sp.zn. sukls83888/2014

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Seretide Diskus 50/100 Seretide Diskus 50/250 Seretide Diskus 50/500 Dávkovaný prášek k inhalaci.

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna inhalace poskytuje podanou dávku (dávka, která vychází z náustku) 47 mikrogramů salmeterolum (ve formě salmeteroli xinafoas) a 92, 231 nebo 460 mikrogramů fluticasoni propionas. To odpovídá odměřené dávce 50 mikrogramů salmeterolum (ve formě salmeteroli xinafoas) a 100, 250 nebo 500 mikrogramů fluticasoni propionas.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Dávkovaný prášek k inhalaci.

Lisovaný umělohmotný inhalátor obsahující fóliový strip s 28 nebo 60 blistry.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Bronchiální astma

Přípravek Seretide Diskus je indikován k pravidelné léčbě bronchiálního astmatu, hlavně tam, kde je vhodné podávání kombinovaného přípravku (dlouhodobě působícího agonisty p₂ adrenoreceptorů a inhalačního kortikosteroidu).

K těmto pacientům patří:

-    nemocní s nedostatečnou kontrolou astmatu v průběhu léčby inhalačními kortikosteroidy a krátkodobě působícími agonisty p₂ adrenoreceptorů,

nebo

-    nemocní s již adekvátně kontrolovaným astmatem při podávání inhalačních kortikosteroidů a dlouhodobě působících agonistů p₂- adrenoreceptorů.

Poznámka: přípravek Seretide Diskus 50/100 není vhodný pro dospělé, dospívající a děti trpící těžkou formou bronchiálního astmatu.

Chronická obstrukčníplicnínemoc (CHOPN)

Seretide Diskus je indikován k symptomatické léčbě pacientů s CHOPN s prebronchodilatační hodnotou FEV₁ < 60 % náležité hodnoty a s anamnézou opakujících se exacerbací, kteří mají závažné projevy navzdory pravidelné bronchodilatační terapii.

Dávkování

Způsob podání: inhalační podání.

Pacienti mají být poučeni, že k dosažení optimálního léčebného přínosu je nutné, aby přípravek Seretide Diskus užívali každodenně, i když jsou asymptomatičtí.

Pacienti mají být pravidelně kontrolováni lékařem, aby se aplikovaná síla přípravku Seretide Diskus udržovala na optimální úrovni a měnila se jen na doporučení lékaře. Dávku je třeba titrovat tak, aby byla aplikována nejnižší dávka, která ještě účinně udrží příznaky pod kontrolou. Pokud k udržení příznaků pod kontrolou stačí nejnižší síla tohoto kombinovaného přípravku podávaná dvakrát denně, mělo by se v dalším kroku přistoupit k vyzkoušení samotného inhalačního kortikosteroidu. Alternativně, doporučuje-li to ošetřující lékař, pacientům potřebujícím dlouhodobě působící agonisty p₂ adrenoreceptorů může být přípravek Seretide Diskus titrován na dávku podávanou jednou denně, která by odpovídajícím způsobem nemoc kontrolovala. V případě dávkování jednou denně u pacientů s anamnézou nočních příznaků by měla být dávka podána večer a u pacientů s anamnézou příznaků vyskytujících se během dne by dávka měla být podána ráno.

Pacienti mají dostávat přípravek Seretide Diskus v síle odpovídající obsahem flutikason-propionátu závažnosti jejich onemocnění. Pokud by pacient potřeboval dávky mimo doporučený dávkovací režim, mají být předepsány náležité dávky p₂ agonisty a/nebo kortikosteroidu.

Doporučené dávkování:

Bronchiální astma

Dospělí, dospívající a děti starší než 12 let:

Jedna inhalace 50 mikrogramů salmeterolu a 100 mikrogramů flutikason-propionátu dvakrát denně, nebo

jedna inhalace 50 mikrogramů salmeterolu a 250 mikrogramů flutikason-propionátu dvakrát denně, nebo

jedna inhalace 50 mikrogramů salmeterolu a 500 mikrogramů flutikason-propionátu dvakrát denně.

Krátkodobé pokusné podání přípravku Seretide Diskus může být považováno za úvodní udržovací léčbu u dospělých nebo dospívajících se středně těžkou formou perzistujícího bronchiálního astmatu (definováno jako pacienti s denními příznaky, denní potřebou aplikace úlevového léku a mírným až závažným omezením průchodnosti dýchacích cest), u kterých je rychlá léčba astmatu nutná. V těchto případech je doporučenou úvodní dávkou jedna inhalace 50 mikrogramů salmeterolu a 100 mikrogramů flutikason-propionátu podávané dvakrát denně. Jakmile je dosaženo toho, že jsou příznaky astmatu pod kontrolou, léčba by měla být přezkoumána a mělo by se zvážit, zda by léčba neměla být následně omezena na inhalaci samotného kortikosteroidu. Je důležité, aby tito pacienti byli pravidelně sledováni.

V případech, kdy chybí jedno nebo dvě kritéria závažnosti, nebyl ve srovnání s užíváním samotného inhalačního flutikason-propionátu v úvodní léčbě jednoznačný přínos pozorován. Obecně platí, že inhalační kortikoidy nadále představují léky první volby pro většinu pacientů. Seretide Diskus není určen k úvodní léčbě mírné formy bronchiálního astmatu. Podávání Seretide Diskus 50/100 mikrogramů není vhodné u dospělých a dětí s těžkou formou bronchiálního astmatu. Doporučuje se, aby byla u pacientů s těžkou formou bronchiálního astmatu stanovena správná dávka inhalačního kortikoidu před použitím jakékoliv fixní kombinované léčby.

Pediatrická populace

Děti starší než 4 roky:

Jedna inhalace 50 mikrogramů salmeterolu a 100 mikrogramů flutikason-propionátu dvakrát denně.

Maximální povolenou dávkou flutikason-propionátu podávaného jako přípravek Seretide Diskus dětem je dávka 100 mikrogramů dvakrát denně.

Příslušné údaje pro děti mladší než 4 roky nejsou k dispozici.

Chronická obstrukčníplicnínemoc

Dospělí:

Jedna inhalace 50 mikrogramů salmeterolu a 500 mikrogramů flutikason-propionátu dvakrát denně.

Zvláštní skupiny nemocných:

U starších pacientů nebo u pacientů s renální dysfunkcí není třeba upravovat dávkování.

Údaje o aplikaci přípravku pacientům s hepatální dysfunkcí nejsou k dispozici.

Použití Diskusu:

Zdravotnický prostředek je otevřen a odjištěn posuvnou pákou. Náustek je pak vložen do úst a uzavřen rty. Poté může být dávka inhalována a zdravotnický prostředek uzavřen.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4    Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití

Seretide Diskus není určen k léčbě akutních symptomů astmatu; ty vyžadují použití inhalačního bronchodilatancia s rychlým a krátkodobým účinkem. Pacientům je třeba doporučit, aby tento inhalátor obsahující úlevový lék měli stále při sobě.

