SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

PŘÍLOHA I

Savene, 20 mg/ml, prášek a rozpouštědlo koncentrátu pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje dexrazoxanum 500 mg (jako dexrazoxani hydrochloridum 589 mg). Jeden ml roztoku obsahuje dexrazoxanum 20 mg po rekonstituci s 25 ml rozpouštědla.

Pomocné látky se známým účinkem:

Láhev s rozpouštědlem:

Draslík 98 mg/500 ml nebo 5,0 mmol/l Sodík 1,61 g/500 ml nebo 140 mmol/l

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek a rozpouštědlo koncentrátu pro infuzní roztok

Lahvička s práškem:

Bílý až téměř bílý lyofilizovaný prášek.

Láhev s rozpouštědlem:

Čirý izotonický roztok (295 mosml/l, pH cca 7,4).

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Přípravek Savene je určen k léčbě antracyklinové extravazace u dospělých.

4.2    Dávkování a způsob podání

Přípravek Savene musí být podáván pod dohledem lékaře se zkušenostmi v používání onkologické léčby.

Dávkování

Přípravek se podává jednou denně po dobu tří po sobě jdoucích dnů. Doporučená dávka:

1000 mg/m² 1000 mg/m² 500 mg/m²

Podávání první infuze má být zahájeno co nejdříve, během prvních šesti hodin po nehodě.

Léčba v Den 2 a v Den 3 má být podávána přibližně ve stejném čase jako v Den 1 (+/- 3 hodiny).

Se snížením/zvýšením dávky nebo se změnou režimu při léčbě extravazace nejsou žádné zkušenosti. U pacientů s tělesným povrchem větším než 2 m² by jednorázová dávka neměla přesáhnout 2000 mg.

Poškození _ funkce ledvin

Nebyly provedeny studie u pacientů s poškozenou funkcí ledvin a léčebné použití se u těchto pacientů nedoporučuje (viz bod 4.4). Snížení funkce ledvin může vést ke zpomalení vylučování a prodloužené systémové expozici.

Poškození _ funkce _ jater

Dexrazoxan nebyl u pacientů s poruchou jater zkoumán a jeho podávání se těmto pacientům nedoporučuje (viz bod 4.4).

Starší _ pacienti

Bezpečnost ani účinnost nebyla u starších osob hodnocena, podávání dexrazoxanu se těmto pacientům nedoporučuje.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Savene u dětí do 18 let nebyla stanovena a nejsou dostupné dostatečné údaje.

Způsob podání

Pro intravenózní podání po rekonstituci a naředění.

Návod k rekonstituci léčivého přípravku Savene před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

Určenou dávku je nutno podávat intravenózní infuzí po dobu 1-2 hod do velké žíly jiné končetiny/oblasti, než ta, která je zasažena extravazací. Chladicí procedury, jako jsou ledové zábaly, by měly být z postižené oblasti sejmuty alespoň 15 minut před podáním přípravku Savene, aby mohlo dojít k dostatečnému krevnímu průtoku.

4.3    Kontraindikace

•    Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

•    Ženy ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepční prostředky (viz bod 4.6).

•    Kojení (viz bod 4.6).

•    Konkomitantní vakcinace vakcínou žluté zimnice (viz bod 4.5).

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Nepřetržité sledování

Během léčby je nutno provádět pravidelné lokální prohlídky až do odeznění příznaků.

V případě podezření na extravazaci jiných zpuchýřujících látek, než jsou antracykliny, v témž intravenózním přístupu, např. jako je vinkristin, mitomycin a vinorelbin, nebude přípravek Savene proti účinkům těchto látek účinný.

Protože přípravek Savene bude podáván pacientům, kteří podstupují cytotoxickou terapii s chemoterapií obsahující antracyklin, může tak cytotoxický efekt přípravku (mající za následek zvláště reverzibilní hematotoxicitu s nejnižším poklesem 11.-12. den) přispět k cytotoxickým účinkům jiné podávané chemoterapie. Je proto nutné pravidelně provádět hematologické sledování.

Sledování funkce jater a ledvin

Protože může dojít k poruše funkce jater (zvýšení hladiny transamináz a bilirubinu zvláště po dávkách nad 1000 mg/m² dexrazoxanu), doporučuje se u pacientů se známými poruchami funkce jater provést před každým podáním dexrazoxanu rutinní testy funkce jater.

Protože porucha funkce ledvin může snížit rychlost vylučování dexrazoxanu, je nutné sledovat pacienty s počínající poruchou funkce ledvin, zda se u nich neprojevují známky hematotoxicity.

Anafylaktická reakce

U pacientů léčených dexrazoxanem a antracykliny byly zjištěny anafylaktické reakce ve formě angioedému, kožních reakcí, bronchospasmu, respiračních potíží, nízkého krevního tlaku a ztráty vědomí (viz bod 4.8). Před podáním je nutno důkladně zvážit předchozí anamnézu alergie na dexrazoxan (viz bod 4.3).

