Silapo 3000 Iu/0,9 Ml

Sdružené informace o léčivém přípravku

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

PŘÍLOHA I

Silapo 1 000 IU/0,3 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

1 předplněná injekční stříkačka s 0,3 ml injekčního roztoku obsahuje 1 000 mezinárodních jednotek (International Units, IU) epoetinum zeta* (rekombinantního lidského erytropoetinu). Roztok obsahuje 3 333 IU epoetinu zeta v 1 ml.

*Vyrobeno rekombinantní technologií DNA v buněčné řadě vaječníku čínského křečka.

Pomocná látka se známým vlivem:

Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 0,15 mg fenylalaninu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce. Čirý, bezbarvý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

- Léčba symptomatické anémie spojené s chronickým renálním selháním (CHRS) u dospělých a dětských pacientů:

o Léčba anémie spojené s chronickým renálním selháním u dospělých a dětských pacientů na hemodialýze a dospělých pacientů na peritoneální dialýze (viz bod 4.4). o Léčba závažné anémie ledvinového původu doprovázené klinickými příznaky u dospělých pacientů s ledvinovou nedostatečností, kteří ještě nedocházejí na dialýzu (viz bod 4.4).

- Léčba anémie a snížení nutnosti transfuze u dospělých pacientů podstupujících chemoterapii pro solidní nádory, maligní lymfom nebo mnohočetný myelom, a s rizikem nutnosti podání transfúze z důvodu posouzení celkového zdravotního stavu pacienta (např. kardiovaskulární stav, chudokrevnost existující již před začátkem chemoterapie).

- Silapo lze použít ke zvýšení dostupnosti autologní krve u pacientů v dárcovském programu.

Jeho použití v této indikaci musí být v rovnováze s rizikem tromboembolických příhod. Léčba by se měla podávat pouze pacientům s mírnou anémií (bez nedostatku železa), pokud postupy pro konzervování krve nejsou dostupné nebo účinné nebo pokud plánovaný zvolený velký chirurgický zákrok vyžaduje velký objem krve (4 a více jednotek pro ženy nebo 5 a více jednotek pro muže).

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu přípravkem Silapo je třeba zahájit pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s vedením

pacientů s výše uvedenými indikacemi.

Dávkování

- Léčba symptomatické anémie u dospělých a dětských pacientů s chronickým renálním selháním:

Silapo by měl být podáván buď subkutánně nebo intravenózně.

Cílová koncentrace hemoglobinu je 10 až 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l), s výjimkou pediatrických pacientů, u nichž by koncentrace hemoglobinu měla být 9,5 až 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l). Horní mez cílové koncentrace hemoglobinu by neměla být překročena.

Příznaky anémie a důsledky se mohou lišit v závislosti na věku, pohlaví a celkové zátěži chorobou. Lékařovo hodnocení individuálního klinického průběhu a stavu pacienta je nezbytné.

Přípravek Silapo by měl být podáván buď subkutánně nebo intravenózně za účelem zvýšení hladiny hemoglobinu ne více, než na 12 g/dl (7,5 mmol/l). Vzhledem k variabilitě u pacienta je možné občas pozorovat jednotlivé hladiny hemoglobinu vyšší a nižší, než je požadovaná hladina hemoglobinu. Variabilita hemoglobinu by měla být řízena dávkou s ohledem na cílové rozmezí hemoglobinu 10 g/dl (6,2 mmol/l) až 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Je třeba se vyhnout dlouhodobé hladině hemoglobinu vyšší než 12 g/dl. Postup, pro vhodnou úpravu dávky pro případ, když je pozorována hladina hemoglobinu vyšší než 12 g/dl (7,5 mmol/l), je popsán níže. Je třeba zabránit zvýšení hladiny hemoglobinu více než 2 g/dl (1,25 mmol/l) v průběhu čtyř týdnů. Pokud k tomu dojde, je třeba provést odpovídající úpravu dávky tak, jak je popsáno.

Pacienti mají být důkladně monitorováni, aby byla zajištěna adekvátní kontrola příznaků anémie při použití nejnižší účinné vyzkoušené dávky přípravku Silapo a udržení koncentrace hemoglobinu pod nebo na 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Opatrnosti je třeba při zvyšování dávek Silapa u pacientů s chronickým renálním selháním. U pacientů se slabou odpovědí hemoglobinu na Silapo, mají být zvážena alternativní vysvětlení pro tuto slabou odpověď (viz body 4.4 a 5.1).

U pacientů s chronickým renálním selháním a klinicky prokázanou ischemickou chorobou srdeční nebo městnavým srdečním selháním by při udržování koncentrace hemoglobinu neměl být překročen horní limit cílové koncentrace hemoglobinu.

Dospělí pacienti na hemodialýze

Silapo by měl být podáván buď subkutánně nebo intravenózně.

Léčba je rozdělena do dvou etap:

1. Korekční fáze: 50 IU/kg 3krát týdně. Je-li nutné dávku upravit, měla by se tato úprava

provádět postupně po dobu alespoň čtyř týdnů. V jednotlivých krocích této úpravy by se dávka měla zvyšovat nebo snižovat o 25 IU/kg 3krát týdně.

2. Udržovací fáze: Úprava dávky za účelem udržení hodnot hemoglobinu (Hb) na požadované

úrovni: Hb od 10 do 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Celková doporučená týdenní dávka je 75 až 300 IU/kg.

Podle dostupných klinických údajů může být u pacientů s velice nízkou počáteční hodnotou hemoglobinu (< 6 g/dl nebo < 3,75 mmol/l) nutné použít vyšších udržovacích dávek než u pacientů, jejichž počáteční anémie je méně závažná (Hb > 8 g/dl nebo > 5 mmol/l).

Dětští pacienti na hemodialýze

Léčba je rozdělena do dvou etap:

1. Korekční fáze: 50 IU/kg 3krát týdně intravenózně. Je-li nutné dávku upravit, měla by se tato

úprava provádět postupně v krocích o 25 IU/kg 3krát týdně v intervalech alespoň 4 týdnů, dokud nebude dosaženo požadovaného cíle.

2. Udržovací fáze: Úprava dávky za účelem udržení hodnot hemoglobinu (Hb) na požadované

úrovni: Hb od 9,5 do 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).

Děti s tělesnou váhou do 30 kg vyžadují obvykle vyšší údržovací dávky než děti s tělesnou váhou vyšší než 30 kg a dospělí. Následující udržovací dávky byly například zaznamenány v klinických studiích po 6 měsících léčby.

	Dávka (IU/kg 3krát týdně)
Hmotnost (kg)	Střední hodnota	Obvyklá udržovací dávka
< 10	100	75-150
10-30	75	60-150
> 30	33	30-100

Podle dostupných klinických údajů může být u pacientů s velice nízkou počáteční hodnotou hemoglobinu (< 6,8 g/dl nebo < 4,25 mmol/l) nutné použít vyšších udržovacích dávek než u pacientů, jejichž počáteční hodnota hemoglobinu je vyšší (Hb > 6,8 g/dl nebo > 4,25 mmol/l).

Dospělí pacienti na peritoneální dialýze

Silapo by měl být podáván buď subkutánně nebo intravenózně.

Léčba je rozdělena do dvou etap:

1. Korekční fáze: Počáteční dávka 50 IU/kg 2krát týdně.

2. Udržovací fáze: Úprava dávky za účelem udržení hodnot hemoglobinu (Hb) na požadované

úrovni: (Hb od 10 do 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l).Udržovací dávka od 25 do 50 IU/kg 2krát týdně ve 2 stejných dávkách.

Dospělí pacienti s renální insuficiencí, ale dosud bez dialýzy

Silapo by měl být podáván buď subkutánně nebo intravenózně.

Léčba je rozdělena do dvou etap:

1. Korekční fáze: Počáteční dávka 50 IU/k 3krát týdně; poté v případě potřeby zvýšení dávky po

o 25 IU/kg (3krát týdně), dokud nebude dosaženo požadovaného cíle (nutno provádět postupně po dobu alespoň čtyř týdnů).

2. Udržovací fáze: Úprava dávky za účelem udržení hodnot hemoglobinu (Hb) na požadované

úrovni: Hb od 10 do 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Udržovací dávka od 17 do 33 IU/kg 3krát týdně.