Podávání přípravku Seretide Diskus by se nemělo zahajovat během exacerbací, ani při výrazně nebo rychle se zhoršujícím astmatu.

V průběhu léčby přípravkem Seretide Diskus může dojít k výskytu závažných nežádoucích příhod nebo exacerbací souvisejících s astmatem. Pacienti by měli být požádáni, aby pokračovali v léčbě, ale vyhledali radu lékaře, pokud příznaky astmatu nejsou pod kontrolou nebo se zhorší po zahájení léčby přípravkem Seretide Diskus.

Rostoucí potřeba aplikace úlevové léčby nutné k úpravě vzniklých příznaků (krátkodobě působícími agonisty p₂ adrenoreceptorů), nebo snížené odpovědi na úlevovou léčbu svědčí o zhoršení kontroly onemocnění. Z tohoto důvodu by stav pacienta měl být pravidelně kontrolován lékařem.

Náhlé a progresivní zhoršení kontroly astmatu může ohrožovat život, a pacient má proto neodkladně absolvovat lékařské vyšetření. Je třeba zvážit zintenzivnění léčby kortikosteroidy.

Postupné snižování dávky Seretide Diskus může být zváženo, jakmile jsou astmatické příznaky pod kontrolou. Je důležité, aby tito pacienti byli pravidelně sledováni po dobu snižování léčby. Měla by být použita nejnižší účinná dávka přípravku Seretide Diskus (viz bod 4.2).

Léčba systémovými kortikosteroidy je typicky indikována u pacientů s CHOPN, u kterých dochází k exacerbaci choroby. Pokud při léčbě přípravkem Seretide Diskus nedochází ke zlepšení příznaků, pacienti by měli být poučeni o tom, aby vyhledali lékaře.

Vzhledem k riziku exacerbace příznaků se léčba přípravkem Seretide Diskus u pacientů s bronchiálním astmatem nemá náhle přerušit. Titrace k nižším dávkám by se měla provádět pod dohledem lékaře.

U pacientů s CHOPN přerušení léčby může být též spojeno s dekompenzací symptomů a nemocný by měl být pod dohledem lékaře.

Seretide Diskus, podobně jako ostatní inhalační přípravky obsahující kortikosteroidy, se má podávat se zvýšenou opatrností pacientům s aktivní nebo klidovou formou plicní tuberkulózy a plísněmi, viry nebo jinou infekci dýchacích cest. Je-li indikováno, je nutno ihned zahájit odpovídající léčbu.

Vzácně může přípravek Seretide Diskus ve vysokých terapeutických dávkách vyvolat srdeční arytmie, jako např. supraventrikulární tachykardie, extrasystoly, fibrilace síní a mírné přechodné snížení draslíku v séru. Seretide Diskus se má proto podávat s opatrností pacientům se závažnou kardiovaskulární poruchou nebo abnormalitami srdečního rytmu, a u pacientů s diabetem mellitus, tyreotoxikózou, nekorigovanou hypokalémií nebo pacientům s predispozicí k nízké hladině plazmatického draslíku.

Velmi vzácně bylo hlášené zvýšení krevní hladiny glukosy (viz bod 4.8) a tuto skutečnost musí vzít v potaz lékař předepisující tento lék pacientům s anamnézou diabetes mellitus.

Stejně jako při podávání jiných inhalačních přípravků může po inhalaci přípravku Seretide Diskus dojít k paradoxnímu bronchospasmu s bezprostředním zhoršením pískotů (hvízdavého dýchání) dušností krátce po inhalaci. Paradoxní bronchospasmus reaguje na bronchodilatancia s rychlým nástupem účinku a měl by být léčen okamžitě. Podávání přípravku Seretide Diskus musí být okamžitě ukončeno, stav pacienta znovu zhodnocen a podle potřeby musí být zahájena jiná terapie.

V důsledku léčby p₂ agonisty byly pozorovány farmakologické nežádoucí účinky, jako jsou třes, subjektivní pocit palpitací a bolesti hlavy, avšak s tendencí k odeznívání a slábnutí při pravidelné terapii.

Seretide Diskus obsahuje v jedné dávce až 12,5 mg laktózy. U osob s nesnášenlivostí laktózy toto množství běžně nezpůsobuje problémy.

Při podávání každého inhalačního kortikosteroidu se mohou vyskytnout systémové účinky, zejména při vysokých dávkách podávaných dlouhodobě. Pravděpodobnost výskytu těchto účinků je mnohem menší než při podávání perorálních kortikosteroidů. K možným systémovým účinkům patří Cushingův syndrom, Cushingova nemoc, suprese adrenální funkce, pokles minerální kostní denzity, katarakta, glaukom a výjimečně výskyt psychologických poruch nebo poruch chování, které zahrnují psychomotorickou hyperaktivitu, poruchy spánku, úzkost, deprese nebo agresivitu, (zvláště u dětí), (viz bod „Pediatrická populace“ níže, informace o systémovém účinku inhalačních kortikosteroidů u dětí a dospívajících). Proto je důležité, aby pacienti byli pravidelně sledováni a dávka inhalačního kortikosteroidu byla snížená na nejnižší dávku, která ještě účinně udrží příznaky astmatu pod kontrolou.

Dlouhodobá léčba pacientů vysokými dávkami inhalačních kortikosteroidů může způsobit útlum adrenálních funkcí a akutní adrenální krizi. Velmi vzácně byl popsán výskyt adrenální suprese a akutní adrenální krize při podávání flutikason-propionátu v dávkách mezi 500 a 1 000 mikrogramů. Situace, které mohou vést ke spuštění akutní adrenální krize zahrnují trauma, chirurgický zákrok, infekci nebo jakoukoliv náhlou redukci dávky. Tento stav se typicky projeví nespecifickými příznaky a mohou zahrnovat nechutenství, bolest břicha, váhový úbytek, únavu, bolest hlavy, nevolnost, zvracení, hypotenzi, poruchy vědomí, hypoglykémii a křeče. V obdobích stresové zátěže nebo elektivních chirurgických výkonů se má zvažovat doplňkové krytí systémovým kortikosteroidem.

Přínosem terapie inhalačním flutikason-propionátem by měla být minimalizace potřeby perorálních kortikosteroidů, ovšem pacienti převádění z perorálních kortikosteroidů mohou být z hlediska narušené adrenální rezervy značně dlouhou dobu rizikoví. Pacienti mají být léčení se zvláštní opatrností a pravidelně má být monitorována adrenokortikální funkce. Rizikovými mohou být také pacienti, kteří v minulosti absolvovali akutní terapii vysokými dávkami kortikosteroidů. Možnost této reziduální dysfunkce je nutné mít na paměti v každé akutní nebo elektivní situaci, která pravděpodobně je nebo bude situací stresovou. V těchto případech je třeba zvážit náležitou léčbu kortikosteroidy. Před elektivními výkony je možné konzultovat rozsah adrenální dysfunkce se specialistou.