Obsah draslíku a sodíku

Rozpouštědlo Savene obsahuje draslík (98 mg/500 ml). Toto musí být vzato v úvahu u pacientů se sníženou funkcí ledvin a u pacientů s dietou s kontrolovaným příjmem sodíku. Je nutné důsledně sledovat hladinu draslíku v plazmě pacienta z hlediska rizika hyperkalémie.

Rozpouštědlo Savene obsahuje rovněž sodík (1,61 g/500 ml), který může být škodlivý pro pacienty s dietou s kontrolovaným příjmem sodíku.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Současné používání je kontraindikováno:

Vakcína žluté zimnice: Riziko fatálního generalizovaného vakcinačního onemocnění (viz bod 4.3). Současné používání se nedoporučuje:

•    Další živé atenuované vakcíny: riziko možného fatálního celkového onemocnění. Toto riziko se zvyšuje u pacientů s imunosupresí v důsledku jejich primárního onemocnění. Je dovoleno použití inaktivovaných vakcín, pokud jsou k dispozici (poliomyelitis) (viz bod 4.4.).

•    Dimethylsulfoxid (DMSO) nesmí užívat pacienti, kterým j e podáván dexrazoxan k léčbě antracyklinové extravazace (viz. bod 5.3).

•    Fenytoin: současné používání cytotoxických přípravků může snížit absorpci fenytoinu, což může mít za následek exacerbaci křečí. Dexrazoxan není doporučen v kombinaci s fenytoinem.

Současné používání se zvýšenou pozorností:

•    Cyklosporin, takrolimus: Excesivní imunosuprese s rizikem lymfoproliferativního onemocnění. Interakce společné pro všechna cytotoxika:

•    Vzhledem ke zvýšení rizika trombózy u pacientů s maligními onemocněními se těmto pacientům obvykle podávají antikoagulancia. Pacienty léčené antikoagulancii je nutno častěji sledovat, protože může dojít k interakci cytotoxických látek s perorálně podávanými antikoagulancii.

•    Dexrazoxan může přispět k toxicitě indukované chemoterapeutickým cyklem, během něhož došlo k příhodě, a vyžaduje pečlivé sledování hematologických parametrů (viz bod 4.4).

Interakce charakteristické pro dexrazoxan:

Když byl testován s pěti hlavními izoenzymy cytochromu P450: CYP1A, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 a CYP3A4, nebyl žádný z nich dexrazoxanem inhibován.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku / Ochrana před početím u mužů a žen

Ženy ve fertilním věku mají používat během léčby antikoncepční prostředky a případné těhotenství by měly neprodleně oznámit svému lékaři (viz bod 4.3).

Protože dexrazoxan má mutagenní vlastnosti, mužům léčeným dexrazoxanem se doporučuje nepočít dítě během léčby a ne dříve než tři měsíce po ukončení léčby a /nebo používat v tomto období účinnou antikoncepci.

Těhotenství

Nejsou k dispozici žádné údaje o podávání dexrazoxanu těhotným ženám. Dexrazoxan podávaný těhotným ženám může způsobit poškození plodu. K dispozici jsou omezené preklinické údaje o reprodukční toxicitě (viz bod 5.3). Dexrazoxan nemá být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně nutné.

Kojení

Není známo, zda se dexrazoxan vylučuje do mateřského mléka. Matky musí během terapie přípravkem Savene přerušit kojení z důvodu možného vzniku závažných nežádoucích účinků u kojenců vystavených účinku dexrazoxanu (viz bod 4.3).

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

U malého počtu pacientů byla pozorována během klinických studií TT01 a TT02 s přípravkem Savene závrať, somnolence a synkopa (viz bod 4.8). Dexrazoxan má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8    Nežádoucí účinky

Množství zveřejněných zpráv zahrnujících více než 1000 pacientů prokázaly jednotný vzorek na dávce závislých nežádoucích účinků. Nejčastěji pozorované nežádoucí účinky jsou nevolnost/zvracení, suprese kostní dřeně (neutropenie, trombocytopenie), reakce v místě injekce, průjem, stomatitida a zvýšení jaterních transamináz (ALT/AST). Všechny nežádoucí účinky byly v krátké době reverzibilní.

Následující údaje jsou založeny na dvou klinických studiích, TT01 a TT02, kdy byl přípravek Savene podáván pacientům s extravazací, u nichž probíhala současně léčba chemoterapeutickými přípravky.

Nežádoucí účinky byly takové, jaké se běžně vyskytují u standardní chemoterapie a také při podávání dexrazoxanu: asi u jedné třetiny pacientů jde o nevolnost/zvracení a asi u jedné poloviny pacientů se jedná o neutropenii a trombocytopenii, vzácněji se vyskytuje zvýšená koncentrace jaterních enzymů (ALT/AST).

Nežádoucí účinky pozorovány ve dvou klinických studiích jsou uvedeny níže.

