Sp.zn.sukls156212/2014

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Silfeldrem 50 mg, potahované tablety Silfeldrem 100 mg, potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje sildenafilum 50 mg (ve formě sildenafili citras). Pomocná látka se známým účinkem: monohydrát laktosy 124,76 mg v jedné tabletě. Jedna potahovaná tableta obsahuje sildenafilum 100 mg (ve formě sildenafili citras). Pomocná látka se známým účinkem: monohydrát laktosy 249,52 mg v jedné tabletě.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Popis přípravku:

50 mg:

Modré, oválné, bikonvexní potahované tablety označené „SL50“ na jedné straně. 100 mg:

Modré, oválné, bikonvexní potahované tablety označené „SL100“ na jedné straně.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Přípravek Silfeldrem je indikován k léčbě erektilní dysfunkce u dospělých mužů, pod kterou rozumíme neschopnost dosáhnout nebo udržet erekci dostatečnou k umožnění pohlavního styku.

Pro dosažení účinku přípravku Silfeldrem je nezbytné sexuální dráždění.

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování

Použití u dospělých

Doporučená dávka je 50 mg, kterou je třeba užít podle potřeby přibližně jednu hodinu před sexuální aktivitou.

Podle účinnosti a snášenlivosti lze dávku zvýšit na 100 mg nebo snížit na 25 mg. Maximální doporučená dávka je 100 mg. Maximální doporučená frekvence užití dávky je jedenkrát denně. Pokud je Silfeldrem užit současně s jídlem, může dojít ke zpoždění nástupu účinku ve srovnání se stavem nalačno (viz bod 5.2).

Starší _ pacienti

U starších pacientů (> 65 let) není nutná úprava dávkování.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Dávkování popsané v odstavci „Použití u dospělých” se vztahuje na pacienty s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu = 30-80 ml/min).

Vzhledem k tomu, že u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) je clearance sildenafilu snížena, doporučuje se zahájit léčbu dávkou 25 mg. Podle účinnosti a snášenlivosti lze dle potřeby dávku postupně zvýšit na 50 mg až 100 mg.

Pacienti s poruchou funkce jater

Protože clearance sildenafilu je u pacientů s poruchou funkce jater (např. cirhóza) snížena, doporučuje se zahájit léčbu dávkou 25 mg. Podle účinnosti a snášenlivosti lze dle potřeby dávku postupně zvýšit na 50 mg až 100 mg.

Pediatrická populace

Silfeldrem není určen pro jedince mladší 18 let.

Použití u pacientů užívajících jiné léčivé přípravky

S výjimkou ritonaviru, jehož současné užití se sildenafilem není doporučeno (viz bod 4.4), by měla být u pacientů současně užívajících přípravky inhibující CYP3A4, jako počáteční dávka užita dávka 25 mg (viz bod 4.5).

Před zahájením léčby sildenafilem by měli být pacienti léčení alfa-blokátory stabilizováni na této léčbě z důvodu minimalizace možného vzniku posturální hypotenze. Kromě toho je třeba zvážit zahájení léčby sildenafilem dávkou 25 mg (viz body 4.4. a 4.5).

Způsob podání

Perorální podání.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Ve shodě se známými účinky na metabolismus oxidu dusnatého/cyklického guanosin monofosfátu (cGMP) (viz bod 5.1) se ukázalo, že sildenafil může potencovat hypotenzní účinky nitrátů, a jeho současné užití s látkami schopnými uvolňovat oxid dusnatý (jako je amylnitrit) nebo nitráty v jakékoli formě je proto kontraindikováno.

Přípravky k léčbě erektilní dysfunkce včetně sildenafilu by neměli užívat muži, pro které není sexuální aktivita vhodná (např. pacienti se závažnými kardiovaskulárními poruchami, jako je nestabilní angina pectoris nebo závažné srdeční selhání).

Silfeldrem je kontraindikován u pacientů, kteří ztratili zrak v důsledku nearteritické přední ischemické neuropatie optického nervu (NAION), bez ohledu na to, zda tato příhoda souvisela s předchozím užitím inhibitoru PDE5 či nikoli (viz bod 4.4).

Bezpečnost sildenafilu nebyla studována u následujících podskupin nemocných, proto je jeho použití u nich kontraindikováno: závažná jaterní insuficience, hypotenze (krevní tlak < 90/50 mmHg), cévní mozková příhoda nebo infarkt myokardu v nedávné anamnéze a také známé hereditární degenerativní postižení sítnice, jako je např. retinitis pigmentosa (malá část těchto pacientů má genetickou poruchu retinální fosfodiesterázy).