Ritonavir může značně zvýšit koncentraci flutikason-propionátu v plazmě. Současnému podávání je proto třeba se vyhnout, pokud možný přínos pro pacienta nepřeváží riziko vzniku systémových nežádoucích účinků léčby kortikosteroidy. Při kombinaci flutikason-propionátu s jinými silnými inhibitory izoenzymu CYP3A je také zvýšené riziko vzniku systémových nežádoucích účinků (viz bod 4.5).

Ve studii TORCH u pacientů s CHOPN užívajících Seretide 50/500 mikrogramů 2x denně ve srovnání s placebem a ve studiích SCO40043 a SCO100250 u pacientů užívajících nižší dávku Seretide 50/250 mikrogramů 2x denně ve srovnání se salmeterolem 50 mikrogramů 2x denně byl hlášen zvýšený výskyt infekcí dolních cest dýchacích (zvláště pneumonie a bronchitidy) (viz bod 4.8 a bod 5.1). Podobná incidence pneumonie ve skupině s přípravkem Seretide byla pozorována napříč všemi klinickými studiemi. Ve studii TORCH byli starší pacienti, pacienti s nižším body mass indexem (< 25 kg/m²) a pacienti s velmi závažnou formou onemocnění (FEVi < 30 % náležité hodnoty) více ohrožení rizikem vzniku pneumonie bez ohledu na léčbu. U pacientů s CHOPN by lékaři měli zůstat ostražitými pro možnost vývoje pneumonie a dalších infekcí dolních cest dýchacích, jelikož klinické rysy těchto infekcí a exacerbací se často překrývají. Jestliže pacient se závažnou formou CHOPN prodělal pneumonii, léčba přípravkem Seretide by měla být přehodnocená.

Údaje z velké klinické studie (the Salmeterol Multi-Centre Astma Research Trial, SMART) naznačily, že afro-američtí pacienti měli zvýšené riziko výskytu závažných respiračních nežádoucích příhod nebo úmrtí během užívání salmeterolu ve srovnání s placebem (viz bod 5.1). Není známo, zda k tomu došlo na základě farmakogenetiky, nebo jiných faktorů. Černoši afrického nebo afro-karibského původu by proto měli pokračovat v léčbě, ale zároveň by měli vyhledat radu lékaře, pokud nejsou příznaky astmatu pod kontrolou nebo se zhorší v době užívání přípravku Seretide Diskus.

Současné užití systémově podávaného ketokonazolu významně zvyšuje systémovou expozici salmeterolu. To může vést ke zvýšení incidence systémových účinků (např. prodloužení QTc intervalu a palpitacím). Pokud prospěch z léčby salmeterolem nepřeváží možné zvýšení rizika jeho systémových nežádoucích účinků, je třeba se společné léčbě s ketokonazolem nebo s dalšími silnými inhibitory CYP3A4 vyvarovat (viz bod 4.5).

Pediatrická populace

Děti a dospívající < 16 let užívající vysoké dávky flutikason-propionátu (obvykle > 1 000 mikrogramů/den) mohou být zvláště ohrožení systémovými účinky. Systémové účinky se mohou vyskytnout zvláště při užívání dlouhodobě vysokých dávek. Možné systémové účinky zahrnují Cushingův syndrom, Cushingovu nemoc, suprese adrenální funkce, akutní adrenální krize a retardace růstu u dětí a dospívajících a výjimečně výskyt psychologických poruch nebo poruch chování, které zahrnují psychomotorickou hyperaktivitu, poruchy spánku, úzkost, deprese nebo agresivitu. Je třeba doporučit dětské nebo dospívající pacienty pediatru specializujícímu se na léčbu respiračních onemocnění.

Doporučuje se, aby vzrůst dětí dlouhodobě léčených inhalačními kortikosteroidy byl pravidelně monitorován. Dávka inhalačního kortikosteroidu by měla být snížena na nejnižší dávku, která ještě účinně udrží příznaky astmatu pod kontrolou.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

P adrenergní blokátory mohou oslabit nebo antagonizovat účinek salmeterolu. Neměly by se proto podávat neselektivní ani selektivní P blokátory, nejsou-li pro jejich použití závažné důvody. Potenciálně závažná hypokalémie může být důsledkem léčby p₂ agonisty. Zvláštní opatrnost je zapotřebí u akutní závažné formy astmatu, jelikož účinek může být zesílen současnou léčbou deriváty xantinů, kortikosteroidy a diuretiky.

Souběžná aplikace jiných P adrenergních léčiv může mít potenciálně aditivní efekt. Flutikason-propionát

Za normálních okolností je po inhalačním podání dosaženo nízkých plazmatických koncentrací flutikason-propionátu, vzhledem k velmi silnému metabolismu látky během prvního přechodu játry (first pass metabolism) a vysoké systémové clearance zprostředkované cytochromem P450 3A4 ve střevě a játrech. Z toho důvodu jsou klinicky významné interakce s jinými léčivy zprostředkované flutikason-propionátem nepravděpodobné.

Ve studiích interakcí u zdravých jedinců užívajících intranasální flutikason-propionát s ritonavirem (velmi silný inhibitor cytochromu P450 3A4) v dávce 100 mg dvakrát denně, došlo ke zvýšení plazmatické koncentrace flutikason-propionátu více než stonásobně, což vedlo ke značné redukci sérové koncentrace kortizolu. Informace o této interakci chybí pro inhalovaný flutikason-propionát, ale očekává se značné zvýšení plazmatických hladin flutikason-propionátu. Byly hlášeny případy vývoje Cushingova syndromu a adrenální suprese. Současnému podávání je třeba se vyhnout, pokud možný přínos pro pacienta nepřeváží riziko vzniku systémových nežádoucích účinků léčby kortikosteroidy.

V malé studii na zdravých dobrovolnicích došlo při podání o něco slabšího inhibitoru cytochromu CYP3A ketokonazolu ke zvýšení expozice flutikason-propionátu po jednorázové inhalaci o 150 %. Toto vedlo k většímu snížení plazmatické hladiny kortizolu ve srovnání se samotným podáním flutikason-propionátu. U souběžné léčby jinými silnými inhibitory cytochromu CYP3A, jako např. intrakonazolem a středně silné inhibitory cytochromu CYP3A, jako např. erythromycin, se rovněž očekává zvýšení systémové expozice flutikason-propionátu a rizika systémových nežádoucích účinků. Je-li to možné, doporučuje se při podání opatrnost a dlouhodobé léčbě těmito léčivy je třeba se vyhnout.

