Siofor 850
sp.zn. sukls206851/2015 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Siofor 850 potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
1 potahovaná tableta obsahuje metformini hydrochloridum 850 mg, což odpovídá 662,9 mg metforminu.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahované tablety
Bílé, oválné potahované tablety s půlící rýhou po obou stranách.
Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv její rozdělení na stejné dávky.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1. Terapeutické indikace
Léčba diabetes mellitus typu 2, zejména u pacientů s nadváhou, v případě, že dietní opatření a cvičení nevedou k dostatečné regulaci glykemie.
- Siofor 850 lze použít u dospělých k monoterapii nebo v kombinaci s ostatními perorálními antidiabetiky nebo s inzulínem.
- Siofor 850 lze použít u dětí starších 10 let a dospívajících k monoterapii nebo v kombinaci s inzulínem.
Snížení diabetických komplikací bylo prokázáno u dospělých pacientů s diabetem typu 2 a nadváhou, kteří byli léčeni metformin hydrochloridem jako lékem první volby poté, co předepsaná dieta selhala (viz bod 5.1.).
4.2. Dávkování a způsob podání
Dávkování
Dospělí
Monoterapie a kombinace s ostatními perorálními antidiabetiky
Obvyklá zahajovací dávka je 1 potahovaná tableta 2krát nebo 3krát denně během jídla nebo po jídle.
Dávkování by mělo být po 10 až 15 dnech upraveno podle naměřených hladin glukózy v krvi. Pomalé zvyšování dávky může zlepšit gastrointestinální snášenlivost.
Maximální doporučená dávka metformin hydrochloridu je 3 g denně, užívá se ve třech jednotlivých dávkách.
Plánujete-li přechod z léčby jiným perorálním antidiabetikem, přerušte podávání jiného léčiva a léčbu metformin hydrochloridem zahajte výše uvedenou dávkou.
Pro dosažení lepší kontroly hladiny glukózy v krvi lze použít metformin hydrochlorid a inzulín v kombinované terapii. Obvyklá počáteční dávka metformin hydrochloridu je 1 potahovaná tableta 2krát nebo 3krát denně, zatímco dávka inzulínu se upraví podle naměřených hladin glukózy v krvi.
Starší lidé
Vzhledem k možnému snížení funkce ledvin u starších lidí by dávkování metformin hydrochloridu mělo být upraveno v závislosti na funkčnosti ledvin. Pravidelné hodnocení funkce ledvin je nezbytné (viz bod 4.4.).
Pediatrická _ populace
Monoterapie a kombinace s inzulínem:
- Siofor 850 mohou užívat děti starší 10 let a dospívající. Obvyklá počáteční dávka je 500 mg nebo 850 mg (Siofor 850) metformin hydrochloridu jedenkrát denně během jídla nebo po jídle.
Dávkování by mělo být po 10 až 15 dnech upraveno podle naměřených hladin glukózy v krvi. Pomalé zvyšování dávky může zlepšit gastrointestinální snášenlivost.
Maximální doporučená dávka metformin hydrochloridu je 2 g denně, užívá se ve 2 nebo 3 jednotlivých dávkách.
4.3. Kontraindikace
- hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1
- Diabetická ketoacidóza, diabetické prekóma
- Selhání nebo dysfunkce ledvin (clearance kreatininu < 60 ml/min)
- Akutní stavy, které mohou ovlivnit funkci ledvin, např.:
• dehydratace
• závažná infekce
• šok
- Intravaskulární podání jodovaných kontrastních látek (viz bod 4.4.).
