Simvastatin Orion 40 Mg
zastaralé informace, vyhledat novějšíSp.zn.sukls219122/2013
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Simvastatin Orion 10 mg Simvastatin Orion 20 mg Simvastatin Orion 40 mg
potahované tablety simvastatinum
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
10 mg potahovaná tableta:
Jedna potahovaná tableta obsahuje simvastatinum 10 mg.
Pomocná látka se známým účinkem: 69,97 mg monohydrátu laktózy v tabletě
20 mg potahovaná tableta:
Jedna potahovaná tableta obsahuje simvastatinum 20 mg.
Pomocná látka se známým účinkem: 139,94 mg monohydrátu laktózy v tabletě
40 mg potahovaná tableta:
Jedna potahovaná tableta obsahuje simvastatinum 40 mg.
Pomocná látka se známým účinkem: 279,88 mg monohydrátu laktózy v tabletě
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta.
Popis přípravku:
10 mg tablety: světle červené, kulaté, bikonvexní, potahované tablety s vyraženým „A“ na jedné straně a „01“ na druhé straně.
20 mg tablety: světle červené, kulaté, bikonvexní, potahované tablety s vyraženým „A“ na jedné straně a „02“ na druhé straně.
40 mg tablety: růžové, kulaté, bikonvexní, potahované tablety s vyraženým „A“ na jedné straně a „03“ na druhé straně.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Hypercholesterolemie
Léčba primární hypercholesterolemie nebo smíšené dyslipidemie, jako doplněk diety v případech, kdy je odpověď na dietu a jiné nefarmakologické formy léčby (např. cvičení, snížení tělesné hmotnosti) nedostatečná.
Léčba homozygotní familiární hypercholesterolemie jako doplněk diety a jiných forem hypolipidemické léčby (např. aferéza LDL) nebo v případech, kdy tato forma léčby není vhodná.
Kardiovaskulární prevence
Snížení kardiovaskulární mortality a morbidity u pacientů s manifestním aterosklerotickým kardiovaskulárním onemocněním nebo s diabetes mellitus, při normálních nebo zvýšených koncentracích cholesterolu, jako doplněk ke korekci jiných rizikových faktorů a jiné kardioprotektivní terapii (viz bod 5.1).
4.2 Dávkování a způsob podání
Rozmezí dávky simvastatinu je 5-80 mg/den, podávaných perorálně v jedné dávce večer. Úpravu dávkování je v případě potřeby nutno provádět v intervalu minimálně 4 týdnů. Maximální dávka je 80 mg/den, podávaná v jedné dávce večer. 80mg dávka se doporučuje pouze u nemocných se závažnou hypercholesterolemií a vysokým rizikem kardiovaskulárních komplikací, u nichž nebylo dosaženo léčebného cíle nižšími dávkami a předpokládá se, že přínos léčby převáží možná rizika (viz body 4.4 a 5.1).
Hvpercholesterolemie
Pacient má dodržovat standardní dietu zaměřenou na snížení hladiny cholesterolu; tuto dietu musí pacient dodržovat po celou dobu léčby simvastatinem. Obvyklá počáteční dávka je 10-20 mg/den podávaná jednorázově večer. U pacientů, u nichž je nutno dosáhnout většího snížení LDL-C (přes 45 %), lze začít s dávkou 20-40 mg/den, podávanou jednorázově večer. Úpravy dávek v případě potřeby je nutno provádět, jak je uvedeno výše.
Homozygotní familiární hypercholesterolemie
Na základě výsledků kontrolované klinické studie je doporučená dávka 40 mg/den večer. Simvastatin je nutno u výše uvedeného typu pacientů užívat jako přídatný způsob léčby k jiným formám léčby (např. aferéza LDL) nebo v případech, kdy nejsou tyto formy léčby k dispozici.
Kardiovaskulární prevence
Obvyklá dávka u pacientů s vysokým rizikem ischemické choroby srdeční (ICHS; s hyperlipidemií nebo bez ní) je 20-40 mg/den simvastatinu podávaná v jedné dávce večer. Farmakoterapii lze zahájit současně s úpravou stravy a cvičením. Úpravy dávek v případě potřeby je nutno provádět, jak je uvedeno výše.
Současná terapie
Simvastatin je účinný v monoterapii nebo v kombinované terapii spolu se sekvestranty žlučových kyselin. Dávkování je nutno provádět > 2 hodiny před nebo > 4 hodiny po podání sekvestrantu žlučových kyselin.
U pacientů užívajících fibráty, kromě gemfibrozilu (viz bod 4.3) nebo fenofibrátu, současně se simvastatinem nesmí dávka simvastatinu překročit 10 mg/den. U pacientů užívajících současně se simvastatinem amiodaron, amlodipin, diltiazem nebo verapamil nesmí dávka simvastatinu překročit 20 mg/den (viz body 4.4 a 4.5).
Dávkování při renální insuficienci
U pacientů se středně závažnou renální nedostatečností není nutno provádět žádné úpravy dávky.
U pacientů s těžkou renální nedostatečností (clearance kreatininu < 30 ml/min) je nutno dávky nad 10 mg/den pečlivě zvážit a jsou-li nutné, podávat je opatrně.
Použití u starších pacientů Úprava dávky není nutná.
Použití u dětí a dospívajících (10-17 let)
U dětí a dospívajících (chlapci Tannerova stupně II a vyššího a dívky, které nejméně 1 rok menstruují, věk 10-17 let) s heterozygotní familiární hyperchlestorolemií je obvyklá doporučená zahajovací dávka 10 mg jednou denně večer. Děti a dospívající musejí dodržovat dietní režim zaměřený na snížení hladiny cholesterolu před zahájením léčby simvastatinem, i během léčby.
Doporučené dávkovači rozmezí je 10-40 mg/den, maximální doporučená dávka je 40 mg/den. Dávky musejí být individuálně upraveny podle doporučeného cíle léčby, jak je doporučeno pro pediatrické pacienty (viz body 4.4 a 5.1). Úprava musí probíhat v intervalech nejméně 4 týdnů.
Zkušenosti se simvastatinem u prepubertálních dětí jsou omezené.
4.3 Kontraindikace
• Hypersenzitivita na simvastatin nebo na kteroukoli pomocnou látku.
• Aktivní onemocnění jater nebo nevysvětlené přetrvávající zvýšení sérových transamináz.
• Těhotenství a kojení (viz bod 4.6).
• Současné podávání účinných inhibitorů CYP3A4 (zvyšují AUC přibližně 5x i více, např. itrakonazolu, ketokonazolu, posakonazolu, vorikonazolu, inhibitorů HIV proteázy (např. nelfinaviru), bocepreviru, telapreviru, erythromycinu, klarithromycinu, telithromycinu a nefazodonu) (viz body 4.4 a 4.5).