Výskyt nežádoucích účinků (MedDRA) ve studiích TT01 a TT02 (n=80 pacientů)

(Upozorňujeme, že případy v kategorii Poruchy krve a lymfatického systému jsou rozepsány ve zvláštní tabulce laboratorních vyšetření.)

Četnost uvedených nežádoucích účinků je definována podle těchto pravidel:

Velmi časté (> 1/10).

Časté (> 1/100 až < 1/10).

Méně časté (>1/1 000 až <1/100)

Vzácné (>1/10 000 až <1/1 000)

Velmi vzácné (<1/10 000)

Třídy orgánových systémů (TOS)	Frekvence	Nežádoucí reakce
Infekce a infestace	Velmi časté	Pooperační infekce
	Časté	Infekce Neutropenické infekce
Poruchy imunitního systému	Není známo	Anafylaktické reakce
	Není známo	Hypersenzitivita
Poruchy metabolismu a výživy	Časté	Snížení chuti k jídlu
Poruchy nervového systému	Časté	Závratě Ztráta čití Mdloba Třes
Cévní poruchy	Časté	Flebitida Povrchová tromboflebitida Žilní trombóza končetin
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Časté	Dušnost Pneumonie
Gastrointestinální poruchy	Velmi časté	Nevolnost
	Časté	Zvracení Průjem Stomatitida Sucho v ústech

Poruchy kůže a podkožní tkáně	Časté	Alopecie Pruritus
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Časté	Myalgie
Poruchy reprodukčního systému a prsu	Časté	Vaginální krvácení
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Velmi časté	Bolest v místě vpichu
	Časté	Pyrexie Flebitida v místě vpichu Zrudnutí v místě vpichu Únava Indurace v místě vpichu Zduření v místě vpichu Periferní otok Ospalost
Vyšetření	Časté	Úbytek tělesné hmotnosti
Poranění, otravy a procedurální komplikace	Časté	Komplikace při poranění

Výskyt laboratorních abnormalit v TT01 a TT02 (n=80 pacientů)

Laboratorní test	Počet pacientů s odchylkou hodnot od výchozího stavu	Stupeň CTC 3-4
		N	%
Hemoglobin	80	2	2,5 %
Počet leukocytů	80	36	45,0 %
Počet neutrofilů	78	36	46,2 %
Počet trombocytů	80	17	21,3 %
Sodík (Hypo)	79	5	6,3 %
Draslík (Hypo)	79	2	2,5 %
Draslík (Hyper)	79	0	0,0 %
Alkalická fosfatáza	77	0	0,0 %
Bilirubin	77	1	1,3 %
AST	57	2	3,5 %
ALT	71	3	3,9 %
Kreatinin	76	2	2,6 %
LDH	78	0	0,0 %
Kalcium celkem (Hypo)	28	2	7,1 %

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Předpokládá se, že mezi známky a příznaky předávkování bude patřit leukopenie, trombocytopenie, nevolnost, zvracení, průjem, kožní reakce a alopecie. Léčba má být symptomatická.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva ke snížení toxicity protinádorové léčby, ATC kód: V03AF02

Dvě farmakodynamické vlastnosti dexrazoxanu jsou popsány v literatuře:

1.    Prevence kardiotoxicity způsobené antracyklinovými cytostatiky a

2.    Protinádorový účinek.

Mechanismus účinku

Dexrazoxan má dva hlavní mechanismy účinku:

1.    Chelace železa, zvláště díky jeho metabolitu s otevřeným kruhem, snižuje železo-dependentní oxidační tlak spojený s kardiotoxicitou indukovanou antracyklinovými cytostatiky.

2.    Inhibice topoizomerázy II.

Není známo, do jaké míry přispívá každý z těchto mechanismů k ochraně tkáně před destrukcí způsobenou extravazací antracyklinu.

Chelatační vlastnost je pravděpodobně rovněž zodpovědná za zvýšené vylučování železa a zinku močí a sníženou sérovou koncentraci kalcia, jak uvádějí některé studie.

Klinická účinnost a bezpečnost

Klinický program přípravku Savene (dexrazoxan) zahrnoval dvě otevřené, jednoramenné multicentrické studie.

Společným cílem každé studie bylo zjistit účinnost intravenózního přípravku Savene při prevenci poškození tkání způsobeného náhodným únikem antracyklinu do tkání, a tudíž i prevence nutnosti podstoupit běžně prováděné chirurgické odstranění postižené tkáně.

Vzhledem k vzácnosti těchto stavů mohla být ke srovnání použita pouze historická data (vykazující procenta operací 35-50 %, v jedné zemi 100 % u případů prokázaných biopsií).

U obou studií byl shodný režim dávek. Léčba přípravkem Savene musela začít do 6 hodin od vzniku události a byla opakována po 24 a 48 hodinách. První a druhá dávka byla 1000 mg/m², třetí 500

mg/m².