- Akutní nebo chronická onemocnění, která mohou ve tkáních vyvolat hypoxii, např.:
• srdeční nebo respirační selhání
• infarkt myokardu v nedávné době
• šok
- Jaterní nedostatečnost, akutní intoxikace alkoholem, alkoholismus
4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Laktátová acidóza
Laktátová acidóza je vzácná, ale závažná (vysoká úmrtnost v případě, že není okamžitě zahájena její léčba) metabolická komplikace, ke které může dojít v důsledku akumulace metforminu. Nahlášené případy laktátové acidózy u pacientů léčených metformin hydrochloridem se vyskytly primárně u diabetiků s významným selháváním ledvin. Incidence laktátové acidózy může být a měla by být snižována vyhodnocováním i jiných přidružených rizikových faktorů, jakými jsou např. nedostatečná kontrola diabetu, ketóza, dlouhodoběj ší hladovění, nadměrné požívání alkoholu, nedostatečnost jater a stavy související s hypoxií.
Diagnóza:
Riziko laktátové acidózy je třeba vzít v úvahu při výskytu nespecifických známek, jako jsou svalové křeče se zažívacími poruchami, např. bolestí břicha, a vážná tělesná slabost.
Laktátová acidóza se projevuje acidotickou dušností, bolestmi břicha a snížením tělesné teploty, po nichž následuje kóma. Diagnostické laboratorní nálezy ukazují snížení pH krve, hladinu laktátu v
plazmě nad 5 mmol/l a zvýšení aniontové mezery a poměru laktát/pyruvát. V případě podezření na laktátovou acidózu je nutno přerušit podávání metforminu a pacienta okamžitě hospitalizovat (viz část 4.9.).
Lékař by měl pacienty upozornit na riziko a příznaky laktátové acidózy._
Funkce ledvin
Protože se metformin vylučuje ledvinami, před zahájením léčby by měla být zjištěna clearance kreatininu (lze ji odhadnout z hladiny kreatininu v séru pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce) a pravidelně kontrolována:
- alespoň jednou ročně u pacientů s normální funkcí ledvin
- alespoň dvakrát až čtyřikrát ročně u pacientů s clearance kreatininu na spodní mezi normálních hodnot, a u starších lidí.
U starších lidí je snížení funkce ledvin časté a asymptomatické. Zvláštní pozornost vyžadují případy, kdy může dojít ke zhoršení funkce ledvin, např. při zahájení léčby antihypertenzivy, diuretiky nebo při zahájení terapie nesteroidními antirevmatiky (NSA).
Aplikace jodovaných kontrastních látek
Intravaskulární podání jodovaných kontrastních látek při radiologickém vyšetření může vést k selhání ledvin. Selhání ledvin pak může způsobit akumulaci metforminu, která zvyšuje riziko laktátové acidózy. Léčba metforminem musí být přerušena před vyšetřením nebo při vyšetření a v podávání nelze pokračovat dříve než za 48 hodin po vyšetření, a to pouze, je-li funkce ledvin po opětovném vyhodnocení v normě (viz bod 4.5).
Operace
Podávání metforminu je třeba přerušit 48 hodin před plánovaným chirurgickým výkonem, při němž bude použita celková, spinální nebo epidurální anestezie. Léčbu je možné opět zahájit nejdříve po 48 hodin po výkonu nebo po opětovném zahájení příjmu potravy ústy, a to pouze v případě, že funkce ledvin je v normě.
Další upozornění:
- Všichni pacienti by měli i nadále dodržovat předepsanou dietu s pravidelným přísunem sacharidů během dne. Pacienti s nadváhou by měli pokračovat v dietě omezující přísun energie.
- Obvyklá laboratorní vyšetření používaná k monitorování diabetu by měla být prováděna pravidelně.
- Samotný metformin nevyvolává hypoglykemii; opatrnosti je zapotřebí při jeho současném užívání v kombinaci s inzulínem nebo jinými perorálními antidiabetiky (např. deriváty sulfonylurey nebo meglitinidy).
Pediatrická populace
Diagnóza diabetu 2. typu musí být potvrzena před zahájením léčby metforminem.