4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití

Aby bylo možno určit diagnózu erektilní dysfunkce a stanovit možné příčiny, je třeba u nemocného zjistit anamnézu a provést fyzikální vyšetření dříve, než je rozhodnuto o farmakologické léčbě.

Kardiovaskulární rizikové faktory

Před zahájením jakékoli léčby erektilní dysfunkce by měl lékař posoudit kardiovaskulární funkce pacienta, protože sexuální aktivita s sebou nese jisté riziko srdečních příhod. Sildenafil má vazodilatační vlastnosti, jejichž výsledkem je mírné a přechodné snížení tlaku krve (viz bod 5.1). Před předepsáním sildenafilu by měli lékaři pečlivě zvážit, zda některé základní onemocnění u jejich pacientů nemůže být negativně ovlivněno těmito vazodilatačními účinky, a to zejména v kombinaci se sexuální aktivitou. Mezi pacienty se zvýšenou citlivostí na vazodilatancia patří nemocní s obstrukcí odtoku krve z levé komory (např. aortální stenóza, hypertrofická obstrukční kardiomyopatie) nebo pacienti se vzácným syndromem mnohočetné systémové atrofie manifestující se jako závažné zhoršení autonomní regulace krevního tlaku.

Sildenafil zvyšuje hypotenzivní účinek nitrátů (viz bod 4.3).

Po uvedení léčivé látky na trh byly hlášeny případy závažných kardiovaskulárních příhod včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, náhlé srdeční smrti, komorové arytmie, mozkové hemoragie, přechodných ischemických atak, hypertenze a hypotenze v časové souvislosti s užitím sildenafilu.

Většina z těchto pacientů, ale ne všichni, měla již dříve existující kardiovaskulární rizikové faktory. Řada hlášených příhod vznikla během nebo krátce po pohlavním styku a několik hlášených příhod vzniklo krátce po užití sildenafilu bez souvislosti se sexuální aktivitou. Není možné určit, zda tyto příhody lze přímo vztáhnout k těmto faktorům nebo jiným faktorům.

Priapismus

Přípravky k léčbě erektilní dysfunkce, včetně sildenafilu, je třeba používat opatrně u pacientů s anatomickou deformací penisu (jako je angulace, kavernózní fibróza nebo Peyronieova choroba) nebo u pacientů s onemocněními, která je mohou predisponovat k priapismu (jako je srpkovitá anémie, mnohočetný myelom nebo leukémie).

Při použití sildenafilu po uvedení přípravku na trh byla hlášena dlouhotrvající erekce a priapismus.

V    případě erekce, která přetrvává déle než 4 hodiny, by měl pacient vyhledat okamžitou lékařskou pomoc. Pokud není priapismus okamžitě léčen, mohl by vést k poškození tkáně penisu a trvalé ztrátě potence.

Současné použití s jinými inhibitory PDE5 či jinými typy léčby erektilní dysfunkce Bezpečnost a účinnost kombinace sildenafilu s jinými inhibitory PDE5 nebo s jinými léčivými přípravky na plicní arteriální hypertenze (PAH) obsahujícími sildenafil (REVATIO), nebo s jinými léčbami erektilní dysfunkce nebyla zjišťována. Proto se případné použití těchto kombinací nedoporučuje.

Účinky na zrak

V    souvislosti s užitím sildenafilu i jiných inhibitorů PDE5 byly spontánně hlášeny případy poruchy zraku (viz bod 4.8). V souvislosti s užitím sildenafilu i jiných inhibitorů PDE5 byly spontánně i z observační studie hlášeny případy vzácného onemocnění nearteritické přední ischemické neuropatie optického nervu (viz bod 4.8). Pacienti by měli být poučeni, aby v případě náhlé poruchy zraku přestali přípravek Silfeldrem užívat a okamžitě vyhledali svého lékaře (viz bod 4.3).

Současné užívání s ritonavirem

Současné užívání sildenafilu s ritonavirem není doporučeno (viz bod 4.5).

Současné užívání s alfa-blokátory

Při podání sildenafilu pacientům užívajícím alfa-blokátory je třeba opatrnosti, protože souběžné podání může vést u citlivých jedinců k symptomatické hypotenzi (viz bod 4.5). Ta se může nejpravděpodobněji objevit v průběhu 4 hodin po podání sildenafilu. Předtím, než je zahájena léčba sildenafilem, by měli být pacienti hemodynamicky stabilizováni na léčbě alfa-blokátory, z důvodu minimalizace možného vzniku posturální hypotenze. Je třeba zvážit zahájení léčby sildenafilem dávkou 25 mg (viz bod 4.2). Pacienty je třeba poučit o tom, jak jednat, objeví-li se příznaky posturální hypotenze.