Podmínkou pro zahrnutí do části studie týkající se účinnosti bylo prokázání antracyklinové extravazace fluorescenční mikroskopií jedné nebo více biopsií.

Pro účely studie pacienti s extravazací z centrálních žilních katétrů (CŽK) nebyli zahrnuti do hodnocení účinnosti.

Pacienti s neutropenií a trombocytopenií > 1. stupeň CTC (Common Toxicity Criteria) nebyli zahrnuti do klinických studií.

Do studie TT01 bylo přijato 23 pacientů, kterým byl podáván přípravek Savene. Osmnáct jich bylo hodnoceno pro účinnost a bezpečnost a u dalších pěti pacientů byla hodnocena pouze toxicita. Žádný z pacientů nepotřeboval chirurgický zákrok.

Do studie TT02 bylo přijato 57 pacientů, kteří obdrželi první dávku přípravku Savene. U 36 pacientů bylo možné hodnotit účinnost. Pouze jeden z 36 pacientů potřeboval chirurgický zákrok.

V obou studiích byl všem pacientům podáván antracyklin. Nejčastěji podávaný antracyklin byl epirubicin (56 % pacientů).

V obou studiích zabránila terapie dexrazoxanem vývinu nekrózy a umožnila, aby protinádorová léčba pokračovala podle rozvrhu většiny pacientů (70,4 %), a rovněž snížila výskyty následků (bylo pozorováno pouze několik mírných dlouhodobých následků).

5.2    Farmakokinetické vlastnosti

Přípravek Savene je nutné podávat pouze intravenózně.

Distribuce

Bibliografické údaje prokazují, že sérová kinetika dexrazoxanu po intravenozním podání odpovídá otevřenému dvoukompartmentovému modelu nezávislému na režimu a dávce. Zdánlivé distribuční objemy jsou 0,13-1,3 l/kg (medián 0,49 l/kg). Distribuční objem nezávisí na dávce. AUC (plochy pod křivkou) byly úměrné dávce. Tkáňová distribuce je rychlá, nejvyšší koncentrace nezměněné výchozí látky i produktu hydrolýzy byla zjištěna v játrech a ledvinách. Vazba dexrazoxanu na bílkoviny činí asi 2 %.

Biotransformace

Dexrazoxan podléhá vnitrobuněčné hydrolýze nejprve na dva meziprodukty s jedním otevřeným kruhem (B a C) a poté na formu se dvěma otevřenými kruhy (ADR-925), která má podobnou strukturu jako EDTA a je silným chelátorem železa a dvojmocných kationtů jako kalciových iontů.

Eliminace

Dexrazoxan vykazuje dvoufázovou eliminační kinetiku. Úvodní poločasy eliminace (alfa) jsou 0,181 hod (medián 0,34 hod) a terminální eliminační poločasy jsou 1,9-9,1 hod (medián 2,8 hod). Celkové množství nezměněného dexrazoxanu nalezeného v moči je 60 %. Systémová clearance je nezávislá na dávce. Farmakokinetika metabolitů je získána z jediné studie za účasti pěti pacientů. Průměrné poločasy eliminace metabolitu B a C s jedním otevřeným kruhem jsou 0,9-3,9 hod (n=5) a 0,5-0,8 hod (n=3), příslušně pro každý metabolit. Poločas eliminace metabolitu ADR-925 s dvěma otevřenými kruhy není popsán. Udává se, že ADR-925 vzroste do 15 min po infuzi 1500 mg/m² trojnásobně a jeho hladina zůstává 4 hodiny relativně konstantní, poté klesne v průběhu 24 hodin přibližně na polovinu. Clearance může být snížena u pacientů s nízkou clearancí kreatininu.

Studie dexrazoxanu in vitro v lidských mikrozómech prokázaly vysokou stabilitu dexrazoxanu udávající, že hlavní metabolismus přes cytochrom P450 není pravděpodobný.

Pro konečné závěry ohledně vnitřních farmakokinetických faktorů, jako je věk, pohlaví, rasa a hmotnost, nejsou k dispozici dostatečné údaje. Farmakokinetické variability inter- i intra-individuální nebyly systematicky zkoumány. Na základě omezeného počtu pacientů byla inter-individuální variabilita, propočtená jako koeficient variace (CV, %), odhadnuta pro hlavní farmakokinetické parametry na přibližně 30 %.

5.3    Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Je prokázána mutagenní aktivita dexrazoxanu. Kancerogenní potenciál dexrazoxanu nebyl zjištěn, avšak uvádí se, že razoxan (racemická směs dexrazoxanu a levrazoxanu) má souvislost se vznikem sekundárních zhoubných bujení u myší (lymfoidní novotvary) a potkanů (rakovina dělohy) po jeho dlouhodobém podávání. Oba tyto účinky lze očekávat u této třídy sloučeniny.

