SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

PŘÍLOHA I

Samsca 15 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje tolvaptanum15 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:

Jedna tableta obsahuje přibližně 35 mg laktózy (ve formě monohydrátu). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Tableta

Modře zbarvené, mírně vypouklé tablety trojúhelníkovitého tvaru s vyraženými nápisy „OTSUKA“ a „15“ na jedné straně.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Léčba dospělých pacientů s hyponatrémií jako vedlejším příznakem syndromu nedostatečné sekrece antidiuretického hormonu (SIADH).

4.2    Dávkování a způsob podání

Jelikož je nezbytné provést titrační fázi dávky a při ní sledovat stav hladiny sodíku v séru a objem krve (viz bod 4.4), musí být léčba přípravkem Samsca zahájena v nemocnici.

Dávkování

Léčba tolvaptanem má být zahájena dávkou 15 mg jednou denně. Pro dosažení požadované hladiny sodíku v séru lze dávku zvýšit na maximálně 60 mg jednou denně, je-li tolerována. Během titrace je nutné u pacienta sledovat stav hladiny sodíku v séru a objem krve (viz bod 4.4). V případě nedostatečného zvýšení hladiny sodíku v séru je třeba zvážit jiné způsoby léčby, a to buď jiný přípravek místo tolvaptanu, anebo další přípravek jako jeho doplněk. Použití tolvaptanu v kombinaci s dalšími možnostmi může zvýšit riziko příliš rychlé korekce hladiny sodíku v séru (viz bod 4.4 a 4.5). U pacientů se správným zvýšením sodíku v séru je nutné pravidelně sledovat základní onemocnění a vyhodnotit další nutnost léčby tolvaptanem. Ve spojení s hyponatrémií určuje délku léčby základní onemocnění a jeho léčba. Léčba tolvaptanem by měla trvat nejméně do té doby, než se dostatečně vyléčí základní onemocnění nebo než hyponatrémie přestane být klinickým problémem.

Přípravek Samsca se nesmí zapíjet grapefruitovým džusem (viz bod 4.5).

Pacienti s poškozením funkce ledvin

Tolvaptan je kontraindikován u anurických pacientů (viz bod 4.3).

Tolvaptan nebyl studován u pacientů se závažným poškozením funkce ledvin. Účinnost a bezpečnost pro tyto pacienty není dostatečně zjištěná.

Na základě dostupných údajů není u pacientů s mírným až středně těžkým poškozením funkce ledvin nutná žádná úprava dávkování.

Pacienti s poškozením funkce jater

U pacientů se závažným poškozením funkce jater (Child Pugh C) nejsou k dispozici žádné informace. U těchto pacientů je nutné dávkování upravovat velmi obezřetně a sledovat elektrolyty a stav objemu

tekutin (viz bod 4.4).U pacientů s mírným až středně těžkým jatemím poškozením (Child Pugh A a B) není nutná žádná úprava dávkování.

Starší pacienti

U starších pacientů není nutná žádná úprava dávkování.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost tolvaptanu u dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebyla dosud stanovena. Podávání přípravku Samsca pediatrickým pacientům se nedoporučuje.

Způsob podání Perorální podání.

Podávat nejlépe ráno bez ohledu na příjem potravin. Při polykání se tablety nežvýkají; tablety je třeba zapít sklenicí vody.

4.3    Kontraindikace

•    Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

•    Anurie

•    Úbytek objemu

•    Hypovolemická hyponatrémie

•    Hypernatrémie

•    Pacienti, kteří nepociťují žízeň

•    Těhotenství (viz bod 4.6)

•    Kojení (viz bod 4.6)

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Akutní potřeba zvýšení hladiny sodíku v séru

Tolvaptan nebyl studován v situacích, kdy se objevila akutní potřeba okamžitě zvýšit sérovou hladinu sodíku. U takových pacientů je nutné zvážit náhradní léčbu.

Dostatečný přísun tekutin

Tolvaptan může mít nežádoucí účinky související s úbytkem tekutin, jako je žízeň, sucho v ústech a dehydratace (viz bod 4.8). Pacienti proto musejí mít dostatečný přísun tekutin a musejí být schopni konzumovat dostatečné množství vody. Pokud jsou tolvaptanem léčeni pacienti, kteří mají omezený příjem tekutin, je nutné jim věnovat zvýšenou péči a zajistit, aby nedošlo k jejich nadměrné dehydrataci.

Dehydratace

U pacientů, kteří užívají tolvaptan, je třeba sledovat objem krve, protože léčba tolvaptanem může způsobit závažnou dehydrataci, která je rizikovým faktorem renální dysfunkce. Pokud je zjištěna dehydratace, přikročte ke vhodným opatřením, což může mimo jiné zahrnovat i nutnost přerušit podávání tolvaptanu nebo snížit jeho dávku a zvýšit příjem tekutin.

Obstrukce odtoku moči

Musí být zajištěn odtok moči. U pacientů s částečnou obstrukcí odtoku moči, například u pacientů s hypertrofií prostaty nebo poruchami močení, existuje zvýšené riziko rozvoje akutní retence moči.

Rovnováha tekutin a elektrolytů

Stav tekutin a elektrolytů je nutné sledovat u všech pacientů a zejména u osob s poškozením funkce ledvin nebo jater. Podávání tolvaptanu může způsobit příliš rychlý nárůst sérové hladiny sodíku (> 12 mmol/l za 24 hodin, viz dále); s monitorací sodíku v séru u všech pacientů je proto třeba začít nejpozději 4-6 hodin po zahájení léčby. Monitoraci přinejmenším každých 6 hodin je třeba zajistit během prvních 1-2 dní, dokud tolvaptan nestabilizuje hladinu sodíku a objem séra.

Příliš rychlá korekce sodíku v séru

U pacientů s velmi nízkou počáteční sérovou hladinou sodíku hrozí vyšší riziko příliš rychlé korekce. Příliš rychlá korekce hyponatrémie (nárůst > 12 mmol/l/24 hodin) může způsobit osmotickou demyelinizaci s následkem dysartrie, mutismu, dysfagie, letargie, afektivních změn, spastické kvadruparézy, epileptických záchvatů, kómatu nebo úmrtí pacienta. Po zahájení léčby je proto u pacientů nutno pečlivě sledovat hladinu sodíku a objem séra (viz výše).

Aby k příliš rychlé korekci hyponatrémie nedošlo, nárůst sodíku v séru nesmí překročit 1012 mmol/l/24 hodin a 18 mmol/l/48 hodin. V časné fázi léčby je proto třeba postupovat rovněž opatrně. Pokud korekce sodíku překročí 6 mmol/l během prvních 6 hodin po podání nebo 8 mmol/l během prvních 6-12 hodin, hrozí riziko příliš rychlé korekce. U těchto pacientů je nutno monitorovat hladinu sodíku častěji; doporučujeme také podávání hypotonických tekutin. Pokud dojde k příliš rychlému růstu hladiny sérového sodíku (>12 mmol/l za 24 hodin nebo > 18 mmol/l za 48 hodin), léčbu tolvaptanem je nutné zastavit a zajistit podání hypotonického roztoku.