Účinek na krvácivost

Studie s lidskými trombocyty ukázaly, že sildenafil potencuje antiagregační účinek nitroprusidu sodného in vitro. K dispozici nejsou žádné informace o bezpečnosti podání sildenafilu pacientům s poruchami srážlivosti krve nebo aktivní vředovou chorobou. Proto je podávání sildenafilu těmto pacientům nutné pečlivě uvážit.

Silfeldrem obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnou vrozenou intolerancí galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo glukózo-galaktózovou malabsorbcí by neměli tento léčivý přípravek užívat.

Ženy

Sildenafil není indikován k použití u žen.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinky jiných léčivých přípravků na sildenafil In vitro studie:

Metabolismus sildenafilu je zprostředkován hlavně isoformou 3A4 (hlavní cesta) a isoformou 2C9 (vedlejší cesta) cytochromu P-450 (CYP). Proto mohou inhibitory těchto isoenzymů snížit clearance sildenafilu a induktory těchto izoenzymů mohou zvýšit clearance sildenafilu.

In vivo studie:

Populační farmakokinetická analýza klinických studií zjistila snížení clearance sildenafilu při současném podání s inhibitory CYP3A4 (jako jsou ketokonazol, erytromycin, cimetidin).

Ačkoli u těchto pacientů nebylo pozorováno zvýšení incidence nežádoucích účinků, při souběžném užití sildenafilu s inhibitory CYP3A4 by měla být jako úvodní dávka podána dávka 25 mg.

Při současném podávání inhibitoru HIV proteázy ritonaviru (500 mg 2x denně), což je vysoce účinný inhibitor P450, se sildenafilem (jednorázová dávka 100 mg), došlo v ustáleném stavu k 300 % (4násobnému) zvýšení C_max sildenafilu a 1000 % (11násobnému) zvýšení AUC sildenafilu v plazmě. Po 24 hodinách byly plazmatické hladiny sildenafilu ještě přibližně 200 ng/ml, narozdíl od hladiny 5 ng/ml, která je obvyklá, pokud je sildenafil podáván samostatně. Tento nález je ve shodě s význačným účinkem ritonaviru na řadu substrátů systému P450. Sildenafil nemá žádný vliv na farmakokinetiku ritonaviru. Na základě těchto farmakokinetických nálezů současné podávání sildenafilu s ritonavirem není doporučeno (viz bod 4.4) a za žádných okolností nesmí nejvyšší

Při současném podávání inhibitoru HIV proteázy saquinaviru (1200 mg 3x denně), který je inhibitorem CYP3A4, se sildenafilem (jednorázová dávka 100 mg), došlo ke 140 % zvýšení C_max sildenafilu a 210 % zvýšení AUC sildenafilu v plazmě. Sildenafil nemá žádný vliv na farmakokinetiku saquinaviru (viz bod 4.2). Lze očekávat, že účinnější inhibitory CYP3A4, jako je ketokonazol nebo itrakonazol, budou mít výraznější účinky.

Při současném užití jednorázové dávky 100 mg sildenafilu se středně silným inhibitorem CYP3A4 erytromycinem došlo v ustáleném stavu (500 mg erytromycinu 2x denně po dobu 5 dní) ke zvýšení systémové expozice sildenafilu o 182 % (AUC). U normálních zdravých dobrovolníků mužů nebyl prokázán účinek azitromycinu (v dávce 500 mg denně po dobu 3 dnů) na AUC, C_max, t_max, konstantu rychlosti vylučování nebo následný poločas sildenafilu či jeho hlavního cirkulujícího metabolitu. Současné podávání cimetidinu (800 mg), což je inhibitor cytochromu P-450 a nespecifický inhibitor CYP3A4, a sildenafilu (50 mg) zdravým dobrovolníkům vedlo k 56 % zvýšení plazmatických hladin sildenafilu.

Grapefruitový džus, který je slabým inhibitorem metabolizmu CYP3A4 ve střevní stěně, může způsobit mírné zvýšení plazmatických hladin sildenafilu.

Jednorázové dávky antacida (hydroxid hořečnatý/ hydroxid hlinitý) neměly na biologickou dostupnost sildenafilu vliv.

Ačkoli nebyly provedeny specifické interakční studie pro všechny léčivé přípravky, populační farmakokinetická analýza neprokázala žádný účinek souběžné léčby na farmakokinetiku sildenafilu, pokud se uvažovaly skupiny léků jako inhibitory CYP2C9 (např. tolbutamid, warfarin, fenytoin), inhibitory CYP2D6 (např. selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu, tricyklická antidepresiva), thiazid a příbuzná diuretika, kličková a draslík šetřící diuretika, ACE inhibitory, blokátory kalciových kanálů, antagonisté beta-adrenoreceptorů nebo induktory metabolismu CYP-450 (jako např. rifampicin, barbituráty). Ve studii se zdravými mužskými dobrovolníky vedlo souběžně podání endotelinového antagonisty bosentanu (induktor CYP3A4 [středně silný], CYP2C9 a zřejmě i CYP2C19) v ustáleném stavu (125 mg 2x denně) se sildenafilem v ustáleném stavu (80 mg 3x denně) k 62,6% snížení AUC a 55,4% snížení C_max sildenafilu. Proto lze při souběžném podání se silnými induktory CYP3A4 jako je rifampicin, očekávat větší snížení plazmatických koncentrací sildenafilu.