Studie toxicity po opakovaném podávání prokázaly, že primárními cílovými orgány byly tkáně, které prochází rychlým buněčným dělením: kostní dřeň, lymfatické tkáně, varlata a trávicí trakt. Myelosuprese je tudíž častá. Zřejmé účinky byly během chronického podávání větší než u akutního podání. Toxicita při kombinaci s doxorubicinem byla aditivní a nikoliv synergistická.

Příbuzný raxozan byl prokázán jako embryotoxický u myší, potkanů a králíků a teratogenní u potkanů a myší.

Myším s experimentální extravazací danorubicinu byl podáván celkově dexrazoxan v kombinaci s lokální léčbou DMSO aplikováným na oblast postiženou daunorubicinem. U 67 % myší se vytvořily malé kožní ranky, zatímco léčba samotným dexrazoxanem u druhé skupiny myší zcela zabránila nekróze kůže vyvolané daunorubicinem. DMSO by tudíž neměl být podáván pacientům léčeným dexrazoxanem k prevenci následků léčby antracyklinové extravazace.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Lahvička s práškem Neuplatňuje se

Láhev s rozpouštědlem Chlorid sodný Chlorid draselný Hexahydrát chloridu hořečnatého Trihydrát octanu sodného N atrium-glukonát Hydroxid sodný Voda na injekci

6.2    Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky.

6.3    Doba použitelnosti

Prášek a rozpouštědlo:

3 roky.

Po rekonstituci a naředění:

Chemická a fyzikální stabilita byla prokázána po dobu 4 hodin při teplotě uchovávání 2 - 8 °C.

Z mikrobiologického hlediska by se měl přípravek použít okamžitě. Není-li použit okamžitě, jsou doba a podmínky uchovávání přípravku před jeho použitím v odpovědnosti uživatele a délka uchovávání by neměla přesáhnout 4 hodiny při teplotě 2 - 8 °C.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

Injekční lahvičky a láhve uchovávejte ve vnějším obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Podmínky uchovávání rekonstituovaného a naředěného roztoku přípravku viz bod 6.3.

6.5    Druh obalu a velikost balení

Savene, prášek:

Injekční lahvička o obsahu 36 ml, z hnědého skla typu I s uzávěrem z chlorbutylové pryže a krytem typu flip-off nebo tear-off (odklápění či odtržení krytu).

Savene rozpouštědlo:

Láhve o obsahu 500 ml vyrobené ze skla typu I (Ph. Eur.)

Velikost balení:

Přípravek Savene je k dispozici jako pohotovostní souprava, která obsahuje 10 injekčních lahviček prášku Savene a 3 láhve Savene rozpouštědla.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Před infuzí se prášek přípravku Savene musí rekonstituovat s 25 ml rozpouštědla přípravku Savene, aby vznikla koncentrace 20 mg dexrazoxanu v jednom mililitru. Koncentrovaný roztok je slabě žlutý. Koncentrovaný roztok má být poté dále naředěn ve zbývajícím množství rozpouštědla přípravku Savene.

Při přípravě rekonstituovaného a naředěného roztoku je nutno zachovávat opatrnost a rovněž je nutno dodržovat běžné postupy pro správné zacházení s cytotoxickými léčivými přípravky.

Těhotné zaměstnankyně nemají být zapojeny do manipulace s přípravkem. Doporučuje se použít rukavice a další ochranný oděv k zabránění styku přípravku s pokožkou. Po styku s dexrazoxanem byly hlášeny kožní reakce. Pokud se prášek nebo roztok dostane do styku s kůží nebo sliznicí, postižené místo okamžitě omyjte důkladně vodou.

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Clinigen Healthcare Ltd Pitcairn House Crown Square, First Avenue Burton-on-Trent, Staffordshire DE14 2WW Velká Británie

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/06/350/001

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace 28. července 2006 Datum prodloužení registrace 18. července 2011

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

A.    VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C.    DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží

Norgine B.V.

Hogehilweg 7

1101 CA Amsterdam ZO

Nizozemsko

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz Příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE • Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti

Držitel rozhodnutí o registraci předkládá pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek v souladu s požadavky uvedenými v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a zveřejněném na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

•    Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

•    na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,

•    při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

Pokud se shodují data předložení aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR) a aktualizovaného RMP, je možné je předložit současně.

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU INJEKČNÍ LAHVIČKA S PRÁŠKEM_

1.    NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Savene 20 mg/ml prášek pro koncentrát Dexrazoxanum

Intravenózní podání po rekonstituci a naředění

2.    ZPŮSOB PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

3.    POUŽITELNOST

Použitelné do:

4.    ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:

5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

Dexrazoxanum 500 mg

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro pacienta

Savene 20 mg/ml, prášek a rozpouštědlo koncentrátu pro infuzní roztok

Dexrazoxanum

Přečtěte si celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

-    Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-    Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo zdravotní sestry.