Maximální dávka by neměla překročit 200 IU/kg 3krát týdně.

- Léčba _pacientů s anémií indukovanou chemoterapií

Přípravek Silapo by se měl podávat subkutánně pacientům s anémií (např. koncentrace hemoglovinu < 10 g/dl (6,2 mmol/l). Příznaky anémie a důsledky se mohou lišit v závislosti na věku, pohláví a celkové zátěži chorobou. Lékařovo hodnocení individuálního klinického průběhu pacienta a stavu je nezbytné.

Vzhledem k variabilitě u pacienta je možné občas pozorovat jednotlivé hladiny hemoglobinu vyšší a nižší, než je požadovaná hladina hemoglobinu Variabilita hemoglobinu by měla být řízena dávkou s ohledem na cílové rozmezí hemoglobinu 10 g/dl (6,2 mmol/l) až 12 g/dl (7,5 mmol/l). Je třeba se vyhnout dlouhodobé hladině hemoglobinu vyšší než 12 g/dl (7,5 mmol/l). Postup, pro vhodnou úpravu dávky pro případ, když je pozorována hladina hemoglobinu vyšší než 12 g/dl (7,5 mmol/l), je popsán níže.

Pacienti by měli být důkladně monitorováni, aby se zajistilo, že nejnižší schválená dávka připravku Silapo je použita pro zajištění adekvátní kontroly příznaků anémie.

Léčba přípravkem Silapo by měla pokračovat až do uplynutí jednoho měsíce po skončení chemoterapie.

Počáteční dávka je 150 IU/kg podávaná subkutánně 3krát týdně. Alternativně lze přípravek Silapo podávat s počáteční dávkou 450 IU/kg subkutánně jednou týdně.

Zvýšil-li se hemoglobin alespoň o 1 g/dl (0,62 mmol/l) nebo se počet retikulocytů zvýšil o > 40 000 buněk/^l nad referenční hodnotu po 4 týdnech léčby, měla by dávka zůstat na 150 IU/kg 3krát týdně nebo 450 IU/kg jednou týdně. Zvýšil-li se hemoglobin alespoň o <1 g/dl (0,62 mmol/l) a počet retikulocytů se zvýšil o < 40 000 buněk/^l nad referenční hodnotu, zvyšte dávku na 300 IU/kg 3krát týdně. Pokud se po dalších 4 týdnech léčby dávkou 300 IU/kg 3krát týdně zvýšil hemoglobin o > 1 g/dl (0,62 mmol/l) nebo se počet retikulocytů zvýšil o > 40 000 buněk/^l, měla by dávka zůstat na úrovni 300 IU/kg 3krát týdně. Pokud se ale hemoglobin zvýšil o <1 g/dl (0,62 mmol/l) a počet retikulocytů se zvýšil o < 40 000 buněk/^l nad referenční hodnotu, je reakce nepravděpodobná a léčba by se měla přerušit.

Doporučený režim dávkování je popsán v následujícím diagramu:

150 IU/kg 3x/týden Nebo 450 IU/kg jednou týdně

po 4 týdny

Zvýšení počtu retikulocytů o >40 000/^l Zvýšení počtu retikulocytů o < 40 000/^l

nebo zvýšení koncentrace Hb o >1 g/d ^{a zvýšení koncentrace Hb} ° < ^{1 g/dl}

300 IU/kg 3x/týden Po 4 týdny

1

Cílová koncentrace Hb (10 - 12 g/dl)

Zvýšení počtu retikulocytů o >40 000/^l nebo zvýšení koncentrace Hb o >1 g/dl

Zvýšení počtu retikulocytů o < 40 000/^l

a zvýšení koncentrace Hb o < 1 g/dl

I

Přerušte terapii

Jakmile bylo dosaženo terapeutického cíle pro jednotlivého pacienta, dávka by měla být snížena o 25 až 50%, aby byla tato hladina hemoglobinu udržena. Příslušné titrování dávky je třeba zvážit.

Úprava dávky

Je-li rychlost nárůstu hemoglobinu > 2 g/dl (> 1,25 mmol/l) za měsíc, měla by se dávka přípravku Silapo snížit o 25-50%. Překročí-li hladina hemoglobinu překročí 12 g/dl (7,5 mmol/l), přerušte léčbu, dokud hladina neklesne na 12 g/dl (7,5 mmol/l) nebo nižší a poté léčbu přípravkem Silapo opět obnovte s dávkou o 25% nižší, než byla předchozí dávka.

- Dospělí pacienti podstupující chirurgický zákrok v programu autologního dárcovství Přípravek Silapo by se měl podávat intravenózně.

Během celého období, kdy se daruje krev, by se měl přípravek Silapo podat vždy po skončení procedury darování krve.

Mírně anemičtí pacienti (hematokrit 33-39%), u kterých je nutné předzásobení > 4 jednotkami krve, by měli být léčeni přípravkem Silapo podávaným v dávce 600 IU/kg tělesné hmotnosti 2krát týdně po dobu 3 týdnů před chirurgickým zákrokem.

Všem pacientům léčeným přípravkem Silapo by se mělo podávat odpovídající množství doplňkového železa (např. 200 mg elementárního železa perorálně jednou denně) po celou dobu léčby. Doplňování železa by mělo začít co nejdříve, i několik týdnů před zahájením autologního předzásobení, aby se před zahájením léčby přípravkem Silapo dosáhlo vysoké hladiny železa.

Způsob _ podání

Intravenózní injekce

Dávka by se měla podávat alespoň po dobu 1-5 minut, v závislosti na celkové dávce. U pacientů na hemodialýze lze podat bolusovou injekci během samotné dialýzy přes vhodný žilní vstup vedení pro dialýzu. Alternativně lze injekci podat na konci samotné dialýzy přes trubičku s jehlou zavedenou do píštěle; poté by mělo následovat 10 ml injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) k vypláchnutí trubičky a zajištění uspokojivého zavedení léčivého přípravku do krevního oběhu.

U pacientů, kteří reagují na léčbu chřipce podobnými příznaky, je lepší provádět aplikaci pomaleji.

Přípravek Silapo se nesmí podávat intravenózní infuzí.

Přípravek Silapo nesmí být mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky (viz bod 6.2).

Subkutánní injekce

Obecně by se v jednom místě vpichu neměl překročit maximální objem 1 ml. V případě větších objemů by se pro injekci mělo zvolit více než jedno místo.

Injekce se podávají do končetin nebo přední břišní stěny.

Instrukce o zacházení s léčivým přípravkem před podáním jsou uvedeny v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1.

- Pacientům, u nichž se po léčbě jakýmkoli erytropoetinem rozvine čistá aplázie červené krevní řady (PRCA), se Silapo ani žádný jiný erytropoetin nesmí podávat (viz bod 4.4).

- Nekontrolovaná hypertenze

- U indikace „zvýšení dostupnosti autologní krve“: infarkt myokardu nebo mrtvice v průběhu měsíce, který předchází léčbu, nestabilní angína pectoris, zvýšené riziko vzniku hluboké žilní trombózy, jako např. žilní tromboembolická choroba v anamnéze.

- Pacienti, kterým není možno z jakéhokoli důvodu podávat adekvátní antitrombotickou profylaxi.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecné informace

Při léčbě přípravkem Silapo může stejně jako u všech pacientů užívajících erytropoetin dojít ke zvýšení krevního tlaku. Krevní tlak je třeba bedlivě sledovat a odpovídajícím způsobem upravovat u všech pacientů, kteří ještě nemají zkušenosti s léčbou epoetinem, a to před zahájením léčby přípravkem Silapo, na jejím začátku i v jejím průběhu. Může vzniknout potřeba zintenzívnit či posílit léčbu zvýšeného krevního tlaku. Nelze-li krevní tlak dostat pod kontrolu, měla by se léčba přípravkem Silapo přerušit.

Přípravek Silapo by se měl používat s opatrností také v případě epilepsie nebo chronického jaterního selhání.

Během léčby erytropoetinem může dojít k mírnému nárůstu počtu krevních destiček v běžném rozsahu, který bude závislý na podané dávce. V průběhu kontinuální léčby se počet krevních destiček opět vrátí do normálu. Během prvních 8 týdnů léčby se doporučuje počet krevních destiček pravidelně sledovat.