Salmeterol

Silné inhibitory CYP3A4

Současné podávání ketokonazolu (400 mg perorálně 1x denně) a salmeterolu (50 mikrogramů inhalačně 2x denně) 15 zdravým subjektům po dobu 7 dnů vedlo k významnému zvýšení plazmatické expozice salmeterolu (1,4-násobku C_max a 15-násobku AUC). To může vést ke zvýšení incidence dalších systémových účinků léčby salmeterolem (např. prodloužení QTc intervalu a palpitacím) v porovnání s léčbou salmeterolem nebo ketokonazolem samotným (viz bod 4.4).

Nebyly pozorovány žádné klinicky významné účinky na krevní tlak, srdeční frekvenci, hladinu krevní glukózy a draslíku v krvi. Současné podávání s ketokonazolem nevedlo ke zvýšení eliminačního poločasu salmeterolu ani zvýšení kumulace salmeterolu při opakovaném dávkování.

Pokud prospěch z léčby salmeterolem nepřeváží možné zvýšení rizika jeho systémových nežádoucích účinků, je třeba se současnému podávání s ketokonazolem vyvarovat. Je pravděpodobné, že riziko interakcí s dalšími silnými inhibitory CYP3A4 (např. intrakonazolem, telithromycinem, ritonavirem) bude podobné.

Středně silné inhibitory CYP3A4

Současné podávání erythromycinu (500 mg perorálně 3x denně) a salmeterolu (50 mikrogramů inhalačně 2x denně) 15 zdravým subjektům po dobu 6 dnů vedlo k malému, statisticky nevýznamnému zvýšení expozice salmeterolu (1,4-násobku C_max a 1,2-násobku AUC). Současné podávání s erythromycinem nebylo spojeno s žádnými závažnými nežádoucími účinky.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Fertilita

Nejsou dostupná data pro lidi. Avšak, studie na zvířatech ukazují, že salmeterol nebo flutikason-propionát neovlivňují fertilitu.

Těhotenství

Střední množství dat získaných u těhotných žen (výsledky z rozmezí 300 až 1 000 těhotných) neukazují na malformační nebo toxické poškození plodu salmeterolem a flutikason-propionátem. Studie na zvířatech ukázaly na reprodukční toxicitu po podání p₂ agonisty adrenoreceptorů a glukokortikosteroidů (viz bod 5.3).

Podávání přípravku Seretide Diskus těhotným ženám by se mělo zvažovat pouze tehdy, pokud očekávaný přínos pro matku je větší než možné riziko pro plod.

K terapii těhotných žen se má používat nejnižší účinná dávka flutikason-propionátu potřebná k udržení astmatu pod adekvátní kontrolou.

Kojení

Není známo, zda se salmeterol a flutikason-propionát/metabolity vylučují do mateřského mléka.

Studie ukázaly, že salmeterol a flutikason-propionát a jejich metabolity se vylučují do mléka potkaních samic.

Riziko pro kojené novorozence/kojence se nedá vyloučit. Je třeba zvážit ukončení kojení nebo ukončení podávání přípravku Seretide Diskus kojícím ženám podle toho, zda očekávaný přínos pro matku je větší než možné riziko pro dítě.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Při užívání tohoto přípravku se neprojevil negativní vliv na činnost vyžadující zvýšenou pozornost, schopnost soustředění a koordinaci pohybů.

4.8    Nežádoucí účinky

Jelikož přípravek Seretide Diskus obsahuje salmeterol a flutikason-propionát, lze očekávat typ a závažnost nežádoucích reakcí na každou z těchto dvou léčivých látek. Při jejich současném podání nepřibývají žádné další nežádoucí účinky.

V následujícím textu jsou nežádoucí účinky, které byly spojeny se salmeterolem/flutikason-propionátem uvedené podle orgánových tříd a frekvence výskytu. Četnost je definována jako velmi častá (> 1/10), častá (> 1/100 až < 1/10), méně častá (> 1/1 000 až < 1/100), a velmi vzácná (< 1/10 000) a neznámá (není možné odhadnout z dostupných dat). Četnost nežádoucích účinků byla odvozena z dat získaných v klinických studiích. Incidence u placeba nebyla vzata v úvahu.

Třídy orgánových systémů	Nežádoucí účinky	Frekvence výskytu
Infekce a infestace	Kandidóza (moučnivka) dutiny ústní a hrdla	časté
	Pneumonie	časté1,3,5
	Bronchitidy	v '13 časté1,3
	Ezofageální kandidóza	vzácné
Poruchy imunitního	Reakce přecitlivělosti s následujícími
systému	projevy:
	kožní reakce přecitlivělosti	méně časté
	angioedém (hlavně faciální a orofaryngeální otok)	vzácné
	respirační příznaky (dušnost)	méně časté
	respirační příznaky (bronchospasmus)	vzácné
	anafylaktické reakce včetně anafylaktického šoku	vzácné
Endokrinní poruchy	Cushingův syndrom, Cushingova nemoc, suprese adrenální funkce, retardace růstu u dětí a mladistvých, pokles minerální kostní denzity	, ,4 vzácné
Poruchy metabolismu	Hypokalémie	časté3
a výživy	Hyperglykémie	4 méně časté
Psychiatrické poruchy	Úzkost	méně časté
	Porucha spánku	méně časté
	Změny chování, včetně psychomotorické hyperaktivity a podrážděnosti (převážně u dětí)	vzácné
	Deprese, agresivita (převážně u dětí)	není známo
Poruchy nervového	Bolest hlavy	velmi časté1
systému	Třes	méně časté
Poruchy oka	Katarakta	méně časté

Symptomatickou kandidózu dutiny ústní a hrdla lze léčit topickou antifungicidní farmakoterapií při pokračující léčbě přípravkem Seretide Diskus.

Pediatrická populace

Možné systémové účinky zahrnují Cushingův syndrom, Cushingovu nemoc, supresi adrenální funkce a retardace růstu u dětí a dospívajících (viz bod 4.4). Děti mohou mít rovněž zkušenost s výskytem úzkostí, poruchou spánku a změnou chování, včetně zvýšené aktivity a podrážděnosti.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nazadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Údaje z klinických studií o předávkování přípravku Seretide Diskus nejsou k dispozici. Dále jsou uvedeny údaje o předávkování obou léčivých látek: Objektivními a subjektivními příznaky předávkování salmeterolu jsou závrať, zvýšení systolického krevního tlaku, tremor, bolest hlavy a tachykardie. Jestliže terapie přípravkem Seretide Diskus byla zastavena z důvodu předávkování jeho P agonistické složky, je třeba uvážit poskytnutí vhodné náhradní kortikosteroidní terapie. Může se vyskytnout i hypokalémie, proto se má monitorovat hladinu draslíku v krvi. Substituce draslíku se má zvážit.