U pacientů s vyšším rizikem syndromu demyelinizace (např. při jejich hypoxii, alkoholismu nebo podvýživě) může být korekce pomalejší než u pacientů bez těchto rizikových faktorů. Tyto pacienty je třeba velmi pečlivě sledovat a léčit.

Maximální opatrnosti je třeba, pokud pacienti před podáním přípravku Samsca obdrželi jiné přípravky ke korekci hyponatrémie nebo léky stimulující sérovou hladinu sodíku (viz bod 4.5). Vzhledem k možným aditivním účinkům u těchto pacientů hrozí vyšší riziko příliš rychlé korekce sodíku během prvních 1 -2 dní léčby.

Současné podávání přípravku Samsca s jinými přípravky ke korekci hyponatrémie a přípravky zvyšujícími sérovou hladinu sodíku se proto nedoporučuje během úvodní léčby nebo u dalších pacientů s velmi nízkými výchozími koncentracemi sodíku v séru (viz bod 4.5).

Diabetes mellitus

Diabetičtí pacienti se zvýšenou koncentrací glukózy (např. přes 300 mg/dl) mohou vykazovat pseudohyponatrémii. Před a během léčby tolvaptanem je nutné vyloučit přítomnost tohoto stavu. Tolvaptan může způsobit hyperglykémii (viz bod 4.8). Diabetickým pacientům léčeným tolvaptanem je proto nutné věnovat zvýšenou pozornost. To platí zejména pro pacienty s nedostatečně kontrolovaným diabetem typu II.

Hepatotoxicita

V    klinických hodnoceních, ve kterých se zkoumal potenciál pro jinou indikaci (autosomálně dominantní polycystická choroba ledvin), s dlouhodobým užíváním tolvaptanu ve vyšších dávkách než pro schválenou indikaci, bylo pozorováno poškození jater vyvolané přípravkem (viz bod 4.8).

V    těchto klinických hodnoceních byla u tří pacientů užívajících tolvaptan pozorována klinicky významná zvýšení (více než trojnásobek horního limitu normálních hodnot) alaninaminotransferázy v séru (ALT) doprovázená klinicky významnými zvýšeními (více než dvojnásobek horního limitu normálních hodnot) celkového bilirubinu v séru. Kromě toho byl u pacientů užívajících tolvaptan [4,4 % (42/958)] pozorován vyšší výskyt významných zvýšení ALT v porovnání s pacienty, kteří užívali placebo [1,0 % (5/484)]. Zvýšení (>3xULN) sérové aspartátaminotransferázy (AST) byla pozorována u 3,1 % (30/958) pacientů užívajících tolvaptan a 0,8 % (4/484) pacientů, kteří užívali placebo. Většina případů abnormálních hladin jaterních enzymů byla pozorována v prvních 18 měsících léčby. Po přerušení podávání tolvaptanu se zvýšené hodnoty postupně zlepšily. Tato zjištění by mohla naznačovat, že tolvaptan může způsobovat nevratné a potenciálně fatální poškození jater.

U pacientů užívajících tolvaptan, kteří vykazují symptomy, jež mohou naznačovat poškození jater, včetně únavy, anorexie, dyskomfortu v oblasti pravého horního kvadrantu břicha, tmavého zbarvení moči nebo žloutenky, je třeba ihned provést jaterní testy. Pokud existuje podezření na poškození jater, je třeba okamžitě přerušit podávání tolvaptanu, zahájit vhodnou léčbu a provést vyšetření s cílem určit pravděpodobnou příčinu. Tolvaptan se pacientovi nemá znovu podat, dokud nebude definitivně zjištěno, že příčina pozorovaného poškození jater nemá žádnou souvislost s léčbou tolvaptanem.

Anafylaxe

V    rámci zkušeností po uvedení na trh byla anafylaxe (zahrnující anafylaktický šok a generalizovanou vyrážku) po podání přípravku Samsca hlášena velmi vzácně. Pacienti musí být během léčby pečlivě sledováni. Při výskytu anafylaktické reakce nebo jiných vážných alergických reakcí je nutno podávání přípravku Samsca okamžitě ukončit a zahájit příslušnou léčbu.

Laktózová a galaktózová intolerance

Samsca obsahuje jako pomocnou látku laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Současné podávání přípravku Samsca s jinými léčivými přípravky ke korekci hyponatrémie a přípravky zvyšujícími sérovou hladinu sodíku

Se současným podáváním přípravku Samsca a jinými přípravky ke korekci hyponatrémie (hypertonický roztok, perorálně podávaný sodík a jiné přípravky zvyšujícími sérovou hladinu sodíku) nejsou žádné zkušenosti z kontrolovaných klinických studií. Hladinu sodíku mohou zvyšovat i léčivé přípravky s vysokým obsahem sodíku, například šumivé formy analgetik a některé přípravky proti dyspepsii obsahující sodík. Konkomitantní podávání přípravku Samsca s jinými přípravky ke korekci hyponatrémie a přípravky zvyšujícími sérovou hladinu sodíku může mít za následek zvýšené riziko nadměrně rychlé korekce této hladiny (viz bod 4.4), a proto se nedoporučuje během úvodní léčby nebo u dalších pacientů s velmi nízkými výchozími koncentracemi sodíku v séru, kde rychlá korekce může znamenat riziko osmotické demyelinizace (viz bod 4.4).

Inhibitory CYP3A4

Po podání silných inhibitorů CYP3A4 se koncentrace tolvaptanu v plazmě zvýšila až 5,4násobně, hodnoceno podle plochy pod křivkou časového průběhu koncentrace (AUC). Při současném podávání inhibitorů CYP3A4 (např. ketokonazolu, makrolidových antibiotik, diltiazemu) s tolvaptanem (viz bod 4.4) je nutné dbát velké opatrnosti.

Současné podání grapefruitové šťávy a tolvaptanu způsobilo 1,8násobné zvýšení expozice vůči tolvaptanu. Pacienti, kteří užívají tolvaptan, by se měli vyhnout konzumaci grapefruitové šťávy.

Induktory CYP3A4

Po podání induktorů CYP3A4 se koncentrace tolvaptanu v plazmě snížila až na 87 % AUC. Při současném podávání induktorů CYP3A4 (např. rifampicinu či barbiturátů) a tolvaptanu je nutné dbát velké opatrnosti.

Substráty CYP3A4

U zdravých osob nemá tolvaptan, substrát CAP3A4, žádný dopad na koncentrace některých dalších substrátů CYP3A4 v plazmě (např. warfarin nebo amiodaron). Tolvaptan zvýšil plazmatické hladiny lovastatinu 1,3 až 1,5krát. I když toto zvýšení nemá žádnou klinickou relevanci, naznačuje, že tolvaptan může potenciálně zvýšit expozici vůči substrátům CYP3A4.

