SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

PŘÍLOHA I

Siklos 100 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje 100 mg hydroxycarbamidum. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta).

Bělavá kulatá potahovaná tableta (tableta) s označením 100 vyraženým na jedné straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Siklos je indikován k prevenci rekurentních bolestivých vazookluzivních krizí včetně akutního hrudního syndromu u dospělých pacientů, dospívajících a dětí starších 2 let, kteří trpí symptomatickým syndromem srpkovitých buněk (viz bod 5.1).

4.2    Dávkování a způsob podání

Léčbu přípravkem Siklos by měl zahajovat lékař se zkušenostmi s terapií syndromu srpkovitých buněk.

Dávkování

U dospělých, dospívajících a dětí starších 2 let:

Dávkování by mělo být založeno na tělesné hmotnosti (těl.hm.) pacienta.

Počáteční dávka hydroxykarbamidu je 15 mg/kg tělesné hmotnosti a obvyklá dávka je v rozmezí 15 až 30 mg/kg tělesné hmotnosti/den.

Dávkování přípravku Siklos by se nemělo měnit, dokud pacient reaguje na terapii buď klinicky nebo hematologicky (například zvýšení hemoglobinu F (HbF), středního objemu erytrocytů (MCV), počtu neutrofilů).

Pokud pacient na léčbu neodpovídá (rekurentní krize nebo nulové snížení míry výskytu krizí), lze denní dávku postupně zvyšovat o 2,5 až 5 mg/kg tělesné hmotnosti/den za použití tablet nejvhodnější síly.

Za výjimečných okolností může být odůvodněné pod pečlivým hematologickým dozorem podat maximální dávku 35 mg/kg tělesné hmotnosti/den (viz bod 4.4).

V případě, že pacient stále na léčbu neodpovídá při podávání maximální dávky hydroxykarbamidu (35 mg/kg tělesné hmotnosti/den) po dobu tří až šesti měsíců, je zapotřebí zvážit trvalé vysazení přípravku Siklos.

Jestliže je krevní obraz v toxickém rozmezí, přípravek Siklos by se měl dočasně vysadit, dokud se krevní obraz neupraví. Hematologické hodnoty se obvykle upraví do dvou týdnů. Léčbu lze poté znovu zahájit při snížené dávce. Dávka přípravku Siklos se poté může opět zvyšovat za pečlivého hematologického sledování. Dávka způsobující hematologickou toxicitu by se neměla zkoušet více než dvakrát.

Toxický rozsah může být charakterizován následujícími výsledky krevních testů: Neutrofily    <    2000/mm³

Krevní destičky < 80 000/mm³ Hemoglobin < 4,5 g/dl

Retikulocyty < 80 000/mm³, pokud je koncentrace hemoglobinu <9 g/dl

Dlouhodobé údaje o pokračujícím používání hydroxykarbamidu u pacientů se syndromem srpkovitých buněk jsou k dispozici u dětí a dospívajících. Doba sledování byla u dětí a dospívajících 12 let a u dospělých více než 13 let. V současnosti není známo, jak dlouho by se měli pacienti přípravkem Siklos léčit. Délku léčby má určit ošetřující lékař a měla by být založena na klinickém a hematologickém stavu konkrétního pacienta.

Pediatrická populace

Děti mladší 2 let

Vzhledem k vzácným údajům o léčbě hydroxykarbamidem u dětí mladších 2 let nebyly dávkové režimy stanoveny, a proto se léčba hydroxykarbamidem u této populace nedoporučuje.

Děti a dospívající (2-18 let)

U dětí a dospívajících se syndromem srpkovitých buněk je systémová expozice hydroxykarbamidu podobná jako u dospělých pacientů. Proto není nutné u mladších pacientů dávkování upravovat.

Porucha funkce ledvin

Protože vylučování ledvinami je hlavní cestou eliminace, je u pacientů trpících poruchou ledvin zapotřebí zvážit snížení dávky přípravku Siklos. U pacientů s clearancí kreatininu < 60 ml/min by se měla počáteční dávka přípravku Siklos snížit o 50%. U těchto pacientů se doporučuje pečlivě sledovat krevní parametry. Pacientům s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min, viz body 4.3, 4.4 a 5.2) by neměl být přípravek Siklos podáván.

Porucha funkce jater

Neexistují žádné údaje, které podporují specifické úpravy dávkování u pacientů s poruchou funkce jater. U těchto pacientů se doporučuje pečlivě sledovat krevní parametry. S ohledem na bezpečnost je přípravek Siklos kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.3 a 4.4).

Způsob podání

V souladu s individuálním dávkováním je nutné užívat tabletu jednou denně, nejlépe ráno před snídaní a, bude-li to nezbytné, se sklenicí vody nebo velmi malým množstvím jídla.

Pro pacienty, kteří nejsou schopni tablety polykat, je možné tablety bezprostředně před použitím rozpustit v malém množství vody na čajové lžičce. Případnou hořkou chuť lze zakrýt přidáním kapky sirupu nebo přimícháním do jídla.

4.3 Kontraindikace

Hypersensitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.

Těžká porucha funkce jater (funkční třída C dle Child-Pughovy klasifikace) nebo těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min).

Toxická rozpětí myelosuprese jsou popsána v bodě 4.2.

Kojení (viz bod 4.6).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Při léčbě přípravkem Siklos je nezbytné pečlivé klinické sledování. Před léčbou a opakovaně během ní je zapotřebí vyšetřit jak hematologický stav pacienta, tak funkci jater a ledvin. Při zahajování léčby (tj.

3

po první dva měsíce) přípravkem Siklos a v případě, že je denní dávka hydroxykarbamidu až 35 mg/kg tělesné hmotnosti, se musí krevní obraz sledovat každé dva týdny. Pacienty, kteří jsou při nižších dávkách stabilní, je nutné sledovat každé 2 měsíce.

Léčbu přípravkem Siklos je zapotřebí vysadit, dojde-li k význačnému potlačení funkce kostní dřeně. Prvním a nejběžnějším projevem hematologické suprese je neutropenie. Méně často se vyskytuje trombocytopenie a anémie a bez předchozí neutropenie byly pozorovány vzácně. Po přerušení léčby dojde obvykle rychle k úpravě krevního obrazu po myelosupresi. Terapii přípravkem Siklos lze znovu zahájit při nižší dávce (viz bod 4.2).

Siklos měl být podáván s opatrností pacientům s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2).

Jelikož údaje u pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou jater nejsou k dispozici, je třeba Siklos používat opatrně.

Pacientům s vředy na dolních končetinách je zapotřebí podávat přípravek Siklos opatrně. Vředy na dolních končetinách představují běžnou komplikaci syndromu srpkovitých buněk, ale byly hlášeny i u pacientů léčených hydroxykarbamidem. Během léčby hydroxykarbamidem se u pacientů s myeloproliferativními poruchami objevily kožní vaskulární toxicity včetně vaskulitických ulcerací a gangrény. Vaskulární toxicity byly hlášeny nejčastěji u pacientů se současnou nebo dřívější léčbou interferonem. Vzhledem k tomu, že kožní vaskulitické vředy hlášené u pacientů s myeloproliferativním onemocněním mohou mít potenciálně závažné klinické následky, je podávání hydroxykarbamidu, pokud dojde ke vzniku kožních vaskulitických ulcerací, nutné přerušit a/nebo jeho dávku snížit. Vzácně jsou vředy způsobeny leukocytoklastickou vaskulitidou.

Doporučuje se pokračovat ve sledování růstu léčených dětí.

Hydroxykarbamid způsobuje makrocytózu, jež může maskovat případný vznik deficience kyseliny listové a vitamínu B₁₂. Doporučuje se profylaktické podávání kyseliny listové.

Pacienti a/nebo rodiče či zákonní zástupci musí být schopni dodržovat pokyny ohledně podávání tohoto léčivého přípravku, jejich sledování a péče.

Hydroxykarbamid je jednoznačně genotoxický v širokém spektru systémů testů. Má se za to, že hydroxykarbamid je mezidruhový kancerogen. U pacientů dlouhodobě užívajících hydroxykarbamid k léčbě myeloproliferativních poruch byla hlášena sekundární leukémie. Není známo, zdali je tento leukemogenní účinek následkem podávání hydroxykarbamidu, nebo zdali souvisí se základním onemocněním pacienta. U pacientů dlouhodobě užívajících hydroxykarbamid byla rovněž hlášena rakovina kůže.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Specifické studie interakcí s hydroxykarbamidem nebyly provedeny.

U pacientů infikovaných HIV, kteří užívali hydroxykarbamid v kombinaci s antiretrovirovými léčivými přípravky, zejména didanosinem plus stavudinem, byly hlášeny případy pankreatitidy a hepatotoxicity s potenciálně fatálními následky a těžké periferní neuropatie. Pacienti léčení hydroxykarbamidem v kombinaci s didanosinem, stavudinem a indinavirem vykazovali střední pokles buněk CD4 přibližně o 100/mm³.

Současné užívání hydroxykarbamidu a jiných myelosupresivních léčivých přípravků nebo souběžná terapie ozařováním mohou zvyšovat útlum kostní dřeně, gastrointestinální poruchy nebo mukositidu. Hydroxykarbamid může zhoršovat erytém vyvolaný terapií ozařováním.