Před zahájením léčby přípravkem Silapo a v jejím průběhu je třeba vzít v úvahu také veškeré další příčiny anémie (nedostatek železa, hemolýzu, ztrátu krve, nedostatek vitamínu B₁₂ nebo folátů) a léčit je. Ve většině případů poklesnou hodnoty feritinu v séru souběžně s nárůstem objemu červených krvinek oddělených od plazmy. Aby byla zajištěna optimální odpověď na erytropoetin, je třeba zajistit adekvátně vysokou hladinu železa:

- u pacientů s chronickým renálním selháním, jejichž hladina feritinu v séru je nižší než 100 ng/ml, se doporučuje doplňování železa, např. 200-300 mg/denně perorálně (100200 mg/denně u dětských pacientů);

- u všech pacientů trpících rakovinou, jejichž saturace transferinu je nižší než 20%, se doporučuje perorální substituce železa 200-300 mg/denně.

Všechny tyto doplňkové faktory anémie by se měly pečlivě zvážit také při rozhodování o zvýšení dávky erytropoetinu u pacientů trpících rakovinou.

Paradoxní snížení hemoglobinu a vznik závažné anémie doprovázený nízkým počtem retikulocytů by mělo být důvodem k okamžitému přerušení léčby erytropoetinem a provedení testů na přítomnost erytropoetinových protilátek. Tyto případy byly hlášeny u pacientů s hepatitidou C při současném užívání epoetinů s interferonem a ribavirinem. Epoetiny nejsou schváleny v léčbě anémie doprovázené žloutenkou typu C.

Aby se zvýšila vystopovatelnost přípravků stimulujících tvorbu epoetinů (ESA), mělo by být jméno předepsaného přípravku stimulujícího tvorbu epoetinu (ESA) zřetelně zaznamenáno (uvedeno) v pacientově složce.

Během přípravy pacienta před samotným chirurgickým zákrokem by se měla vždy dodržovat správná praxe nakládání s krví.

Pacienti s chronickým renálním selháním

Koncentrace hemoglobinu

U pacientů s chronickým renálním selháním by neměla udržovací koncentrace hemoglobinu překročit horní mez cílové koncentrace hemoglobinu, která je doporučena v bodě 4.2. V klinických studiích bylo pozorováno zvýšení rizika úmrtí, závažných kardiovaskulárních příhod nebo cerebrovaskulárních příhod včetně mrtvice při podávání ESA pro zajištění cílové hladiny hemoglobinu vyšší než 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Kontrolované klinické studie neprokázaly významnější přínos, který by souvisel s podáváním erytropoetinů, pokud je koncentrace hemoglobinu zvýšena nad hladinu, která je nutná pro kontrolu příznaků anémie a pro předejítí krevní tranfúze.

Hladina hemoglobinu by se měla pravidelně měřit, dokud nebude dosaženo stabilní úrovně, a v pravidelných intervalech i poté. Rychlost nárůstu hemoglobinu by měla být přibližně 1 g/dl (0,62 mmol/l) za měsíc a neměla by překročit 2 g/dl (1,25 mmol/l) za měsíc, , aby se minimalizovalo riziko vzniku či zhoršení hypertenze.

Pacienti s chronickám selháním ledvin léčení přípravkem Silapo podávaným subkutánně by měli být pravidelně sledování, aby se zjistil pokles účinnosti, který se projeví jako chybějící nebo snížená odpověď na léčbu Silapem u pacientů, kteří dříve na tuto terapii reagovali. Toto je charakterizováno trvalým poklesem hemoglobinu i přes zvýšení dávky Silapa.

Opatrnosti je třeba při zvyšování dávek Silapa u pacientů s chronickým renálním selháním, protože vysoké kumulující se dávky epoetinu mohou být spojeny se zvýšeným rizikem mortality, závažnými kardiovaskulárními a cerebrovaskulárními příhodami. U pacientů se slabou odpovědí hemoglobinu na epoetiny mají být zvážena alternativní vysvětlení pro tuto slabou odpověd (viz body 4.2 a 5.1).

Žádná odpověď na léčbu erytropoetinem by měla vést k urychlenému hledání příčinných faktorů. Jedná se např. o nedostatek železa, folátů nebo vitamínu B₁₂, intoxikaci hliníkem, přidružené infekce, zánětlivé nebo traumatické příhody, skrytou ztrátu krve, hemolýzu a fibrózu kostní dřeně jakéhokoli původu.

Případy PRCA způsobené neutralizujícími protilátkami byly u pacientů trpících chronickým renálním selháním, kterým byl erytropoetin podáván subkutánně, hlášeny velice zřídka. U pacientů s náhlým vznikem nedostatečné účinnosti, která se definuje jako pokles hemoglobinu (1-2 g/dl za měsíc) se zvýšenou nutností transfúze, je třeba stanovit počet retikulocytů a zjistit charakteristické příčiny takové nedostatečné odpovědi (např. nedostatek železa, folátu, vitaminu B₁₂, intoxikace hliníkem, infekce nebo zánět, ztráta krve a hemolýza). Nepodaří-li se identifikovat žádnou příčinu, je třeba pro potřeby diagnózy PRCA zvážit vyšetření kostní dřeně.

V případě diagnózy PRCA je třeba léčbu přípravkem Silapo okamžitě přerušit a zvážit provedení testů na protilátky proti erytropoetinu. Pacienti by neměli přecházet na jiný léčivý přípravek, protože protilátky proti erytropoetinu reagují zkříženě s jiným erytropoetiny. Je třeba vyloučit další příčiny čisté aplázie červené krevní řady a nasadit odpovídající léčbu.

Doporučuje se pravidelně sledovat počet retikulocytů za účelem zjištění možného výskytu nedostatečné účinnosti u pacientů s chronickým renálním selháním.

V ojedinělých případech byly pozorována hyperkalémie. U pacientů s chronickým renálním selháním může korekce anémie vést ke zvýšené chuti k jídlu a příjmu draslíku a proteinů. Je možné, že bude nutné pravidelně upravovat předepsanou dialýzu, aby se močovina, kreatinin a draslík udržely

v požadovaném rozsahu. U pacientů s chronickým renálním selháním by se měly sledovat elektrolyty v séru. V případě zjištění zvýšené (nebo zvyšující se) hladiny draslíku v séru je třeba zvážit ukončení podávání erytropoetinu, dokud nedojde k nápravě hyperkalémie.

V průběhu léčby erytropoetinem je během hemodialýzy často nutné zvýšit v důsledku nárůstu objemu červených krvinek oddělených od plazmy dávku heparinu . Není-li heparinizace optimální, je možná okluze dialyzačního systému.

Na základě aktuálně dostupných informací nezvyšuje korekce anémie pomocí erytropoetinu u dospělých pacientů s renální nedostatečností, kteří ještě nedocházejí na dialýzu, rychlost progrese renální nedostatečnosti.

Dospělí _pacienti trpící rakovinou a symptomatickou anémií, kteří _podstupují chemoterapii

U pacientů trpících rakovinou, kteří podstupují chemoterapii, by se při posuzování vhodnosti léčby přípravkem Silapo (pacient je vystaven riziku nutnosti podání transfúze) mělo vzít v potaz 2-3 týdenní prodlení mezi podáním erytropoetinu a výskytem červených krvinek vyvolaných erytropoetinem.

Hladina hemoglobinu by se měla bedlivě sledovat, dokud nebude dosaženo stabilní úrovně, a v pravidelných intervalech i poté. Překročí-li rychlost nárůstu hemoglobinu 2 g/dl (1,25 mmol/l) za měsíc nebo pokud hladina hemoglobinu překročí 12 g/dl (7,5 mmol/l), je třeba pečlivě upravit dávku popsanou v bodu 4.2, aby se minimalizovalo riziko trombotických příhod (viz bod 4.2).