V jednoletých kontrolovaných klinických studiích nebyl zaznamenán vliv metforminu na růst a pohlavní dospívání, avšak výsledky dlouhodobého sledování těchto specifických parametrů nejsou k dispozici. Proto se u dětí léčených metforminem, a to zejména prepubertálních dětí, doporučuje pečlivé sledování účinku metforminu na tyto parametry.
Děti ve věku 10-12 let
Do kontrolovaných klinických studií prováděných u dětí a dospívajících bylo zařazeno jen 15 subjektů ve věku 10 a 12 let. I když se účinnost a bezpečnost metforminu u těchto dětí nelišila od účinnosti a bezpečnosti u starších dětí a dospívajících, při předepisování dětem ve věku 10 a 12 let se doporučuje zvláštní opatrnost.
4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Současné užívání se nedoporučuje
Alkohol
Akutní intoxikace alkoholem je spojena se zvýšeným rizikem laktátové acidózy, a to zvláště při:
- hladovění nebo malnutrici,
- jaterní nedostatečnosti
Konzumaci alkoholu nebo užívání léčivých přípravků s obsahem alkoholu je třeba se vyhýbat. Jodované kontrastní látky
Intravaskulární podání jodovaných kontrastních látek může vést k selhání ledvin a následně k akumulaci metforminu a zvýšenému riziku vzniku laktátové acidózy.
Užívání metformin hydrochloridu by mělo být přerušeno před vyšetřením nebo při vyšetření a v podávání nelze pokračovat dříve než za 48 hodin po vyšetření, a to pouze, je-li funkce ledvin po opětovném vyhodnocení v normě (viz bod 4.4).
Kombinace vyžadující zvláštní opatrnost
Léčivé přípravky s vnitřním hyperglykemickým účinkem (např. glukokortikoidy (systémové a lokální podání) a sympatomimetika)
Mohlo by být potřeba častější sledování hladiny glukózy v krvi, a to zvláště na začátku léčby. Je-li to nutné, upravujte dávkování metforminu během léčby příslušnými léčivými přípravky a po jejím ukončení.
Diuretika, zejména kličková diuretika, mohou zvyšovat riziko laktátové acidózy vzhledem k jejich potenciální schopnosti snižovat funkci ledvin.
Léky přenášené Organic Cation Transporterem-2 (OCT2), např. ranolazin nebo cimetidin:
U jedinců s diabetes mellitus 2. typu se expozice plasmy metforminem (1000 mg dvakrát denně) zvýšila 1,4krát, resp. 1,8krát, když byl současně podáván ranolazin 500 mg, resp. 1000 mg dvakrát denně.
Studie provedená na sedmi normálních zdravých dobrovolnících prokázala, že cimetidin, je-li podáván v dávce 400 mg dvakrát denně, zvyšuje systémovou expozici metforminem (AUC) o 50%
a cmax o 81%.
Proto by při současném užívání kationtových léčivých přípravků, které jsou vylučovány renální tubulární sekrecí, mělo být zváženo pečlivé monitorování kontroly glykemie, úprava dávky v rámci doporučeného dávkování a změny léčby diabetu.
ACE-inhibitory mohou snižovat hladinu glukózy v krvi. Je-li to nutné, dávkování antidiabetika by se mělo při léčbě dalším léčivým přípravkem a po jejím ukončení upravit.
4.6. Fertilita, těhotenství a kojení
Nekontrolovaný diabetes v těhotenství (gestační nebo permanentní) je spojen se zvýšeným rizikem kongenitálních abnormalit a perinatální mortality.
Omezené množství údajů získaných při použití metforminu u těhotných žen nenaznačuje zvýšené riziko kongenitálních abnormalit. Studie na zvířatech nenaznačují žádné škodlivé účinky na průběh těhotenství, vývoj embrya nebo plodu, porod či postnatální vývoj (viz bod 5.3).
Plánuje-li pacientka otěhotnět nebo je-li těhotná, doporučuje se, aby diabetes nebyl léčen metforminem, ale aby k udržení hladin glukózy v krvi co nejblíže normálním hodnotám byl použit inzulín, a tím se snížilo riziko malformací plodu, ke kterým by mohlo dojít v důsledku abnormálních hladin glukózy v krvi.