Konkomitantní podávání hydroxykarbamidu s vakcínou obsahující živý virus může potencovat replikaci viru ve vakcíně a/nebo zvyšovat nežádoucí účinky viru ve vakcíně, protože podávání hydroxykarbamidu může potlačovat normální obranné mechanismy. Očkování živou vakcínou u pacienta užívajícího hydroxykarbamid může vést k těžkým infekcím. Obecně, protilátková odpověď pacienta na vakcíny může být snížena. Léčba přípravkem Siklos a souběžná imunizace vakcínami obsahujícími živý virus by se měla provádět pouze v případě, že výhody jasně převáží nad potenciálními riziky.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku / Antikoncepce u mužů a žen

Ženy ve fertilním věku by během léčby hydroxykarbamidem měly být poučeny, aby se vyvarovaly otěhotnění a aby ihned informovaly ošetřujícího lékaře, pokud otěhotní.

U žen ve fertilním věku se důrazně doporučuje používání účinné metody antikoncepce.

Pacientky léčené hydroxykarbamidem, které si přejí počít dítě, by měly léčbu ukončit, je-li to možné,

3 až 6 měsíců před těhotenstvím. Hodnocení poměru rizika a přínosu je zapotřebí provádět individuálně a posuzovat konkrétní riziko terapie hydroxykarbamidem oproti přechodu na program krevní transfuze

Těhotenství

Ve studiích u člověka, podle retrospektivní analýzy kohorty 123 dospělých pacientů léčených hydroxykarbamidem, bylo hlášeno dvacet tři těhotenství u 15 žen léčených hydroxykarbamidem a partnerek 3 mužů léčených hydroxykarbamidem. Většina (61%) měla normální průběh, pokud jde o dobu těhotenství a porod. V ostatních případech, kdy se o těhotenství vědělo, bylo těhotenství přerušeno buď dobrovolně nebo po doporučení lékaře. Takto údaje o omezeném počtu exponovaných těhotenství neukazují žádné nežádoucí účinky na těhotenství nebo zdraví plodu/novorozence.

Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Je zapotřebí informovat pacientky užívající hydroxykarbamid o teoretických rizicích pro plod.

Vzhledem k tomu, že je k dispozici omezené množství informací, je třeba těhotné pacientky, které byly vystaveny hydroxykarbamidu, nebo těhotné ženy, jejichž partner je léčen hydroxykarbamidem, pečlivě sledovat a provádět odpovídající klinická, biologická a ultrazvuková vyšetření.

Kojení

Hydroxykarbamid se vylučuje do mateřského mléka. Vzhledem k potenciálním závažným nežádoucím účinkům u kojenců musí být kojení při užívání přípravku Siklos přerušeno.

Fertilita

Léčba může mít vliv na fertilitu u mužů .Velmi často byla u mužů pozorována reverzibilní oligo- a azoospermie, ale tyto poruchy též souvisejí se základním onemocněním. Byly pozorovány poruchy fertility u potkaních samců (viz bod 5.3).

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Je však nutné informovat pacienty o tom, že v literatuře se uvádí závratě, ale ne časté. Pacienty je proto zapotřebí upozornit, aby neřídili motorová vozidla ani neobsluhovali strojní zařízení, pokud budou během užívání přípravku Siklos trpět závratěmi.

4.8    Nežádoucí účinky

Bezpečnost hydroxykarbamidu byla specificky zpětně zkoumána z kohort 123 dospělých pacientů sledovaných po dobu 13 let a 352 dětí starších 2 let a dospívajících sledovaných až po dobu 12 let.

Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem je myelosuprese, která se nejčastěji projevuje neutropenií. Útlum kostní dřeně představuje toxický účinek limitující dávku hydroxykarbamidu. Když není dosaženo maximální tolerované dávky, objevuje se transientní myelotoxicita u méně než 10% pacientů, zatímco u maximální tolerované dávky se reverzibilní suprese kostní dřeně objeví u více než 50%. Předpokládá se, že tyto nežádoucí účinky mají základ ve farmakologii hydroxykarbamidu. Postupná titrace dávky může napomoci tyto účinky snížit (viz bod 4.2).

Nežádoucí účinky jsou dále uvedeny podle tříd orgánových systémů a absolutní frekvence výskytu. Frekvence výskytu jsou definovány jako velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1000 až <1/100), vzácné (>1/10000 až <1/1000), velmi vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině frekvencí výskytu jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti:

Infekce a infestace:
Není známo:	Infekce parvovirem B19
Novotvary benigní, maligní	a blíže neurčené:
Není známo:	Leukémie a u starších pacientů zhoubné nádory kůže
Poruchy krve a lymfatického systému:
Velmi časté:	Útlum kostní dřeně1 včetně neutropenie (< 2,0 x 109/l),
	retikulocytopenie (< 80 x 109/l), makrocytóza2
Časté:	Trombocytopenie (< 80 x 109/l), anémie (hemoglobin < 4,5 g/dl)3
Poruchy nervového systému
Časté:	Bolest hlavy
Méně časté:	Závratě
Cévní poruchy:
Není známo:	Krvácení
Gastrointestinální poruchy:
Méně časté:	Nevolnost
Není známo:	Gastrointestinální obtíže, zvracení, gastrointestinální vřed, těžká
	hypomagnezémie
Poruchy jater a žlučových cest:
Vzácné:	Zvýšené hodnoty jaterních enzymů
Poruchy kůže a podkožní tkáně:
Časté:	Kožní reakce (například pigmentace v oblasti úst, nehtů a kůže) a
	zánět ústní sliznice.
Méně časté:	Vyrážka, melanonychie, alopecie
Vzácné:	Vředy na dolních končetinách
Není známo:	Suchost kůže
Poruchy reprodukčního systému a prsu:
Velmi časté :	Oligospermie, azoospermie4
Není známo:	Amenorea
Celkové poruchy a reakce v	místě aplikace:
Není známo:	Horečka
Vyšetření:
Není známo:	Zvýšení tělesné hmotnosti5

¹    K hematologické úpravě obvykle dojde během dvou týdnů po vysazení hydroxykarbamidu.

²    Makrocytóza způsobená hydroxykarbamidem není dependentní na vitamínu B₁₂ nebo na kyselině listové.

³    Převážně kvůli infekci parvovirem nebo sekvestraci ve slezině.

⁴    Oligospermie a azoospermie jsou všeobecně reverzibilní, ale musí se vzít v úvahu v případě, že si pacient přeje stát se otcem (viz bod 5.3). Tyto poruchy jsou rovněž spojeny se základním onemocněním.

⁵    Což může být důsledkem zlepšení celkového stavu.

Klinické údaje získané od pacientů se syndromem srpkovitých buněk neprokázaly nežádoucí účinky hydroxykarbamidu na funkci jater a ledvin.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

U pacientů užívajících hydroxykarbamid v dávkách několikrát přesahujících dávku terapeutickou byla hlášena akutní mukokutánní toxicita. Byla pozorována bolestivost, fialový erytém, edém na dlaních a chodidlech následovaný olupováním kůže z rukou a nohou, závažná generalizovaná hyperpigmentace kůže a stomatitida.

U pacientů se syndromem srpkovitých buněk byla hlášena neutropenie v ojedinělých případech předávkování hydroxykarbamidem (1,43 násobek a 8,57 násobek maximální doporučené dávky 35 mg/kg tělesné hmotnosti/den). Doporučuje se sledovat krevní obraz po několik týdnů po předávkování, protože může dojít k jeho opožděné úpravě.

Léčba předávkování spočívá ve výplachu žaludku následovaném symptomatickou léčbou a kontrolou funkce kostní dřeně.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastické látky, jiné antineoplastické látky, ATC kód: L01XX05.

Téměř ve všech klinických studiích prováděných u syndromu srpkovitých buněk hydroxykarbamid snižoval četnost výskytu vazookluzivních příhod u dětí a u dospělých o 66% až 80%. Stejný pokles byl pozorován u počtu hospitalizací a počtu dnů strávených hospitalizací v léčených skupinách.

V    několika studiích se při užívání hydroxykarbamidu rovněž snížila roční frekvence akutního hrudního syndromu o 25 až 33%. Akutní hrudní syndrom je častou život ohrožující komplikací syndromu srpkovitých buněk a vyznačuje se bolestí hrudníku, horečkou nebo dyspnoí s recentním infiltrátem na rentgenovém snímku hrudníku.

U pacientů zůstávajících na léčbě hydroxykarbamidem až 8 let byla prokázána setrvalá klinická prospěšnost.

Specifický mechanismus působení hydroxykarbamidu není zcela objasněn. Jedním z mechanismů, kterým hydroxykarbamid působí, je zvýšení koncentrací fetálního hemoglobinu (HbF) u pacientů se srpkovitými buňkami. HbF interferuje s polymerizací HbS, a tím brání tvorbě srpkovitého tvaru červené krvinky. Ve všech klinických studiích došlo po podávání hydroxykarbamidu k významnému zvýšení HbF ve srovnání s výchozími hodnotami.

V    nedávné době se prokázalo, že je hydroxykarbamid spojen s uvolňováním oxidu dusnatého, což naznačuje, že oxid dusnatý stimuluje produkci cyklického guanozin-monofosfátu (cGMP), který poté aktivuje proteinkinázu a zvyšuje produkci HbF. Jiné známé farmakologické účinky hydroxykarbamidu, které mohou přispívat k jeho prospěšným účinkům při syndromu srpkovitých buněk, zahrnují pokles neutrofilů, zvýšení obsahu vody v erytrocytech, zvýšení deformovatelnosti srpkovitých buněk a změněnou adhezi červených krvinek k endotelu.

Navíc hydroxykarbamid způsobuje bezprostřední inhibici syntézy DNA, kdy působí jako inhibitor ribonukleotid reduktázy, aniž by narušoval syntézu kyseliny ribonukleové nebo proteinu.