Jelikož byl u pacientů trpících rakovinou, kterým se podávají erytropoetické přípravky (viz bod 4.8), pozorován zvýšený výskyt trombotických cévních příhod, je třeba toto riziko pečlivě zvážit v porovnání s prospěchem, který může léčba (pomocí přípravku Silapo) přinést, zvláště u pacientů trpících rakovinou se zvýšeným rizikem trombotických cévních příhod, jako např. obezitou, a u pacientů s trombotickými cévními příhodami v anamnéze (např. hlubokou žilní trombózou nebo plicní embolií).

Dospělí pacienti podstupující chirurgický zákrok, kteří se účastní autologního dárcovského programu

Je třeba dodržovat veškerá zvláštní varování a upozornění související s autologním dárcovským programem, zvláště rutinní náhradou objemu.

Potenciál _pro růst nádoru

Erytropoetiny jsou růstové faktory, které stimulují hlavně produkci červených krvinek. Receptory pro erytropoetin byly také nalezeny na povrchu některých nádorových buněk. Podobně jako u jiných růstových faktorů existuje obava, že by erytropoetiny mohly stimulovat růst jakéhokoliv typu malignity. Několik kontrolovaných studiích neprokázalo, že by erytropoetiny zvyšovaly celkové přežití nebo snižovaly riziko progrese nádoru u pacientů s anémií související s rakovinou.

Několik kontrolovaných klinických studií, ve kterých byly erytropoetiny podávány pacientům trpícím různými druhy běžně se vyskytujících nádorů, včetně dlaždicobuněčného karcinomu hlavy a krku, karcinomu plic a karcinomu prsu, prokázaly nevysvětlitelnou nadměrnou mortalitu.

V kontrolovaných klinických studiích ukázalo použití Epoetinu alfa a jiných ESA toto:

• zkrácení času do progrese tumoru u pacientů s pokročilým karcinomem hlavy a krku, kteří podstupovali radioterapii, když byly podávány pro dosažení hladiny hemoglobinu vyšší než 14 g/dl (8,7 mmol/l),

• zkrácení celkového přežití a zvýšení mortality související s progresí choroby ve 4. měsíci u pacientů s metastatickým karcinomem prsu, kteří dostávali chemoterapii, pokud byly podávány pro dosažení hladiny hemoglobinu 12-14 g/dl (7,5 -8,7 mmol/l),

• zvýšení rizika úmrtí při podávání k dosažení hladiny hemoglobinu 12 g/dl (7,5 mmol/l) u pacientů s aktivní malignitou bez chemoterapie nebo radioterapie. ESA nejsou indikovány pro použití u této populace pacientů.

Vzhledem k výše uvedenému by měla být krevní transfúze v určitých klinických situacích preferovanou léčbu pro anémii u pacientů s rakovinou. Rozhodnutí o podání rekombinantních erytropoetinů by mělo vycházet ze zhodnocení poměru přínosu a rizika s účastí jednotlivého pacienta, které by mělo vzít v úvahu specifický klinický kontext. Faktory, které by měly být při tomto hodnocení zváženy, by měly zahrnovat typ nádoru a jeho stádium, stupeň anémie, očekávanou délku života, prostředí, v němž je pacient léčen a preference pacienta (viz bod 5.1).

Tento léčivý přípravek obsahuje fenylalanin, který může být škodlivý pro osoby s fenylketonurií.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné dávce, tzn. , že je v podstatě bez sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Neexistují žádné důkazy o tom, že by léčba erytropoetinem měnila metabolismus jiných léčivých přípravků.

Jelikož ale červené krvinky váží cyklosporin, existuje potenciál pro interakce s jinými léčivými přípravky. V případě současného podávání erytropoetinu s cyklosporinem je třeba sledovat hladinu cyklosporinu v krvi a v případě, že dojde k nárůstu hematokritu, je třeba dávku cyklosporinu upravit.

Nejsou známy žádné důkazy, že dochází k interakci mezi epoetinem alfa a G-CSF nebo GM-CSF pokud jde o hematologickou diferenciaci nebo proliferaci bioptického vzorku nádoru in vitro.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Nebyly provedeny adekvátní a dostatečně kontrolované studie u těhotných žen. Studie na zvířatech ukázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Není známo, zda se exogenní epoetin zeta vylučuje do mateřského mléka. Proto by se erytropoetin měl v těhotenství a během kojení obecně používat pouze v případě, kdy jeho potenciální prospěch převáží potenciální riziko, které hrozí plodu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Silapo nemá žádný nebo zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky Spouhrn bezpečnostního profilu

Údaje z klinických studií přípravku Silapo jsou v souladu s bezpečnostním profilem jiných registrovaných erytropoetinů. Na základě výsledků klinických studií s jinými registrovanými erytropoetiny se přibližně u 8% pacientů léčených erytropoetinem projeví nejspíše nežádoucí účinky. Nežádoucí účinky během léčby erytropoetinem byly zaznamenány hlavně u pacientů s chronickým renálním selháním nebo malignitami, přičemž se nejčastěji jedná o bolest hlavy a zvýšení krevního tlaku v závislosti na dávce. Může se vyvinout hypertenzní krize s příznaky podobnými encefalopatii. Je třeba sledovat vznik náhlé a bodavé migrenózní bolesti hlavy jako možného varovného signálu.

U pacientů užívajících přípravky podporující erytropoezu, byly hlášeny trombotické a cévní příhody, například ischemie myokardu, infarkt myokardu, mozkové krvácení a mozkový infarkt, přechodná ischemická ataka, hluboká žilní trombóza, arteriální trombóza, plicní embolie, aneurysma, trombóza sítnice a srážení krve v umělé ledvině.

Protilátkami zprostředkovaná erytroblastopenie (PRCA) byla hlášena po léčbě epoetinem alfa prováděné po dobu několika měsíců až let. U většiny z těchto pacientů byly zjištěny protilátky proti erythropoetinu (viz body 4.3 a 4.4).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

V tomto bodě je frekvence výskytu nežádoucích účinků definována následovně: Velmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1 000 až <1/100); vzácné (>1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (četnost výskytu nelze z dostupných dat určit).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky uvedeny podle klesající závažnosti.

Frekvence se může lišit v závislosti na indikaci.

Třída orgánových systémů	Frekvence	Nežádoucí účinek
	Velmi vzácné	Thrombocytóza (viz bod 4.4)

Poruchy krve a lymfatického systému	Četnost není známa	Erythroblastopenie způsobená protilátkou (PRCA)
Poruchy imunitního	vzácné	Hypersenzitivní reakce
systému	Velmi vzácné	Anafylaktické reakce
	Velmi časté	Závratě (pacienti s chonickým selháním ledvin)
		Bolest hlavy (pacienti s karcinomem)
Poruchy nervového sytému		mrtvice
	časté	závratě (pacienti s karcinomem)
		bolest hlavy (u pacientů s chronickým selháním ledvin)
	Méně časté	Cerebrální krvácení
	Četnost není známa	cerebrální infarkt
	Četnost není známa	Hypertenzní encefalopatie
		Přechodné ischemické záchvaty
Poruchy oka	Četnost není známa	Sítnicová trombóza
	Četnost není známa	Infarkt myokardu
Srdeční poruchy	Četnost není známa	Ischemie myokardu
	časté	Hluboká žilní trombóza (pacienti s karcinomem)
		Zvýšení krevního tlaku
Cévní poruchy		Aneuryzma
	Četnost není známa	Arteriální trombóza
	Četnost není známa	Hluboká žilní trombóza (pacienti s chronickým selháním ledvin)
		Hypertenzní krize
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	časté	Plicní embolie (pacienti s karcinomem)
	Četnost není známa	Plicní embolie (pacienti s chronickým selháním ledvin)
Poruchy kůže a podkožní	časté	Nespecifikované kožní vyrážky
tkáně	Velmi vzácné	angioedem
	Četnost není známa	svědění
Poruchy svalové a kosterní	Velmi časté	Bolest kloubů (pacienti s chronickým selháním ledvin)
soustavy a pojivové tkáně	časté	Bolest kloubů (pacienti s karcinomem)
		Příznaky podobné chřipce (pacienti s chronickým selháním ledvin)
Celkové poruchy a reakce	Velmi časté	Pocit slabosti (pacienti s chronickým selháním ledvin)
v místě aplikace		Únava (pacienti s chronickým selháním ledvin)
	časté	Příznaky podobné chřipce (pacienti s karcinomem)
		Pocit slabosti (patienti s

		karcinomem)
		únava (patienti s karcinomem)
Poranění, otravy a procedurální komplikace	časté	Ucpávání umělé ledviny

Hemodialyzovaní dospělí a pediatričtí pacienti, peritoneálně dialyzovaní dospělí, a dosud nedialvzovaní dospělí pacienti s renální insuficiencí:

Nejčastější nežádoucí reakce při léčbě epoetinem alfa je zvýšení krevního tlaku či zhoršení stávající hypertenze úměrné podané dávce. Toto zvýšení krevního tlaku lze léčit jinými léčivými přípravky. Mimoto se doporučuje monitorování krevního tlaku především na počátku terapie. V ojedinělých případech se u pacientů s normálním nebo nízkým krevním tlakem objevily také tyto reakce: hypertenzní krize s příznaky podobnými encefalopatii (například bolestmi hlavy a zmateností) a generalizované tonickoklonické křeče, vyžadující okamžitý zásah lékaře a intenzivní lékařskou péči. Zvláštní pozornost je třeba věnovat náhlým bodavým migrenózním bolestem hlavy jako možnému varovnému signálu.