Akutní: Inhalace vyšších než doporučených dávek flutikason-propionátu může vést k přechodnému útlumu funkce nadledvin. Urgentní zásah není nutný, protože - jak bylo prokázáno stanovením plazmatického kortizolu - funkce nadledvin se zotaví během několika dnů.

Chronické předávkování inhalačním flutikason-propionátem: Pacientům mají být monitorovány adrenální rezervy a může být nezbytná léčba systémovými kortikosteroidy. Po stabilizaci stavu, má léčba pokračovat inhalačním kortikosteroidem v doporučené dávce, viz bod 4.4: riziko adrenální suprese.

V případech akutního a chronického předávkování flutikason-propionátu má terapie přípravkem Seretide Diskus pokračovat v dávkách vhodných k udržení příznaků astmatu pod kontrolou.

5.    FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1.    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiastmatikum, salmeterol a jiná léčiva onemocnění spojených s obstrukcí dýchacích cest

ATC kód: R03AK06

Mechanismus účinku a _farmakodynamické vlastnosti

Přípravek Seretide Diskus obsahuje salmeterol a flutikason-propionát, jež mají rozdílné mechanismy účinku.

Příslušné mechanismy účinku obou přípravku jsou následující. Salmeterol:

Salmeterol je selektivní dlouhodobě (12 hodin) působící p₂ agonista adrenoreceptorů s dlouhým postranním řetězcem, který se váže na zevní místo receptoru.

Salmeterol navozuje dlouhodobější bronchodilataci, trvající nejméně 12 hodin, než doporučené dávky konvenčních krátkodobě účinných p₂ agonistů.

Flutikason-propionát:

Flutikason-propionát podávaný inhalačně v doporučených dávkách má glukokortikoidní protizánětlivý účinek uvnitř plic, který vede k redukci příznaků a exacerbací astmatu, bez nežádoucích účinků pozorovaných při systémovém podávání kortikosteroidů.

Klinická účinnost a bezpečnost

Klinické studie s přípravkem Seretide u pacientů s bronchiálním astmatem

Dvanáctiměsíční studie (Optimální kontroly astmatu, GOAL) na 3 416 dospělých a dospívajících astmatických pacientech srovnávala účinnost a bezpečnost přípravku Seretide oproti samostatnému inhalačnímu kortikosteroidu (flutikason-propionát), aby se zjistilo, zda jsou cíle léčby astmatu dosažitelné. Léčba byla stupňována každých 12 týdnů, dokud nebyla dosažena ** „totální kontrola“ nebo nebyla dosažena nejvyšší dávka zkoumaného přípravku. Ve studiích GOAL bylo prokázáno, že více pacientů léčených přípravkem Seretide dosáhlo kontroly astmatu než pacientů léčených samotným kortikosteroidem. Obecně byl efekt léčby pozorován dříve u přípravku Seretide ve srovnání se samostatným inhalačním kortikosteroidem a při nižší dávce inhalačního kortikosteroidu (IKS).

Mnohem rychleji bylo dosaženo úrovně „dobré kontroly“ astmatu s přípravkem Seretide, než se samotným inhalačním kortikosteroidem. Doba trvání léčby k dosažení prvního individuálního týdne „dobré kontroly“ astmatu u 50 % léčených byla u Seretide 16 dnů ve srovnání s 37 dny u skupiny léčené samotným inhalačním kortikosteroidem. Ve skupině jedinců s astmatem, kteří ještě nebyli léčeni steroidy, byla doba trvání léčby nutná k dosažení prvního individuálního týdne „dobré kontroly“ astmatu 16 dní u pacientů se Seretide a 23 dní u pacientů léčených samotným inhalačním kortikosteroidem.

Závěry studie ukázaly:

Procentuální dosažení *„dobré kontroly (DK)“ a **„totální kontroly (TK)“ u astmatických pacientů po dobu 12 měsíců
Léčba před zahájením studie	Salmeterol/FP		FP
	DK	TK	DK	TK
Bez IKS (samostatné SABA)	78 %	50 %	70 %	40 %
Nízké dávky IKS (< 500 mikrogramů BDP nebo ekvivalent/den)	75 %	44 %	60 %	28 %
Průměrná dávka IKS (> 500 až 1 000 mikrogramů BDP nebo ekvivalent/den)	62 %	29 %	47 %	16 %
Shrnutí výsledků ze 3 léčebných úrovní	71 %	41 %	59 %	28 %

*Dobře kontrolované astma: méně než nebo rovnající se 2 dnům se skóre příznaku větším než 1 (skóre příznaku 1 je definováno jako „příznaky po jednu krátkou dobu v průběhu dne“), SABA(krátkodobě působící beta₂ agonisté) použity u méně než nebo rovno 2 dnům a v méně než nebo rovno 4 případech na týden, náležité hodnoty ranní maximální výdechové rychlosti větší nebo rovnající se 80%, bez nočního probouzení, bez exacerbací a bez nežádoucích účinků vedoucích ke změně léčby.

**Totální kontrola astmatu: bez příznaků, bez krátkodobě působících beta-2-agonistů (SABA), více než nebo odpovídající 80 % náležité hodnoty ranní maximální výdechové rychlosti, bez nočního probouzení, bez exacerbací a bez nežádoucích účinků vedoucích ke změně léčby.

Výsledky této studie ukazují, že Seretide 50/100 mikrogramů podávaný dvakrát denně může být zvažován v úvodní udržovací léčbě u pacientů se středně těžkou, perzistující formou astmatu, u kterých je rychlá kontrola astmatu považována za nezbytnou (viz bod 4.2).

Ve dvojitě zaslepené, randomizované, souběžné skupině klinické studie na 318 dospělých pacientech > 18 let s perzistujícím astmatem byla hodnocena bezpečnost a tolerance přípravku Seretide podávaného ve dvou inhalacích dvakrát denně po dobu dvou týdnů. Studie prokázala, že zdvojování inhalací všech sil přípravku Seretide podávaných až 14 dní mírně zvyšuje výskyt nežádoucích příhod způsobených p agonisty (třes; 1 pacient [1 %] versus 0, palpitace; 6 [3 %] versus 1 [< 1 %], svalové křeče; 6 [3 %] versus 1 [< 1 %]) a vyvolává podobný výskyt nežádoucích příhod spojených s podáváním inhalačních kortikosteroidů (např. moučnivka dutiny ústní; 6 [6 %] versus 16 [8 %], chrapot; 2 [2 %] versus 4 [2 %]) ve srovnání s pravidelným dávkováním dvakrát denně. S mírným zvýšením výskytu nežádoucích příhod způsobených p agonisty má lékař počítat v případě, že zvažuje zdvojování dávky přípravku Seretide u pacientů vyžadujících přídatnou krátkodobou (až 14 dnů trvající) léčbu inhalačními kortikosteroidy.