Vedle proměnlivé korelace mezi snížením četnosti krizí a zvýšením HbF měl největší korelaci ke snížení četnosti krizí cytoredukční účinek hydroxykarbamidu, zejména pokles neutrofilů.

5.2    Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po perorálním podání 20 mg/kg hydroxykarbamidu dochází k rychlé absorpci s vrcholovými hladinami v plazmě přibližně 30 mg/l dosaženými za 0,75 hodiny u dětí a 1,2 hodiny u dospělých pacientů se syndromem srpkovitých buněk. Celková expozice až do 24 hodin po dávce je 124 mg*h/l u dětí a dospívajících a 135 mg*h/l u dospělých pacientů. Perorální biologická dostupnost hydroxykarbamidu je téměř úplná, jak vyplývá z hodnocení u jiných indikací, než je syndrom srpkovitých buněk.

Distribuce

Hydroxykarbamid se rychle distribuuje v lidském organismu, vstupuje do mozkomíšního moku, objevuje se v peritoneální tekutině a ascitech a koncentruje se v leukocytech a erytrocytech. Odhadovaný distribuční objem hydroxykarbamidu se blíží celkovému objemu vody v lidském organismu. Distribuční objem v ustáleném stavu upravený na biologickou dostupnost je 0,57 l/kg u pacientů se syndromem srpkovitých buněk (představuje přibližně 72 l u dětí a 90 l u dospělých). Rozsah vazby hydroxykarbamidu na proteiny není znám.

Biotransformace

Biotransformační cesty stejně jako metabolity dosud nejsou plně charakterizovány. Močovina je jedním z metabolitů hydroxykarbamidu.

Hydroxykarbamid v koncentraci 30, 100 a 300 pmol/l není in vitro metabolizován cytochromem P450 lidských jaterních mikrosomů. Při koncentracích v rozsahu od 10 do 300 pmol/l hydroxykarbamid nestimuluje aktivitu ATPázy rekombinantního humánního P glykoproteinu (PGP) in vitro, což naznačuje, že hydroxykarbamid není substrátem PGP. Proto se v případě současného podávání s látkami, které jsou substráty cytochromů P450 nebo P glykoproteinu, neočekávají žádné interakce.

Eliminace

Ve studii s opakovanými dávkami u dospělých pacientů se syndromem srpkovitých buněk bylo v ustáleném stavu přibližně 60% dávky hydroxykarbamidu detekováno v moči. U dospělých byla celková clearance korigovaná na biologickou dostupnost 9,89 l/h (0,16 l/h/kg), z čehož byla 5,64 l/h renální a 4,25 l/h jiná než renální clearance. Příslušná hodnota pro celkovou clearance u dětí byla 7,25 l/h (0,20 l/h/kg), z čehož byla 2,91 l/h clearance cestou renální a 4,34 l/h cestou nerenální.

U dospělých se syndromem srpkovitých buněk byla po 8 hodinách průměrná kumulativní exkrece hydroxykarbamidu močí 62% podané dávky, a tak byla vyšší než u pacientů s nádorovým onemocněním (35-40%). U pacientů se syndromem srpkovitých buněk byl hydroxykarbamid vylučován s poločasem přibližně šest až sedm hodin, což je déle, než se uvádí u jiných indikací.

Geriatričtí pacienti, pohlaví, rasa

O farmakokinetických rozdílech z hlediska věku (s výjimkou pediatrických pacientů), pohlaví a rasy nejsou dostupné žádné informace.

Pediatričtí pacienti

U pediatrických a dospělých pacientů se syndromem srpkovitých buněk byla systémová expozice hydroxykarbamidu v ustáleném stavu, srovnávaná podle plochy pod křivkou, podobná. Maximální hladiny v plazmě a zdánlivý distribuční objem vztažený k tělesné hmotnosti byly mezi jednotlivými věkovými skupinami dobře srovnatelné. Doba pro dosažení maximální plazmatické koncentrace a procentuální podíl dávky vyloučené v moči byl vyšší u dětí než u dospělých. U pediatrických pacientů byl poločas mírně delší a celková clearance vztažená k tělesné hmotnosti mírně vyšší než u dospělých pacientů (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin

Protože vylučování ledvinami je jednou z cest eliminace, je u pacientů trpících poruchou ledvin zapotřebí zvážit snížení dávky přípravku Siklos. V otevřené studii s jedinou dávkou u dospělých pacientů se syndromem srpkovitých buněk (Yan JH et al, 2005) byl hodnocen vliv funkce ledvin na farmakokinetiku hydroxykarbamidu. Pacienti s normální funkcí ledvin (kreatininová clearance CrCl >80 ml/min), mírnou (CrCl 60-80 ml/min), střední (CrCl 30-60 ml/min) nebo těžkou (<30 ml/min) poruchou funkce ledvin užili jednu dávku 15 mg/kg tělesné hmotnosti hydroxykarbamidu při podání tobolek 200 mg, 300 mg nebo 400 mg. U pacientů, jejichž clearance kreatininu byla nižší než 60 ml/min nebo pacientů v konečném stádiu onemocnění ledvin byla průměrná expozice hydroxykarbamidu přibližně o 64% vyšší než u pacientů s normální funkcí ledvin. Na základě další studie u pacientů s clearance kreatininu <60 ml/min byla plocha pod křivkou přibližně o 51% vyšší než u pacientů s clearance kreatininu >60 ml/min, což ukazuje, že snížení dávky hydroxykarbamidu o 50% může být vhodné u pacientů s clearance kreatininu <60 ml/min. Hemodialýza snížila expozici hydroxykarbamidu o 33% (viz body 4.2 a 4.4).

U těchto pacientů se doporučuje pečlivě sledovat krevní parametry.

Porucha funkce jater

Neexistují žádné údaje, na jejichž základě by bylo možno učinit specifická doporučení pro úpravu dávky u pacientů s poruchou funkce jater, ale s ohledem na bezpečnost je přípravek Siklos kontraindikován u pacientů se závažnou poruchou funkce jater (viz bod 4.3). U pacientů s poruchou funkce jater se doporučuje pečlivě sledovat krevní parametry.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V předklinických studiích toxicity nejčastěji zaznamenané účinky zahrnovaly útlum kostní dřeně, lymfoidní atrofii a degenerativní změny v epitelu tenkého a tlustého střeva. U některých druhů zvířat byly pozorovány kardiovaskulární účinky a hematologické změny. Také se u potkanů vyskytla testikulární atrofie se sníženou spermatogenezí, zatímco u psů byla zaznamenána reverzibilní zástava spermatogeneze.

Hydroxykarbamid je jednoznačně genotoxický v širokém spektru systémů testů.

Konvenční dlouhodobé studie, které by hodnotily kancerogenní potenciál hydroxykarbamidu, nebyly provedeny. Nicméně se předpokládá, že hydroxykarbamid je mezidruhový kancerogen.

Hydroxykarbamid prochází placentární bariérou a prokázalo se, že má silné teratogenní a embryotoxické účinky v širokém spektru zvířecích modelů při humánní terapeutické nebo nižší dávce. Teratogenita se projevovala částečně osifikovanými spánkovými kostmi, chybějícími očnicemi, hydrocefalem, rozštěpem sterna, chybějícími bederními obratli. Embryotoxicita spočívala ve snížené životaschopnosti plodu, snížení počtu živých mláďat ve vrhu a opožděném vývoji.

Hydroxykarbamid podávaný samcům potkanů v dávce 60 mg/kg tělesné hmotnosti/den (přibližně dvojnásobek doporučené obvyklé maximální dávky u lidí) vedl k testikulární atrofii, snížené spermatogenezi a významně snižoval jejich schopnost oplodnit samice.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Natrium-stearyl-fumarát Silicifikovaná mikrokrystalická celulóza Bazický butylovaný methakrylátový kopolymer

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30°C.

6.5    Druh obalu a velikost balení

Lahvička z vysokohustotního polyethylenu (HDPE) s dětským bezpečnostním uzávěrem z polypropylenu s vysoušecím prostředkem obsahující 60, 90 nebo 120 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Siklos je léčivý přípravek, s nímž se musí nakládat opatrně. Lidé, kteří přípravek Siklos neužívají, a zejména těhotné ženy, se musí vyvarovat styku s hydroxykarbamidem.

Kdokoliv, kdo nakládá s přípravkem Siklos, si musí před stykem s tabletami a po něm umýt ruce. Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Addmedica 101 rue Saint Lazare 75009 Paris Francie

Telefon: +33 1 72 69 01 86 Fax: +33 1 73 72 94 13 E-mail : contact@addmedica.com

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/07/397/002

EU/1/07/397/003

EU/1/07/397/004

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace:29/06/2007

Datum posledního prodloužení registrace: 28/06/2012

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky: http://www.ema.europa.eu/.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Siklos 1000 mg potahované tablety

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje 1000 mg hydroxycarbamidum.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta).

Bělavá potahovaná tableta (tableta) tobolkovitého tvaru s třemi rýhami na obou stranách. Tabletu lze rozdělit na čtyři stejné díly.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Siklos je indikován k prevenci rekurentních bolestivých vazookluzivních krizí včetně akutního hrudního syndromu u dospělých pacientů, dospívajících a dětí starších 2 let, kteří trpí symptomatickým syndromem srpkovitých buněk (viz bod 5.1).

4.2    Dávkování a způsob podání

Léčbu přípravkem Siklos by měl zahajovat lékař se zkušenostmi s terapií syndromu srpkovitých buněk.

Dávkování

U dospělých, dospívajících a dětí starších 2 let:

Dávkování by mělo být založeno na tělesné hmotnosti (těl.hm.) pacienta.