Může dojít k trombóze arteriovenózní spojky, zejména u pacientů s tendencí k hypotenzi nebo s komplikacemi na arteriovenózních shuntech (například stenózy, výdutě atd.). U těchto pacientů doporučujeme časnou revizi shuntu a jako prevenci trombózy například podávání kyseliny acetylsalicylové.

Dospělí pacienti s nádorovým onemocněním a symptomatickou anémií léčení chemoterapií

U pacientů léčených epoetinem alfa se může vyvinout hypertenze. Proto je třeba pečlivě monitorovat koncentraci hemoglobinu a krevní tlak.

U pacientů, kteří užívali přípravky podporující erytropoezu, byl zjištěn zvýšený výskyt trombotických cévních příhod (viz bod 4.4 a bod 4.8 - Celkové poruchy).

Pacienti podstupující chirurgický zákrok v programech autologního dárcovství

Bez ohledu na léčbu erytropoetinem může u pacientů podstupujících chirurgický zákrok, kteří v důsledku opakované flebotomie trpí některým z kardiovaskulárních onemocnění, dojít k trombotickým a vaskulárním příhodám. Proto by se u takových pacientů měla provádět rutinní náhrada objemu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Terapeutická rezerva erytropoetinu je velice široká. Předávkování erytropoetinem může vyvolat účinky, které budou nástavbou farmakologických účinků hormonu. Bude-li hladina hemoglobinu příliš vysoká, je možné provést flebotomii. V případě potřeby je nutné poskytnout dodatečnou podpůrnou péči.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiné antianemické přípravky, erytropoetin ATC kód: B03XA01

Silapo je bilogicky podobný přípravek. Detailní informace jsou dostupné na stránkách Evropské lékové agentury http://www.ema.europa.eu.

F armakodynamika

Erytropoetin je glykoprotein , který stimuluje, jako mitotický stimulační faktor a diferenciační hormon, tvorbu erytrocytů z prekurzorů v prostoru kmenových buněk.

Zdánlivá molekulová hmotnost erytropoetinu je 32 000-40 000 daltonů. Bílkovinná část molekuly přispívá asi z 58% k celkové molekulární hmotnosti a skládá se ze 165 aminokyselin. Čtyři uhlohydrátové řetězce jsou s bílkovinou spojeny třemi N-glykosidickými vazbami a jednou O-glykosidickou vazbou. Aminokyselinová sekvence a uhlohydrátové složení epoetinu zeta je identické jako u endogenního lidského erytropoetinu, který byl izolován z moči anemických pacientů.

Biologická účinnost erytropoetinu byly prokázána na několika zvířecích modelech in vivo (normální a anemičtí potkani, polycytemické myši). Po podání erytropoetinu se počet erytrocytů, hodnoty Hb a počet retikulocytů zvýší, a stejně tak poroste i rychlost inkorporace ⁵⁹Fe.

Zvýšená rychlost inkorporace ³H thymidinu do erytroidních nukleotidních buněk sleziny byla zjištěna in vitro (buněčná kultura myší sleziny) po inkubaci s erytropoetinem. Pomocí buněčných kultur buněk lidské kostní dřeně by bylo možné ukázat, že erytropoetin stimuluje specificky erytropoézu a neovlivňuje leukopoézu. Cytotoxické působení erytropoetinu na buňky kostní dřeně se nepodařilo zjistit.

Stejně jako u jiných hematopoetických růstových faktorů prokázal erytropoetin stimulační vlastnosti in vitro na endoteliálních lidských buňkách.

Klinická účinnost a bezpečnost

721 pacientů trpících rakovinou a podstupujících ne-platinovou chemoterapii byly zařazeno do tří studií kontrolovaných placebem, 389 pacientů s hematologickými malignitami (221 s mnohočetným myelomem, 144 s ne-Hodgkinovým lymfomem a 24 s dalšími hematologickými malignitami) a 332 se solidními nádory (172 s nádorem prsu, 64 s gynekologickým nádorem, 23 s nádorem plic, 22 s nádorem prostaty, 21 s gastrointestinálním nádorem a 30 s jinými typy nádoru). Do dvou velkých otevřených studií bylo zařazeno 2 697 pacientů trpících rakovinou a podstupujících ne-platinovou chemoterapii, 1 895 se solidními nádory (683 s nádorem prsu, 260 s nádorem plic, 174 s gynekologickým nádorem, 300 s gastrointestinálním nádorem a 478 s jinými typy nádoru) a 802 s hematologickými malignitami.

Prospektivní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie prováděná s 375 anemickými pacienty s různými nemyeloidními malignitami a podstupujícími ne-platinovou chemoterapii ukázala výrazné snížení následků souvisejících s anemií (např. únava, menší energie, snížení aktivity), měřeno s použitím následujících nástrojů a stupnic: všeobecná stupnice funkčního hodnocení léčby rakoviny-anémie (Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia - FACT-An), stupnice únavy FACT-An a lineární analogová stupnice rakoviny (Cancer Linear Analogue Scale -CLAS). Dvě menší randomizované, placebem kontrolované studie neukázaly výrazné zlepšení parametrů kvality života na stupnici EORTC-QLQ-C30 ani na stupnici CLAS.

Erytropoetin je růstový faktor, který primárně stimuluje produkci červených krvinek. Receptory erytropoetinu se mohou objevit na povrchu různých nádorových buněk.

Přežití a progrese nádoru byly zkoumány v pěti velkých kontrolovaných studiích, které zahrnovaly celkem 2 833 pacientů, z nichž čtyři byly dvojitě zaslepené placebem kontrolované studie a jedna byla otevřená studie. Studie nabíraly buď pacienty, kteří byli léčeni chemoterapií (dvě studie) nebo používaly populace pacientů, u nichž nebyly indikovány látky stimulující erytropoézu: anémie u pacientů s karcinomem bez chemoterapie a pacientů s karcinomem hlavy a krku, kteří dostávali chemoterapii. Cílová koncentrace hemoglobinu ve dvou studiích byla > 13 g/dl. Ve zbývajících třech studiích byla 12 - 14 g/dl. V otevřené; studii nebyl rozdíl v celkovém přežití mezi pacienty, kteří byli léčeni rekombinantním lidským erytropoetinem a kontrolami. Ve čtyřech studiích kontrolovaných placebem se pohyboval poměr rizika pro celkové přežití mezi 1,25 a 2,47 ve prospěch kontrol. Tyto studie ukázaly konzistentní nevysvětlený statisticky významný nárůst mortality u pacientů, kteří měli anémii spojenou s různými běžnými typy rakoviny, kteří dostávali rekombinantní lidský erytropoetin, ve srovnání s kontrolami. Celkové přežití ve studiích nebylo možné uspokojivě vysvětlit rozdílem v incidenci trombózy a souvisejících komplikací u těch, kteří dostávali rekombinantní lidský erytropoetin a těch v kontrolní skupině.