-    Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci:

1.    Co je přípravek Savene a k čemu se používá

2.    Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Savene používat

3.    Jak se přípravek Savene používá

4.    Možné nežádoucí účinky

5    Jak přípravek Savene uchovávat

6.    Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Savene a k čemu se používá

Savene obsahuje léčivou látku dexrazoxan, který působí jako antidotum (protijed) k protinádorovým přípravkům nazývaným antracykliny.

Většina protinádorových přípravků se podává intravenózně (do žíly). Někdy se může stát, že léčivý přípravek je podán infuzí mimo žílu do okolní tkáně, nebo prosákne z žíly do okolních tkání. Tento jev se nazývá extravazace. Jde o závažnou komplikaci, protože může způsobit těžké poškození tkáně.

Přípravek Savene se používá k léčbě antracyklinové extravazace u dospělých.

Může snížit rozsah poškození tkání při výskytu antracyklinové extravazace.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Savene používat

Nepoužívejte přípravek Savene:

-    jestliže j ste alergický/á na dexrazoxan nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku ( uvedenou v bodě 6);

-    jestliže plánujete těhotenství a nepoužíváte účinnou antikoncepci;

-    jestliže kojíte;

-    jestliže vám byla podána vakcína žluté zimnice.

Upozornění a opatření:

Před použitím přípravku Savene se poraďte se svým lékařem nebo zdravotní sestrou:

-    Přípravek Savene vám může být podán pouze tehdy, jestliže u vás došlo k extravazaci v souvislosti s antracyklinovou chemoterapií.

-    Během léčby přípravkem Savene bude pravidelně vyšetřována oblast, kde došlo k extravazaci, a bude vám pravidelně kontrolován krevní obraz.

-    Jestliže trpíte problémy    s játry, lékař bude během léčby kontrolovat funkci    jater

-    Jestliže trpíte problémy    s ledvinami, lékař bude kontrolovat    známky změn    krevního obrazu.

-    Je třeba dbát zvýšené pozornosti, jestliže vám byly podány živé atenuované (oslabené) vakcíny nebo užíváte fenytoin (antiepileptické léčivé přípravky).

Děti a dospívající

Přípravek Savene se nemá podávat dětem do 18 let věku.

Další léčivé přípravky a přípravek Savene

Informujte svého lékaře nebo zdravotní sestru o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat.

Zejména informujte svého lékaře nebo zdravotní sestru, jestliže užíváte kterýkoli z těchto léčivých přípravků:

-    Vakcíny: nepoužívejte Savene, jestliže vám bude podána vakcína žluté zimnice, dále se nedoporučuje, abyste užíval(a) Savene, pokud vám budou podány vakcíny, které obsahují živé virové částice;

-    Přípravek zvaný DMSO (krém k léčbě některých onemocnění kůže);

-    Fenytoin (lék proti epileptickým záchvatům) (Savene může snížit účinnost tohoto léčivého přípravku);

-    Antikoagulancia (léky na ředění krve) (může být nutné častěji sledovat vaši krev);

-    Cyklosporin nebo takrolimus (oba přípravky snižují funkci imunitního systému a používají se k ochraně orgánu před jeho odmítnutím při transplantaci;

-    Myelosupresivní přípravky (snižují tvorbu červených a bílých krvinek a krevních destiček).

Těhotenství, kojení a plodnost

Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Ženy, které mohou otěhotnět, musí používat během léčby účinnou antikoncepci (viz bod 2 „Nepoužívejte přípravek Savene“).

Muž jsou povinni během léčby a ještě alespoň tři měsíce po ukončení terapie používat účinnou antikoncepci.

Savene se nesmí používat, pokud jste těhotná.

Během léčby přípravkem Savene nesmíte kojit.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

U malého počtu pacientů byla pozorována závrať, únava a náhlá ztráta vědomí při léčbě přípravkem Savene. Léčba může mít mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Savene obsahuje draslík a sodík.

Rozpouštědlo Savene obsahuje draslík (98 mg/500 ml), který může být škodlivý pro pacienty, kterým byl předepsán snížený příjem draslíku nebo kteří mají problémy s ledvinami. Pokud vám hrozí riziko vyšších koncentrací draslíku v krvi, váš lékař bude tyto hodnoty sledovat.

Savene obsahuje rovněž sodík (1,61 g/500 ml), který může být škodlivý pro pacienty, kterým byl předepsán snížený příjem sodíku.

3. Jak se přípravek Savene používá

Přípravek Savene musí být podáván pod dohledem lékaře se zkušenostmi v používání protirakovinových přípravků.

Doporučená dávka

Velikost dávky závisí na vaší výšce a hmotnosti. Lékař spočítá váš tělesný povrch v metrech čtverečních (m²) k určení velikosti dávky, která vám má být podána. Doporučená dávka pro dospělé je:

První den:    1000 mg/m²

Druhý den:    1000 mg/m²

Třetí den:    500 mg/m²

Přípravek Savene bude podáván infuzí do jedné z žil. Infuze bude trvat 1-2 hodiny.