Počáteční dávka hydroxykarbamidu je 15 mg/kg tělesné hmotnosti a obvyklá dávka je v rozmezí 15 až 30 mg/kg tělesné hmotnosti/den.

Dávkování přípravku Siklos by se nemělo měnit, dokud pacient reaguje na terapii buď klinicky nebo hematologicky (například zvýšení hemoglobinu F (HbF), středního objemu erytrocytů (MCV), počet neutrofilů).

Pokud pacient na léčbu neodpovídá (rekurentní krize nebo nulové snížení míry výskytu krizí), lze denní dávku postupně zvyšovat o 2,5 až 5 mg/kg tělesné hmotnosti/den za použití tablet nejvhodnější síly.

Za výjimečných okolností může být odůvodněné pod pečlivým hematologickým dozorem podat maximální dávku 35 mg/kg tělesné hmotnosti/den (viz bod 4.4).

V případě, že pacient stále na léčbu neodpovídá při podávání maximální dávky hydroxykarbamidu (35 mg/kg tělesné hmotnosti/den) po dobu tří až šesti měsíců, je zapotřebí zvážit trvalé vysazení přípravku Siklos.

Jestliže je krevní obraz v toxickém rozmezí, přípravek Siklos by se měl dočasně vysadit, dokud se krevní obraz neupraví. Hematologické hodnoty se obvykle upraví do dvou týdnů. Léčbu lze poté znovu zahájit při snížené dávce. Dávka přípravku Siklos se poté může opět zvyšovat za pečlivého hematologického sledování. Dávka způsobující hematologickou toxicitu by se neměla zkoušet více než dvakrát.

Toxický rozsah může být charakterizován následujícími výsledky krevních testů: Neutrofily    <    2000/mm³

Krevní destičky < 80 000/mm³ Hemoglobin < 4,5 g/dl

Retikulocyty < 80 000/mm³, pokud je koncentrace hemoglobinu <9 g/dl

Dlouhodobé údaje o pokračujícím používání hydroxykarbamidu u pacientů se syndromem srpkovitých buněk jsou k dispozici u dětí a dospívajících. Doba sledování byla u dětí a dospívajících 12 let a u dospělých více než 13 let. V současnosti není známo, jak dlouho by se měli pacienti přípravkem Siklos léčit. Délku léčby má určit ošetřující lékař a měla by být založena na klinickém a hematologickém stavu konkrétního pacienta.

Pediatrická populace

Děti mladší 2 let

Vzhledem k vzácným údajům o léčbě hydroxykarbamidem u dětí mladších 2 let nebyly dávkové režimy stanoveny, a proto se léčba hydroxykarbamidem u této populace nedoporučuje.

Děti a dospívající (2-18 let)

U dětí a dospívajících se syndromem srpkovitých buněk je systémová expozice hydroxykarbamidu podobná jako u dospělých pacientů. Proto není nutné u mladších pacientů dávkování upravovat.

Porucha funkce ledvin

Protože vylučování ledvinami je hlavní cestou eliminace, je u pacientů trpících poruchou ledvin zapotřebí zvážit snížení dávky přípravku Siklos. U pacientů s clearancí kreatininu < 60 ml/min by se měla počáteční dávka přípravku Siklos snížit o 50%. U těchto pacientů se doporučuje pečlivě sledovat krevní parametry. Pacientům s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min, viz body 4.3, 4.4 a 5.2) by neměl být přípravek Siklos podáván.

Porucha funkce jater

Neexistují žádné údaje, které podporují specifické úpravy dávkování u pacientů s poruchou funkce jater. U těchto pacientů se doporučuje pečlivě sledovat krevní parametry. S ohledem na bezpečnost je přípravek Siklos kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.3 a 4.4).

Způsob podání

V souladu s individuálním dávkováním je nutné užívat celou tabletu, případně její poloviny či čtvrtiny jednou denně, nejlépe ráno před snídaní a, bude-li to nezbytné, se sklenicí vody nebo velmi malým množství jídla.

Pro pacienty, kteří nejsou schopni tablety polykat, je možné tablety bezprostředně před použitím rozpustit v malém množství vody na čajové lžičce. Případnou hořkou chuť lze zakrýt přidáním kapky sirupu nebo přimícháním do jídla.

4.3 Kontraindikace

Hypersensitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.

Těžká porucha funkce jater (funkční třída C dle Child-Pughovy klasifikace) nebo těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min).

Toxická rozpětí myelosuprese jsou popsána v bodě 4.2.

Kojení (viz bod 4.6).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Při léčbě přípravkem Siklos je nezbytné pečlivé klinické sledování. Před léčbou a opakovaně během ní

12

je zapotřebí vyšetřit jak hematologický stav pacienta, tak funkci jater a ledvin. Při zahajování léčby (tj. po první dva měsíce) přípravkem Siklos a v případě, že je denní dávka hydroxykarbamidu až 35 mg/kg tělesné hmotnosti, se musí krevní obraz sledovat každé dva týdny. Pacienty, kteří jsou při nižších dávkách stabilní, je nutné sledovat každé 2 měsíce.

Léčbu přípravkem Siklos je zapotřebí vysadit, dojde-li k význačnému potlačení funkce kostní dřeně. Prvním a nejběžnějším projevem hematologické suprese je neutropenie. Méně často se vyskytuje trombocytopenie a anémie a bez předchozí neutropenie byly pozorovány vzácně. Po přerušení léčby dojde obvykle rychle k úpravě krevního obrazu po myelosupresi. Terapii přípravkem Siklos lze znovu zahájit při nižší dávce (viz bod 4.2).

Siklos měl být podáván s opatrností pacientům s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2).

Jelikož údaje u pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou jater nejsou k dispozici, je třeba Siklos používat opatrně.

Pacientům s vředy na dolních končetinách je zapotřebí podávat přípravek Siklos opatrně. Vředy na dolních končetinách představují běžnou komplikaci syndromu srpkovitých buněk, ale byly hlášeny i u pacientů léčených hydroxykarbamidem. Během léčby hydroxykarbamidem se u pacientů s myeloproliferativními poruchami objevily kožní vaskulární toxicity včetně vaskulitických ulcerací a gangrény. Vaskulární toxicity byly hlášeny nejčastěji u pacientů se současnou nebo dřívější léčbou interferonem. Vzhledem k tomu, že kožní vaskulitické vředy hlášené u pacientů s myeloproliferativním onemocněním mohou mít potenciálně závažné klinické následky, je podávání hydroxykarbamidu, pokud dojde ke vzniku kožních vaskulitických ulcerací, nutné přerušit a/nebo jeho dávku snížit. Vzácně jsou vředy způsobeny leukocytoklastickou vaskulitidou.

Doporučuje se pokračovat ve sledování růstu léčených dětí.

Hydroxykarbamid způsobuje makrocytózu, jež může maskovat případný vznik deficience kyseliny listové a vitamínu B₁₂. Doporučuje se profylaktické podávání kyseliny listové.

Pacienti a/nebo rodiče či zákonní zástupci musí být schopni dodržovat pokyny ohledně podávání tohoto léčivého přípravku, jejich sledování a péče.

Hydroxykarbamid je jednoznačně genotoxický v širokém spektru systémů testů. Má se za to, že hydroxykarbamid je mezidruhový kancerogen. U pacientů dlouhodobě užívajících hydroxykarbamid k léčbě myeloproliferativních poruch byla hlášena sekundární leukémie. Není známo, zdali je tento leukemogenní účinek následkem podávání hydroxykarbamidu, nebo zdali souvisí se základním onemocněním pacienta. U pacientů dlouhodobě užívajících hydroxykarbamid byla rovněž hlášena rakovina kůže.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Specifické studie interakcí s hydroxykarbamidem nebyly provedeny.

U pacientů infikovaných HIV, kteří užívali hydroxykarbamid v kombinaci s antiretrovirovými léčivými přípravky, zejména didanosinem plus stavudinem, byly hlášeny případy pankreatitidy a hepatotoxicity s potenciálně fatálními následky a těžké periferní neuropatie. Pacienti léčení hydroxykarbamidem v kombinaci s didanosinem, stavudinem a indinavirem vykazovali střední pokles buněk CD4 přibližně o 100/mm³.

Současné užívání hydroxykarbamidu a jiných myelosupresivních léčivých přípravků nebo souběžná terapie ozařováním mohou zvyšovat útlum kostní dřeně, gastrointestinální poruchy nebo mukositidu. Hydroxykarbamid může zhoršovat erytém vyvolaný terapií ozařováním.

Konkomitantní podávání hydroxykarbamidu s vakcínou obsahující živý virus může potencovat replikaci viru ve vakcíně a/nebo zvyšovat nežádoucí účinky viru ve vakcíně, protože podávání hydroxykarbamidu může potlačovat normální obranné mechanismy. Očkování živou vakcínou u pacienta užívajícího hydroxykarbamid může vést k těžkým infekcím. Obecně, protilátková odpověď pacienta na vakcíny může být snížena. Léčba přípravkem Siklos a souběžná imunizace vakcínami obsahujícími živý virus by se měla provádět pouze v případě, že výhody jasně převáží nad potenciálními riziky.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku / Antikoncepce u mužů a žen

Ženy ve fertilním věku by během léčby hydroxykarbamidem měly být poučeny, aby se vyvarovaly otěhotnění a aby ihned informovaly ošetřujícího lékaře, pokud otěhotní.

U žen ve fertilním věku se důrazně doporučuje používání účinné metody antikoncepce.