Byla provedena také systematická analýza zahrnující více než 9 000 pacientů s karcinomem účastnících se na 57 klinických studiích. Metaanalýza údajů o celkovém přežití poskytla bodový odhad poměru rizika 1,08 ve prospěch kontrol (95 % interval spolehlivosti: 0,99, 1,18; 42 studií a 8 167 pacientů). Zvýšené relativní riziko trombembolické příhody (RR 1,67, 95% interval spolehlivosti: 1,35, 2,06, 35 studií a 6 769 pacientů) bylo pozorováno u pacientů léčených rekombinantním lidským erytropoetinem. Existuje zvýšené riziko trombembolické příhody u pacientů s karcinomem léčených rekombinantním lidským erytropoetinem a negativní vliv na celkové přežití není možné vyloučit. Rozsah v jakém by tyto výsledky mohly platit pro podávání rekombinantního lidského erytropoetinu pacientům s karcinomem, kteří jsou léčeni chemoterapií, pro dosažení koncentrací hemoglobinu menších než 13 g/dl, je nejasný, protože do analyzovaných dat bylo zařazeno pouze málo pacientů s těmito charakteristikami.

Analýzy dat byly provedeny na více než 13 900 pacientech léčených na rakovinu (chemo-, radio-, chemoradio- nebo bez terapie), kteří se účastnili 53 kontrolovaných studií zahrnujících různé epoetiny. Metaanalýza údajů o celkovém přežití poskytla bodový odhad poměru rizika 1,06 ve prospěch kontrol (95% interval spolehlivosti: 1,00; 1,12; 53 studií a 13 933 pacientů), u pacientů léčených chemoterapií byl tento celkový poměr rizika přežití 1,04 (95% CI: 0,97; 1,11; 38 studií a 10 441 pacientů). Metaanalýzy také indikovaly konzistentně a významně zvýšení relativního rizika případů tromboembolie u pacientů s rakovinou užívajících rekombinantní lidský erytropoetin (viz bod.4.4).

V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii se zařazenými 4 038 pacienty, kteří nebyli dialyzováni s diabetem typu 2 a hladinou hemoglobinu < 11 g/dl, pacienty kteří byli léčeni buď darbepoetinem alfa k dosažení cílové hladiny hemoglobinu 13 g/dl nebo placebem /viz bod 4.4). Studie neprokázala snížení rizika všech případů úmrtnosti, kardiovaskulární úmrtnosti nebo konečné fáze renálního onemocnění (ESRD). Analýza jednotlivých případů ukázala následující HR (95% CI): úmrtí 1,05 (0,92, 1,21), mrtvice 1,92 (1,38, 2,68), městnavé srdeční selhání (CHF) 0,89 (0,74, 1,08), infarkt myokardu (MI) 0,96 (0,75, 1,23), hospitalizaci kvůli ischémii myokardu 0,84 (0,55, 1,27), ESRD 1,02 (0,87, 1,18).

Souhrnné post-hoc analýzy klinických studií ESA byly provedeny u pacientů s CRF (na dialýze, nepodstupujících dialýzu, diabetických a nediabetických pacientů).Byla pozorována tendence směrem ke zvýšení odhadovaného rizika mortality z jakýchkoli příčin, kardiovaskulárních a cerebrovaskulárních příhod spojených s vyššími kumulativními dávkami ESA nezávislé na stavu diabetu nebo na dialýze (viz body 4.2 a 4.4).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Intravenózní _ podání

Měřením erytropoetinu po intravenózním podání několikanásobné dávky odhalilo poločas rozpadu přibližně 4 hodin u zdravých jedinců a o něco delší poločas rozpadu (přibližně 5 hodin) u pacientů s renálním selháním. U dětí byl zaznamenán poločas rozpadu přibližně 6 hodin.

Subkutánní _ podání

hodinami po podání dávky. Nejvyšší úroveň je vždy výrazně pod úrovní, které se dosáhne při intravenózním podání (přibližně 1/20 hodnoty).

Nedochází k žádné akumulaci: hladiny zůstávají stejné, ať se měří 24 hodin po první injekci nebo 24 hodin po poslední injekci.

V případě podkožního podání se poločas rozpadu obtížně stanovuje, ale odhaduje se na 24 hodin. Biodostupnost erytropoetinu podávaného subkutánní injekcí je mnohem nižší než u intravenózně podávaného léčivého přípravku: přibližně 20%.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku

V některých předklinických toxikologických studiích na psech a potkanech, ne však na opicích, byla léčba erytropoetinem spojována se subklinickou fibrózou kostní dřeně (fibróza kostní dřeně je známá komplikace chronického renálního selhání u lidí a může mít souvislost se sekundárním hyperparatyroidismem nebo neznámými faktory. Výskyt fibrózy kostní dřeně ve studii pacientů na hemodialýze, kteří byli léčeni erytropoetinem po dobu 3 let, nebyl ve srovnání s odpovídající kontrolní skupinou pacientů na dialýze, kteří nebyli léčeni erytropoetinem, zvýšený).

Studie na zvířatech ukázaly, že erytropoetin snižuje tělesnou hmotnost plodu, zpožďuje osifikaci a zvyšuje úmrtnost plodu, je-li podáván v týdenních dávkách přibližně 20 krát vyšších, než je doporučená týdenní dávka pro člověka. Tyto změny se ale ve srovnání s poklesem tělesné hmotnosti matky považují za vedlejší.

Erytropoetin nevykázal žádné změny ve zkouškách mutagenity buněčných kultur bakterií a savců ani u in vivo zkoušek na mikrojádra u myší. Dlouhodobé studie kancerogenity nebyly provedeny.

V odborné literatuře lze nalézt rozporuplná tvrzení ohledně skutečnosti, zda může erytropoetin hrát významnější roli při podpoře nádorového bujení. Tato tvrzení jsou založena na zjištěních in vitro ze vzorků lidských nádorů, ale jejich důležitost v klinické praxi je nejistá.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného Dihydrát hydrogenfosforečnan sodného Chlorid sodný

Dihydrát chloridu vápenatého

Polysorbát 20

Glycin

Leucin

Izoleucin

Treonin

Kyselina glutamová

Fenylalanin

Voda na injekci

Hydroxid sodný (k úpravě pH)

Kyselina chlorovodíková (k úpravě pH)

6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky.

6.3 Doba použitelnosti

30 měsíců

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2°C - 8°C). Chraňte před mrazem.

Předplněnou injekční stříkačku uchovávejte ve vnějším obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Pro usnadnění ambulantního použití může pacient vyjmout přípravek z chladničky a uchovávat jej jednorázově po dobu maximálně 3 dnů při pokojové teplotě (maximálně do 25°C).

6.5 Druh obalu a velikost balení

0,3 ml injekčního roztoku v předplněné injekční stříkačce (sklo typu I) s připevněnou ocelovou injekční jehlou a pryžovým uzávěrem potaženým polytetrafluoretylenem (PTFE).

Jedno balení obsahuje 1 nebo 6 předplněných injekčních stříkaček.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Návod k zacházení s přípravkem Silapo:

1. Vyjměte jednu injekční stříkačku z blistru a zkontrolujte, zda je v ní obsažený roztok čirý, bezbarvý, a nejsou v něm prakticky žádné viditelné částice.

2. Odstraňte z jehly injekční stříkačky ochranné víčko, podržte injekční stříkačku ve svislé poloze a zlehka stiskněte píst směrem nahoru, čímž z injekční stříkačky a jehly vytlačíte vzduch.

3. Inj ekční stříkačka j e nyní připravená k použití.

Přípravku Silapo se nesmí použít v případě, že

• přebal blistru je porušen nebo je blistr jakkoli poškozen;

• tekutina je zabarvená nebo jsou v ní vidět vznášející se částice;

• z předplněné injekční stříkačky došlo k úniku jakéhokoli množství tekutiny nebo je uvnitř uzavřeného blistru patrná kondenzace;

• mohlo doj ít k jeho náhodnému zmrznutí.

Tento léčivý přípravek je pouze pro jednorázové použití.

Přípravkem netřepat.