• Současné podávání gemfibrozilu, cyklosporinu nebo danazolu (viz body 4.4 a 4.5).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Myopatie/rabdomyolýza
Simvastatin, stejně jako jiné inhibitory reduktázy HMG-CoA, občas způsobuje myopatii projevující se ve formě bolesti, citlivosti nebo slabosti svalů, přičemž hodnoty kreatinkinázy (CK) jsou vyšší než 10násobek horní hranice normálu (upper limit of normal, ULN). Někdy může dojít až k rabdomyolýze s akutním renálním selháním nebo bez něj, se sekundární myoglobinurií; velmi vzácně se vyskytly i případy úmrtí. Riziko myopatie se zvyšuje se zvyšováním inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy v plazmě.
Jako ujiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy závisí riziko myopatie/rabdomyolýzy na dávce.
V databázi klinických studií, ve kterých bylo léčeno 41 413 pacientů simvastatinem, 24 747 (přibližně 60 %) z nich bylo zařazeno do studie s mediánem sledování nejméně 4 roky, byl výskyt myopatie přibližně 0,03 %, 0,08 % a 0,61 % u 20, 40 a 80 mg/den v uvedeném pořadí. V těchto studiích byly pacienti pečlivě sledováni a některé vzájemně se ovlivňující léčivé přípravky byly vyřazeny.
V klinické studii byl u pacientů s anamnézou infarktu myokardu léčených simvastatinem v dávce 80 mg/den (střední doba sledování 6,7 let) výskyt myopatie přibližně 1,0 % v porovnání s 0,02 % u pacientů s dávkou 20 mg/den. Přibližně k polovině z těchto případů myopatie došlo během prvního roku léčby. Výskyt myopatie v každém dalším roce léčby byl přibližně 0,1 % (viz body 4.8 a 5.1).
Riziko myopatie u pacientů léčených simvastatinem v dávce 80 mg je ve srovnání s léčbou jinými statiny s podobnou účinností snižující LDL cholesterol větší. Proto má být dávka 80 mg simvastatinu používána pouze u pacientů s těžkou hypercholesterolemií a vysokým rizikem kardiovaskulárních komplikací, kteří nedosáhli léčebných cílů při nižších dávkách, a očekává se, že přínos převáží možná rizika. U pacientů užívajících simvastatin v dávce 80 mg, kteří potřebují vzájemně interagující přípravky, by měly být používány nižší dávky simvastatinu nebo alternativních statinů s nižším potenciálem pro lékové interakce (viz níže Opatření ke snížení rizika myopatie následkem interakcí mezi léčivými přípravky a body 4.2, 4.3 a 4.5).
Měření kreatinkinázy
Hodnoty kreatinkinázy (CK) se nesmí měřit po náročném fyzickém zatížení ani v přítomnosti možné alternativní příčiny zvýšení hodnot CK, protože v takovém případě je interpretace hodnot obtížná. Pokud jsou výchozí hodnoty CK zvýšené (> 5x ULN), je nutno hodnoty po 5-7 dnech přeměřit a potvrdit tak výsledky.
Před léčbou
Všechny pacienty zahajující terapii simvastatinem, nebo ty, u nichž se zvyšuje dávka simvastatinu, je nutno poučit o riziku myopatie a upozornit je, aby okamžitě ohlásili svému lékaři jakoukoli nevysvětlitelnou bolest nebo citlivost svalů nebo svalovou slabost.
Zvláštní pozornost je třeba věnovat pacientům s predispozicí pro rabdomyolýzu. Aby byla stanovena referenční hodnota CK, měla by být změřena před začátkem léčby v následujících případech:
• starší pacienti (> 65 let)
• ženské pohlaví
• porucha funkce ledvin
• nekontrolovaná hypotyreóza
• dědičné onemocnění svalů v osobní či rodinné anamnéze
• anamnéza toxického poškození svalů při léčbě statiny nebo fibráty
• alkoholová závislost
V takových případech má být zvážen poměr prospěchu z léčby k jeho riziku a je doporučeno klinické sledování. Jestliže pacient měl již dříve zkušenost se svalovým onemocněním při užívání statinů či fibrátů, má být zahájena léčba s jinými zástupci této skupiny pouze se zvýšenou opatrností. Jestliže hodnota CK výrazně překračuje normální hodnotu (> 5x ULN), léčba nemá být zahájena.
Během léčby
Jestliže se během léčby statinem objeví bolest, slabost nebo křeče svalů, musí být změřena hodnota CK. Jestliže se tato hodnota bez náročného fyzického zatížení výrazně zvýšila (> 5x ULN), léčba má být zastavena. Jestliže jsou svalové symptomy závažné a způsobují denní diskomfort, i pokud je hodnota CK < 5x ULN, může být zváženo přerušení léčby. Jestliže je podezření na myopatii z jiných příčin, léčba má být přerušena.
Jestliže symptomy odezní a CK se vrátí k normálu, může se uvažovat o znovuužívání statinu či zavedení léčby jiným statinem v nejnižší dávce a pod pečlivým klinickým sledováním.
Vyšší výskyt myopatie byl pozorován u pacientů léčených dávkou 80 mg (viz bod 5.1). Pravidelná měření CK se doporučuj í, protože mohou být užitečná pro identifikaci subklinických případů myopatie. Neexistuje však žádná záruka, že takové sledování zabrání vzniku myopatie.
Terapie simvastatinem má být dočasně přerušena na několik dnů před plánovaným chirurgickým zákrokem nebo v okamžiku, kdy nastanou jakékoliv závažné léčebné nebo chirurgické okolnosti.
Opatření ke snížení rizika myopatie způsobené interakcemi léčivých přípravků (viz také bod 4.5) Riziko myopatie a rabdomyolýzy se výrazně zvyšuje současným užíváním simvastatinu se silnými inhibitory CYP3A4 (jako je itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, erythromycin, klarithromycin, telithromycin, inhibitory HIV proteázy (např. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodon), stejně jako s gemfibrozilem, cyklosporinem a danazolem. Užití těchto léčivých přípravků je kontraindikováno (viz body 4.2 a 4.3).
Riziko myopatie a rabdomyolýzy je také zvýšené současným užíváním dalších fibrátů, nebo současným užíváním amiodaronu, amlodipinu, diltiazemu nebo verapamilu spolu s určitými dávkami simvastatinu (viz body 4.2 a 4.5). Riziko myopatie včetně rabdomyolýzy může být zvýšeno současným podáváním kyseliny fusidové se statiny (viz bod 4.5).
Proto, pokud se týče inhibitorů CYP3A4, je současné užívání simvastatinu s itrakonazolem, ketokonazolem, posakonazolem, vorikonazolem, inhibitory HIV proteázy (např. nelfinavirem), boceprevirem, telaprevirem, erythromycinem, klarithromycinem, telithromycinem a nefazodonem kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.5). Pokud je léčba silnými inhibitory CYP3A (zvyšují AUC přibližně 5x i více) nezbytná, musí se po dobu léčby přerušit terapie simvastatinem (a uvážit léčba alternativními statiny). Navíc je nutná opatrnost při současném užívání simvastatinu s některými
dalšími méně účinnými inhibitory CYP3A4: flukonazolem, verapamilem, diltiazemem (viz body 4.2 a 4.5). Je nutno se vyvarovat současného užívání grepové šťávy a simvastatinu.