Nikorandil je sloučeninou složenou z aktivátoru draslíkového kanálu a nitrátu. Z důvodu přítomnosti nitrátové složky existuje potenciál k závažným interakcím mezi sildenafilem a nikorandilem.

Účinky sildenafilu na jiné léčivé přípravky In vitro studie

Sildenafil je slabý inhibitor isoforem 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4 cytochromu P-450 (IC₅₀ > 150 ^M). Za předpokladu maximálních plazmatických koncentrací cca 1 ^M po doporučených dávkách není pravděpodobné, že by sildenafil změnil clearance substrátů těchto isoenzymů.

Nejsou k dispozici žádné údaje o interakci mezi sildenafilem a nespecifickými inhibitory fosfodiesterázy, jako je např. teofylin nebo dipyridamol.

In vivo studie

Ve shodě se známými účinky na metabolismus oxidu dusnatého/cGMP (viz bod 5.1) se ukázalo, že sildenafil je schopen potencovat hypotenzní účinky nitrátů, a jeho současné užití s látkami

schopnými uvolňovat oxid dusnatý nebo s nitráty v jakékoli formě je proto kontraindikováno (viz bod 4.3).

Při souběžném podání sildenafilu pacientům užívajícím alfa-blokátory je třeba opatrnosti, protože souběžné podání může vést u citlivých jedinců k symptomatické hypotenzi. Ta se může nejpravděpodobněji objevit v průběhu 4 hodin po podání sildenafilu (viz body 4.2 a 4.4). Ve třech specifických studiích lékových interakcí byl pacientům s benigní hyperplazií prostaty (BHP), kteří byli stabilizováni na léčbě doxazosinem, současně podáván alfa-blokátor doxazosin (4 mg a 8 mg) a sildenafil (25 mg, 50 mg a 100 mg).

Během studie bylo u této populace pozorováno průměrné dodatečné snížení krevního tlaku vleže o 7/7 mmHg, 9/5 mmHg resp. o 8/4 mmHg a průměrné dodatečné snížení krevního tlaku ve stoje o 6/6 mmHg, 11/4 mmHg resp. o 4/5 mmHg. Při současném podání sildenafilu a doxazosinu pacientům stabilizovaným na léčbě doxazosinem se vzácně objevila hlášení o pacientech, kteří prodělali symptomatickou posturální hypotenzi. Tato hlášení zahrnovala závratě a mdloby, nikoliv však synkopu.

Nebyly prokázány žádné podstatné interakce při současném podání sildenafilu (50 mg) s tolbutamidem (250 mg) nebo s warfarinem (40 mg), které jsou metabolizovány CYP2C9.

Sildenafil (50 mg) nepotencoval prodloužení času krvácivosti, způsobené kyselinou acetylsalicylovou (150 mg).

U zdravých dobrovolníků nepotencoval sildenafil (50 mg) hypotenzní účinky alkoholu, pokud průměrné maximální hladiny alkoholu v krvi dosáhly hodnot 80 mg/dl.

Při rozboru následujících skupin antihypertenziv: diuretika, beta-blokátory, ACE inhibitory, antagonisté angiotenzinu II, antihypertenzní léčivé přípravky (vazodilatačně a centrálně účinkující), blokátory adrenergních neuronů, blokátory kalciových kanálů a blokátory alfa-adrenoreceptorů, se neprokázal žádný rozdíl v profilu nežádoucích účinků u pacientů užívajících sildenafil ve srovnání s pacienty užívajícími placebo. Ve specifické interakční studii, ve které byl sildenafil (100 mg) podáván současně s amlodipinem pacientům s hypertenzí, došlo k přídatnému snížení systolického krevního tlaku vleže o 8 mmHg. Odpovídající přídatné snížení diastolického krevního tlaku vleže bylo 7 mmHg. Tyto hodnoty přídatného snížení krevního tlaku měly stejný rozsah jako hodnoty, které byly pozorovány, pokud byl sildenafil podáván zdravým dobrovolníkům samostatně (viz bod 5.1).

Sildenafil (100 mg) neovlivňoval farmakokinetiku v ustáleném stavu inhibitorů HIV proteázy saquinaviru a ritonaviru, což jsou substráty CYP3A4.