Diuretika

I když se nezdá, že by souběžné užívání tolvaptanu a kličkových a thiazidových diuretik mělo synergistické nebo aditivní účinky, každá kategorie těchto přípravků má potenciál vyvolat závažnou dehydrataci, která je rizikovým faktorem renální dysfunkce. Pokud je zjištěna dehydratace nebo renální dysfunkce, přikročte ke vhodným opatřením, což může mimo jiné zahrnovat i nutnost přerušit podávání tolvaptanu a/nebo diuretik, zvýšit příjem tekutin, zhodnotit a zaměřit se na jiné případné příčiny renální dysfunkce nebo dehydratace.

Digoxin

Při současném podávání s několika 60 mg dávkami tolvaptanu užívanými jednou denně došlo ke zvýšení rovnovážného stavu koncentrace digoxinu (1,3násobné zvýšení maximální zjištěné koncentrace v plazmě [C_max] a 1,2násobné zvýšení podle plochy pod křivkou časového průběhu koncentrace [AUC|j). U pacientů, kteří užívají digoxin, je proto při léčbě tolvaptanem nutné sledovat, zda nedojde k nadměrným účinkům digoxinu.

Současné podávání s analogy vasopresinu

Tolvaptan kromě akvaretického účinku na ledviny blokuje cévní receptory V2 pro vasopresin, které se podílejí na uvolňování hemokoagulačních faktorů (např. von Willebrandův faktor) z endotelových buněk. Účinek analogů vasopresinu (například desmopressinu), může proto být při současném podávání oslaben u pacientů, kteří tato analoga užívají k prevenci krvácení.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Adekvátní údaje o podávání tolvaptanu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé.

Přípravek Samsca se nesmí užívat v průběhu těhotenství (viz bod 4.3).

Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku by měly během užívání tolvaptanu používat vhodné antikoncepční prostředky.

Kojení

Není známo, zda je tolvaptan vylučován do lidského mateřského mléka. Studie prováděné na potkanech prokázaly vylučování tolvaptanu do mateřského mléka.

Potenciální riziko pro člověka není známé. Přípravek Samsca je během kojení kontraindikován (viz bod 4.3).

Fertilita

Dvě studie fertility u potkanů demonstrovaly účinky na generaci rodičů (snížení příjmu potravy a snížený přírůstek tělesné hmotnosti, slinění), nicméně tolvaptan neovlivnil reprodukci u samců a nebyly prokázány žádné účinky na plod. U samic byl v obou studiích pozorován abnormální estrální cyklus. Hladina dávek, kdy ještě nebyly pozorovány nežádoucí účinky (NOAEL) na reprodukci u samic (100 mg/kg/den) byla přibližně 16krát vyšší, než je doporučená maximální dávka pro člověka vyjádřená v mg/m².

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Samsca nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Nicméně při řízení motorových vozidel a obsluze strojů je třeba mít na paměti, že se občas mohou objevit závratě, tělesná slabost či mdloby.

4.8    Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Profil nežádoucích účinků tolvaptanu vychází z databáze klinických zkoušek provedených na 3 294 pacientech léčených tímto přípravkem a odpovídá farmakologii léčivé látky.

Farmakodynamicky předvídatelnými a nejčastěji zaznamenanými nežádoucími účinky jsou pocit žízně, sucho v ústech a časté nucení na moč, které se objevují u přibližně 18 %, 9 %, respektive 6 % pacientů.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Četnost výskytu nežádoucích účinků je: velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (> 1/1000 až <1/100), vzácné (>1/10000 až <1/1000), velmi vzácné (<1/10000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Třídy orgánových systémů	Četnost
	Velmi časté	Časté	Méně časté	Není známo
Poruchy imunitního systému				anafylaktický šok, generalizovaná vyrážka
Poruchy metabolismu a výživy		polydipsie, dehydratace, hyperkalémie, hyperglykémie, snížení chuti k jídlu
Poruchy nervového systému			dysgeuzie
Cévní poruchy		ortostatická hypotenze
Gastrointestinální poruchy	nevolnost	zácpa, sucho v ústech
Poruchy kůže a podkožní tkáně		ekchymóza, svědění
Poruchy ledvin a močových cest		polakisurie, polyurie	renální insuficience
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	pocit žízně	asténie, pyrexie
Vyšetření		zvýšení hladiny kreatininu v krvi
Chirurgické a léčebné postupy		rychlá korekce hyponatrémie, někdy s následkem neurologických potíží

Při klinických zkouškách jiných indikací byly zjištěny tyto nežádoucí účinky: časté: zvýšená alaninaminotransferáza (viz bod 4.4), zvýšená aspartátaminotransferáza (viz bod 4.4), hypematrémie, hypoglykémie, hyperurikémie, mdloby, závratě, bolesti hlavy, malátnost, průjem a krev v moči.

Méně časté: zvýšený bilirubin (viz bod 4.4), pruritická vyrážka.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Jednorázové dávky až do 480 mg a vícečetné dávky až do 300 mg za den podávané po dobu pěti dnů zdravým dobrovolníkům během klinických zkoušek byly dobře tolerované.

Střední smrtelná dávka perorálně podávaného tolvaptanu (LD₅₀) pro potkany a psy je > 2 000 mg/kg. Po perorálním podání jednorázové dávky 2 000 mg/kg (maximální dávka, kterou lze prakticky podat) potkanům nebo psům nebylo pozorováno žádné úmrtí. Jednorázová dávka 2 000 mg/kg byla smrtelná

pro myši; mezi symptomy toxicity u postižených myší patřilo snížení lokomotorické aktivity, klopýtavá chůze, třes a hypotermie.

Předpokládá se velmi hojné a déletrvající vylučování tekutin (clearance bezsolutové vody) - proto je nutné zabezpečit dostatečný příjem tekutin.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: diuretika, antagonisté vasopresinu, ATC kód: C03XA01

Tolvaptan je selektivní antagonista V₂ receptoru pro vasopresin s vyšší afinitou k V₂ receptoru, než má nativní arginin vasopresin. Při perorálním užívání tolvaptanu v dávkách 15 až 60 mg dochází ke zvýšenému vylučování moči, což způsobuje vyšší akvarézu, pokles osmolality moči a zvýšení koncentrace sérového sodíku. Vylučování sodíku a draslíku močí není nijak významně ovlivněno. Nezdá se, že by metabolity tolvaptanu při klinických koncentracích u lidí měly nějakou relevantní farmakologickou aktivitu.