Současné užití simvastatinu s gemfibrozilem je kontraindikováno (viz bod 4.3). Vzhledem ke zvýšenému riziku myopatie a rabdomyolýzy nemá dávka simvastatinu překročit 10 mg denně u pacientů užívajících simvastatin s jinými fibráty, s výjimkou fenofibrátu (viz body 4.2 a 4.5). Opatrnosti je třeba při předepisování fenofibrátu současně se simvastatinem, neboť každý z těchto přípravků může sám o sobě vyvolat myopatii.
Simvastatin nesmí být užíván současně s kyselinou fusidovu. Byly popsány případy rabdomyolýzy (včetně smrtelných případů) u pacientů, kteří dostávali tuto kombinaci (viz bod 4.5). Jestliže je systémová léčba kyselinou fusidovou nezbytná, léčba simvastatinem musí být přerušena po celou dobu jejího podávání. Pacienti musí být poučení vyhledat okamžitě lékařskou pomoc, zaznamenají-li svalovou slabost, bolest nebo citlivost. Léčba statiny může být obnovena 7 dnů po užití poslední dávky kyseliny fusidové. Za výjimečných okolností, kdy je nutná dlouhodobá systémová léčba kyselinou fusidovou, např. léčba závažných infekcí, je třeba individuálně uvážit potřebu současného podávání simvastatinu i kyseliny fusidové, pod pečlivým lékařským dohledem.
Kombinovaného použití simvastatinu v dávkách vyšších než 20 mg denně spolu s amiodaronem, amlodipinem, diltiazemem nebo verapamilem je nutno se vyvarovat (viz body 4.2 a 4.5).
Pacienti, kteří užívají současně se simvastatinem jiné léčivé přípravky označené jako mírné inhibitory CYP3A4, mohou mít, zejména při vyšších dávkách simvastatinu, zvýšené riziko myopatie. Pokud je simvastatin s těmito inhibitory užíván (zvyšují AUC přibližně 2,5x i více), může být nutné dávku simvastatinu upravit. U některých mírných inhibitorů CYP3A4, např. diltiazemu, je doporučená maximální dávka simvastatinu 20 mg (viz bod 4.2).
Vzácné případy výskytu myopatie/rabdomyolýzy byly spojeny se současným podáváním inhibitorů HMG -CoA reduktázy a lipidy ovlivňujících dávek (> 1 g/den) niacinu (kyseliny nikotinové), z nichž každý může způsobit myopatii při samostatném podání.
Lékaři zvažující kombinovanou léčbu simvastatinem a lipidy ovlivňujícími dávkami (> 1 g/den) niacinu (kyseliny nikotinové ), nebo přípravky obsahujícími niacin, musí pečlivě zvážit potenciální přínosy a rizika, a musí pacienty pečlivě sledovat s ohledem na projevy a symptomy svalové bolesti, citlivosti nebo slabosti, zvláště během prvních měsíců léčby a při zvyšování dávky těchto léků.
V průběžné analýze probíhající klinické studie komise nezávislého monitorování bezpečnosti určila vyšší než očekávaný výskyt myopatie u čínských pacientů užívajících simvastatin 40 mg a kyselinu nikotinovou/laropiprant 2000 mg/40 mg. Proto je třeba opatrnosti při léčbě čínských pacientů simvastatinem (zejména v dávce 40 mg nebo vyšší), při současném podávání lipidy ovlivňujících dávek (> 1 g/den) niacinu (kyseliny nikotinové) nebo přípravků, které obsahují niacin. Protože riziko vzniku myopatie se statiny je závislé na dávce, použití simvastatinu 80 mg s dávkami na úpravu hladiny lipidů (> 1 g/den) niacinu (kyseliny nikotinové) nebo přípravků, které obsahují niacin se nedoporučuje u čínských pacientů. Není známo, zda existuje zvýšené riziko myopatie u jiných asijských pacientů léčených současně lipidy ovlivňujícími dávkami (> 1 g/den) niacinu (kyseliny nikotinové) nebo přípravků s obsahem niacinu se simvastatinem.
Účinky na játra
V klinických studiích bylo u několika dospělých pacientů, jimž byl podáván simvastatin, pozorováno přetrvávající zvýšení (> 3x ULN = trojnásobek horní hranice normálu) sérových transamináz. Po přerušení nebo ukončení léčby simvastatinem u těchto jedinců obvykle hladiny transamináz zvolna klesaly na úroveň před léčbou.
Doporučuje se provádět jaterní testy před zahájením léčby a poté vždy, kdy je to z klinického hlediska třeba. Pacienti, u nichž se dávka zvýší na 80 mg, musí podstoupit před zvýšením dávky, 3 měsíce po zvýšení dávky na 80 mg a následně periodicky (např. každého půl roku) po dobu prvního roku léčby dodatečné vyšetření. Zvláštní pozornost je nutno věnovat pacientům, u nichž dojde ke zvýšení hladin sérových transamináz; u těchto pacientů je nutné vyšetření ihned zopakovat a poté provádět častěji. Jestliže hladiny transamináz vykazují progresi, zvláště pokud se zvýší na 3x ULN a přetrvávají, má se simvastatin vysadit. Všimněte si, že alaninaminotransferáza (ALT) je vylučována svaly, proto stoupající hladiny ALT s kreatinkinázou mohou ukazovat na myopatii (viz výše Myopatie / rabdomyolýza).
Po uvedení léčivé látky na trh byla vzácně hlášena fatální i nefatální jaterní selhání u pacientů užívajících statiny, včetně simvastatinu. Pokud se vyskytne závažné jaterní poškození s klinickými příznaky a/nebo hyperbilirubinemií nebo žloutenkou, léčba simvastatinem musí být okamžitě přerušena. Pokud není nalezena alternativní etiologie, léčba simvastatinem nesmí být obnovena.
Přípravek má být užíván s opatrností u pacientů, kteří konzumují značná množství alkoholu.
Stejně jako v případě ostatních hypolipidemických přípravků, bylo po terapii simvastatinem hlášeno středně závažné (< 3x ULN) zvýšení hladin sérových transamináz. Tyto změny se objevily brzy po zahájení terapie simvastatinem, byly často přechodného rázu, nebyly doprovázeny žádnými symptomy a léčbu nebylo nutno přerušit.
Diabetes mellitus
Některé důkazy naznačují, že statiny zvyšují hladinu glukózy v krvi a u některých pacientů s rizikem vzniku diabetu, mohou vyvolat hyperglykemii, která již vyžaduje diabetologickou péči. Toto riziko však nepřevažuje nad prospěchem léčby statiny - redukcí kardiovaskulárního rizika a není proto důvod pro ukončení léčby statiny. Pacienti se zvýšeným rizikem pro vznik diabetu (glukóza nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze) mají být klinicky a biochemicky monitorováni v souladu s národními doporučeními.