U zdravých mužských dobrovolníků mělo souběžné podání sildenafilu v ustáleném stavu (80 mg 3x denně) a bosentanu (125 mg 2x denně) za následek 49,8% nárůst AUC bosentanu a 42% nárůst C_max bosentanu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Silfeldrem není indikován k použití u žen.

Neexistují žádné adekvátní a dobře kontrolované studie u těhotných nebo kojících žen.

V reprodukčních studiích u potkanů a králíků nebyly po perorálním podání sildenafilu zjištěny žádné významné nežádoucí účinky.

Neprojevil se žádný účinek na motilitu nebo morfologii spermií po jednorázových perorálních

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly prováděny žádné studie zjišťující schopnost řídit a obsluhovat stroje.

Vzhledem k tomu, že v klinických studiích se sildenafilem byly hlášeny závratě a poruchy vidění, měli by pacienti znát svou reakci na Silfeldrem dříve, než budou řídit motorová vozidla nebo obsluhovat stroje.

4.8    Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Bezpečnostní profil sildenafilu byl vytvořen na základě zkušeností 9 570 pacientů v 74 dvojitě zaslepených klinických studiích kontrolovaných placebem. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky u pacientů užívajících sildenafil v klinických studiích byly bolest hlavy, zrudnutí, dyspepsie, zduření nosní sliznice, závratě, nauzea, návaly horka, poruchy vidění, cyanopsie a rozmazané vidění.

Nežádoucí účinky zjištěné po uvedení přípravku na trh byly získány v období > 10 let. Vzhledem k tomu, že všechny nežádoucí účinky nejsou nahlášeny a nejsou zahrnuty v databázi nežádoucích účinků, nelze u nich spolehlivě stanovit četnost.

Souhrn nežádoucích účinků v tabulce

V tabulce níže jsou podle orgánových systémů a četnosti seřazeny všechny klinicky významné nežádoucí účinky, které se vyskytly v klinických studiích s četností vyšší než u placeba (velmi časté (>1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1000 až < 1/100), vzácné (> 1/10000 až < 1/1000). Četnost u klinicky významných nežádoucích účinků zjištěných po uvedení přípravku na trh je uvedena jako „není známo“. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 1: Klinicky významné nežádoucí účinky v kontrolovaných klinických studiích hlášené s četností vyšší než u placeba a klinicky významné nežádoucí účinky hlášené po uvedení léčivé látky na trh

Třída orgánových systémů	Nežádoucí účinky
Infekce a infestace	Méně časté: rinitida
Poruchy imunitního systému	Méně časté: hypersenzitivita
Poruchy nervového systému	Velmi časté: bolest hlavy Časté: závrať Méně časté: somnolence, hypestézie Vzácné: cévní mozková příhoda, tranzitorní ischemická ataka, záchvat*, opakovaný záchvat*, synkopa
Poruchy oka	Časté: změny barevného vidění**, poruchy vidění, rozmazané vidění Méně časté: poruchy slzení***,bolest oka, fotofobie, fotopsie, oční hyperemie, zraková percepce jasu, konjunktivitida Vzácné: nearteritická přední ischemická neuropatie optického nervu (NAION)*, retinální cévní okluze*, retinální krvácení, arteriosklerotická retinopatie, porucha sítnice, glaukom, defekt zorného pole, diplopie, snížená zraková ostrost, myopie, astenopie, sklivcové zákalky, porucha duhovky, mydriáza, halo efekt, edém oka, otok oka, porucha oka, hyperemie spojivky, podráždění oka, abnormální pocit v oku, edém očního víčka, změny zabarvení skléry
Poruchy ucha a labyrintu	Méně časté: vertigo, tinnitus Vzácné: hluchota
Cévní poruchy	Časté: zrudnutí, návaly horka Vzácné: hypertenze, hypotenze
Srdeční poruchy	Méně časté: tachykardie, palpitace Vzácné: náhlá srdeční smrt*, infarkt myokardu, komorová arytmie*, atriální fibrilace, nestabilní angina pectoris
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Časté: zduření nosní sliznice Méně časté: epistaxe, zduření vedlejší nosní dutiny Vzácné: pocit stažení hrdla, otok nosní sliznice, suchost v nose
Gastrointestinální poruchy	Časté: nauzea, dyspepsie Méně časté: refluxní choroba jícnu, zvracení, bolest horní poloviny břicha, sucho v ústech Vzácné: orální hypestezie
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Méně časté: vyrážka Vzácné: Stevens-Johnsonův syndrom (SJS)*, toxická epidermální nekrolýza (TEN)*
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Méně časté: myalgie, bolest v končetině