Po perorálním užívání tolvaptanu v dávkách 15 až 120 mg došlo do dvou hodin po podání dávky k významnému zvýšení intenzity vylučování moči. Zvýšení množství moči za 24 hodin bylo závislé na velikosti dávky. Po jednorázových perorálně užívaných dávkách tolvaptanu 15 až 60 mg se vylučování moči vrátilo na výchozí hodnoty po uplynutí 24 hodin. Sledované osoby vyloučily za 0 až 12 hodin průměrně okolo 7 litrů moči bez ohledu na velikost dávky. Výrazně vyšší dávky tolvaptanu vyvolávají dlouhodobější reakci bez dopadu na objem vyloučené moči, protože aktivní koncentrace tolvaptanu jsou v organizmu přítomny delší dobu.

Hyponatrémie

Ve dvou pilotních, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických zkouškách užívalo po dobu třiceti dnů tolvaptan (n=216) nebo placebo (n=208) při výchozí dávce 15 mg/den 424 pacientů s euvolemickou nebo hypervolemickou hyponatrémií (sérový sodík <135 mEq/l), způsobenou řadou různých příčin (srdeční selhání, cirhóza jater, SIADH a další). Podle reakce bylo možné po třídenní titraci zvýšit dávku až na 30 respektive 60 mg/den. Průměrná koncentrace sodíku v séru při vstupu do studie byla 129 mEq/l (rozsah 114 - 136).

Primárním klinickým cílem těchto zkoušek byla průměrná denní AUC pro změnu v sérovém sodíku od výchozí hodnoty do 4. dne respektive od výchozí hodnoty do 30. dne. Tolvaptan se ukázal jako účinnější než placebo (p<0,0001) pro obě období v obou studiích. Tento účinek byl pozorován u všech pacientů - u skupiny pacientů se závažným poškozením (sérový sodík: <130 mEq/l), u skupiny pacientů se středně závažným poškozením (sérový sodík: 130 - <135 mEq/l) a u všech skupin podle etiologie onemocnění (např. srdeční selhání, cirhóza, SIADH/jiné). Sedm dnů po přerušení léčby hodnoty sodíku poklesly na úroveň pacientů užívajících placebo.

Společná analýza výsledků obou zkoušek po třech dnech léčby ukázala, že k normalizaci koncentrací sérového sodíku došlo u pětkrát vyššího počtu pacientů užívajících tolvaptan než pacientů s placebem (49 % oproti 11 %). Tento účinek pokračoval až do 30. dne, kdy se normální koncentrace stále vyskytovaly u vyššího počtu pacientů užívajících tolvaptan než pacientů s placebem (60 % oproti 27 %). Tyto reakce byly u pacientů pozorovány bez souvislosti s výchozím onemocněním. Výsledky sebehodnocení zdravotního stavu pomocí Zdravotnického dotazníku pro stanovení mentálního skóre SF-12 ukázaly statisticky významné a klinicky relevantní zlepšení při léčbě tolvaptanem oproti léčbě placebem.

V rámci další klinické zkoušky zahrnující pacienty (libovolné etiologie), kteří absolvovali jednu z pilotních zkoušek týkajících se hyponatrémie, byly po dobu 106 týdnů vyhodnocovány údaje ohledně dlouhodobé bezpečnosti a účinnosti tolvaptanu. Léčbu tolvaptanem v rámci otevřené pokračovací zkoušky zahájilo celkem 111 pacientů bez ohledu na svou předchozí randomizaci. Již první den po podání dávky bylo pozorováno zlepšení hladin sérového sodíku a tento vývoj pokračoval až do vyhodnocení léčby ve 106. týdnu. Jakmile byla léčba zastavena, koncentrace sodíku v séru poklesla přibližně na výchozí hodnoty bez ohledu na znovuzahájení standardní léčby.

Klinické údaje ze zkoušek u jiných skupin pacientů

Studie EVEREST (Efficacy of Vasopressin Antagonism in Heart Failure Outcome Study with Tolvaptan neboli studie účinnosti antagonismu vasopresinu při srdečním selhání s využitím tolvaptanu) byla dlouhodobá, dvojitě zaslepená, kontrolovaná klinická studie pacientů hospitalizovaných se zhoršujícím se srdečním selháním a příznaky a symptomy objemového přetížení. V dlouhodobé zkoušce užívalo celkem 2 072 pacientů tolvaptan 30 mg a současně jim byla poskytována standardní léčba, zatímco dalších 2 061 pacientů užívalo společně se standardní léčbou placebo. Primárním cílem studie bylo porovnat účinky tolvaptanu doplněného standardní léčbou s účinky placeba doplněného standardní léčbou na dobu do úmrtí ze všech příčin a na dobu do prvního výskytu kardiovaskulárního úmrtí nebo hospitalizace kvůli srdečnímu selhání. Léčba tolvaptanem neměla žádné statisticky významné dopady (ať již kladné nebo záporné) na celkové přežití nebo spojený klinický cíl týkající se kardiovaskulárního úmrtí nebo hospitalizace kvůli srdečnímu selhání a nepřinesla žádný přesvědčivý důkaz o klinicky relevantních přínosech.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Samsca u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě diluční hyponatrémie (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce a distribuce

Při perorálním podání se tolvaptan velmi rychle vstřebává, přičemž nejvyšší koncentrace v plazmě nastávají asi 2 hodiny po podání. Absolutní biologická dostupnost tolvaptanu je asi 56 %. Podání společně s jídlem nemá žádný vliv na koncentrace v plazmě. Po jednotlivých perorálně podaných dávkách >300 mg se nejvyšší koncentrace v plazmě jeví jako stagnující, pravděpodobně kvůli saturaci potenciálu vstřebání. Konečný poločas vylučování je asi 8 hodin a stabilních koncentrací tolvaptanu je dosaženo po první dávce. Tolvaptan se reverzibilně váže (98 %) na plazmatické proteiny.

Biotransformace a eliminace

Tolvaptan je významnou měrou metabolizován v játrech. Méně než 1 % nemetabolizované aktivní látky se vyloučí močí beze změny. Při experimentech s radioaktivně označeným tolvaptanem se ukázalo, že 40 % radioaktivity se objevilo v moči a 59 % radioaktivity ve stolici, kde nezměněný tolvaptan představoval 32 % radioaktivity. Tolvaptan je jen vedlejší složkou plazmy (3 %).

Linearita

U dávek od 15 do 60 mg vykazuje tolvaptan lineární farmakokinetiku.

Farmakokinetika u speciálních skupin nemocných Clearance tolvaptanu není nijak významně ovlivňována věkem.

Vliv mírné nebo středně poškozené funkce jater (Child-Pugh A a B) na farmakokinetiku tolvaptanu byl zkoumán u 87 pacientů s jaterním onemocněním různého původu. U dávek v rozsahu od 5 do 60 mg nebyly zjištěny žádné klinicky významné změny clearance. Ve spojení s pacienty se závažným poškozením jater (Child-Pugh C) jsou k dispozici velmi omezené informace.

V    populaci pacientů s jaterním edémem použité k farmakokinetické analýze byla plocha pod křivkou (AUC) tolvaptanu u pacientů s těžkým (Child-Pugh C) a mírným nebo středním (Child-Pugh A nebo B) poškozením jater 3,1x resp. 2,3x vyšší než u zdravých osob.