Klinické studie s přípravkem Seretide Diskus u pacientů s CHOPN

TORCH (Towards a Revolution in COPD Health) byla 3 roky probíhající klinickou studií hodnotící účinek léčby přípravku Seretide Diskus 50/500 mikrogramů podávaného dvakrát denně, 50 mikrogramů salmeterolu v diskusu dvakrát denně, 500 mikrogramů flutikason-propionátu v diskusu dvakrát denně nebo placeba na úmrtnost z jakékoliv příčiny u pacientů s CHOPN. Pacienti s CHOPN s úvodní (prebronchodilatační) FEVi < 60 % náležité hodnoty byli randomizováni k dvojitě zaslepené medikaci. V průběhu studie byla pacientům povolena obvyklá léčba CHOPN s výjimkou jiných inhalačních kortikosteroidů, bronchodilatancií s dlouhodobým účinkem a dlouhodobé podávání systémových kortikosteroidů. Přežití bylo určeno po 3 letech u všech pacientů bez ohledu na ukončení léčby zahrnuté do studie. Primárním výsledkem byla redukce úmrtnosti z jakékoliv příčiny po 3 letech u přípravku Seretide proti placebu.

	Placebo N = 1 524	Salmeterol 50 N = 1 521	Flutikason-propionát N = 1 534	Seretide 50/500 N = 1 533
Úmrtnost z jakéko	iv příčiny po 3 letech
Počet úmrtí (%)	231 (15,2 %)	205 (13,5 %)	246 (16,0 %)	193 (12,6 %)
Poměrné riziko proti placebu (kortikosteroidy) p hodnota	Neuplatňuje se	0,879 (0,73; 1,06) 0,180	1,060 (0,89; 1,27) 0,525	0,825 (0,68; 1,00) 0,0521
Poměrné riziko přípravku Seretide 50/500 proti složkám	Neuplatňuje se	0,932 (0,77; 1,13) 0,481	0,774 (0,64; 0,93) 0,007	Neuplatňuje se

(kortikosteroidy) p hodnota
1. Nesignifikantní	hodnota P-value byla přizpůsobená pro dvě průběžné analýzy srovnání primární

účinnosti z long-rank analýzy stratifikované podle kuřáctví.

Byl pozorován trend ke zlepšení přežití pacientů léčených přípravkem Seretide Diskus ve srovnání s placebem po dobu 3 let, avšak nebylo dosaženo hladiny statistické významnosti p < 0,05.

Procento pacientů, kteří zemřeli během 3 let z důvodů vztahujících se k CHOPN, bylo 6 % u placeba a 6,1 % u salmeterolu, 6,9 % flutikason-propionátu a 4,7 % u přípravku Seretide Diskus.

Průměrný počet středních až těžkých exacerbací za rok byl významně snížen u přípravku Seretide Diskus v porovnání s léčbou se salmeterolem, flutikason-propionátem a placebem (průměrná hodnota v Seretidové skupině byla 0,85 ve srovnání s 0,97 ve skupině salmeterolové, 0,93 ve skupině flutikason-propionátové a 1,13 ve skupině s placebem). Seretide tak snížil výskyt středních až těžkých exacerbací o 25 % (95% Cl: 19 % až 31 %; p < 0,001) ve srovnání s placebem, o 12 % ve srovnání se salmeterolem (95% Cl: 5 % až 19 %, p = 0,002) a o 9 % ve srovnání s flutikason-propionátem (95% Cl: 1 % až 16 %, p = 0,024). Salmeterol a flutikason-propionát významně snížily výskyt exacerbací ve srovnání s placebem o 15 % (95% Cl: 7 % až 22 %; p< 0,001) a o 18 % (95% Cl: 11 % až 24 %; p < 0,001).

Kvalita života vztahující se k zdravotnímu stavu měřená podle standardizovaného specifického dotazníku SGRQ se zlepšila u všech aktivních léčebných postupů ve srovnání s placebem. Průměrné zlepšení za 3 roky bylo pro Seretide ve srovnání s placebem -3,1 jednotek (95% Cl: -4,1 až -2,1; p < 0,001), ve srovnání se salmeterolem -2,2 jednotek (p < 0,001) a ve srovnání s flutikason-propionátem bylo -1,2 jednotek (p = 0,017).

Pokles o 4 jednotky je považován za klinicky významný.

Odhadovaná tříletá pravděpodobnost výskytu pneumonie hlášená jako nežádoucí příhoda byla 12,3 % u placeba, 13,3 % u salmeterolu, 18,3 % u flutikason-propionátu, 19,6 % u přípravku Seretide (poměrné riziko pro Seretide versus placebo: 1,64; 95% Cl: 1,33 až 2,01, p < 0,001). Nedošlo ke zvýšení úmrtí v souvislosti s pneumonií. Úmrtí během léčby, která byla posuzována jako primárně zapříčiněná pneumonií, byla v 7 případech u placeba, 9 u salmeterolu, 13 u flutikason-propionátu a 8 u přípravku Seretide. Nebyl významný rozdíl v pravděpodobnosti výskytu kostních zlomenin (5,1 % u placeba, 5,1 % u salmeterolu, 5,4 % u flutikason-propionátu a 6,3 % u přípravku Seretide; poměrné riziko pro Seretide versus placebo: 1,22; 95% Cl: 0,87 až 1,72, p = 0,248).

Placebem kontrolované klinické studie trvající 6 až 12 měsíců ukázaly, že pravidelné podávání přípravku Seretide Diskus 50/500 mikrogramů zlepšily plicní funkce a snížily projevy zhoršující se dušnosti a snížily nutnost dalšího podávání záchranné medikace.

Studie SCO40043 a SCO100250 byly randomizované, dvojitě zaslepené, opakované studie paralelních skupin porovnávající účinek přípravku Seretide Diskus 50/250 mikrogramů dvakrát denně (dávka, která není schválená pro léčbu CHOPN v EU) spolu se salmeterolem 50 mikrogramů dvakrát denně v ročním výskytu středně těžkých/těžkých exacerbacích u subjektů s CHOPN s FEVi nižší než 50 % předpovězené hodnoty a exacerbacemi v anamnéze. Středně těžké/těžké exacerbace byly definovány jako zhoršení příznaků, které vyžadovalo léčbu perorálními kortikosteroidy a/nebo antibiotiky nebo hospitalizaci pacienta.