Kojení
Metformin se vylučuje do lidského mateřského mléka. U kojených novorozenců/kojenců léčených matek nebyl prokázán žádný účinek metforminu. Avšak protože k dispozici jsou jen omezené údaje, kojení se v průběhu léčby metforminem nedoporučuje. Rozhodnutí, zda přerušit kojení, by mělo být provedeno s ohledem na přínosy kojení a možné riziko nežádoucích účinků na dítě.
Fertilita
Fertilita samců nebo samic potkanů nebyla metforminem ovlivněna, když byl podáván v dávkách 600 mg/kg/den, které jsou při srovnání plochy povrchu těla přibližně trojnásobkem maximální doporučené denní dávky pro člověka.
4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Metformin při monoterapii nezpůsobuje hypoglykemii, a proto Siofor 850 nemá žádný nebo zanedbatelný vliv na schopnost řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje. Při používání metforminu v kombinaci s jinými antidiabetiky (deriváty sulfonylurey, inzulínem, meglitinidy) by však pacienti měli být na riziko vzniku hypoglykemie upozorněni.
4.8. Nežádoucí účinky
Při léčbě metforminem se mohou vyskytnout následující nežádoucí účinky.
Četnost výskytu je definována následovně:
Velmi častý (> 1/10)
Častý (> 1/100 až < 1/10)
Méně častý (> 1/1000 až < 1/100)
Vzácný (> 1/10000 až < 1/1000)
Velmi vzácný (> 1/10000)
Není známo (z dostupných údajů nelze určit)
Poruchy metabolismu a výživy Velmi vzácné:
- Laktátová acidóza (0,03 případů/1000 pacientů/rok; viz bod 4.4)
- Snížení absorpce vitaminu B12 provázené poklesem jeho hladiny v séru při dlouhodobém užívání metforminu. Jestliže se u pacienta projeví megaloblastická anémie, doporučuje se vzít v úvahu tuto etiologii.
Poruchy nervového systému
Časté:
Poruchy chuti
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté:
Gastrointestinální poruchy jako nevolnost, zvracení, průjem, bolesti břicha a ztráta chuti k jídlu. Tyto nežádoucí účinky se vyskytují nejčastěji při zahajování léčby a ve většině případů spontánně odezní. V rámci jejich prevence se doporučuje užívat metformin ve 2 nebo 3 denních dávkách během jídla nebo po jídle. Gastrointestinální snášenlivost lze zlepšit i pomalým zvyšováním dávky.
Poruchy jater a žlučových cest
Velmi vzácné:
Ojedinělé případy abnormalit v jaterních funkčních testech nebo hepatitida, které vymizí po vysazení metforminu
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi vzácné:
Kožní reakce jako erytém, svědění, kopřivka
Pediatrická populace
V publikovaných a poregistračních údajích a v kontrolovaných klinických studiích provedených u omezeného vzorku pediatrické populace ve věku 10 až 16 let dokumentujících léčbu v průběhu jednoho roku bylo hlášení nežádoucích účinků obdobné jako hlášení u dospělých, a to jak z hlediska povahy tak i závažnosti.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.
4.9. Předávkování
Hypoglykemie nebyla pozorována ani po požití dávek až do 85 g metformin hydrochloridu, ačkoliv laktátová acidóza se za těchto podmínek objevila. Výrazné předávkování metforminem nebo přítomnost rizikových faktorů mohou vést k laktátové acidóze. Laktátová acidóza je závažný zdravotní stav, který vyžaduje hospitalizaci pacienta. Nejúčinnější metodou pro odstranění laktátu a metforminu je hemodialýza.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1. Farmakodynamické vlastnosti
Perorální antidiabetikum
Farmakoterapeutická skupina: Antidiabetika, kromě inzulinů, biguanidy Kód ATC: A10BA02
Mechanismus účinku
Metformin může působit prostřednictvím tří mechanismů:
(1) Snížením tvorby glukózy v játrech inhibicí glukoneogeneze a glykogenolýzy;
(2) Ve svalech zvýšením citlivosti na inzulín, zlepšením vychytávání a využití glukózy na periferii;
(3) Oddálením absorpce glukózy ve střevech.