V    analýze farmakokinetiky u populace pacientů se srdečním selháním nebyly koncentrace tolvaptanu u pacientů s mírně (clearance kreatininu [C_cr] 50 až 80 ml/min) nebo středně (C_cr 20 až 50 ml/min) poškozenou funkcí ledvin nijak významně odlišné od koncentrací tolvaptanu u pacientů s normální funkcí ledvin (C_cr 80 až 150 ml/min). Účinnost a bezpečnost tolvaptanu pro osoby s clearance kreatininu <10 ml/min nebyly hodnoceny, a jsou tedy neznámé.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity a karcinogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

U králíků byla při podání dávky 1 000 mg/kg/den (15krát vyšší expozice oproti doporučené dávce pro člověka podle AUC) zjištěna teratogenicita. Při dávce 300 mg/kg/den (asi 2,5 až 5,3krát vyšší expozice oproti doporučené dávce pro člověka podle AUC) nebyly u králíků zjištěny žádné teratogenní účinky.

Při perinátálních a postnatálních studiích potkanů byla při vysoké dávce 1 000 mg/kg/den sledována opožděná osifikace a snížená hmotnost mláďat.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Kukuřičný škrob Hydroxypropylcelulóza Monohydrát laktózy Magnesium-stearát Mikrokrystalická celulóza Hlinitý lak indigokarmínu (E 132)

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

4 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.

6.5    Druh obalu a obsah balení

10 x 1 tableta v perforovaném jednodávkovém blistru z PVC/hliníku 30 x 1 tableta v perforovaném jednodávkovém blistru z PVC/hliníku

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd Gallions, Wexham Springs Framewood Road

Wexham, SL3 6PJ Velká Británie

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/09/539/001 -002

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 03.08.2009 Datum posledního prodloužení registrace:

10.    DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Samsca 30 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje tolvaptanum 30 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:

Jedna tableta obsahuje přibližně 70 mg laktózy (ve formě monohydrátu). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta

Modře zbarvené, kulaté, mírně vypouklé tablety s vyraženými nápisy „OTSUKA“ a „30“ na jedné straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Léčba dospělých pacientů s hyponatrémií jako vedlejším příznakem syndromu nedostatečné sekrece antidiuretického hormonu (SIADH).

4.2    Dávkování a způsob podání

Jelikož je nezbytné provést titrační fázi dávky a při ní sledovat stav hladiny sodíku v séru a objem krve (viz bod 4.4), musí být léčba přípravkem Samsca zahájena v nemocnici.

Dávkování

Léčba tolvaptanem má být zahájena dávkou 15 mg jednou denně. Pro dosažení požadované hladiny sodíku v séru lze dávku zvýšit na maximálně 60 mg jednou denně, je-li tolerována. Během titrace je nutné u pacienta sledovat stav hladiny sodíku v séru a objem krve (viz bod 4.4). V případě nedostatečného zvýšení hladiny sodíku v séru je třeba zvážit jiné způsoby léčby, a to buď jiný přípravek místo tolvaptanu, anebo další přípravek jako jeho doplněk. Použití tolvaptanu v kombinaci s dalšími možnostmi může zvýšit riziko příliš rychlé korekce hladiny sodíku v séru (viz bod 4.4 a 4.5). U pacientů se správným zvýšením sodíku v séru je nutné pravidelně sledovat základní onemocnění a vyhodnotit další nutnost léčby tolvaptanem. Ve spojení s hyponatrémií určuje délku léčby základní onemocnění a jeho léčba. Léčba tolvaptanem by měla trvat nejméně do té doby, než se dostatečně vyléčí základní onemocnění nebo než hyponatrémie přestane být klinickým problémem.

Přípravek Samsca se nesmí zapíjet grapefruitovým džusem (viz bod 4.5).

Pacienti s poškozením funkce ledvin

Tolvaptan je kontraindikován u anurických pacientů (viz bod 4.3).

Tolvaptan nebyl studován u pacientů se závažným poškozením funkce ledvin. Účinnost a bezpečnost pro tyto pacienty není dostatečně zjištěná.

Na základě dostupných údajů není u pacientů s mírným až středně těžkým poškozením funkce ledvin nutná žádná úprava dávkování.

Pacienti s poškozením funkce jater

U pacientů se závažným poškozením funkce jater (Child Pugh C) nejsou k dispozici žádné informace. U těchto pacientů je nutné dávkování upravovat velmi obezřetně a sledovat elektrolyty a stav objemu tekutin (viz bod 4.4). U pacientů s mírným až středně těžkým jaterním poškozením (Child Pugh A a B) není nutná žádná úprava dávkování. Ve spojení s pacienty se závažným jaterním poškozením (Child Pugh C) nejsou k dispozici žádné informace.

Starší pacienti

U starších pacientů není nutná žádná úprava dávkování.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost tolvaptanu u dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebyla dosud stanovena. Podávání přípravku Samsca pediatrickým pacientům se nedoporučuje.

Způsob podání Perorální podání.

Podávat nejlépe ráno bez ohledu na příjem potravin. Při polykání se tablety nežvýkají; tablety je třeba zapít sklenicí vody.

4.3    Kontraindikace

•    Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

•    Anurie

•    Úbytek objemu

•    Hypovolemická hyponatrémie

•    Hypernatrémie

•    Pacienti, kteří nepociťují žízeň

•    Těhotenství (viz bod 4.6)

•    Kojení (viz bod 4.6)

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Akutní potřeba zvýšení hladiny sodíku v séru

Tolvaptan nebyl studován v situacích, kdy se objevila akutní potřeba okamžitě zvýšit sérovou hladinu sodíku. U takových pacientů je nutné zvážit náhradní léčbu.

Dostatečný přísun tekutin

Tolvaptan může mít nežádoucí účinky související s úbytkem tekutin, jako je žízeň, sucho v ústech a dehydratace (viz bod 4.8). Pacienti proto musejí mít dostatečný přísun tekutin a musejí být schopni konzumovat dostatečné množství vody. Pokud jsou tolvaptanem léčeni pacienti, kteří mají omezený příjem tekutin, je nutné jim věnovat zvýšenou péči a zajistit, aby nedošlo k jejich nadměrné dehydrataci.

Dehydratace

U pacientů, kteří užívají tolvaptan, je třeba sledovat objem krve, protože léčba tolvaptanem může způsobit závažnou dehydrataci, která je rizikovým faktorem renální dysfunkce. Pokud je zjištěna dehydratace, přikročte ke vhodným opatřením, což může mimo jiné zahrnovat i nutnost přerušit podávání tolvaptanu nebo snížit jeho dávku a zvýšit příjem tekutin.

Obstrukce odtoku moči

Musí být zajištěn odtok moči. U pacientů s částečnou obstrukcí odtoku moči, například u pacientů s hypertrofií prostaty nebo poruchami močení, existuje zvýšené riziko rozvoje akutní retence moči.