Poruchy ledvin a močových cest	Méně časté: hematurie
Poruchy reprodukčního systému a prsu	Vzácné: krvácení z penisu, priapismus*, hematospermie, zvýšená erekce
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Méně časté: bolest na hrudi, únava, pocit horka Vzácné: podrážděnost
Vyšetření	Méně časté: zrychlení srdečního tepu

* Hlášeno pouze po uvedení přípravku na trh

** Distorze barevného vidění: chloropsie, chromatopsie, cyanopsie, erytropsie a xantopsie *** Poruchy slzení: suché oko, porucha slzení a zvýšení slzení

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www .sukl .cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Ve studiích u zdravých dobrovolníků s jednotlivou dávkou až 800 mg byly nežádoucí účinky podobné nežádoucím účinkům, pozorovaným při nižších dávkách, jejich incidence a závažnost však byla zvýšena. Po užití dávky 200 mg se nezvyšovala účinnost, ale zvyšoval se výskyt nežádoucích účinků (bolest hlavy, zrudnutí, závratě, dyspepsie, zduření nosní sliznice, zhoršené vidění).

V případech předávkování je nutno podle potřeby zavést standardní podpůrná opatření. Nelze předpokládat, že by dialýza zrychlila clearance, protože sildenafil se váže ve vysoké míře na plazmatické proteiny a nevylučuje se močí.

5.    FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Urologika; Léky používané při poruchách erekce. ATC kód G04B E03.

Mechanismus účinku

Sildenafil představuje formu perorální léčby erektilní dysfunkce. V přirozených podmínkách, tj. při sexuální stimulaci, obnovuje porušenou erektilní funkci zvýšením přítoku krve do penisu.

Fyziologickým mechanismem při erekci penisu je uvolňování oxidu dusnatého (NO) v corpus cavernosum během sexuální stimulace. Oxid dusnatý aktivuje enzym guanylát-cyklázu, výsledkem jsou zvýšené hladiny cyklického guanosin-monofosfátu (cGMP) vedoucí k uvolnění hladkého svalstva v corpus cavernosum, což umožní přítok krve.

Sildenafil je účinný a selektivní inhibitor cGMP specifické fosfodiesterázy typu 5 (PDE5) v corpus

9

cavemosum, kde je PDE5 zodpovědná za degradaci cGMP. Sildenafil má periferní účinek na erekci. Sildenafil nemá žádný přímý relaxační účinek na izolované lidské corpus cavernosum, avšak významně zesiluje relaxační účinek NO na tuto tkáň. Při aktivaci dráhy NO/cGMP, k níž při sexuální stimulaci dochází, má inhibice PDE5 sildenafilem za následek zvýšení hladin cGMP v corpus cavemosum. Proto je pro zajištění zamýšleného příznivého farmakologického účinku sildenafilu nutná sexuální stimulace.

Farmakodynamické účinky

Studie in vitro prokázaly, že sildenafil je selektivní k PDE5, která se účastní procesu erekce. Jeho účinek je mnohem silnější na PDE5 než na jiné známé izoformy fosfodiesterázy. Má také 10 x vyšší selektivitu k PDE5 než k PDE6, která se účastní na kaskádě převodu světla v sítnici. Při maximálních doporučených dávkách má 80 x vyšší selektivitu k PDE5 než k PDE1 a více než 700 x vyšší selektivitu k PDE5 než PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 a 11. Sildenafil má především vyšší (více než 4000 x) selektivitu k PDE5 oproti PDE3, což je cAMP-specifická izoforma fosfodiesterázy účastnící se kontroly srdeční kontraktility.

Klinická účinnost a bezpečnost

Pro zhodnocení doby nutné k dosažení erekce při adekvátní sexuální stimulaci byly provedeny dvě klinické studie. Ve studii s penilní pletysmografií (RigiScan) u pacientů nalačno byla po užití sildenafilu střední doba pro dosažení erekce o 60 % rigiditě (dostatečné pro pohlavní styk) 25 minut (rozmezí 12-37 minut). V další RigiScan studii umožnil sildenafil erekci jako odpověď na sexuální stimulaci ještě 4-5 hodin po užití dávky.

Sildenafil působí mírné a přechodné snížení krevního tlaku, které ve většině případů nemá žádný klinický efekt. Po perorální dávce 100 mg sildenafilu bylo průměrné maximální snížení krevního tlaku vleže 8,4 mmHg. Odpovídající změna diastolického krevního tlaku vleže byla 5,5 mmHg. Toto snížení krevního tlaku je ve shodě s vazodilatačním účinkem sildenafilu, pravděpodobně následkem zvýšených hladin cGMP v hladké svalovině cév. Jednotlivé dávky sildenafilu až do 100 mg per os neměly u zdravých dobrovolníků žádný klinicky významný účinek na EKG.