Ovlivněním glykogensyntázy stimuluje metformin intracelulární syntézu glykogenu. Metformin zvyšuje transportní kapacitu všech dosud známých typů membránových přenašečů glukózy (GLUT).
Farmakodynamické účinky
Metformin je biguanid s antihyperglykemickým účinkem, snižuje jak bazální tak i postprandiální hladinu glukózy v plasmě. Nestimuluje sekreci inzulínu, a proto nezpůsobuje hypoglykemii.
U člověka metformin příznivě ovlivňuje metabolismus tuků, a to nezávisle na ovlivnění glykemie. Tento účinek byl při terapeutických dávkách pozorován v kontrolovaných střednědobých i dlouhodobých klinických studiích; metformin snižuje hladinu celkového cholesterolu, LDL cholesterolu a triglyceridů.
Klinická účinnost a bezpečnost
Prospektivní randomizovaná studie (UKPDS) potvrdila dlouhodobý přínos intenzivní kontroly hladiny glukózy v krvi u diabetu typu 2.
Analýza výsledků u pacientů s nadváhou léčených metformin hydrochloridem poté, co se neosvědčila pouze předepsaná dieta, odhalila:
- významné snížení absolutního rizika všech komplikací spojených s diabetem ve skupině pacientů léčených metformin hydrochloridem (29,8 případů/1000 pacientů/rok) ve srovnání
se samotnou dietou (43,3 případů/1000 pacientů/rok), p = 0,0023, a ve srovnání se skupinami pacientů léčených kombinací s deriváty sulfonylurey a inzulínovou monoterapií (40,1 případů/1000 pacientů/rok), p = 0,0034;
- významné snížení absolutního rizika mortality v souvislosti s diabetem: metformin hydrochlorid - 7,5 případů/1000 pacientů/rok, samotná dieta - 12,7 případů/1000 pacientů/rok (p = 0,017);
- významné snížení absolutního rizika celkové mortality: metformin hydrochlorid - 13,5 případů/1000 pacientů/rok ve srovnání se samotnou dietou - 20,6 případů/1000 pacientů/rok (p = 0,011), a ve srovnání se skupinami pacientů léčených kombinací s deriváty sulfonylurey a inzulinovou monoterapií 18,9 případů/1000 pacientů/rok (p = 0,021);
- významné snížení absolutního rizika infarktu myokardu: metformin hydrochlorid - 11 případů/1000 pacientů/rok, samotná dieta - 18 případů/ 1000 pacientů/rok (p = 0,01).
Přínos z hlediska klinických výsledků nebyl u metformin hydrochloridu při použití jako léku druhé volby v kombinaci s deriváty sulfonylurey pozorován.
U diabetu typu 1 byla kombinace metformin hydrochloridu a inzulínu použita u vybraných pacientů. Klinické přínosy této kombinace však nebyly formálně potvrzeny.
Pediatrická populace
Kontrolované klinické studie provedené u omezeného vzorku pediatrické populace ve věku 10-16 let a sledující léčbu po dobu 1 roku prokázaly stejnou kontrolu glykemie jako byla pozorována u dospělých.
5.2. Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Po perorálním podání metformin hydrochloridu je Tmax 2,5 hodiny. Absolutní biologická dostupnost z tablet s obsahem 500 mg nebo 850 mg metformin hydrochloridu je u zdravých jedinců přibližně 50-60 %. Po perorálním podání bylo ve stolici zjištěno 20-30 % neabsorbovaného léčiva. Po perorálním podání je absorpce metforminu saturovatelná a neúplná. Předpokládá se, že farmakokinetika absorpce metforminu není lineární.