Rovnováha tekutin a elektrolytů

Stav tekutin a elektrolytů je nutné sledovat u všech pacientů a zejména u osob s poškozením funkce ledvin nebo jater. Podávání tolvaptanu může způsobit příliš rychlý nárůst sérové hladiny sodíku (> 12 mmol/l za 24 hodin, viz dále); s monitorací sodíku v séru u všech pacientů je proto třeba začít nejpozději 4-6 hodin po zahájení léčby. Monitoraci přinejmenším každých 6 hodin je třeba zajistit během prvních 1-2 dní, dokud tolvaptan nestabilizuje hladinu sodíku a objem séra.

Příliš rychlá korekce sodíku v séru

U pacientů s velmi nízkou počáteční sérovou hladinou sodíku hrozí vyšší riziko příliš rychlé korekce. Příliš rychlá korekce hyponatrémie (nárůst > 12 mmol/l/24 hodin) může způsobit osmotickou demyelinizaci s následkem dysartrie, mutismu, dysfagie, letargie, afektivních změn, spastické kvadruparézy, epileptických záchvatů, kómatu nebo úmrtí pacienta. Po zahájení léčby je proto u pacientů nutno pečlivě sledovat hladinu sodíku a objem séra (viz výše).

Aby k příliš rychlé korekci hyponatrémie nedošlo, nárůst sodíku v séru nesmí překročit 1012 mmol/l/24 hodin a 18 mmol/l/48 hodin. V časné fázi léčby je proto třeba postupovat rovněž opatrně. Pokud korekce sodíku překročí 6 mmol/l během prvních 6 hodin po podání nebo 8 mmol/l během prvních 6-12 hodin, hrozí riziko příliš rychlé korekce. U těchto pacientů je nutno monitorovat hladinu sodíku častěji; doporučujeme také podávání hypotonických tekutin. Pokud dojde k příliš rychlému růstu hladiny sérového sodíku (>12 mmol/l za 24 hodin nebo > 18 mmol/l za 48 hodin), léčbu tolvaptanem je nutné zastavit a zajistit podání hypotonického roztoku.

U pacientů s vyšším rizikem syndromu demyelinizace (např. při jejich hypoxii, alkoholismu nebo podvýživě) může být korekce pomalejší než u pacientů bez těchto rizikových faktorů. Tyto pacienty je třeba velmi pečlivě sledovat a léčit.

Maximální opatrnosti je třeba, pokud pacienti před podáním přípravku Samsca obdrželi jiné přípravky ke korekci hyponatrémie nebo léky stimulující sérovou hladinu sodíku (viz bod 4.5). Vzhledem k možným aditivním účinkům u těchto pacientů hrozí vyšší riziko příliš rychlé korekce sodíku během prvních 1-2 dní léčby.

Současné podávání přípravku Samsca s jinými přípravky ke korekci hyponatrémie a přípravky zvyšujícími sérovou hladinu sodíku se proto nedoporučuje během úvodní léčby nebo u dalších pacientů s velmi nízkými výchozími koncentracemi sodíku v séru (viz bod 4.5).

Diabetes mellitus

Diabetičtí pacienti se zvýšenou koncentrací glukózy (např. přes 300 mg/dl) mohou vykazovat pseudohyponatrémii. Před a během léčby tolvaptanem je nutné vyloučit přítomnost tohoto stavu.

Tolvaptan může způsobit hyperglykémii (viz bod 4.8). Diabetickým pacientům léčeným tolvaptanem je proto nutné věnovat zvýšenou pozornost. To platí zejména pro pacienty s nedostatečně kontrolovaným diabetem typu II.

Hepatotoxicita

V    klinických hodnoceních, ve kterých se zkoumal potenciál pro jinou indikaci (autosomálně dominantní polycystická choroba ledvin), s dlouhodobým užíváním tolvaptanu ve vyšších dávkách než pro schválenou indikaci, bylo pozorováno poškození jater vyvolané přípravkem (viz bod 4.8).

V    těchto klinických hodnoceních byla u tří pacientů užívajících tolvaptan pozorována klinicky významná zvýšení (více než trojnásobek horního limitu normálních hodnot) alaninaminotransferázy v séru (ALT) doprovázená klinicky významnými zvýšeními (více než dvojnásobek horního limitu normálních hodnot) celkového bilirubinu v séru. Kromě toho byl u pacientů užívajících tolvaptan [4,4 % (42/958)] pozorován vyšší výskyt významných zvýšení ALT v porovnání s pacienty, kteří užívali placebo [1,0 % (5/484)]. Zvýšení (>3xULN) sérové aspartátaminotransferázy (AST) byla pozorována u 3,1 % (30/958) pacientů užívajících tolvaptan a 0,8 % (4/484) pacientů, kteří užívali placebo. Většina případů abnormálních hladin jaterních enzymů byla pozorována v prvních 18 měsících léčby. Po přerušení podávání tolvaptanu se zvýšené hodnoty postupně zlepšily. Tato zjištění by mohla naznačovat, že tolvaptan může způsobovat nevratné a potenciálně fatální poškození jater.

U pacientů užívajících tolvaptan, kteří vykazují symptomy, jež mohou naznačovat poškození jater, včetně únavy, anorexie, dyskomfortu v oblasti pravého horního kvadrantu břicha, tmavého zbarvení moči nebo žloutenky, je třeba ihned provést jaterní testy. Pokud existuje podezření na poškození jater, je třeba okamžitě přerušit podávání tolvaptanu, zahájit vhodnou léčbu a provést vyšetření s cílem určit pravděpodobnou příčinu. Tolvaptan se pacientovi nemá znovu podat, dokud nebude definitivně zjištěno, že příčina pozorovaného poškození jater nemá žádnou souvislost s léčbou tolvaptanem.

Anafylaxe

V rámci zkušeností po uvedení na trh byla anafylaxe (zahrnující anafylaktický šok a generalizovanou vyrážku) po podání přípravku Samsca hlášena velmi vzácně. Pacienti musí být během léčby pečlivě sledováni. Při výskytu anafylaktické reakce nebo jiných vážných alergických reakcí je nutno podávání přípravku Samsca okamžitě ukončit a zahájit příslušnou léčbu.

Laktózová a galaktózová intolerance

Samsca obsahuje jako pomocnou látku laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Současné podávání přípravku Samsca s jinými léčivými přípravky ke korekci hyponatrémie a přípravky zvyšujícími sérovou hladinu sodíku

Se současným podáváním přípravku Samsca a jinými přípravky ke korekci hyponatrémie (hypertonický roztok, perorálně podávaný sodík a jiné přípravky zvyšujícími sérovou hladinu sodíku) nejsou žádné zkušenosti z kontrolovaných klinických studií. Hladinu sodíku mohou zvyšovat i léčivé přípravky s vysokým obsahem sodíku, například šumivé formy analgetik a některé přípravky proti dyspepsii obsahující sodík. Konkomitantní podávání přípravku Samsca s jinými přípravky ke korekci hyponatrémie a přípravky zvyšujícími sérovou hladinu sodíku může mít za následek zvýšené riziko nadměrně rychlé korekce této hladiny (viz bod 4.4), a proto se nedoporučuje během úvodní léčby nebo u dalších pacientů s velmi nízkými výchozími koncentracemi sodíku v séru, kde rychlá korekce může znamenat riziko osmotické demyelinizace (viz bod 4.4).