Pacientky léčené hydroxykarbamidem, které si přejí počít dítě, by měly léčbu ukončit, je-li to možné,

3 až 6 měsíců před těhotenstvím. Hodnocení poměru rizika a přínosu je zapotřebí provádět individuálně a posuzovat konkrétní riziko terapie hydroxykarbamidem oproti přechodu na program krevní transfuze

Těhotenství

Ve studiích u člověka, podle retrospektivní analýzy kohorty 123 dospělých pacientů léčených hydroxykarbamidem, bylo hlášeno dvacet tři těhotenství u 15 žen léčených hydroxykarbamidem a partnerek 3 mužů léčených hydroxykarbamidem. Většina (61%) měla normální průběh, pokud jde o dobu těhotenství a porod. V ostatních případech, kdy se o těhotenství vědělo, bylo těhotenství přerušeno buď dobrovolně nebo po doporučení lékaře. Takto údaje o omezeném počtu exponovaných těhotenství neukazují žádné nežádoucí účinky na těhotenství nebo zdraví plodu/novorozence.

Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Je zapotřebí informovat pacientky užívající hydroxykarbamid o teoretických rizicích pro plod.

Vzhledem k tomu, že je k dispozici omezené množství informací, je třeba těhotné pacientky, které byly vystaveny hydroxykarbamidu, nebo těhotné ženy, jejichž partner je léčen hydroxykarbamidem, pečlivě sledovat a provádět odpovídající klinická, biologická a ultrazvuková vyšetření.

Kojení

Hydroxykarbamid se vylučuje do mateřského mléka. Vzhledem k potenciálním závažným nežádoucím účinkům u kojenců musí být kojení při užívání přípravku Siklos přerušeno.

Fertilita

Léčba může mít vliv na fertilitu u mužů.

Velmi často byla u mužů pozorována reverzibilní oligo- a azoospermie, ale tyto poruchy též souvisejí se základním onemocněním. Byly pozorovány poruchy fertility u potkaních samců (viz bod 5.3).

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Je však nutné informovat pacienty o tom, že v literatuře se uvádí závratě, ale ne časté. Pacienty je proto zapotřebí upozornit, aby neřídili motorová vozidla ani neobsluhovali strojní zařízení, pokud budou během užívání přípravku Siklos trpět závratěmi.

4.8    Nežádoucí účinky

Bezpečnost hydroxykarbamidu byla specificky zpětně zkoumána z kohort 123 dospělých pacientů sledovaných po dobu 13 let a 352 dětí starších 2 let a dospívajících sledovaných až po dobu 12 let.

Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem je myelosuprese, která se nejčastěji projevuje neutropenií. Útlum kostní dřeně představuje toxický účinek limitující dávku hydroxykarbamidu. Když není dosaženo maximální tolerované dávky, objevuje se transientní myelotoxicita u méně než 10% pacientů, zatímco u maximální tolerované dávky se reverzibilní suprese kostní dřeně objeví u více než 50%. Předpokládá se, že tyto nežádoucí účinky mají základ ve farmakologii hydroxykarbamidu.

Postupná titrace dávky může napomoci tyto účinky snížit (viz bod 4.2).

Nežádoucí účinky jsou dále uvedeny podle tříd orgánových systémů a absolutní frekvence výskytu. Frekvence výskytu jsou definovány jako velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1000 až <1/100), vzácné (>1/10000 až <1/1000), velmi vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině frekvencí výskytu jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti:

Infekce a infestace: Není známo:	Infekce parvovirem B19
Novotvary benigní, maligní Není známo:	a blíže neurčené: Leukémie a u starších pacientů zhoubné nádory kůže
Poruchy krve a lymfatického systému: Velmi časté: Útlum kostní dřeně1 včetně neutropenie (< 2,0 x 109/l),
Časté:	retikulocytopenie (< 80 x 109/l), makrocytóza2 Trombocytopenie (< 80 x 109/l), anémie (hemoglobin < 4,5 g/dl)3
Poruchy nervového systému Časté:	Bolest hlavy
Méně časté:	Závratě
Cévní poruchy: Není známo:	Krvácení
Gastrointestinální poruchy: Méně časté:	Nevolnost
Není známo:	Gastrointestinální obtíže, zvracení, gastrointestinální vřed, těžká hypomagnezémie
Poruchy jater a žlučových cest: Vzácné: Zvýšené hodnoty jaterních enzymů
Poruchy kůže a podkožní tkáně: Časté: Kožní reakce (například pigmentace v oblasti úst, nehtů a kůže) a zánět ústní sliznice.
Méně časté: Vzácné:	Vyrážka, melanonychie, alopecie Vředy na dolních končetinách
Není známo:	Suchost kůže
Poruchy reprodukčního systému a prsu: Velmi časté : Oligospermie, azoospermie4 Není známo: Amenorea
Celkové poruchy a reakce v Není známo:	místě aplikace: Horečka
Vyšetření: Není známo:	Zvýšení tělesné hmotnosti5

¹    K hematologické úpravě obvykle dojde během dvou týdnů po vysazení hydroxykarbamidu.

²    Makrocytóza způsobená hydroxykarbamidem není dependentní na vitamínu B₁₂ nebo na kyselině listové.

³    Převážně kvůli infekci parvovirem nebo sekvestraci ve slezině.

⁴    Oligospermie a azoospermie jsou všeobecně reverzibilní, ale musí se vzít v úvahu v případě, že si pacient přeje stát se otcem (viz bod 5.3). Tyto poruchy jsou rovněž spojeny se základním onemocněním.

⁵    Což může být důsledkem zlepšení celkového stavu.

Klinické údaje získané od pacientů se syndromem srpkovitých buněk neprokázaly nežádoucí účinky

hydroxykarbamidu na funkci jater a ledvin.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to

pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,

aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

U pacientů užívajících hydroxykarbamid v dávkách několikrát přesahujících dávku terapeutickou byla hlášena akutní mukokutánní toxicita. Byla pozorována bolestivost, fialový erytém, edém na dlaních a chodidlech následovaný olupováním kůže z rukou a nohou, závažná generalizovaná hyperpigmentace kůže a stomatitida.

U pacientů se syndromem srpkovitých buněk byla hlášena neutropenie v ojedinělých případech předávkování hydroxykarbamidem (1,43 násobek a 8,57 násobek maximální doporučené dávky 35 mg/kg tělesné hmotnosti/den). Doporučuje se sledovat krevní obraz po několik týdnů po předávkování, protože může dojít k jeho opožděné úpravě.

Léčba předávkování spočívá ve výplachu žaludku následovaném symptomatickou léčbou a kontrolou funkce kostní dřeně.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastické látky, jiné antineoplastické látky, ATC kód: L01XX05.

Téměř ve všech klinických studiích prováděných u syndromu srpkovitých buněk hydroxykarbamid snižoval četnost výskytu vazookluzivních příhod u dětí a u dospělých o 66% až 80%. Stejný pokles byl pozorován u počtu hospitalizací a počtu dnů strávených hospitalizací v léčených skupinách.

V    několika studiích se při užívání hydroxykarbamidu rovněž snížila roční frekvence akutního hrudního syndromu o 25 až 33%. Akutní hrudní syndrom je častou život ohrožující komplikací syndromu srpkovitých buněk a vyznačuje se bolestí hrudníku, horečkou nebo dyspnoí s recentním infiltrátem na rentgenovém snímku hrudníku.

U pacientů zůstávajících na léčbě hydroxykarbamidem až 8 let byla prokázána setrvalá klinická prospěšnost.

Specifický mechanismus působení hydroxykarbamidu není zcela objasněn. Jedním z mechanismů, kterým hydroxykarbamid působí, je zvýšení koncentrací fetálního hemoglobinu (HbF) u pacientů se srpkovitými buňkami. HbF interferuje s polymerizací HbS, a tím brání tvorbě srpkovitého tvaru červené krvinky. Ve všech klinických studiích došlo po podávání hydroxykarbamidu k významnému zvýšení HbF ve srovnání s výchozími hodnotami.

V    nedávné době se prokázalo, že je hydroxykarbamid spojen s uvolňováním oxidu dusnatého, což naznačuje, že oxid dusnatý stimuluje produkci cyklického guanozin-monofosfátu (cGMP), který poté aktivuje proteinkinázu a zvyšuje produkci HbF. Jiné známé farmakologické účinky hydroxykarbamidu, které mohou přispívat k jeho prospěšným účinkům při syndromu srpkovitých buněk, zahrnují pokles neutrofilů, zvýšení obsahu vody v erytrocytech, zvýšení deformovatelnosti srpkovitých buněk a změněnou adhezi červených krvinek k endotelu.

Navíc hydroxykarbamid způsobuje bezprostřední inhibici syntézy DNA, kdy působí jako inhibitor ribonukleotid reduktázy, aniž by narušoval syntézu kyseliny ribonukleové nebo proteinu.

Vedle proměnlivé korelace mezi snížením četnosti krizí a zvýšením HbF měl největší korelaci ke snížení četnosti krizí cytoredukční účinek hydroxykarbamidu, zejména pokles neutrofilů.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po perorálním podání 20 mg/kg hydroxykarbamidu dochází k rychlé absorpci s vrcholovými hladinami v plazmě přibližně 30 mg/l dosaženými za 0,75 hodiny u dětí a 1,2 hodiny u dospělých pacientů se syndromem srpkovitých buněk. Celková expozice až do 24 hodin po dávce je 124 mg*h/l u dětí a dospívajících a 135 mg*h/l u dospělých pacientů. Perorální biologická dostupnost hydroxykarbamidu je téměř úplná, jak vyplývá z hodnocení u jiných indikací, než je syndrom srpkovitých buněk.