Intersticiální plicní onemocnění
V souvislosti s užíváním statinů byly hlášeny výjimečné případy intersticiálního plicního onemocnění, zvláště při dlouhodobé terapii statiny (viz bod 4.8). Mezi projevy tohoto onemocnění patří: dyspnoe, neproduktivní kašel a zhoršení celkového stavu (únava, ztráta tělesné hmotnosti a horečka). Terapie statiny musí být přerušena při podezření na vznik intersticiálního plicního onemocnění u pacienta.
Užití u dětí a dospívajících (10-17 let)
Bezpečnost a účinnost simvastatinu u pacientů ve věku 10-17 let s heterozygotní familiární hypercholesterolemií byla zhodnocena v kontrolované klinické studii u dospívajících chlapců Tannerova stupně II a vyššího a dívek, které nejméně 1 rok menstruovaly. Profil nežádoucích účinků u pacientů léčených simvastatinem byl celkově podobný profilu pacientů užívajících placebo. Dávky vyšší než 40 mg nebyly u této populace studovány. V této limitované kontrolované studii nebyl pozorován účinek na růst a sexuální dospívání u dospívajících chlapců a dívek, ani vliv na délku menstruačního cyklu dívek (viz body 4.2, 4.8 a 5.1). Dospívajícím dívkám je při léčbě simvastatinem třeba poradit vhodnou antikoncepční metodu (viz body 4.3 a 4.6). U pacientů mladších než 18 let nebyla účinnost a bezpečnost studována při léčbě delší než 48 týdnů a tak není známý dlouhodobý účinek na fyzický, intelektuální a sexuální vývoj. Simvastatin nebyl studován u pacientů mladších než 10 let, ani u prepubertálních dětí a dívek před první menstruací.
Pomocné látky
Tablety Simvastatinu Orion obsahují monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnými dědičnými poruchami intolerance galaktózy, s vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózo-galaktózy nesmí tento léčivý přípravek užívat.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Interakční studie byly provedeny pouze u dospělých.
Farmakodynamické interakce
Interakce s hypolipidemiky, které mohou v případě samostatného podávání vyvolat myopatii Riziko myopatie včetně rabdomyolýzy je zvýšené při současném podávání fibrátů a niacinu. Navíc dochází k farmakokinetické interakci s gemfibrozilem, výsledkem jsou zvýšené plazmatické koncentrace simvastatinu (viz níže Farmakokinetické interakce a body 4.3 a 4.4). Pokud se simvastatin a fenofibrát podávají současně, nejsou k dispozici důkazy o tom, že by riziko myopatie překračovalo souhrn jednotlivých rizik pro každý přípravek. Pro ostatní fibráty nejsou k dispozici odpovídající údaje farmakovigilance a farmakokinetiky. Vzácné případy myopatie / rabdomyolýzy byly spojeny se souběžným podáváním simvastatinu s niacinem (nikotinovou kyselinou) v dávkách upravujících lipidy (> 1 g/den), (viz bod 4.4).
Farmakokinetické interakce
Předepsaná doporučení pro vzájemně interagující látky jsou shrnuty v tabulce níže (další podrobnosti jsou uvedeny v textu; viz také body 4.2, 4.3 a 4.4).
Lékové interakce související se zvýšeným rizikem myopatie/rabdomyolýzy__
|
Interagující látky |
Předepsaná doporučení |
|
Silné inhibitory CYP3A4: Itrakonazol Ketokonazol Posakonazol Vorikonazol Erythromycin Klarithromycin Telithromycin Inhibitory HIV proteázy (např. nelfinavir) Boceprevir Telaprevir Nefazodon Cyklosporin Danazol Gemfibrozil |
Kontraindikováno podávání se simvastatinem |
|
Další fibráty (kromě fenofibrátu) |
Nepřekročit dávku 10 mg simvastatinu denně |
|
Amiodaron Amlodipin Diltiazem Verapamil |
Nepřekročit dávku 20 mg simvastatinu denně |
|
Grepová šťáva |
Vyvarovat se požití grepové šťávy během podávání simvastatinu |
Účinky jiných léčiv na simvastatin Interakce zahrnující inhibitory CYP3A4
Simvastatin je substrátem cytochromu P450 3A4. Silné inhibitory cytochromu P450 3A4 zvyšují riziko myopatie a rabdomyolýzy tím, že během terapie simvastatinem zvyšují koncentrace inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy v plazmě. Mezi tyto inhibitory patří itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, erythromycin, klarithromycin, telithromycin, inhibitory HIV proteázy (např. nelfinavir) a nefazodon. Současné podávání itrakonazolu vedlo k více než desetinásobnému zvýšení expozice kyseliny simvastatinové (což je aktivní beta-hydroxykyselinový metabolit). Telithromycin vedl k 11násobnému zvýšení expozice kyseliny simvastatinové.
Kombinace s itrakonazolem, ketokonazolem, posakonazolem, vorikonazolem, inhibitory HIV proteázy (např. nelfinavirem), erythromycinem, klarithromycinem, telithromycinem, nefazodonem, gemfibrozilem, cyklosporinem a danazolem je proto kontraindikována (viz bod 4.3). Pokud je léčba silnými inhibitory CYP3A (zvyšují AUC přibližně 5x i více) nevyhnutelná, je nutno během léčby terapii simvastatinem vysadit (a uvážit podání alternativního statinu). Při kombinování simvastatinu s některými méně silnými inhibitory CYP3A4: flukonazolem, verapamilem, diltiazemem (viz body 4.2 a 4.4) je nutno postupovat opatrně.
Flukonazol
Byly hlášeny případy rabdomyolýzy spojené se současným podáváním simvastatinu a flukonazolu (viz bod 4.4).
Cyklosporin
Riziko myopatie/rabdomyolýzy je zvýšené při současném podávání cyklosporinu a simvastatinu, proto je současné užívání simvastatinu s cyklosporinem kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4). Přestože mechanismus není zcela prozkoumán, cyklosporin ukázal zvýšení hodnoty AUC inhibitorů HMG-CoA reduktázy. Ke zvýšení hodnoty AUC kyseliny simvastatinové dochází nejspíše částečně v důsledku inhibice CYP3A4.
Danazol
Riziko myopatie a rabdomyolýzy je zvýšeno při současném podávání danazolu a simvastatinu. Proto je současné užití simvastatinu s danazolem kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).
Gemfibrozil
Gemfibrozil zvyšuje hodnotu AUC kyseliny simvastatinové 1,9násobně, nejspíše v důsledku inhibice glukuronidační dráhy. Současné užití simvastatinu s gemfibrozilem je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).