Inhibitory CYP3A4

Po podání silných inhibitorů CYP3A4 se koncentrace tolvaptanu v plazmě zvýšila až 5,4násobně, hodnoceno podle plochy pod křivkou časového průběhu koncentrace (AUC). Při současném podávání inhibitorů CYP3A4 (např. ketokonazolu, makrolidových antibiotik, diltiazemu) s tolvaptanem (viz bod 4.4) je nutné dbát velké opatrnosti.

Současné podání grapefruitové šťávy a tolvaptanu způsobilo 1,8násobné zvýšení expozice vůči tolvaptanu. Pacienti, kteří užívají tolvaptan, by se měli vyhnout konzumaci grapefruitové šťávy.

Induktory CYP3A4

Po podání induktorů CYP3A4 se koncentrace tolvaptanu v plazmě snížila až na 87 % AUC. Při současném podávání induktorů CYP3A4 (např. rifampicinu či barbiturátů) a tolvaptanu je nutné dbát velké opatrnosti.

Substráty CYP3A4

U zdravých osob nemá tolvaptan, substrát CAP3A4, žádný dopad na koncentrace některých dalších substrátů CYP3A4 v plazmě (např. warfarin nebo amiodaron). Tolvaptan zvýšil plazmové hladiny lovastatinu 1,3 až 1,5krát. I když toto zvýšení nemá žádnou klinickou relevanci, naznačuje, že tolvaptan může potenciálně zvýšit expozici vůči substrátům CYP3A4.

Diuretika

I když se nezdá, že by souběžné užívání tolvaptanu a kličkových a thiazidových diuretik mělo synergistické nebo aditivní účinky, každá kategorie těchto přípravků má potenciál vyvolat závažnou dehydrataci, která je rizikovým faktorem renální dysfunkce. Pokud je zjištěna dehydratace nebo renální dysfunkce, přikročte ke vhodným opatřením, což může mimo jiné zahrnovat i nutnost přerušit podávání tolvaptanu a/nebo diuretik, zvýšit příjem tekutin, zhodnotit a zaměřit se na jiné případné příčiny renální dysfunkce nebo dehydratace.

Digoxin

Při současném podávání s několika 60 mg dávkami tolvaptanu užívanými jednou denně došlo ke zvýšení rovnovážného stavu koncentrace digoxinu (1,3násobné zvýšení maximální zjištěné koncentrace v plazmě [C_max] a 1,2násobné zvýšení podle plochy pod křivkou časového průběhu koncentrace [AUC|j). U pacientů, kteří užívají digoxin, je proto při léčbě tolvaptanem nutné sledovat, zda nedojde k nadměrným účinkům digoxinu.

Současné podávání s analogy vasopresinu

Tolvaptan kromě akvaretického účinku na ledviny blokuje cévní receptory V2 pro vasopresin, které se podílejí na uvolňování hemokoagulačních faktorů (např. von Willebrandův faktor) z endotelových buněk. Účinek analogů vasopresinu (například desmopressinu), může proto být při současném podávání oslaben u pacientů, kteří tato analoga užívají k prevenci krvácení.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Adekvátní údaje o podávání tolvaptanu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé.

Přípravek Samsca se nesmí užívat v průběhu těhotenství (viz bod 4.3).

Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku by měly během užívání tolvaptanu používat vhodné antikoncepční prostředky.

Kojení

Není známo, zda je tolvaptan vylučován do lidského mateřského mléka. Studie prováděné na potkanech prokázaly vylučování tolvaptanu do mateřského mléka.

Potenciální riziko pro člověka není známé. Přípravek Samsca je během kojení kontraindikován (viz bod 4.3).

Fertilita

Dvě studie fertility u potkanů demonstrovaly účinky na generaci rodičů (snížení příjmu potravy a snížený přírůstek tělesné hmotnosti, slinění), nicméně tolvaptan neovlivnil reprodukci u samců a nebyly prokázány žádné účinky na plod. U samic byl v obou studiích pozorován abnormální estrální cyklus. Hladina dávek, kdy ještě nebyly pozorovány nežádoucí účinky (NOAEL) na reprodukci u samic (100 mg/kg/den) byla přibližně 16krát vyšší než je doporučená maximální dávka pro člověka vyjádřená v mg/m².

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Samsca nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Nicméně při řízení motorových vozidel a obsluze strojů je třeba mít na paměti, že se občas mohou objevit závratě, tělesná slabost či mdloby.

4.8    Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Profil nežádoucích účinků tolvaptanu vychází z databáze klinických zkoušek provedených na 3 294 pacientech léčených tímto přípravkem a odpovídá farmakologii léčivé látky.

Farmakodynamicky předvídatelnými a nejčastěji zaznamenanými nežádoucími účinky jsou pocit žízně, sucho v ústech a časté nucení na moč, které se objevují u přibližně 18 %, 9 % respektive 6 % pacientů.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Četnost výskytu nežádoucích účinků je: velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (> 1/1000 až <1/100), vzácné (>1/10000 až <1/1000), velmi vzácné (<1/10000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Třídy orgánových systémů	Četnost
	Velmi časté	Časté	Méně časté	Není známo
Poruchy imunitního systému				anafylaktický šok, generalizovaná vyrážka
Poruchy metabolismu a výživy		polydipsie, dehydratace, hyperkalémie, hyperglykémie, snížení chuti k jídlu
Poruchy nervového systému			dysgeuzie
Cévní poruchy		ortostatická hypotenze
Gastrointestinální poruchy	nevolnost	zácpa, sucho v ústech
Poruchy kůže a podkožní tkáně		ekchymóza, svědění
Poruchy ledvin a močových cest		polakisurie, polyurie	renální insuficience
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	pocit žízně	asténie, pyrexie
Vyšetření		zvýšení hladiny kreatininu v krvi
Chirurgické a léčebné postupy		rychlá korekce hyponatrémie, někdy s následkem neurologických potíží

Při klinických zkouškách jiných indikací byly zjištěny tyto nežádoucí účinky: časté: zvýšená alaninaminotransferáza (viz bod 4.4), zvýšená aspartátaminotransferáza (viz bod 4.4), hypematrémie, hypoglykémie, hyperurikémie, mdloby, závratě, bolesti hlavy, malátnost, průjem a krev v moči.