Frekvence podávání

Přípravek Savene bude podáván jednou denně po dobu tří po sobě jdoucích dnů. První infuzi je nutno zahájit co nejdříve a během prvních šesti hodin po vzniku extravazace antracyklinového léčivého přípravku. Infuze přípravku Savene bude podávána ve stejnou dobu každého dne vaší léčby.

Přípravek Savene vám nebude znovu podán při příštím cyklu léčby antracyklinem s výjimkou situace, kdy se znovu objeví extravazace.

Jestliže jste užil/a více přípravku Savene, než jste měl/a

Jestliže jste užil/a více přípravku Savene, než jste měl/a, budete velmi pečlivě sledován/a se zvláštní pozorností na krevní obraz, možné příznaky ze strany trávicího ústrojí, výskyt kožních reakcí a ztrátu vlasů.

Jestliže se přípravek Savene dostal do styku s kůží, je nutno postiženou oblast okamžitě omýt velkým množstvím vody.

Máte-li jakékoliv další otázky, týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo zdravotní sestry.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek Savene nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Některé nežádoucí účinky mohou být závažné a vyžadují okamžitou pozornost lékaře.

Při léčbě přípravkem Savene byly u pacientů zjištěny následující závažné nežádoucí účinky (s neznámou četností):

• alergické reakce, symptomy, mezi něž patří svědění (pruritis), vyrážka, otok obličeje/krku, sípání, dušnost nebo ztížené dýchání, změny stavu vědomí, nízký krevní tlak, náhlé ztráty vědomí

Pokud se u vás projeví kterýkoli z výše uvedených symptomů, neprodleně se poraďte s lékařem.

Další nežádoucí účinky jsou uvedeny níže:

Velmi časté: mohou se vyskytnout u více než 1 z 10 pacientů

-    Nevolnost;

-    Reakce v místě vpichu (bolest v místě vpichu, zarudlá, oteklá či bolestivá kůže v místě vpichu či ztvrdnutí kůže v místě vpichu);

-    Snížení počtu bílých krvinek a krevních destiček;

-    Infekce (po chirurgickém výkonu nebo jiné infekce)

Časté: mohou se vyskytnout až u 1 z 10 pacientů

-    Zvracení;

-    Průjem;

-    Pocit únavy, ospalosti, závratě, náhlé ztráty vědomí;

-    Snížená citlivost některého smyslu (zrak, čich, sluch, hmat, chuť);

-    Horečka;

-    Zánět žíly, do níž byl podán přípravek (flebitida);

-    Zánět žíly bezprostředně pod kůží, často s malou krevní sraženinou;

-    Krevní sraženina v žíle, obvykle v ruce či noze;

-    Zánět v ústech;

-    Sucho v ústech;

-    Vypadávání vlasů;

-    Svědění (pruritus);

Snížení hmotnosti, ztráta chuti k jídlu;

Bolesti svalů, třes (nekontrolovaný pohyb svalů); Krvácení z pochvy;

Potíže s dýcháním;

Pneumonie (plicní infekce);

Otoky rukou či nohou (edém);

Komplikace v ráně;

Změny funkce jater (lze zjistit z výsledků testů).

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Savene uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce, na štítku lahvičky s práškem a lahvičky s rozpouštědlem za označením Použitelné do. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

Lahvičky s práškem a lahvičky s rozpouštědlem uchovávejte ve vnějším obalu (krabičce), aby byl přípravek chráněn před světlem.

6. Obsah balení a další informace Co přípravek Savene obsahuje

Léčivou látkou je dexrazoxan. Jedna injekční lahvička obsahuje dexrazoxanum 500 mg jako dexrazoxani hydrochloridum 589 mg .

Další složkou/dalšími složkami je/jsou:

Rozpouštědlo, které obsahuje chlorid sodný, chlorid draselný, hexahydrát chloridu hořečnatého, trihydrát octanu sodného, natrium-glukonát, hydroxid sodný a vodu na injekci.

Jak přípravek Savene vypadá a co obsahuje pohotovostní souprava

Savene souprava obsahuje Savene prášek pro koncentrát (bílý až téměř bílý prášek) a Savene rozpouštědlo pro infuzní roztok. Jedna pohotovostní souprava obsahuje 10 lahviček Savene prášku a 3 láhve Savene rozpouštědla.

Koncentrace dexrazoxanu po rozpuštění (rekonstituci) v 25 ml Savene rozpouštědla je 20 mg/ml. Koncentrovaný roztok je slabě žlutý.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

Držitel rozhodnutí o registraci

Clinigen Healthcare Ltd Pitcairn House Crown Square, First Avenue Burton-on-Trent, Staffordshire DE14 2WW Velká Británie

Výrobce

Norgine B.V.

Hogehilweg 7

1101 CA Amsterdam ZO

Nizozemsko

Tato příbalová informace byla naposledy revidována MM/RRRR

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

Následující informace je určena pouze pro zdravotnické pracovníky.