Při doporučených dávkách metformin hydrochloridu a doporučeném dávkovacím schématu je rovnovážné koncentrace v plasmě dosaženo v průběhu 24 až 48 hodin a tato koncentrace obvykle nepřevyšuje hodnotu 1 pg/ml. V kontrolovaných klinických studiích nepřevyšovaly maximální hladiny metforminu v plazmě (Cmax) hodnotu 4 pg/ml, a to ani při maximálních dávkách. Potrava snižuje míru absorpce metforminu a také ji mírně prodlužuje. Po podání dávky 850 mg metformin hydrochloridu byla zjištěna o 40 % nižší maximální koncentrace v plasmě; pozorováno bylo také snížení AUC (plocha pod křivkou) o 25 % a prodloužení doby pro dosažení maximální koncentrace v plazmě o 35 minut. Klinický význam těchto zjištění není znám.
Distribuce
Vazba na plazmatické bílkoviny je zanedbatelná. Metformin hydrochlorid se rozděluje do erytrocytů. Maximální koncentrace v krvi je nižší než maximální koncentrace v plazmě a je jí dosaženo přibližně ve stejném čase. Červené krvinky s největší pravděpodobností vytvářejí sekundární distribuční kompartment. Průměrná hodnota distribučního objemu (Vd) byla v intervalu 63-276 l.
Biotransformace
Metformin se vylučuje v moči v nezměněné formě. U člověka nebyly identifikovány žádné metabolity.
Eliminace
Renální clearance metforminu je > 400 ml/min, což ukazuje, že metformin se vylučuje prostřednictvím glomerulární filtrace a tubulární sekrece. Po perorálním podání je eliminační poločas terminální fáze přibližně 6,5 hodin.
Při poruše funkce ledvin se renální clearance snižuje úměrně ke clearance kreatininu a poločas eliminace se tak prodlužuje, což vede ke zvýšení hladiny metforminu v plazmě.
Pediatrická populace
Hodnocení jednorázového podání:
Po jednorázové dávce 500 mg metformin hydrochloridu byl u pediatrických pacientů prokázán stejný farmakokinetický profil jako u zdravých dospělých.
Hodnocení opakovaného podání:
Údaje jsou omezené na jednu studii. Po opakovaném podání 500 mg metformin hydrochloridu dvakrát denně po dobu sedmi dnů byla u pediatrických pacientů maximální koncentrace v plasmě (cmax) a systémová dostupnost (AUC0-t) snížena o cca 33 %, resp. 40 % v porovnání s dospělými diabetiky, kteří užívali opakovaně dávku 500 mg dvakrát denně po dobu 14 dnů. Protože se však dávkování upravuje individuálně podle kontroly glykemie, má tato informace omezenou klinickou významnost.
5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Konvenční studie farmakologické bezpečnosti, toxicity po opakovaném podání, genotoxicity, karcinogenního potenciálu a reprodukční toxicity neodhalily žádná zvláštní rizika pro člověka.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1. Seznam pomocných látek
Jádro tablety:
Hypromelosa, povidon, magnesium-stearát Potah tablety:
Hypromelosa, makrogol 6000, oxid titaničitý (E 171)
6.2. Inkompatibility Neuplatňuje se.
6.3. Doba použitelnosti
5 let
6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5. Druh obalu a obsah balení
Blistr vyrobený z PVC/PVDC/Al folie, krabička.
Velikost balení: 120 potahovaných tablet
6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Berlin-Chemie AG, Glienicker Weg 125, 12489 Berlín, Německo
Souběžný dovoz:
Galmed a.s.
Těšínská 1349/296
Radvanice, 716 00 Ostrava, Česká republika
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
18/647/96-C /PI/001/12
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
1.8.2012
10. DATUM REVIZE TEXTU
17.2.2016
9