Ve studii sledující hemodynamické účinky jednorázové perorální dávky sildenafilu 100 mg u 14 pacientů s těžkou formou ischemické choroby srdeční (ICHS) (stenóza větší než 70 % minimálně na jedné koronární tepně) došlo k průměrnému poklesu systolického krevního tlaku v klidu o 7 % a diastolického krevního tlaku o 6 % oproti výchozím hodnotám. Průměrný plicní systolický tlak poklesl o 9 %. Sildenafil neměl žádný účinek na minutový objem a nezhoršoval průtok krve stenotickými koronárními tepnami.

Dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie hodnotila odpověď na tělesnou zátěž u 144 pacientů s erektilní dysfunkcí a chronickou stabilní anginou pectoris, kteří pravidelně užívali antianginózní léčbu (kromě nitrátů). Výsledky při srovnání sildenafilu a placeba neprokázaly žádné klinicky významné rozdíly v době do vzniku stenokardií znemožňujících další zátěž.

U některých jedinců byly 1 hodinu po podání dávky 100 mg pomocí Farnsworthova-Munsellova testu se 100 odstíny barev zjištěny mírné a přechodné změny v rozlišování barev (modrá/zelená), přičemž 2 hodiny po podání již nebyly žádné účinky pozorovatelné. Předpokládaný mechanismus této změny v rozlišování barev souvisí s inhibicí PDE6, která se podílí na kaskádě převodu světla na sítnici. Sildenafil nemá žádný vliv na ostrost zraku ani na citlivost na kontrast. V malé, placebem kontrolované studii u pacientů s prokázanou věkem podmíněnou makulární degenerací (n=9) nebyly po sildenafilu (jednorázová dávka 100 mg) prokázány žádné signifikantní změny při provedených očních vyšetřeních (zraková ostrost, Amslerova mřížka, test rozlišení barev simulující světla na semaforu, Humphreyův perimetr a fotostres).

U zdravých dobrovolníků neměla perorální dávka 100 mg žádný účinek na motilitu spermií nebo jejich morfologii (viz bod 4.6).

Další informace z klinických studií

V    klinických studiích byl sildenafil podán více než 8000 nemocným ve věku 19-87 let. Byly zastoupeny následující skupiny nemocných: starší nemocní (19,9 %), pacienti s hypertenzí (30,9 %), diabetici (20,3 %), pacienti s ischemickou chorobou srdeční (5,8 %), s hyperlipidemií (19,8 %), poraněním míchy (0,6 %), depresí (5,2 %), pacienti po transuretrální resekci prostaty (3,7 %), pacienti po radikální prostatektomií (3,3 %). Následující skupiny byly buď vyloučeny z klinických studií nebo nebyly dostatečně zastoupeny: nemocní po operaci v malé pánvi, po radioterapii, pacienti se závažnou poruchou jater nebo ledvin a nemocní s některými kardiovaskulárními potížemi (viz bod 4.3).

Ve studiích s fixní dávkou uvádělo zlepšení erekce díky léčbě 62 % pacientů s dávkou 25 mg, 74 % s dávkou 50 mg a 82 % s dávkou 100 mg, a to ve srovnání s 25 % při použití placeba.

V    kontrolovaných klinických studiích byl počet nemocných užívajících sildenafil, kteří odstoupili ze studie, nízký a srovnatelný s placebem.

Ve všech studiích byl podíl pacientů uvádějících zlepšení při léčbě sildenafilem následující: erektilní dysfunkce (ED) psychogenního původu (84 %), smíšená ED (77 %), organická ED (68 %), starší nemocní (67 %), diabetici (59 %), ICHS (69 %), hypertenze (68 %), TURP (61 %), radikální prostatektomie (43 %), poranění míchy (83 %), deprese (75 %). V dlouhodobých studiích přetrvávala bezpečnost a účinnost sildenafilu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Sildenafil se rychle vstřebává. Maximálních pozorovaných plazmatických koncentrací se dosahuje za 30 - 120 minut (průměr 60 minut) po podání perorální dávky ve stavu nalačno. Průměrná absolutní biologická dostupnost po perorálním podání je 41 % (rozmezí 25-63 %). Po perorálním podání dávky sildenafilu se hodnoty AUC a C_max zvyšují úměrně s dávkou v celém rozsahu doporučených dávek (25-100 mg).

Při podání sildenafilu spolu s jídlem se rychlost absorpce snižuje s průměrným zpožděním T_max o 60 minut a průměrným snížením C_max o 29 %.