Návod k použití přípravku Savene prášek a rozpouštědlo koncentrátu pro infuzní roztok

Dříve než přistoupíte k přípravě přípravku Savene, je důležité, abyste si nejprve přečetli celý obsah tohoto postupu.

1.    LÉKOVÁ FORMA

Přípravek Savene se dodává jako:

1.    Savene, prášek

2.    Savene, rozpouštědlo

Savene prášek musí být před podáním rekonstituován ve 25 ml Savene rozpouštědla, k získání koncentrátu, který je třeba dále naředit ve zbylém množství Savene rozpouštědla.

2. DOPORUČENÍ PRO BEZPEČNÉ ZACHÁZENÍ S PŘÍPRAVKEM

Přípravek je protinádorová látka a je nutno dodržovat běžné postupy správného zacházení s protinádorovými léčivými přípravky a postupy pro jejich likvidaci, zvláště:

-    Zaměstnanci by měli být proškoleni ohledně rekonstituce léčivého přípravku;

-    Pokud jsou mezi pracovníky těhotné ženy, měly by být z této práce vyloučeny;

-    Pracovníci, kteří manipulují s tímto léčivým přípravkem během rekonstituce, by měli používat ochranný oděv včetně roušky, brýlí a rukavic;

-    Náhodný styk přípravku s kůží nebo zasažení očí je nutno okamžitě ošetřit opláchnutím větším množstvím vody.

3. PŘÍPRAVA PRO INTRAVENÓZNÍ PODÁNÍ

3.1    Rekonstituce prášku Savene pro přípravu koncentrátu

3.1.1    Pomocí inj ekční stříkačky opatřené j ehlou odeberte za aseptických podmínek 25 ml rozpouštědla z láhve Savene rozpouštědlo.

3.1.2    Vstříkněte celý obsah stříkačky do injekční lahvičky obsahující prášek Savene.

3.1.3    Odložte stříkačku i j ehlu a ručně lahvičku promíchejte opakovaným obracením, dokud se prášek zcela nerozpustí. Netřepejte.

3.1.4    Nechejte inj ekční lahvičku s koncentrátem ustát 5 minut při pokoj ové teplotě a ověřte, zda j e roztok homogenní a čirý. Koncentrát je slabě žlutý.

Koncentrát obsahuje 20 mg dexrazoxanu v jednom mililitru a měl by se použít okamžitě pro další naředění. Neobsahuje žádnou antibakteriální konzervační látku.

3.1.5    Udržujte a uchovávejte otevřenou láhev rozpouštědla v aseptických podmínkách, protože je i nadále potřebná pro naředění koncentrátu.

3.2 Naředění koncentrátu

3.2.1    K vytvoření požadované dávky pro pacienta může být zapotřebí až čtyř injekčních lahviček obsahujících Savene koncentrát. Na základě požadované dávky pro pacienta vyjádřené v mg odebereme aseptickým způsobem příslušný objem obsahující 20 mg dexrazoxanu v jednom milimetru z příslušného počtu injekčních lahviček obsahujících koncentrát. Použijte injekční stříkačku se stupnicí a opatřenou jehlou.

3.2.2    Injikujte požadovaný objem zpět do otevřené láhve Savene rozpouštědlo (viz bod 3.1.5). Roztok se nesmí smíchat s žádnými jinými léčivými přípravky.

3.2.3    Promíchejte roztok j emným třepáním infuzní lahví.

3.2.4    Přípravek Savene by měl být podán aseptickým způsobem infuzí trvající 1 - 2 hodiny za pokojové teploty a běžného osvětlení.

3.2.5 Stejně jako všechny parenterální přípravky, koncentrát a infuzní roztok Savene by měly před podáním projít vizuální kontrolou na přítomnost pevných částic a změny zabarvení. Roztoky obsahující pevné částice je nutno zlikvidovat.

4.    UCHOVÁVÁNÍ

4.1    Před rekonstitucí a naředěním:

-    Uchovávejte při teplotě    do 25    °C

-    Lahvičky s práškem a lahvičky s rozpouštědlem uchovávejte ve vnějším obalu (krabičce), aby byl přípravek chráněn před světlem.

4.2    Po rekonstituci a naředění:

-    Chemická a fyzikální stabilita při použití po rekonstituci a následném naředění v rozpouštědle byla prokázána po dobu 4 hodin při teplotě uchovávání 2 - 8 °C.

-    Z důvodu zabránění možné kontaminace mikrobů má být přípravek použít okamžitě.

-    Není-li přípravek použit okamžitě, doba uchovávání by neměla přesáhnout 4 hodiny při teplotě 2 - 8 °C (v chladničce).

5.    LIKVIDACE

Všechny předměty použité k přípravě, podání nebo čištění, včetně rukavic a zbytku tekutin, je nutno

zlikvidovat v souladu s místními požadavky.

27