Všechen nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 D-61118 Bad Vilbel Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/07/432/001

EU/1/07/432/002

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 18. prosince 2007 Datum posledního prodloužení: 20. prosince 2012

10. DATUM REVIZE TEXTU

Detailní informace o tomto léčivém přípravku jsou dostupné na stránkách Evropské lékové agentury http://www.ema.europa.eu

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Silapo 2 000 IU/0,6 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

1 předplněná injekční stříkačka s 0,6 ml injekčního roztoku obsahuje 2 000 mezinárodních jednotek (International Units IU) epoetinum zeta* (rekombinantního lidského erytropoetinu). Roztok obsahuje 3 333 IU epoetinu zeta v 1 ml.

*Vyrobeno rekombinantní technologií DNA v buněčné řadě vaječníku čínského křečka.

Pomocná látka se známým vlivem:

Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 0,30 mg fenylalaninu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce. Čirý, bezbarvý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

- Léčba symptomatické anémie spojené s chronickým renálním selháním (CHRS) u dospělých a dětských pacientů:

- Silapo lze použít ke zvýšení dostupnosti autologní krve u pacientů v dárcovském programu.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu přípravkem Silapo je třeba zahájit pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s vedením

pacientů s výše uvedenými indikacemi.

Dávkování

- Léčba symptomatické anémie u dospělých a dětských _pacientů s chronickým renálním selháním:

Silapo by měl být podáván buď subkutánně nebo intravenózně.

Dospělí pacienti na hemodialýze

Silapo by měl být podáván buď subkutánně nebo intravenózně.

Léčba je rozdělena do dvou etap:

1. Korekční fáze: 50 IU/kg 3krát týdně. Je-li nutné dávku upravit, měla by se tato úprava

provádět postupně po dobu alespoň čtyř týdnů. V jednotlivých krocích této úpravy by se dávka měla zvyšovat nebo snižovat o 25 IU/kg 3krát týdně.

2. Udržovací fáze: Úprava dávky za účelem udržení hodnot hemoglobinu (Hb) na požadované

úrovni: Hb od 10 do 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Celková doporučená týdenní dávka je 75 až 300 IU/kg.

Dětští pacienti na hemodialýze Léčba je rozdělena do dvou etap:

1. Korekční fáze: 50 IU/kg 3krát týdně intravenózně. Je-li nutné dávku upravit, měla by se tato

úprava provádět postupně v krocích o 25 IU/kg 3krát týdně v intervalech alespoň 4 týdnů, dokud nebude dosaženo požadovaného cíle.

2. Udržovací fáze: Úprava dávky za účelem udržení hodnot hemoglobinu (Hb) na požadované

úrovni: Hb od 9,5 do 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).

	Dávka (IU/kg 3krát týdně)
Hmotnost (kg)	Střední hodnota	Obvyklá udržovací dávka
< 10	100	75-150
10-30	75	60-150
> 30	33	30-100

Dospělí pacienti na peritoneální dialýze

Silapo by měl být podáván buď subkutánně nebo intravenózně.

Léčba je rozdělena do dvou etap:

1. Korekční fáze: Počáteční dávka 50 IU/kg 2krát týdně.

2. Udržovací fáze: Úprava dávky za účelem udržení hodnot hemoglobinu (Hb) na požadované

úrovni: (Hb od 10 do 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l).Udržovací dávka od 25 do 50 IU/kg 2krát týdně ve 2 stejných dávkách.

Dospělí pacienti s renální insuficiencí, ale dosud bez dialýzy

Silapo by měl být podáván buď subkutánně nebo intravenózně.

Léčba je rozdělena do dvou etap:

1. Korekční fáze: Počáteční dávka 50 IU/k 3krát týdně; poté v případě potřeby zvýšení dávky po

o 25 IU/kg (3krát týdně), dokud nebude dosaženo požadovaného cíle (nutno provádět postupně po dobu alespoň čtyř týdnů).

2. Udržovací fáze: Úprava dávky za účelem udržení hodnot hemoglobinu (Hb) na požadované

úrovni: Hb od 10 do 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Udržovací dávka od 17 do 33 IU/kg 3krát týdně.

Maximální dávka by neměla překročit 200 IU/kg 3krát týdně.

- Léčba _pacientů s anémií indukovanou chemoterapií

Pacienti by měli být důkladně monitorováni, aby se zajistilo, že nejnižší schválená dávka připravku Silapo je použita pro zajištění adekvátní kontroly příznaků anémie.

Léčba přípravkem Silapo by měla pokračovat až do uplynutí jednoho měsíce po skončení chemoterapie.

Počáteční dávka je 150 IU/kg podávaná subkutánně 3krát týdně. Alternativně lze přípravek Silapo podávat s počáteční dávkou 450 IU/kg subkutánně jednou týdně.

Doporučený režim dávkování je popsán v následujícím diagramu:

150 IU/kg 3x/týden Nebo 450 IU/kg jednou týdně

po 4 týdny

Zvýšení počtu retikulocytů o >40 000/^l Zvýšení počtu retikulocytů o < 40 000/^l

nebo zvýšení koncentrace Hb o >1 g/d a zvýšení koncentrace Hb o < 1 g/dl

300 IU/kg 3x/týden Po 4 týdny

1

Cílová koncentrace Hb (10 - 12 g/dl)

Zvýšení počtu retikulocytů o >40 000/^l nebo zvýšení koncentrace Hb o >1 g/dl

Zvýšení počtu retikulocytů o < 40 000/^l

a zvýšení koncentrace Hb o < 1 g/dl

I

Přerušte terapii

Úprava dávky

- Dospělí_pacienti _podstupující chirurgický zákrok v _ programu autologního dárcovství

Přípravek Silapo by se měl podávat intravenózně.

Během celého období, kdy se daruje krev, by se měl přípravek Silapo podat vždy po skončení procedury darování krve.

Způsob _ podání

Intravenózní injekce

U pacientů, kteří reagují na léčbu chřipce podobnými příznaky, je lepší provádět aplikaci pomaleji.

Přípravek Silapo se nesmí podávat intravenózní infuzí.

Přípravek Silapo nesmí být mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky (viz bod 6.2).

Subkutánní injekce

Obecně by se v jednom místě vpichu neměl překročit maximální objem 1 ml. V případě větších objemů by se pro injekci mělo zvolit více než jedno místo.

Injekce se podávají do končetin nebo přední břišní stěny.

Instrukce o zacházení s léčivým přípravkem před podáním jsou uvedeny v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1.

- Pacientům, u nichž se po léčbě jakýmkoli erytropoetinem rozvine čistá aplázie červené krevní řady (PRCA), se Silapo ani žádný jiný erytropoetin nesmí podávat (viz bod 4.4).

- Nekontrolovaná hypertenze

- Pacienti, kterým není možno z jakéhokoli důvodu podávat adekvátní antitrombotickou profylaxi.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecné informace

Přípravek Silapo by se měl používat s opatrností také v případě epilepsie nebo chronického jaterního selhání.

- u všech pacientů trpících rakovinou, jejichž saturace transferinu je nižší než 20%, se doporučuje perorální substituce železa 200-300 mg/denně.

Všechny tyto doplňkové faktory anémie by se měly pečlivě zvážit také při rozhodování o zvýšení dávky erytropoetinu u pacientů trpících rakovinou.

Během přípravy pacienta před samotným chirurgickým zákrokem by se měla vždy dodržovat správná praxe nakládání s krví.

Pacienti s chronickým renálním selháním

Koncentrace hemoglobinu

Doporučuje se pravidelně sledovat počet retikulocytů za účelem zjištění možného výskytu nedostatečné účinnosti u pacientů s chronickým renálním selháním.

Dospělí _pacienti trpící rakovinou a symptomatickou anémií, kteří _podstupují chemoterapii

U pacientů trpících rakovinou, kteří podstupují chemoterapii, by se při posuzování vhodnosti léčby přípravkem Silapo (pacient je vystaven riziku nutnosti podání transfuze) mělo vzít v potaz 2-3 týdenní prodlení mezi podáním erytropoetinu a výskytem červených krvinek vyvolaných erytropoetinem.

Dospělí pacienti podstupující chirurgický zákrok, kteří se účastní autologního dárcovského programu

Je třeba dodržovat veškerá zvláštní varování a upozornění související s autologním dárcovským programem, zvláště rutinní náhradou objemu.