Kyselina fusidová
Riziko vzniku myopatie, včetně rabdomyolýzy, může být zvýšeno při současném systémovém podávání fusidové kyseliny se statiny. Současné podávání této kombinace může vyvolat zvýšení plazmatické koncentrace obou látek. Mechanizmus vzniku této interakce (zda je farmakodynamický nebo farmakokinetický nebo obojí) není dosud znám. Byly popsány případy rabdomyolýzy (včetně smrtelných případů) u pacientů, kteří dostávali tuto kombinaci. Jestliže je léčba kyselinou fusidovou nezbytná, léčba simvastatinem musí být přerušena po celou dobu jejího podávání (viz bod 4.4).
Amiodaron
Riziko myopatie a rabdomyolýzy je zvýšeno při současném podávání amiodaronu a simvastatinu (viz bod 4.4). V klinické studii byla myopatie hlášena u 6 % pacientů léčených simvastatinem v dávce 80 mg spolu s amiodaronem. U pacientů současně užívajících amiodaron nemá proto dávka simvastatinu překročit 20 mg denně.
Blokátory kalciového kanálu Verapamil
Při současném užívání verapamilu se simvastatinem v dávce 40 mg nebo 80 mg je zvýšené riziko myopatie a rabdomyolýzy (viz bod 4.4). Ve farmakokinetické studii vedlo současné podávání s verapamilem ke 2,3násobnému zvýšení expozice kyselinou simvastatinovou, pravděpodobně částečně v důsledku inhibice CYP3A4. Proto nemá dávka simvastatinu překročit 20 mg denně u pacientů současně užívajících verapamil.
Diltiazem
Při současném užívání diltiazemu se simvastatinem v dávce 80 mg je zvýšené riziko myopatie a rabdomyolýzy (viz bod 4.4). Ve farmakokinetické studii vedlo současné podávání diltiazemu ke 2,7násobnému zvýšení expozice kyselinou simvastatinovou, pravděpodobně v důsledku inhibice CYP3A4. Proto nemá dávka simvastatinu překročit 20 mg denně u pacientů současně užívajících diltiazem.
Amlodipin
Pacienti na amlodipinu léčení současně 80 mg simvastatinu mají zvýšené riziko myopatie. Ve farmakokinetické studii vedlo současné podávání amlodipinu k 1,6násobnému zvýšení expozice kyselinou simvastatinovou. Proto nemá dávka simvastatinu překročit 20 mg denně u pacientů současně užívajících amlodipin.
Mírné inhibitory CYP3A4
Pacienti užívající současně se simvastatinem jiné léky označené jako mírné inhibitory CYP3A4, mohou mít zvýšené riziko myopatie, zejména při vyšších dávkách simvastatinu (viz bod 4.4).
Niacin (kyselina nikotinová)
Vzácné případy myopatie/rabdomyolýzy byly spojeny s podáváním simvastatinu současně s dávkami upravujícími hladiny lipidů (> 1 g/den) niacinu (kyseliny nikotinové). Ve farmakokinetické studii podání jedné dávky 2 g kyseliny nikotinové s prodlouženým uvolňováním a simvastatinu v dávce 20 mg mělo za následek mírné zvýšení AUC simvastatinu a simvastatinové kyseliny a Cmax koncentrací simvastatinové kyseliny v plazmě.
Grepová šťáva
Grepová šťáva inhibuje cytochrom P450 3A4. Současné podávání velkých množství (více než litr denně) grepové šťávy a simvastatinu vedlo k 7násobnému zvýšení expozice kyseliny simvastatinové. Příjem 240 ml grepové šťávy ráno a simvastatinu večer také vedl k 1,9násobnému zvýšení. Proto je nutno se vyvarovat konzumace grepové šťávy během léčby simvastatinem.
Kolchicin
Při současném užívání kolchicinu a simvastatinu byla hlášena u pacientů s renální insuficiencí myopatie a rabdomyolýza. U takových pacientů užívajících tuto kombinaci je doporučeno pečlivé klinické monitorování.
Rifampicin
Jelikož rifampicin je silný induktor CYP3A4, u pacientů dlouhodobě užívajících rifampicin (např. při léčbě tuberkulózy) současně se simvastatinem může být zaznamenána ztráta účinnosti simvastatinu a musí být kontrolovány plazmatické hladiny cholesterolu. K zajištění dostatečného snížení lipidové hladiny může být nutné přizpůsobit dávku simvastatinu. Ve farmakokinetické studii u zdravých dobrovolníků byla při současném podávání rifampicinu plocha pod křivkou plazmatické koncentrace (AUC) kyseliny simvastatinové snížena o 93 %.
Účinky simvastatinu na farmakokinetiku jiných léčiv
Simvastatin nemá inhibiční účinek na cytochrom P450 3A4. Neočekává se proto, že by simvastatin ovlivňoval plazmatické koncentrace látek biotransformovaných prostřednictvím cytochromu P450 3A4.
Perorální antikoagulancia
Ve dvou klinických studiích, jedné provedené u zdravých dobrovolníků a druhé u pacientů s hypercholesterolemií, simvastatin v dávce 20-40 mg/den mírně potencoval účinek kumarinových antikoagulancií: protrombinový čas, uváděný jako mezinárodní normalizovaný poměr (International Normalized Ratio, INR), se zvýšil z výchozí hodnoty 1,7 na 1,8 a z 2,6 na 3,4 ve studiích s dobrovolníky a pacienty. Byly popsány velmi vzácné případy zvýšených hodnot INR. U pacientů užívajících kumarinová antikoagulancia je nutno protrombinový čas stanovit ještě před zahájením léčby simvastatinem a v časné fázi léčby dostatečně často na to, aby se vyloučila významná změna protrombinového času. Při zjištění stabilních hodnot protrombinového času lze protrombinový čas monitorovat v intervalech, které jsou obvykle doporučené pro pacienty užívající kumarinová antikoagulancia. Pokud se dávka simvastatinu změní nebo vysadí, je nutno postup opakovat.
Terapie simvastatinem nebyla spojena s krvácením ani se změnami protrombinového času u pacientů, kteří neužívali antikoagulancia.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Simvastatin je kontraindikován během těhotenství (viz bod 4.3).
Bezpečnost u těhotných žen nebyla stanovena. U těhotných žen nebyly provedeny žádné kontrolované klinické studie se simvastatinem. Byly získány ojedinělé zprávy o vrozených anomáliích po nitroděložní expozici inhibitorům HMG-CoA reduktázy. V analýze přibližně 200 prospektivně sledovaných těhotenství, u nichž došlo v prvním trimestru k expozici simvastatinu nebo jinému velmi podobnému inhibitoru reduktázy HMG-CoA, však byla incidence vrozených anomálií srovnatelná s hodnotou zjištěnou ve všeobecné populaci. Tento počet těhotenství byl ze statistického hlediska dostatečný k vyloučení 2,5násobného nebo většího nárůstu vrozených anomálií vůči základní hodnotě incidence.