Distribuce

Hydroxykarbamid se rychle distribuuje v lidském organismu, vstupuje do mozkomíšního moku, objevuje se v peritoneální tekutině a ascitech a koncentruje se v leukocytech a erytrocytech. Odhadovaný distribuční objem hydroxykarbamidu se blíží celkovému objemu vody v lidském organismu. Distribuční objem v ustáleném stavu upravený na biologickou dostupnost je 0,57 l/kg u pacientů se syndromem srpkovitých buněk (představuje přibližně 72 l u dětí a 90 l u dospělých). Rozsah vazby hydroxykarbamidu na proteiny není znám.

Biotransformace

Biotransformační cesty stejně jako metabolity dosud nejsou plně charakterizovány. Močovina je jedním z metabolitů hydroxykarbamidu.

Hydroxykarbamid v koncentraci 30, 100 a 300 pmol/l není in vitro metabolizován cytochromem P450 lidských jaterních mikrosomů. Při koncentracích v rozsahu od 10 do 300 pmol/l hydroxykarbamid nestimuluje aktivitu ATPázy rekombinantního humánního P glykoproteinu (PGP) in vitro, což naznačuje, že hydroxykarbamid není substrátem PGP. Proto se v případě současného podávání s látkami, které jsou substráty cytochromů P450 nebo P glykoproteinu, neočekávají žádné interakce.

Eliminace

Ve studii s opakovanými dávkami u dospělých pacientů se syndromem srpkovitých buněk bylo v ustáleném stavu přibližně 60% dávky hydroxykarbamidu detekováno v moči. U dospělých byla celková clearance korigovaná na biologickou dostupnost 9,89 l/h (0,16 l/h/kg), z čehož byla 5,64 l/h renální a 4,25 l/h jiná než renální clearance. Příslušná hodnota pro celkovou clearance u dětí byla 7,25 l/h (0,20 l/h/kg), z čehož byla 2,91 l/h clearance cestou renální a 4,34 l/h cestou nerenální.

U dospělých se syndromem srpkovitých buněk byla po 8 hodinách průměrná kumulativní exkrece hydroxykarbamidu močí 62% podané dávky, a tak byla vyšší než u pacientů s nádorovým onemocněním (35-40%). U pacientů se syndromem srpkovitých buněk byl hydroxykarbamid vylučován s poločasem přibližně šest až sedm hodin, což je déle, než se uvádí u jiných indikací.

Geriatričtí pacienti, pohlaví, rasa

O farmakokinetických rozdílech z hlediska věku (s výjimkou pediatrických pacientů), pohlaví a rasy nejsou dostupné žádné informace.

Pediatričtí pacienti

U pediatrických a dospělých pacientů se syndromem srpkovitých buněk byla systémová expozice hydroxykarbamidu v ustáleném stavu, srovnávaná podle plochy pod křivkou, podobná. Maximální hladiny v plazmě a zdánlivý distribuční objem vztažený k tělesné hmotnosti byly mezi jednotlivými věkovými skupinami dobře srovnatelné. Doba pro dosažení maximální plazmatické koncentrace a procentuální podíl dávky vyloučené v moči byl vyšší u dětí než u dospělých. U pediatrických pacientů byl poločas mírně delší a celková clearance vztažená k tělesné hmotnosti mírně vyšší než u dospělých pacientů (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin

Protože vylučování ledvinami je jednou z cest eliminace, je u pacientů trpících poruchou ledvin zapotřebí zvážit snížení dávky přípravku Siklos. V otevřené studii s jedinou dávkou u dospělých pacientů se syndromem srpkovitých buněk (Yan JH et al, 2005) byl hodnocen vliv funkce ledvin na farmakokinetiku hydroxykarbamidu. Pacienti s normální funkcí ledvin (kreatininová clearance CrCl >80 ml/min), mírnou (CrCl 60-80 ml/min), střední (CrCl 30-60 ml/min) nebo těžkou (<30 ml/min) poruchou funkce ledvin užili jednu dávku 15 mg/kg tělesné hmotnosti hydroxykarbamidu při podání tobolek 200 mg, 300 mg nebo 400 mg. U pacientů, jejichž clearance kreatininu byla nižší než 60 ml/min nebo pacientů v konečném stádiu onemocnění ledvin byla průměrná expozice hydroxykarbamidu přibližně o 64% vyšší než u pacientů s normální funkcí ledvin. Na základě další studie u pacientů s clearance kreatininu <60 ml/min byla plocha pod křivkou přibližně o 51% vyšší než u pacientů s clearance kreatininu >60 ml/min, což ukazuje, že snížení dávky hydroxykarbamidu o 50% může být vhodné u pacientů s clearance kreatininu <60 ml/min. Hemodialýza snížila expozici hydroxykarbamidu o 33% (viz body 4.2 a 4.4).

U těchto pacientů se doporučuje pečlivě sledovat krevní parametry.

Porucha funkce jater

Neexistují žádné údaje, na jejichž základě by bylo možno učinit specifická doporučení pro úpravu dávky u pacientů s poruchou funkce jater, ale s ohledem na bezpečnost je přípravek Siklos kontraindikován u pacientů se závažnou poruchou funkce jater (viz bod 4.3). U pacientů s poruchou funkce jater se doporučuje pečlivě sledovat krevní parametry.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V předklinických studiích toxicity nejčastěji zaznamenané účinky zahrnovaly útlum kostní dřeně, lymfoidní atrofii a degenerativní změny v epitelu tenkého a tlustého střeva. U některých druhů zvířat byly pozorovány kardiovaskulární účinky a hematologické změny. Také se u potkanů vyskytla testikulární atrofie se sníženou spermatogenezí, zatímco u psů byla zaznamenána reverzibilní zástava spermatogeneze.

Hydroxykarbamid je jednoznačně genotoxický v širokém spektru systémů testů.

Konvenční dlouhodobé studie, které by hodnotily kancerogenní potenciál hydroxykarbamidu, nebyly provedeny. Nicméně se předpokládá, že hydroxykarbamid je mezidruhový kancerogen.

Hydroxykarbamid prochází placentární bariérou a prokázalo se, že má silné teratogenní a embryotoxické účinky v širokém spektru zvířecích modelů při humánní terapeutické nebo nižší dávce. Teratogenita se projevovala částečně osifikovanými spánkovými kostmi, chybějícími očnicemi, hydrocefalem, rozštěpem sterna, chybějícími bederními obratli. Embryotoxicita spočívala ve snížené životaschopnosti plodu, snížení počtu živých mláďat ve vrhu a opožděném vývoji.

Hydroxykarbamid podávaný samcům potkanů v dávce 60 mg/kg tělesné hmotnosti/den (přibližně dvojnásobek doporučené obvyklé maximální dávky u lidí) vedl k testikulární atrofii, snížené spermatogenezi a významně snižoval jejich schopnost oplodnit samice.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Natrium-stearyl-fumarát Silicifikovaná mikrokrystalická celulóza Bazický butylovaný methakrylátový kopolymer

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky.

Doba použitelnosti po otevření: Nepoužité rozlomené tablety Siklos 1000 mg se musí vrátit do lahvičky a musí se spotřebovat do 3 měsíců.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30°C.

Uchovávání nepoužitých rozlomených tablet viz bod 6.3

6.5    Druh obalu a velikost balení

Lahvička z vysokohustotního polyethylenu (HDPE) s dětským bezpečnostním uzávěrem z polypropylenu s vysoušecím prostředkem.

Velikost balení: 30 potahovaných tablet.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Siklos je léčivý přípravek, s nímž se musí nakládat opatrně. Lidé, kteří přípravek Siklos neužívají, a zejména těhotné ženy, se musí vyvarovat styku s hydroxykarbamidem.

V případě, že předepsané dávkování vyžaduje rozlomení tablety na poloviny či čtvrtiny, musí se tyto úkony provádět mimo dosah jídla. Prášek, který se případně uvolní z rozlomené tablety, se musí otřít vlhkým ubrouskem na jedno použití, který se zlikviduje.. Kdokoliv, kdo nakládá s přípravkem Siklos, si musí před stykem s tabletami a po něm umýt ruce.

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Addmedica 101 rue Saint Lazare 75009 Paris Francie

Telefon: +33 1 72 69 01 86 Fax: +33 1 73 72 94 13 E-mail : contact@addmedica.com

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/07/397/001

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 29/06/2007

Datum posledního prodloužení registrace: 28/06/2012

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky: http://www.ema.europa.eu/.

A.    VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C.    DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ /VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

Delpharm Lille Z.I de Roubaix Est Rue de Toufflers 59390 Lys-lez-Lannoy Francie

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz Příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE • Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti

Držitel rozhodnutí o registraci předkládá pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek v souladu s požadavky uvedenými v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a zveřejněném na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

•    Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

•    na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,

•    při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

Pokud se shodují data předložení aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR) a aktualizovaného RMP, je možné je předložit současně.

Aktualizovaný RMP_ se předkládá v ročních intervalech.

•    Další opatření k minimalizaci rizik

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) zajistí, že před uvedením přípravku na trhu obdrží všichni lékaři, u nichž se očekává předepisování přípravku Siklos, informace pro lékaře obsahující následující údaje:

•    pokyny k léčbě pro lékaře,

•    informace pro pacienty

Pokyny k léčbě pro lékaře by měly obsahovat následující klíčové prvky:

•    souhrn údajů o přípravku,

•    potřebu pravidelného vyšetření krevního obrazu a úpravu dávky,

•    potřebu antikoncepce,

•    nebezpečí pro plodnost mužů a žen, potenciální nebezpečí pro plod a kojení,

•    sledování růstu léčených dětí,

•    nakládání s rozlomenými tabletami,

•    řešení nežádoucích účinků léčiva.