Klinické studie měly 4-týdenní run-in periodu, v průběhu které všechny subjekty dostávaly salmeterol/FP 50/250 ke standardizaci farmakoterapie CHOPN a stabilizaci onemocnění před randomizací do zaslepené studijní medikace na dobu 52 týdnů. Subjekty byly randomizovány v poměru 1:1 do skupiny užívající salmeterol/FP 50/250 (celkem ITT n = 776) nebo salmeterol (celkem ITT n = 778). Před run-in periodou ukončily subjekty předchozí medikaci CHOPN s výjimkou krátkodobě působících bronchodilatancií. Užívání dalších inhalačních dlouhodobě působících bronchodilatancií (p₂ agonistů a anticholinergik), kombinovaných přípravků s ipratropium/salbutamolem, perorálních p₂ agonistů a teofylinových přípravků nebylo v průběhu období studijní léčby dovoleno. Perorální kortikosteroidy a antibiotika byla dovolena k akutní léčbě exacerbací CHOPN, se specifickými pokyny pro jejich použití. Subjekty užívaly v průběhu studií salbutamol podle potřeby.

Výsledky obou studií ukazují, že léčba přípravkem Seretide Diskus 50/250 vedla k významně nižšímu ročnímu výskytu středně těžkých/těžkých exacerbací CHOPN v porovnání se skupinou se salmeterolem (CSO40043: 1,06 resp. 1,53 na subjekt a rok, poměr hlášení 0,70, 95% CI: 0,58 až 0,83, p < 0,001; SCO100250: 1,10 resp. 1,59 na subjekt a rok, poměr hlášení 0,70, 95% CI: 0,58 až 0,83, p < 0,001). Výsledky sekundárních parametrů účinnosti (doba do objevení se první středně těžké/těžké exacerbace, roční výskyt exacerbací vyžadujících perorální kortikosteroidy a (AM) FEVi před první ranní dávkou) byly významně příznivější ve prospěch přípravku Seretide Diskus 50/250 mikrogramů dvakrát v porovnání se salmeterolem. Profily nežádoucích účinků byly podobné vyjma vyššího výskytu pneumonií a známých lokálních nežádoucích účinků (kandidózy a dysfonie) u skupiny se Seretide 50/250 mikrogramů dvakrát denně ve srovnání se salmeterolem. Nežádoucí účinky související s pneumonií byly zaznamenány u 55 (7 %) subjektů ve skupině s přípravkem Seretide Diskus 50/250 mikrogramů dvakrát denně a 25 (3 %) subjektů ve skupině se salmeterolem. Zvýšení incidence zaznamenaných pneumonií s přípravkem Seretide Diskus 50/250 mikrogramů dvakrát denně se zdálo podobného rozsahu jako incidence zaznamenaná při léčbě přípravkem Seretide Diskus 50/500 mikrogramů dvakrát denně ve studii TORCH.

Salmeterol v multicentrické studii léčby astmatu (SMART)

SMART byla multicentrickou, randomizovanou, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou klinickou studií trvající 28 týdnů v souběžných skupinách v USA. Randomizováno bylo 13 176 pacientů v salmeterolové skupině (50 mikrogramů dvakrát denně) a 13 179 pacientů v placebové skupině při jejich obvyklé léčbě astmatu. Pacienti byli zahrnuti do studie, pokud byli starší než 12 let věku, trpěli astmatem nebo užívali medikaci pro léčbu astmatu (ale ne LABA).

Užívání IKS při vstupu do studie bylo zaznamenáno, ale nebylo požadováno během studie. Primárním cílem studie SMART byl počet úmrtí spojených s poruchou respiračního systému a život ohrožující stavy spojené s poruchou respiračního systému.

Klíčové výsledky ze studie SMART: primární ukazatel

Skupina pacientů	Počet příhod primárního cíle/počet pacientů		Relativní riziko (CI 95%)
	salmeterol	placebo
Všichni pacienti	50/13,176	36/12,179	1,40 (0,91; 2,14)
Pacienti užívající inhalační kortikosteroidy	23/6,127	19/6,138	1,21 (0,66; 2,23)
Pacienti neužívající inhalační kortikosteroidy	27/7,049	17/7,041	1,60 (087; 2,93)
Afro-američtí pacienti	20/2,366	5/2,319	4,10 (1,54; 10,90)

(Riziko vyznačené tučně je statisticky významné na 95% hladině).

Klíčové výsledky ze studie SMART podle užití inhalačních kortikosteroidů na počátku: sekundární cíle

	cílů/počet pacientů
	salmeterol	placebo
Úmrtí související s respiračním systémem
Pacienti užívající inhalační kortikosteroidy	10/6 127	5/6 138	2,01 (0,69; 5,86)
Pacienti neužívající inhalační kortikosteroidy	14/7 049	6/7 041	2,28 (0,88; 5,94)
Úmrtí související s astmatem nebo život ohrožující stavy
Pacienti užívající inhalační kortikosteroidy	16/6 127	13/6 138	1,24 (0,60; 2,58)
Pacienti neužívající inhalační kortikosteroidy	21/7 049	9/7 041	2,39 (1,10; 5,22)
Úmrtí související s astmatem
Pacienti užívající inhalační kortikosteroidy	4/6 127	3/6 138	1,35 (0,30;6,04)
Pacienti neužívající inhalační kortikosteroidy	9/7 049	0/7 041	*

(*= nebylo možné spočítat, jelikož v placebové skupině nedošlo k vývoji žádných nežádoucích příhod. Zvýrazněné hodnoty jsou statisticky významné na 95% hladině. V tabulce výše uvedené druhotné ukazatele dosahovaly statistické významnosti v celé populaci). Sekundární cíle z jakékoliv příčiny všech kombinovaných příčin úmrtí nebo život ohrožujících stavů, všech příčin úmrtí nebo všech příčin hospitalizací nedosáhly statistické významnosti v celé populaci.

Pediatrická populace

V klinické studii SAM101667 u 58 dětí ve věku 6 až 16 let se symptomatickým astmatem je prokázána stejná účinnost kombinace salmeterol/flutikason-propionátu v porovnání s dvojnásobnou dávkou flutikason-propionátu týkající se kontroly příznaků a plicních funkcí.

Tato studie nebyla navržena ke sledování účinků na exacerbace.

U dětí ve věku 4 až 11 let [n = 257] léčených buď salmeterol/flutikason-propionátem 50/100 nebo salmeterolem 50 mikrogramů + flutikason-propionátem 100 mikrogramů, oba podávané dvakrát denně, ve 12-týdenní klinické studii, se v obou terapeutických větvích prokázalo 14% zvýšení maximální výdechové rychlosti a zlepšení skóre příznaků a záchranného použití salbutamolu. Nebyl rozdíl mezi oběma terapeutickými větvemi. Nebyl rozdíl mezi bezpečnostními parametry obou terapeutických větví.

Primárním cílem ve 12-týdenní randomizované, klinické studii se souběžnými skupinami u dětí ve věku 4 až 11 let [n = 203] s persistujícím astmatem, které byly symptomatické při inhalačních kortikosteroidech, byla bezpečnost. Dětem byl podáván buď salmeterol/flutikason-propionát (50/500 mikrogramů), nebo samotný flutikason-propionát (100 mikrogramů) dvakrát denně. Dvě děti se salmeterol/flutikason-propionátem a 5 dětí s flutikason-propionátem bylo vyřazeno pro zhoršení astmatu. Po 12 týdnech nemělo žádné dítě v obou léčebných větvích abnormálně nízké hodnoty vylučovaného kortisolu močí za 24 hodin. Mezi oběma terapeutickými větvemi nebyly pozorovány žádné další rozdíly v bezpečnostním profilu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Pro účely farmakokinetiky lze obě složky hodnotit odděleně.