I když nej sou k dispozici důkazy o tom, že by se incidence vrozených anomálií u potomků pacientů užívajících simvastatin nebo jiný velmi podobný inhibitor reduktázy HMG-CoA lišila od hodnoty pozorované ve všeobecné populaci, může léčba matky simvastatinem snížit koncentrace mevalonátu, který je prekurzorem biosyntézy cholesterolu, u plodu. Ateroskleróza je chronický proces a pouhé vysazení hypolipidemik během těhotenství by mělo mít malý dopad na dlouhodobé riziko v souvislosti s primární hypercholesterolemií. Z těchto důvodů se simvastatin nesmí podávat těhotným ženám, ženám, které se snaží otěhotnět nebo u nichž lze těhotenství předpokládat.
Léčbu simvastatinem je nutno po dobu těhotenství nebo do vyloučení těhotenství přerušit (viz body 4.3 a 5.3).
Kojení
Není známo, zda simvastatin nebo jeho metabolity jsou vylučovány do lidského mléka. Protože do lidského mléka se vylučuje mnoho látek a pro potenciální závažné nežádoucí reakce, ženy užívající simvastatin nemají své děti kojit (viz bod 4.3).
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Simvastatin nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Při řízení vozidel nebo obsluze strojů je však nutno vzít v úvahu, že vzácně byly po uvedení přípravku na trh hlášeny závratě.
4.8 Nežádoucí účinky
Četnost následujících nežádoucích účinků, které byly hlášeny během klinických studií a/nebo po uvedení léčivé látky na trh, se uvádí podle posouzení jejich výskytu ve velkých, dlouhodobých, placebem kontrolovaných klinických studiích včetně studií HPS a 4S zahrnujících 20 536 (HPS) a 4 444 (4S) pacientů (viz bod 5.1). V případě studie HPS byly zaznamenány pouze závažné nežádoucí účinky jakož i myalgie, zvýšení sérových transamináz a CK. V případě studie 4S byly zaznamenány všechny nežádoucí příhody uvedené níže. Pokud byl v těchto studiích výskyt nežádoucích účinků při podávání simvastatinu nižší než při placebu nebo stejný jako při placebu, a pokud byly kauzální nežádoucí účinky podobně spontánně hlášeny, jsou tyto účinky klasifikovány jako “vzácné”.
Ve studii HPS (viz bod 5.1) zahrnující 20 536 pacientů užívajících simvastatin v dávce 40 mg/den (n = 10 269) nebo placebo (n = 10 267) byly profily bezpečnosti u pacientů léčených simvastatinem v dávce 40 mg a u pacientů užívajících placebo po průměrnou dobu 5 let studie srovnatelné. Četnost vysazení v důsledku nežádoucích účinků byla srovnatelná (4,8 % u pacientů užívajících simvastatin 40 mg ve srovnání s 5,1 % u pacientů užívajících placebo). Incidence myopatie u pacientů užívajících simvastatin v dávce 40 mg byla < 0,1 %. Ke zvýšení transamináz (> 3x ULN potvrzená opakovaným vyšetřením) došlo u 0,21 % (n = 21) pacientů užívajících simvastatin v dávce 40 mg ve srovnání s 0,09 % (n = 9) pacientů užívajících placebo.
Frekvence nežádoucích účinků je řazena následujícím způsobem: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1 000 až < 1/100), vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
|
Poruchy krve a lymfatického systému |
Vzácné: anémie |
|
Psychiatrické poruchy | |
|
Poruchy nervového systému |
Vzácné: bolest hlavy, parestezie, závrať, periferní neuropatie Velmi vzácné: poruchy paměti* |
|
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy |
Není známo: intersticiální plicní onemocnění (viz bod 4.4) |
|
Gastrointestinální poruchy |
Vzácné: zácpa, bolest břicha, flatulence, dyspepsie, průjem, nevolnost (nauzea), zvracení, pankreatitida |
|
Poruchy jater a žlučových cest |
Vzácné: hepatitida/žloutenka Velmi vzácné: fatální nebo nefatální jaterní selhání |
|
Poruchy kůže a podkožní tkáně |
Vzácné: vyrážka, pruritus, alopecie |
|
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně: |
Vzácné: myopatie** (včetně myozitidy), rabdomyolýza s nebo bez akutního renálního selhání (viz bod 4.4), myalgie, svalové křeče, Není známo: tendinopatie, někdy komplikovaná rupturou |
|
Poruchy reprodukčního systému a prsu |
Není známo: erektilní dysfunkce |
|
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace |
Vzácné: astenie, hypersenzitivní syndrom |
|
Vyšetření |
Vzácné: zvýšení sérových transamináz (alaninaminotransferáza, aspartátaminotransferáza, gama-glutamyltranspeptidáza) (viz bod 4.4 Účinky na játra), zvýšené hodnoty alkalické fosfatázy, zvýšení sérových koncentrací CK (viz bod 4.4). |
* Postmarketingově byly popsány poruchy kognitivních funkcí (např. ztráta paměti, zapomnětlivost, amnézie, poruchy paměti, zmatenost) spojená s užitím statinů, včetně simvastatinu. Poruchy jsou obvykle nezávažné, a reverzibilní po vysazení statinu, s variabilní dobou do nástupu příznaků (1 den až roky) a dobou ústupu symptomů (medián 3 týdny).
** V klinické studii došlo ke vzniku myopatie často u pacientů léčených simvastatinem v dávce 80 mg/den ve srovnání s pacienty léčenými dávkou 20 mg/den (1,0 % vs. 0,02 %) (viz body 4.4 a 4.5).
*** Vzácně byl hlášen zjevný syndrom přecitlivělosti, který zahrnoval některé z následujících projevů: angioedém, syndrom připomínající lupus, polymyalgia rheumatica, dermatomyozitida, vaskulitida, trombocytopenie, eozinofilie, zvýšení hodnot ESR, artritida a artralgie, kopřivka, fotosenzitivita, horečka, zrudnutí, dyspnoe a malátnost.
Při podávání statinů, včetně simvastatinu, byl hlášen vzestup HbA1c a hladiny sérové glukosy nalačno.
Následující nežádoucí účinky byly hlášeny u některých statinů:
• Poruchy spánku včetně nočních můr •Ztráta paměti;
• Sexuální dysfunkce;
• Diabetes mellitus: Frekvence výskytu bude záviset na přítomnosti nebo absenci rizikových faktorů (glukóza nalačno > 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze v anamnéze).
Děti a dospívající (10-17 let věku)
Ve studii trvající 48 týdnů u dětí a dospívajících (chlapců Tannerova stupně II a vyššího a dívek, které nejméně 1 rok menstruovaly) ve věku 10-17 let s heterozygotní familiární hypercholesterolemií (n = 175) byl profil bezpečnosti a snášenlivosti skupiny léčené simvastatinem celkově podobný profilu pacientů užívajících placebo. Dlouhodobý účinek na fyzický, intelektuální a sexuální vývoj není známý. V současnosti nejsou k dispozici dostatečné údaje o léčbě delší než 1 rok (viz body 4.2,
4.4 a 5.1).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10
Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Dosud bylo hlášeno několik případů předávkování; maximální přijatá dávka byla 3,6 g. Všichni pacienti se zotavili bez následků. Pro případ předávkování není k dispozici žádná konkrétní léčba. V takovém případě je nutno přijmout symptomatická a podpůrná opatření.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: inhibitory HMG-CoA reduktázy ATC kód: C10AA01
Mechanismus účinku
Po perorálním podání je simvastatin, což je inaktivní lakton, hydrolyzován v játrech na příslušnou aktivní formu (3-hydroxykyseliny, která účinně inhibuje HMG-CoA reduktázu (3-hydroxy-3-methylglutaryl-koenzym A reduktázu). Tento enzym katalyzuje konverzi HMG-CoA na mevalonát, což je časný a rychlost určující krok v biosyntéze cholesterolu.