Distribuce

Průměrný distribuční objem v ustáleném stavu (V_d) sildenafilu je 105 l, což naznačuje distribuci do tkání. Po jednorázově podané perorální dávce 100 mg činí průměrná hodnota maximální celkové plazmatické koncentrace sildenafilu přibližně 440 ng/ml (CV 40 %). Protože sildenafil a jeho hlavní cirkulující metabolit N-desmetyl se váží na plazmatické proteiny z 96 %, má to za následek průměrnou hodnotu maximální plazmatické koncentrace volného sildenafilu 18 ng/ml (38 nM). Vazba na proteiny nezávisí na celkové koncentraci léčivé látky.

U zdravých dobrovolníků, jimž byl podán sildenafil (jednorázová dávka 100 mg), bylo v ejakulátu 90 minut po podání dávky přítomno méně než 0,0002 % podané dávky (průměr 188 ng).

Biotransformace

Sildenafil se vylučuje převážně pomocí jaterních mikrosomálních isoenzymů CYP3A4 (hlavní cesta) a CYP2C9 (vedlejší cesta). Hlavní cirkulující metabolit je výsledkem N-demetylace sildenafilu. Tento metabolit vykazuje profil selektivity vůči fosfodiesteráze podobný profilu sildenafilu a in vitro potenci vůči PDE5 ve výši přibližně 50 % mateřské látky. Plazmatické koncentrace tohoto metabolitu dosahují přibližně 40 % hodnot zjištěných u sildenafilu. Metabolit N-desmetyl se dále biotransformuje s terminálním poločasem přibližně 4 hodiny.

Eliminace

Celková clearance sildenafilu z organismu je 41 l/hodinu s výsledným terminálním poločasem 35 hod. Po perorálním nebo intravenózním podání se sildenafil vylučuje ve formě metabolitů převážně stolicí (přibližně 80 % perorálně podané dávky) a v menší míře močí (přibližně 13 % perorálně podané dávky).

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů

Starší pacienti

Zdraví starší jedinci (65 let a více) vykazovali sníženou clearance sildenafilu, výsledkem byla přibližně o 90 % vyšší plazmatická koncentrace sildenafilu a účinného N-desmetyl metabolitu ve srovnání se zdravými mladými dobrovolníky (18-45 let). Vzhledem k rozdílu vazby na bílkoviny plazmy závislému na věku byl odpovídající vzestup volné plazmatické koncentrace sildenafilu přibližně 40 %.

Pacienti s _poruchou _funkce ledvin

U dobrovolníků s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu = 3080 ml/min) nebyla farmakokinetika sildenafilu po podání jednorázové dávky 50 mg změněna. Střední AUC a C_max N-desmetyl metabolitu vzrostla o 126 %, resp. o 73 % ve srovnání s hodnotami věkově srovnatelných dobrovolníků bez poruchy funkce ledvin. Tyto odlišnosti však nebyly vzhledem k vysoké mezisubjektové variabilitě statisticky signifikantní. U dobrovolníků se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) byla clearance sildenafilu snížena. To mělo za následek vzestup AUC a C_max o 100 %, resp. o 88 % ve srovnání se stejně starými dobrovolníky bez poruchy funkce ledvin. Navíc došlo k podstatnému zvýšení hodnot AUC a C_max o 79 %, resp. 200 % u N-desmetyl metabolit.

Pacienti s _poruchou _funkce _jater

U dobrovolníků s mírnou až středně těžkou cirhózou jater (Child-Pugh klasifikace A a B) byla clearance sildenafilu snížena, což vedlo ke zvýšení hodnot AUC (o 84 %) a C_max (o 47 %) ve srovnání s hodnotami věkově srovnatelných dobrovolníků bez poruchy funkce jater. Farmakokinetika sildenafilu u pacientů se závažnou poruchou funkce jater nebyla studována.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje neprokázaly na základě konvenčních studií farmakologické bezpečnosti, toxicity opakované dávky, genotoxicity, kancerogenního potenciálu, reprodukční a vývojové toxicity žádné zvláštní riziko pro člověka.

6.    FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Jádro tablety: monohydrát laktosy mikrokrystalická celulosa povidon 40

sodná sůl kroskarmelosy magnesium-stearát

Potahová vrstva: hypromelosa 2910/6

oxid titaničitý (E171) makrogol 6000

hlinitý lak indigokarmínu (E132)

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

6.5    Druh obalu a obsah balení

PVC/PVDC/Al blistr obsahující 1, 4, 8 nebo 12 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

+pharma arzneimittel gmbh, Hafnerstrasse 211, A-8054 Graz, Rakousko

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Silfeldrem 50 mg: 83/709/10-C Silfeldrem 100 mg: 83/710/10-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 22. 9. 2010

Datum posledního prodloužení registrace: 1.10.2014

10.    DATUM REVIZE TEXTU

6.11.2014

13