Salmeterol

Salmeterol působí místně v plicích, a proto jeho léčebné účinky nelze posuzovat podle plazmatických hladin. O farmakokinetice salmeterolu jsou k dispozici jen omezené údaje, neboť jeho stanovení v plazmě je technicky obtížné, jelikož plazmatické koncentrace dosahované po inhalačním podání terapeutických dávek jsou velmi nízké (přibližně 200 pikogramů/ml nebo méně).

Flutikason-propionát

Absolutní biologická dostupnost inhalačního flutikason-propionátu u zdravých jedinců kolísá v závislosti na typu použitého inhalačního prostředku zdravotnické techniky přibližně mezi 5 až 11 % nominální dávky. U pacientů s bronchiálním astmatem nebo CHOPN byl při inhalaci flutikason-propionátem sledován nižší stupeň systémové expozice.

Absorpce flutikason-propionátu do systémové cirkulace probíhá hlavně v plicích, a to zpočátku rychle a potom pomaleji. Zbytek inhalační dávky může být spolknut, avšak jeho příspěvek k systémové expozici je minimální, protože perorální biologická dostupnost je z důvodu nízké rozpustnosti ve vodě a presystémové metabolizace menší než 1 %. Systémová expozice se zvyšuje lineárně se stoupající inhalační dávkou.

Dispozice flutikason-propionátu je charakterizována vysokou plazmatickou clearance (1 150 ml/min), velkým distribučním objemem v ustáleném stavu (přibližně 300 l) a terminálním poločasem přibližně 8 hodin.

Vazba na plazmatické proteiny činí 91 %.

Flutikason-propionát je ze systémové cirkulace odstraňován velmi rychle. Hlavně cestou biotransformací na neúčinný metabolit kyselinu karboxylovou, a to prostřednictvím CYP3A4 (izoenzymu cytochromu P₄₅₀). Další neidentifikované metabolity byly rovněž nalezeny ve stolici.

Renální clearance flutikason-propionátu je zanedbatelná. Méně než 5 % dávky je vylučováno močí, hlavně jako metabolity. Hlavní část dávky je vylučována stolicí formou metabolitů a nezměněného přípravku.

Pediatrická populace

V populační farmakokinetické analýze využívající data z 9 kontrolovaných klinických studií, kde byly použity různé inhalační systémy (Diskus, aerosolový dávkovač), které zahrnují 350 pacientů s astmatem ve věku 4 až 77 let (174 pacientů ve věku 4 až 11 let) byly pozorovány vyšší systémové expozice flutikason-propionátu při léčbě přípravkem Seretide Diskus 50/100 ve srovnání s flutikason-propionátem v Diskus 100.

Geometrické průměrné hodnoty [90% CI] pro salmeterol/flutikason-propionát proti flutikason-propionátu Diskus srovnání u populace dětí a dospívajících/dospělých.

Léčba (testovaná proti. Referenční skupině)	Populace	AUC	C max
Salmeterol/flutikason-propionát Diskus 50/100 flutikasone-propionát Diskus 100	děti (4 -11 let)	1,20 [1,06- 1,37]	1,25 [1,11 -1,41]

Salmeterol/flutikason-	dospívající/dospělí	1,52 [1,08 - 2,13]	1,52 [1,08 - 2,16]
propionát Diskus 50/100	(> 12 let)
flutikason-propionát
Diskus 100

Účinek 21 denní léčby přípravkem Seretide 25/50 Inhaler (2 inhalace dvakrát denně s nebo bez zdravotnického prostředku), nebo Seretide Diskus 50/100 mikrogramů (1 inhalace dvakrát denně) byl posouzen u 31 dětí ve věku 4 až 11 let s mírnou formou astmatu. Systémová expozice salmeterolem byla stejná u přípravků Seretide Inhaler, Seretide Inhaler s inhalačním nástavcem a Seretide Diskus (126 pg h/ml [95% CI: 70, 225], 103 pg h/ml [95% CI: 54, 200] a 110 pg h/ml [95% CI: 55, 219]). Systémová expozice flutikason-propionátem byla podobná u přípravků Seretide Inhaler s inhalačním nástavcem (107 pg h/ml [95% CI: 45,7; 252,2]) a Seretide Diskus (138 pg h/ml [95% CI: 69,3;

273,2]), ale nižší u přípravku Seretide Inhaler (24 pg h/ml [95% CI: 9,6; 60,2]).”

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Obavy vyplývající z experimentálních studií pro užití u lidí, které se týká odděleného podání salmeterolu a flutikason-propionátu zvířatům, se týkají zvýšeného farmakologického účinku.

V reprodukčních studiích na zvířatech bylo prokázáno, že glukokortikosteroidy vyvolávají malformace (rozštěp patra, malformace skeletu). Nezdá se však, že by tyto výsledky studií na zvířatech byly relevantní pro aplikaci doporučených dávek u člověka.

U salmeterolu byla ve studiích na zvířatech prokázána embryofetální toxicita pouze při vysokých expozičních hladinách. Při současném podávání obou léčivých látek v dávkách, o nichž je známo, že vyvolávají abnormality indukované glukokortikoidy, byl u potkanů zjištěn zvýšený výskyt transponované umbilikální arterie a inkompletní osifikace okcipitální kosti.

6.    FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Pomocná látka: Monohydrát laktosy (obsahuje mléčné bílkoviny)

6.2    Inkompatibility Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

2 roky.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Přípravek uchovávejte při teplotě do 30 °C.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Prášek k inhalaci je uložen v blistrovém stripu skládajícím se z tvarované základní fólie a víčka se stahujícím se fóliovým laminátem. Blistrový strip je vložený ve fialovém plastovém inhalátoru diskovitého tvaru.

Velikost balení:

1x 28 dávek 1x 60 dávek nebo 3x 60 dávek

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Diskus uvolňuje prášek, který je inhalován do plic.

Dávkovač na Diskusu ukazuje, kolik dávek ještě zbývá.

K získání podrobnějších informací o používání Seretide Diskus, přečtěte si příbalovou informaci.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Glaxo Group Ltd., 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Velká Británie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Seretide Diskus 50/100: 14/101/00-C Seretide Diskus 50/250: 14/102/00-C Seretide Diskus 50/500: 14/103/00-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 16.2.2000

Datum posledního prodloužení registrace: 11.5.2011

10. DATUM REVIZE TEXTU

18.3.2015

18