Ukázalo se, že simvastatin snižuje normální i zvýšené hladiny LDL-C. LDL se tvoří z lipoproteinu o velmi nízké hustotě (VLDL) a k jeho katabolismu dochází převážně prostřednictvím LDL receptorů s vysokou afinitou. Mechanismus snižování hladin LDL simvastatinem může zahrnovat jak snižování hladin VLDL cholesterolu (VLDL-C), tak i indukci receptoru LDL s výsledným snížením produkce a zvýšeným katabolismem LDL-C. Během léčby simvastatinem dochází i k podstatnému snížení hladin apolipoproteinu B. Kromě toho simvastatin mírně zvyšuje hladiny HDL-C a snižuje plazmatické hladiny TG. V důsledku těchto změn dochází ke snížení poměrů total-C/HDL-C a LDL-C/HDL-C.
Vysoké riziko ischemické choroby srdeční (ICHS) nebo stávající ischemické choroby srdeční Ve studii HPS (Heart Protection Study) byl účinek léčby simvastatinem hodnocen u 20 536 pacientů (ve věku 40-80 let), bez hyperlipidemie nebo s ní, a s ischemickou chorobou srdeční, jiným okluzivním tepenným postižením nebo s diabetes mellitus. V této studii bylo 10 269 pacientů léčeno simvastatinem v dávce 40 mg/den a 10 267 pacientů dostávalo placebo po dobu průměrně 5 let. Při výchozím vyšetření vykázalo 6 793 pacientů (33 %) koncentrace LDL-C nižší než 3,0 mmol/l (116 mg/dl); 5 063 (25 %) hodnoty mezi 3,0 mmol/l a 3,5 mmol/l (116 a 135 mg/dl) a 8 680 pacientů (42 %) hodnoty nad 3,5 mmol/l (135 mg/dl).
Léčba simvastatinem v dávce 40 mg/den ve srovnání s placebem významně snížila riziko mortality ze všech příčin [1 328 (12,9 %) u pacientů léčených simvastatinem versus 1 507 (14,7 %] u pacientů s placebem; p = 0,0003], a to v důsledku 18% snížení koronární smrti [587 (5,7 %) versus 707 (6,9 %); p = 0,0005; snížení absolutního rizika o 1,2 %]. Pokles výskytu smrti z nevaskulárních příčin nedosáhl statistické významnosti. Simvastatin také snížil riziko závažných koronárních příhod (souhrnný hodnocený parametr nefatálního IM nebo smrti v důsledku ICHS) o 27 % (p < 0,0001). Simvastatin snížil potřebu koronární revaskularizace (včetně koronárního bypassu nebo perkutánní transluminální koronární angioplastiky) a periferních a jiných nekoronárních revaskularizačních výkonů o 30 % (p < 0,0001) a 16 % (p = 0,006) (v uvedeném pořadí). Simvastatin snížil riziko cévních mozkových příhod o 25 % (p < 0,0001), tento výsledek lze připsat 30% snížení výskytu ischemických cévních mozkových příhod (p < 0,0001). Navíc v podskupině pacientů s diabetem snížil simvastatin riziko rozvoje makrovaskulárních komplikací včetně periferních revaskularizačních procedur (operace nebo angioplastika), amputací dolních částí končetin nebo vředů na dolních částech končetin o 21 % (p = 0,0293). Úměrné snížení výskytu příhod bylo v každé podskupině pacientů podobné, včetně podskupiny bez jedinců s ischemickou chorobou srdeční, ale s postižením cerebrovaskulárních nebo periferních tepen, u mužů i žen, a to jedinců ve věku pod i nad 70 let při vstupu do studie, s hypertenzí nebo bez ní, a hlavně jedinců se vstupní koncentrací LDL cholesterolu pod 3,0 mmol/l.
Ve studii Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) byl hodnocen účinek léčby simvastatinem na celkovou mortalitu u 4 444 pacientů s ICHS a výchozí hodnotou celkového cholesterolu 5,58,0 mmol/l (212-309 mg/dl). V této multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii byli pacienti s anginou pectoris nebo prodělaným infarktem myokardu (IM) léčeni dietou, standardní péčí a buď simvastatinem v dávce 20-40 mg/den (n = 2 221) nebo placebem (n = 2 223) po průměrnou dobu 5,4 let. Simvastatin snížil riziko smrti o 30 % (absolutní snížení rizika o 3,3 %). Riziko smrti pro ICHS se snížilo o 42 % (absolutní snížení rizika o 3,5 %). Simvastatin snížil i riziko závažné koronární příhody (úmrtí na ICHS plus v nemocnici ověřený a němý nefatální IM) o 34 %. Simvastatin dále významně snížil riziko fatálních plus nefatálních cerebrovaskulárních příhod (cévní mozková příhoda a tranzientní ischemická ataka) o 28 %. Mezi skupinami nebyl žádný statisticky významný rozdíl v nekardiovaskulární mortalitě.
Studie účinnosti dalšího snížení hladin cholesterolu a homocysteinu (SEARCH) hodnotila účinek léčby 80 mg simvastatinu oproti 20 mg (medián sledování 6,7 let) na významné cévní příhody (MVEs, definované jako fatální ICHS, nefatální IM, výkon koronární revaskularizace, nefatální nebo fatální mozková příhoda nebo výkon periferní revaskularizace) u 12 064 pacientů s anamnézou infarktu myokardu. V incidenci významných cévních příhod nebyl mezi 2 skupinami signifikantní rozdíl; simvastatin 20 mg (n=1 553; 25,7%) oproti simvastatinu 80 mg (n=1 477; 24,5%), RR 0,94, 95% IS: 0,88 až 1,01. Absolutní rozdíl v LDL-C mezi dvěma skupinami v průběhu studie byl 0,35 +- 0,01 mmol/l. Bezpečnostní profily byly u obou léčených skupin podobné, kromě toho, že výskyt myopatie byl přibližně 1,0% u pacientů léčených 80 mg simvastatinu v porovnání s 0,02% u pacientů s 20 mg. Přibližně polovina z těchto případů myopatie se vyskytla v průběhu prvního roku léčby. Incidence myopatie v průběhu každého následujícího roku léčby byla přibližně 0,1%.