Potenciál _pro růst nádoru

V kontrolovaných klinických studiích ukázalo použití Epoetinu alfa a jiných ESA toto:

Tento léčivý přípravek obsahuje fenylalanin, který může být škodlivý pro osoby s fenylketonurií.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné dávce, tzn. , že je v podstatě bez sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Neexistují žádné důkazy o tom, že by léčba erytropoetinem měnila metabolismus jiných léčivých přípravků.

Nejsou známy žádné důkazy, že dochází k interakci mezi epoetinem alfa a G-CSF nebo GM-CSF pokud jde o hematologickou diferenciaci nebo proliferaci bioptického vzorku nádoru in vitro.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Silapo nemá žádný nebo zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky Spouhrn bezpečnostního profilu

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky uvedeny podle klesající závažnosti.

Frekvence se může lišit v závislosti na indikaci.

Třída orgánových systémů	Frekvence	Nežádoucí účinek
	Velmi vzácné	Thrombocytóza (viz bod 4.4)

Poruchy krve a lymfatického systému	Četnost není známa	Erythroblastopenie způsobená protilátkou (PRCA)
Poruchy imunitního	vzácné	Hypersenzitivní reakce
systému	Velmi vzácné	Anafylaktické reakce
	Velmi časté	Závratě (pacienti s chonickým selháním ledvin)
		Bolest hlavy (pacienti s karcinomem)
Poruchy nervového sytému		mrtvice
	časté	závratě (pacienti s karcinomem)
		bolest hlavy (u pacientů s chronickým selháním ledvin)
	Méně časté	Cerebrální krvácení
	Četnost není známa	cerebrální infarkt
	Četnost není známa	Hypertenzní encefalopatie
		Přechodné ischemické záchvaty
Poruchy oka	Četnost není známa	Sítnicová trombóza
	Četnost není známa	Infarkt myokardu
Srdeční poruchy	Četnost není známa	Ischemie myokardu
	časté	Hluboká žilní trombóza (pacienti s karcinomem)
		Zvýšení krevního tlaku
Cévní poruchy		Aneuryzma
	Četnost není známa	Arteriální trombóza
	Četnost není známa	Hluboká žilní trombóza (pacienti s chronickým selháním ledvin)
		Hypertenzní krize
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	časté	Plicní embolie (pacienti s karcinomem)
	Četnost není známa	Plicní embolie (pacienti s chronickým selháním ledvin)
Poruchy kůže a podkožní	časté	Nespecifikované kožní vyrážky
tkáně	Velmi vzácné	angioedem
	Četnost není známa	svědění
Poruchy svalové a kosterní	Velmi časté	Bolest kloubů (pacienti s chronickým selháním ledvin)
soustavy a pojivové tkáně	časté	Bolest kloubů (pacienti s karcinomem)
		Příznaky podobné chřipce (pacienti s chronickým selháním ledvin)
Celkové poruchy a reakce	Velmi časté	Pocit slabosti (pacienti s chronickým selháním ledvin)
v místě aplikace		Únava (pacienti s chronickým selháním ledvin)
	časté	Příznaky podobné chřipce (pacienti s karcinomem)
		Pocit slabosti (patienti s

		karcinomem)
		únava (patienti s karcinomem)
Poranění, otravy a procedurální komplikace	časté	Ucpávání umělé ledviny

Hemodialyzovaní dospělí a pediatričtí pacienti, peritoneálně dialyzovaní dospělí, a dosud nedialvzovaní dospělí pacienti s renální insuficiencí:

Dospělí pacienti s nádorovým onemocněním a symptomatickou anémií léčení chemoterapií

U pacientů léčených epoetinem alfa se může vyvinout hypertenze. Proto je třeba pečlivě monitorovat koncentraci hemoglobinu a krevní tlak.

U pacientů, kteří užívali přípravky podporující erytropoezu, byl zjištěn zvýšený výskyt trombotických cévních příhod (viz bod 4.4 a bod 4.8 - Celkové poruchy).

Pacienti podstupující chirurgický zákrok v programech autologního dárcovství

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

4.9 Předávkování

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiné antianemické přípravky, erytropoetin ATC kód: B03XA01

Silapo je bilogicky podobný přípravek. Detailní informace jsou dostupné na stránkách Evropské lékové agentury http://www.ema.europa.eu.

F armakodynamika

Erytropoetin je glykoprotein , který stimuluje, jako mitotický stimulační faktor a diferenciační hormon, tvorbu erytrocytů z prekurzorů v prostoru kmenových buněk.

Stejně jako u jiných hematopoetických růstových faktorů prokázal erytropoetin stimulační vlastnosti in vitro na endoteliálních lidských buňkách.

Klinická účinnost a bezpečnost

Erytropoetin je růstový faktor, který primárně stimuluje produkci červených krvinek. Receptory erytropoetinu se mohou objevit na povrchu různých nádorových buněk.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Intravenózní podání

Subkutánní _ podání

Po subkutánní injekci jsou hladiny erytropoetinu v séru mnohem nižší než hladiny, kterých se dosáhne po intravenózní injekci. Tyto hladiny se zvyšují pomalu a nejvyšší úrovně dosáhnou mezi 12 a 18 hodinami po podání dávky. Nejvyšší úroveň je vždy výrazně pod úrovní, které se dosáhne při intravenózním podání (přibližně 1/20 hodnoty).

Nedochází k žádné akumulaci: hladiny zůstávají stejné, ať se měří 24 hodin po první injekci nebo 24 hodin po poslední injekci.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného Dihydrát hydrogenfosforečnan sodného Chlorid sodný

Dihydrát chloridu vápenatého

Polysorbát 20

Glycin

Leucin

Izoleucin

Treonin

Kyselina glutamová

Fenylalanin

Voda na injekci

Hydroxid sodný (k úpravě pH)

Kyselina chlorovodíková (k úpravě pH)

6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky.

6.3 Doba použitelnosti

30 měsíců

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2°C - 8°C). Chraňte před mrazem.

Předplněnou injekční stříkačku uchovávejte ve vnějším obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Pro usnadnění ambulantního použití může pacient vyjmout přípravek z chladničky a uchovávat jej jednorázově po dobu maximálně 3 dnů při pokojové teplotě (maximálně do 25°C).

6.5 Druh obalu a velikost balení

0,6 ml injekčního roztoku v předplněné injekční stříkačce (sklo typu I) s připevněnou ocelovou injekční jehlou a pryžovým uzávěrem potaženým polytetrafluoretylenem (PTFE).

Jedno balení obsahuje 1 nebo 6 předplněných injekčních stříkaček.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Návod k zacházení s přípravkem Silapo:

1. Vyjměte jednu injekční stříkačku z blistru a zkontrolujte, zda je v ní obsažený roztok čirý, bezbarvý, a nejsou v něm prakticky žádné viditelné částice.

3. Inj ekční stříkačka j e nyní připravená k použití.

Přípravku Silapo se nesmí použít v případě, že

• přebal blistru je porušen nebo je blistr jakkoli poškozen;

• tekutina je zabarvená nebo jsou v ní vidět vznášející se částice;

• z předplněné injekční stříkačky došlo k úniku jakéhokoli množství tekutiny nebo je uvnitř uzavřeného blistru patrná kondenzace;

• mohlo doj ít k jeho náhodnému zmrznutí.

Tento léčivý přípravek je pouze pro jednorázové použití.

Přípravkem netřepat.

Všechen nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 D-61118 Bad Vilbel Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/07/432/003

EU/1/07/432/004

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 18. prosince 2007 Datum posledního prodloužení: 20. prosince 2012

10. DATUM REVIZE TEXTU

Detailní informace o tomto léčivém přípravku j sou dostupné na stránkách Evropské lékové agentury http://www.ema.europa.eu

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Silapo 3 000 IU/0,9 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

1 předplněná injekční stříkačka s 0,9 ml injekčního roztoku obsahuje 3 000 mezinárodních jednotek (International Units IU) epoetinum zeta* (rekombinantního lidského erytropoetinu). Roztok obsahuje 3 333 IU epoetinu zeta v 1 ml.

*Vyrobeno rekombinantní technologií DNA v buněčné řadě vaječníku čínského křečka.

Pomocná látka se známým vlivem:

Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 0,45 mg fenylalaninu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.