•    riziko chyby v medikaci v důsledku dostupnosti dvou různých sil.

Informace pro pacienty by měly obsahovat následující klíčové prvky:

•    příbalovou informaci,

•    nakládání s rozlomenými tabletami,

•    potřebu pravidelného vyšetření krevního obrazu,

•    informace o krizových stavech nebo infekcích,

•    potřebu antikoncepce,

•    nebezpečí pro plodnost mužů a žen, potenciální nebezpečí pro plod a kojení,

•    klíčové známky a příznaky závažných nežádoucích účinků,

•    kdy vyhledat naléhavé ošetření u poskytovatele zdravotní péče,

•    informace o sledování růstu pro rodiče léčených dětí.

•    riziko chyby v medikaci v důsledku dostupnosti dvou různých sil.

MAH musí realizovat tento vzdělávací plán na celostátní úrovni před uvedením přípravku na trh a v souladu s příslušnými orgány v členských státech.

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Addmedica, 101 rue Saint Lazare - 75009 Paris, Francie

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/07/397/002 60 tablet EU/1/07/397/003 90 tablet EU/1/07/397/004 120 tablet

13. ČÍSLO SARZE c.s.:

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis.

Addmedica, 101 rue Saint Lazare - 75009 Paris, Francie 12 REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/07/397/001

T3 číslo šarže č.š.:

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis.

T6 informace v braillově písmu

siklos 1000 mg

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Siklos 100 mg tablety hydroxycarbamidum Perorální podání

2.    ZPŮSOB PODÁNÍ 3 POUŽITELNOST

Použitelné do:

4. ČÍSLO SARZE c.s.:

5.    OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

60 tablet 90 tablet 120 tablet

Addmedica

Addmedica

12 REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/07/397/001 13 ČÍSLO ŠARŽE č.š.:

16. INFORMACE V BRAILLOVE PÍSMU

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro uživatele

Potahované tablety Siklos 100 mg Potahované tablety Siklos 1000 mg

Hydroxycarbamidum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

-    Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-    Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, nebo lékárníka nebo zdravotní sestry

-    Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

-    Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1.    Co je přípravek Siklos a k čemu se používá

2.    Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Siklos užívat

3.    Jak se přípravek Siklos užívá

4.    Možné nežádoucí účinky

5    Jak přípravek Siklos uchovávat

6.    Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Siklos a k čemu se používá

Siklos se používá k prevenci bolestivých krizí včetně náhlé bolesti na hrudi, způsobených syndromem srpkovitých buněk, u dospělých, dospívajících a dětí starších 2 let.

Srpkovitá anémie je dědičné onemocnění krve, které postihuje kruhovité červené krvinky.

U některých buněk dochází k abnormalitám, ztrátě pružnosti, a buňky nabývají půlměsíčitého nebo srpkovitého tvaru, což vede k anémii.

Srpkovité krvinky také uvíznou v krevních cévách a blokují tak průtok krve. To může vést k akutním bolestivým krizím a poškození orgánů.

Pro nejzávažnější krize vyžaduje většina pacientů hospitalizaci. Siklos sníží počet bolestivých krizí a také potřebu hospitalizace spojenou s nemocí.

Léčivá látka přípravku Siklos, tj. hydroxykarbamid, je látka, která brání růstu a proliferaci (množení) některých buněk, jako jsou například krvinky. Tyto účinky vedou ke snížení počtu červených a bílých krvinek a krevních destiček v oběhu (myelosupresivní účinek). U syndromu srpkovitých buněk hydroxykarbamid také pomáhá zabránit tomu, aby červené krvinky získávaly abnormální tvar.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Siklos užívat Neužívejte přípravek Siklos

-    jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na hydroxykarbamid nebo na kteroukoliv další složku přípravku Siklos (uvedenou v bodě 6).

-    jestliže trpíte těžkým jaterním onemocněním

-    jestliže trpíte těžkým ledvinovým onemocněním

-    jestliže máte myelosupresi (jestliže máte sníženou tvorbu červených a bílých krvinek nebo

33

krevních destiček), jak je to uvedeno v bodě „Jak se přípravek Siklos užívá“ (sledování v průběhu léčby)

- jestliže kojíte (viz bod „Těhotenství a kojení a fertilita“).

Upozornění a opatření

Před použitím přípravku Siklos se poraďte se svým lékařem nebo, lékárníkem nebo zdravotní sestrou.

-    jestliže trpíte onemocněním jater,

-    jestliže trpíte onemocněním ledvin,

-    jestliže máte bércové vředy,

-    jestliže užíváte jiné myelosupresivní léčivé přípravky (které snižují tvorbu červených a bílých krvinek nebo krevních destiček) nebo podstupujete léčbu ozařováním,

-    jestliže víte, že trpíte nedostatkem vitamínu B12 nebo kyseliny listové.

Jestliže se Vás týká (nebo týkal) kterýkoliv ze shora uvedených bodů, uvědomte o tom, prosím, svého lékaře. Máte-li jakékoliv otázky, prosím, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.

Děti a dospívající

Pacienti a/nebo rodiče či zákonní zástupci musí být schopni dodržovat pokyny ohledně podávání tohoto léčivého přípravku, jejich sledování a péče.

Další léčivé přípravky a přípravek Siklos

Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat.

-    antiretrovirové přípravky (takové, které inhibují (potlačují) nebo ničí retroviry, například HIV), jako jsou didanosin, stavudin a indinavir (může dojít k poklesu počtu bílých krvinek).

-    myelosupresivní léčivé přípravky (ke snížení tvorby červených a bílých krvinek nebo krevních destiček) a podstupujete léčbu ozařováním.

-    některé vakcíny (máte-li pochybnosti, zeptejte se, prosím, svého lékaře nebo lékárníka).

Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Užívání přípravku Siklos spolu s jídlem a pitím

Prosím, užívejte Siklos ráno před snídaní, se sklenicí vody nebo velmi malým množstvím jídla. Těhotenství a kojení a fertilita

Užívání přípravku Siklos se během těhotenství nedoporučuje. Prosím, obraťte se na svého lékaře, pokud se domníváte, že můžete být těhotná.

Jestliže během užívání přípravku Siklos otěhotníte nebo otěhotnění plánujete a, jste-li muž užívající přípravek Siklos, jestliže otěhotní vaše partnerka nebo otěhotnění plánuje, lékař s Vámi projedná možný přínos a možná rizika pokračujícího užívání přípravku Siklos.

Léčivá látka přípravku Siklos přechází do mateřského mléka. Během užívání přípravku Siklos nesmíte kojit.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

U některých lidí se při užívání přípravku Siklos mohou vyskytnout závratě. Neřiďte dopravní prostředek ani neobsluhujte žádné přístroje nebo stroje, pokud při užívání přípravku Siklos zaznamenáte závratě.

Dávkování

Vždy užívejte přípravek Siklos přesně podle pokynů svého lékaře. Poraďte se se svýmlékařem nebo lékárníkem, pokud_si nejste jisti. Váš lékař Vám řekne, kolik přípravku Siklos budete užívat každý den, a dávku určí v celých tabletách, jejich polovinách či čtvrtinách.

Předepsaná dávka přípravku Siklos se musí užívat jednou denně, nejlépe ráno před snídaní. Je-li to nezbytné, lze ji zapít sklenicí vody nebo zajíst velmi malým množstvím jídla.

Pokud nejste schopni tablety polykat, můžete tablety bezprostředně před použitím rozpustit v malém množství vody:

•    Dejte požadovanou dávku (nejlépe rozlomenou, pokud se používá tableta Siklos 1000 mg) na čajovou lžičku a přidejte trochu vody.

•    Jakmile se tableta rozpustí, spolkněte obsah lžičky. Případnou hořkou chuť můžete zakrýt přidáním kapky sirupu nebo přimícháním do jídla.

•    Poté vypijte velkou sklenici vody nebo jakéhokoli jiného nápoje.

Zacházení s přípravkem

Siklos je přípravek, s nímž se musí zacházet opatrně.

Jakákoliv osoba, zejména těhotná žena, která neužívá přípravek Siklos, se musí vyvarovat přímého dotyku s jeho částkami při rozlomení tablety. Před a po kontaktu s tabletami si omyjte ruce.

V případě, že předepsané dávkování vyžaduje rozlomení tablety na poloviny či čtvrtiny, musí se tyto úkony provádět mimo dosah jídla. Prášek, který se případně uvolní z rozlomené tablety, se musí otřít vlhkým ubrouskem na jedno použití, který se zlikviduje. Pokyny k uchovávání nepoužitých rozlomených tablet naleznete v bodě JAK PŘÍPRAVEK SIKLOS UCHOVÁVAT.

Sledování v průběhu léčby

Lékař Vám sdělí, jak dlouho máte Siklos užívat.

Při užívání přípravku Siklos budete pravidelně podstupovat krevní testy a kontroly funkcí jater a ledvin. V závislosti na dávce, kterou užíváte, jsou tyto testy prováděny buď každé dva týdny, nebo každé dva měsíce. Na základě jejich výsledků Vám lékař upraví dávku přípravku Siklos.

Je nutné, aby růst dětí užívajících Siklos ošetřující lékař pravidelně sledoval.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Siklos, než jste měl(a)

Jestliže jste užil(a) více přípravku Siklos, než jste měl(a), nebo užilo-li jej dítě, obraťte se ihned na svého lékaře či nejbližší nemocnici, protože možná budete potřebovat neodkladnou lékařskou péči. Nejčastější příznaky předávkování přípravkem Siklos jsou:

-    Zarudnutí kůže

-    Bolestivost (dotyk vyvolává bolest) a otoky dlaní na rukou a chodidel na nohou s následným odlupováním kůže z rukou a nohou

-    Kůže získává silnou pigmentaci (lokální změny barvy kůže)

-    Bolestivost nebo otoky v ústech.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Siklos

Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou tabletu. Pokračujte jako obyčejně, až bude čas vzít si další dávku, jak Vám ji předepsal lékař.