Primární hypercholesterolemie a kombinovaná hyperlipidemie
Ve studiích srovnávajících účinnost a bezpečnost simvastatinu v dávce 10 mg, 20 mg, 40 mg a 80 mg denně u pacientů s hypercholesterolemií bylo dosaženo průměrného snížení LDL-C o 30 %, 38 %, 41 % a 47 %. Ve studiích s pacienty s kombinovanou (smíšenou) hyperlipidemií, kteří dostávali simvastatin v dávce 40 mg a 80 mg, bylo dosaženo průměrného snížení triglyceridů o 28 % a 33 % (u placeba o 2 %). Průměrné zvýšení hodnot HDL-C dosáhlo 13 % a 16 % (u placeba 3 %).
Klinické studie u dětí a dospívajících (10-17 let)
Ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii se 175 pacienty (99 chlapců Tannerova stupně II a vyššího a 76 dívek, které nejméně 1 rok menstruovaly) ve věku 10-17 let (průměr 14,1 roku) s heterozygotní familiární hypercholesterolemií (heFH) byli pacienti v základní studii trvající 24 týdnů randomizovány do skupiny užívající simvastatin a skupiny s placebem. Požadavkem zařazení do studie byla základní hodnota LDL-C mezi 4,1 a 10,3 mmol/l (160 a 400 mg/dl) a nejméně 1 rodič s hladinou LDL-C vyšší než 4,9 mmol/l (189 mg/dl). Dávkování simvastatinu (jednou denně večer) bylo 10 mg po dobu prvních 8 týdnů, 20 mg po dalších 8 týdnů a 40 mg později. Ve 24týdenním prodloužení studie, se 144 pacientů rozhodlo pokračovat v léčbě simvastatinem v dávce 40 mg nebo placebem.
Simvastatin významně snížil plazmatické hladiny LDL-C, TG a Apo B. Výsledky ze 48týdenního prodloužení byly srovnatelné s výsledky základní studie. Po 24 týdnech léčby byla průměrná dosažená hodnota LDL-C 3,2 mmol/l (124,9 mg/dl) (rozsah 1,7-7,5 mmol/l = 64,0-289,0 mg/dl) ve skupině užívající 40 mg simvastatinu ve srovnání s 5,4 mmol/l (207,8 mg/dl) (rozsah 3,3-8,6 mmol/l = 128,0334,0 mg/dl) ve skupině užívající placebo.
Po 24 týdnech léčby simvastatinem (se stoupající dávkou 10, 20 až 40 mg denně v 8týdenních intervalech) snížil simvastatin průměrnou hladinu LDL-C o 36,8 % (placebo 1,1% vzestup od základní hodnoty), Apo B o 32,4 % (placebo 0,5 %), střední hladinu TG o 7,9 % (placebo 3,2 %) a zvýšil průměrnou hladinu HDL-C o 8,3 % (placebo 3,6 %). Dlouhotrvající přínos simvastatinu u dětí s heFH na kardiovaskulární příhody není známý.
Bezpečnost a účinnost denních dávek nad 40 mg simvastatinu nebyly u dětí s heterozygotní familiární hypercholesterolemií studovány. Dlouhodobý účinek léčby simvastatinem v dětství na snížení morbidity a mortality v dospělosti nebyl dosud určen.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Simvastatin je inaktivní lakton, který se in vivo snadno hydrolyzuje na odpovídající beta-hydroxykyselinu, silný inhibitor HMG-CoA reduktázy. K hydrolýze dochází hlavně v játrech, rychlost hydrolýzy v lidské plazmě je velmi pomalá.
Farmakokinetické vlastnosti byly hodnoceny u dospělých. Farmakokinetická data u dětí a dospívajících nejsou k dispozici.
Absorpce
U lidí se simvastatin dobře vstřebává a prochází rozsáhlou biotransformací v játrech při prvním průchodu. Metabolismus v játrech závisí na průtoku krve játry. Játra jsou primárním místem působení aktivní formy. Dostupnost beta-hydroxykyseliny v systémovém oběhu po perorální dávce simvastatinu dosáhla méně než 5 % dávky. Maximální plazmatické koncentrace aktivních inhibitorů je dosaženo přibližně 1-2 hodiny po podání simvastatinu. Současný příjem jídla vstřebávání neovlivňuje.
Farmakokinetika jednorázových a opakovaných dávek simvastatinu prokázala, že nedochází k hromadění léku po opakovaných dávkách.
Distribuce
Vazba simvastatinu a jeho aktivního metabolitu na bílkoviny je více než 95 %.
Eliminace
Simvastatin je substrátem CYP 3A4 (viz body 4.3 a 4.5). Hlavními metabolity simvastatinu v lidské plazmě jsou beta-hydroxykyselina a čtyři další aktivní metabolity. Po perorální dávce radioaktivního simvastatinu podané člověku se 13 % radioaktivity vyloučilo močí a 60 % stolicí do 96 hodin. Množství zachycené ve stolici představuje ekvivalent vstřebaného léku vyloučeného do žluči i nevstřebaný lék. Po intravenózní injekci beta-hydroxykyselinového metabolitu je poločas 1,9 hodin. V moči se vyloučilo ve formě inhibitorů průměrně pouze 0,3 % i.v. dávky.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Na základě konvenčních studií farmakodynamiky, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity a kancerogenity u zvířat bylo zjištěno, že u pacientů není nutno z hlediska farmakologických mechanismů předpokládat další rizika. Při maximálních tolerovaných dávkách u potkana a králíka nevedlo podávání simvastatinu k malformacím plodu, neměl žádný vliv na plodnost, ani na reprodukční funkci a vývoj novorozenců.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
Seznam pomocných látek
Jádro tablety
kyselina askorbová (E300) monohydrát laktózy mikrokrystalická celulóza předbobtnalý kukuřičný škrob magnesium-stearát monohydrát kyseliny citronové butylhydroxyanisol (E320)
Potahová vrstva tablety
10 mg a 20 mg tablety
hyprolosa
hypromelosa
oxid titaničitý (E171)
mastek
červený oxid železitý (E172) žlutý oxid železitý (E172)
40 mg tablety
hyprolosa
hypromelosa
oxid titaničitý (E171)
mastek
červený oxid železitý (E172)
6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
Blistr: 3 roky HDPE lahvička: 2 roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
PV C/PE/PVDC/Al blistr
Bílá neprůhledná kulatá HDPE lahvička s hrdlem uzavřeným bílým neprůhledným polypropylénovým vroubkovaným uzávěrem.
Velikost balení v blistrech: 28 a 98 tablet
Velikost balení v HDPE lahvičce: 30, 100, 250, 500 a 1 000 tablet
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Žádné zvláštní požadavky
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Orion Corporation Orionintie 1 FI 02200 Espoo Finsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
Simvastatin Orion 10 mg: 31/201/10-C Simvastatin Orion 20 mg: 31/202/10-C Simvastatin Orion 40 mg: 31/203/10-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 24.2.2010
Datum posledního prodloužení registrace: 16.5.2012
10. DATUM REVIZE TEXTU
3.12.2014
16