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Siklos

Nepřerušujte svoji léčbu, pokud Vám tak nedoporučí Váš lékař.

35

Máte-li jakékoliv další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek Siklos nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

KROKY, KTERÉ JE NUTNÉ PODNIKNOUT V PŘÍPADĚ NEŽÁDOUCÍCH ÚČINKŮ

Ihned se obraťte se na svého lékaře, pokud by se u Vás objevil jakýkoliv z následujících nežádoucích účinků:

-    těžká infekce

-    únava a/nebo bledost

-    nevysvětlené modřiny (nahromadění krve pod kůží) nebo krvácení

-    neobvyklá bolest hlavy

-    dýchací obtíže.

Všechny patří mezi závažné nežádoucí účinky přípravku Siklos. Možná budete potřebovat lékařskou pomoc.

Co nejdříve informujte svého lékaře, jestliže si všimnete jakéhokoliv z následujících nežádoucích účinků přípravku Siklos:

-    vyrážka (svědivé červené výsevy na kůži)

-    vředy nebo otevřené rány na nohou

-    bolák (otevřená kožní infekce) na kůži

-    horečka nebo třesavka

-    pocit nevolnosti, nebo všeobecný pocit, že se necítíte dobře

-    ztráta orientace (zmatenost) a závratě

PODROBNÝ POPIS NEŽÁDOUCÍCH ÚČINKŮ

Velmi časté nežádoucí účinky (vyskytující se u více než 1 osoby z 10):

Nízký počet krvinek (myelosuprese), zvětšení červených krvinek, snížení rezistence vůči infekcím. Nepřítomnost nebo nízký počet spermií ve spermatu (azoospermie a oligospermie). Siklos může tudíž snížit schopnost mužů počít dítě.

Časté nežádoucí účinky (vyskytující se u méně než 1 osoby z 10, ale u více než 1 ze 100):

Snížený počet červených krvinek (anémie), nízký počet krevních destiček, bolest hlavy, kožní reakce, záněty nebo tvorba vředů v ústech (orální mukositida).

Méně časté nežádoucí účinky (vyskytující se u méně než 1 osoby ze 100, ale u více než 1 z 1000):

Závratě, nevolnost, výsev červené svědivé vyrážky na kůži (vyrážka), černé nehty (vyrážka melanonychie), ztráta vlasů.

Vzácné nežádoucí účinky (vyskytující se u méně než 1 osoby z 1000, ale u více než 1 z 10 000):

Rány na nohou (bércové vředy), změna funkce jater.

Velmi vzácné nežádoucí účinky nebo účinky s neznámou frekvencí (frekvenci nelze z dostupných údajů určit):

Jednotlivé případy maligního onemocnění krvinek (leukémie), rakovina kůže u starších pacientů, virová infekce parvovirem B19, krvácení, gastrointestinální poruchy, zvracení, suchost kůže, horečka, nepřítomnost/absence menstruačního cyklu (amenorea) a zvýšení tělesné hmotnosti.

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Siklos uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Přípravek Siklos nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti vyznačené na krabičce a lahvičce za „Použitelné do:“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte při teplotě do 30°C.

Nepoužité rozlomené tablety přípravku Siklos 1000 mg se musí vrátit do lahvičky a musí se spotřebovat do tří měsíců.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomohou chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace Co přípravek Siklos obsahuje

Léčivou látkou je hydroxykarbamid.

Jedna potahovaná tableta přípravku Siklos 100 mg obsahuje 100 mg hydroxykarbamidu.

Jedna potahovaná tableta přípravku Siklos 1000 mg obsahuje 1000 mg hydroxykarbamidu.

Pomocnými látkami jsou natrium-stearyl-fumarát, silicifikovaná mikrokrystalická celulosa a methakrylátový kopolymer.

Jak přípravek Siklos vypadá a co obsahuje toto balení

Potahované tablety Siklos 100 mg jsou bělavé kulaté tablety.

Každá tableta má na jedné straně vyraženo 100.

Siklos 100 mg je dodáván v plastových lahvích obsahujících 60, 90 nebo 120 tablet.

Potahované tablety Siklos 1000 mg jsou bělavé tablety tobolkovitého tvaru s třemi vyznačenými rýhami na obou stranách. Tabletu lze rozdělit na čtyři shodné části.

Siklos 1000 mg je dodáván v lahvičkách obsahujících 30 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci

Addmedica 101 rue Saint Lazare 75009 Paris Francie

Výrobce

Delpharm Lille Z.I de Roubaix Est Rue de Toufflers 59390 Lys-lez-Lannoy Francie

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci

Belgie/Belgique/Belgien Nordic Pharma Laanstraat 16 B-2610 Wilrijk Tel : +32 (0)3 820 52 24	Luxembourg/Luxemburg Nordic Pharma Laanstraat 16 B-2610 Wilrijk Belgie/Belgique/Belgien Tel : +32 (0)3 820 52 24
Bt^rapuu Addmedica 101 rue Saint Lazare 75009 Paris - OpaH^Ha Tel : +33 (0)1 72 69 01 86	Magyarország Addmedica 101 rue Saint Lazare 75009 Párizs - Franciaország Tel : +33 (0)1 72 69 01 86
Česká republika Addmedica 101 rue Saint Lazare 75009 Paris - Francie Telefon: +33 (0)1 72 69 01 86	Malta Addmedica 101 rue Saint Lazare 75009 Parigi - Franza Tel : +33 (0)1 72 69 01 86
Danmark Addmedica 101 rue Saint Lazare 75009 Paris - Frankrig Telefon: +33 (0)1 72 69 01 86	Nederland Nordic Pharma B.V. Tolweg 15 3741 LM Baarn Tel.: +31 (0)35-5480580 Email: info@nordicpharma.nl
Deutschland Nordic Pharma GmbH Fraunhoferstrasse 4 85737 Ismaning Tel.: +49 (0)89 88 96 90 680	Norge Addmedica 101 rue Saint Lazare 75009 Paris - Frankrike Tel : +33 (0)1 72 69 01 86
Eesti Addmedica 101 rue Saint Lazare 75009 Pariis - Prantsusmaa Tel : +33 (0)1 72 69 01 86	Osterreich Addmedica 101 rue Saint Lazare 75009 Paris - Frankreich Tel : +33 (0)1 72 69 01 86
EkXúba DEMO ABEE TqL: +30 210 81 61 802	Polska Addmedica 101 rue Saint Lazare 75009 Paryz - Francja Tel : +33 (0)1 72 69 01 86

Latvija

Addmedica 101 rue Saint Lazare 75009 Paris - Francija Tel : +33 (0)1 72 69 01 86

Lietuva

Addmedica 101 rue Saint Lazare 75009 Paris - Prancuzija Tel : +33 (0)1 72 69 01 86

Tato příbalová informace byla naposledy schválena .

Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky: http://www.ema.europa.eu/. Na těchto stránkách naleznete též odkazy na další webové stránky, týkající se vzácných onemocnění a jejich léčby.

PŘÍLOHA IV

VĚDECKÉ ZÁVĚRY A ZDŮVODNĚNÍ DOPORUČUJÍCÍ ZMĚNU PODMÍNEK

ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Vědecké závěry

S ohledem na hodnotící zprávu výboru PRAC týkající se pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti PSUR pro léčivý přípravek Siklos dospěl výbor CHMP k těmto vědeckým závěrům:

“Předběžné výsledky studie HYDREP byly poskytnuty v březnu 2013. Výsledky vyšetření spermií byly dostupné pro většinu pacientů: kontrolní výsledky vyšetření spermií po 6 měsících léčby hydroxykarbamidem byly dostupné pro 63 % hodnocené populace, což odpovídá 31 pacientům ze 49 zařazených pacientů. Předběžné výsledky ukazují, že po 6 měsících léčby HU bylo přítomno statisticky významné poškození všech parametrů spermií. Raportér si je vědom, že výsledky konečné analýzy mohou být odlišné. Uvedené výsledky však naznačují přítomnost rizika poškození mužské fertility po 6 měsících léčby přípravkem SIKLOS. Vzhledem k dostupným údajům výbor PRAC požaduje, aby držitel rozhodnutí o registraci provedl změny návrhu informací o přípravku. Frekvence výskytu azoospermie a oligospermie v Souhrnu údajů o přípravku/Příbalové informace pro pacienta má být změněna z „velmi vzácné“ na „velmi časté“. Navrhované změny bodů 4.6 a 4.8 v Souhrnu údajů o přípravku a příbalové informaci jsou podrobně popsány v Příloze 1 této hodnotící zprávy. Další aktualizace Souhrnu údajů o přípravku by však mohly být potřebné, jestliže v roce 2014 budou dostupné konečné výsledky studie.”

Výbor CHMP souhlasí s vědeckými závěry předloženými výborem PRAC.

Zdůvodnění doporučující změnu podmínek rozhodnutí o registraci

Na základě vědeckých závěrů týkajících se léčivého přípravku Siklos zastává výbor CHMP stanovisko, že poměr přínosů a rizik léčivého přípravku obsahujícího léčivou látku HYDROXYKARBAMID je příznivý pod podmínkou, že v údajích o přípravku budou provedeny navržené změny.

41