Méně časté: zvýšený bilirubin (viz bod 4.4), pruritická vyrážka.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Jednorázové dávky až do 480 mg a vícečetné dávky až do 300 mg za den podávané po dobu pěti dnů zdravým dobrovolníkům během klinických zkoušek byly dobře tolerované.

Střední smrtelná dávka perorálně podávaného tolvaptanu (LD₅₀) pro potkany a psy je >2 000 mg/kg. Po perorálním podání jednorázové dávky 2 000 mg/kg (maximální dávka, kterou lze prakticky podat) potkanům

nebo psům nebylo pozorováno žádné úmrtí. Jednorázová dávka 2 000 mg/kg byla smrtelná pro myši; mezi symptomy toxicity u postižených myší patřilo snížení lokomotorické aktivity, klopýtavá chůze, třes a hypotermie.

Předpokládá se velmi hojné a déletrvající vylučování tekutin (clearance bezsolutové vody) - proto je nutné zabezpečit dostatečný příjem tekutin.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: diuretika, antagonisté vasopresinu, ATC kód: C03XA01

Tolvaptan je selektivní antagonista V₂ receptoru pro vasopresin s vyšší afinitou k V₂ receptoru, než má nativní arginin vasopresin. Při perorálním užívání tolvaptanu v dávkách 15 až 60 mg dochází ke zvýšenému vylučování moči, což způsobuje vyšší akvarézu, pokles osmolality moči a zvýšení koncentrace sérového sodíku. Vylučování sodíku a draslíku močí není nijak významně ovlivněno. Nezdá se, že by metabolity tolvaptanu při klinických koncentracích u lidí měly nějakou relevantní farmakologickou aktivitu.

Po perorálním užívání tolvaptanu v dávkách 15 až 120 mg došlo do dvou hodin po podání dávky k významnému zvýšení intenzity vylučování moči. Zvýšení množství moči za 24 hodin bylo závislé na velikosti dávky. Po jednorázových perorálně užívaných dávkách tolvaptanu 15 až 60 mg se vylučování moči vrátilo na výchozí hodnoty po uplynutí 24 hodin. Sledované osoby vyloučily za 0 až 12 hodin průměrně okolo 7 litrů moči bez ohledu na velikost dávky. Výrazně vyšší dávky tolvaptanu vyvolávají dlouhodobější reakci bez dopadu na objem vyloučené moči, protože aktivní koncentrace tolvaptanu jsou v organizmu přítomny delší dobu.

Hyponatrémie

Ve dvou pilotních, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických zkouškách užívalo po dobu třiceti dnů tolvaptan (n=216) nebo placebo (n=208) při výchozí dávce 15 mg/den 424 pacientů s euvolemickou nebo hypervolemickou hyponatrémií (sérový sodík <135 mEq/l), způsobenou řadou různých příčin (srdeční selhání, cirhóza jater, SIADH a další). Podle reakce bylo možné po třídenní titraci zvýšit dávku až na 30 respektive 60 mg/den. Průměrná koncentrace sodíku v séru při vstupu do studie byla 129 mEq/l (rozsah 114 - 136).

Primárním klinickým cílem těchto zkoušek byla průměrná denní AUC pro změnu v sérovém sodíku od výchozí hodnoty do 4. dne respektive od výchozí hodnoty do 30. dne. Tolvaptan se ukázal jako účinnější než placebo (p<0,0001) pro obě období v obou studiích. Tento účinek byl pozorován u všech pacientů - u skupiny pacientů se závažným poškozením (sérový sodík: <130 mEq/l), u skupiny pacientů se středně závažným poškozením (sérový sodík: 130 - <135 mEq/l) a u všech skupin podle etiologie onemocnění (např. srdeční selhání, cirhóza, SIADH/jiné). Sedm dnů po přerušení léčby hodnoty sodíku poklesly na úroveň pacientů užívajících placebo.

Společná analýza výsledků obou zkoušek po třech dnech léčby ukázala, že k normalizaci koncentrací sérového sodíku došlo u pětkrát vyššího počtu pacientů užívajících tolvaptan než pacientů s placebem (49 % oproti 11 %). Tento účinek pokračoval až do 30. dne, kdy se normální koncentrace stále vyskytovaly u vyššího počtu pacientů užívajících tolvaptan než pacientů s placebem (60 % oproti 27 %). Tyto reakce byly u pacientů pozorovány bez souvislosti s výchozím onemocněním. Výsledky sebehodnocení zdravotního stavu pomocí Zdravotnického dotazníku pro stanovení mentálního skóre SF-12 ukázaly statisticky významné a klinicky relevantní zlepšení při léčbě tolvaptanem oproti léčbě placebem.

V rámci další klinické zkoušky zahrnující pacienty (libovolné etiologie), kteří absolvovali jednu z pilotních zkoušek týkajících se hyponatrémie, byly po dobu 106 týdnů vyhodnocovány údaje ohledně dlouhodobé bezpečnosti a účinnosti tolvaptanu. Léčbu tolvaptanem v rámci otevřené pokračovací zkoušky zahájilo celkem 111 pacientů bez ohledu na svou předchozí randomizaci. Již první den po podání dávky bylo pozorováno zlepšení hladin sérového sodíku a tento vývoj pokračoval až do vyhodnocení léčby ve 106. týdnu. Jakmile byla léčba zastavena, koncentrace sodíku v séru poklesla přibližně na výchozí hodnoty bez ohledu na znovuzahájení standardní léčby.

Klinické údaje ze zkoušek u jiných skupin pacientů

Studie EVEREST (Efficacy of Vasopressin Antagonism in Heart Failure Outcome Study with Tolvaptan neboli studie účinnosti antagonismu vasopresinu při srdečním selhání s využitím tolvaptanu) byla dlouhodobá, dvojitě zaslepená, kontrolovaná klinická studie pacientů hospitalizovaných se zhoršujícím se srdečním selháním a příznaky a symptomy objemového přetížení. V dlouhodobé zkoušce užívalo celkem 2 072 pacientů tolvaptan 30 mg a současně jim byla poskytována standardní léčba, zatímco dalších 2 061 pacientů užívalo společně se standardní léčbou placebo. Primárním cílem studie bylo porovnat účinky tolvaptanu doplněného standardní léčbou s účinky placeba doplněného standardní léčbou na dobu do úmrtí ze všech příčin a na dobu do prvního výskytu kardiovaskulárního úmrtí nebo hospitalizace kvůli srdečnímu selhání. Léčba tolvaptanem neměla žádné statisticky významné dopady (ať již kladné nebo záporné) na celkové přežití nebo spojený klinický cíl týkající se kardiovaskulárního úmrtí nebo hospitalizace kvůli srdečnímu selhání a nepřinesla žádný přesvědčivý důkaz o klinicky relevantních přínosech.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Samsca u jedné nebo vice podskupin pediatrické populace v léčbě diluční hyponatrémie (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce a distribuce

Při perorálním podání se tolvaptan velmi rychle vstřebává, přičemž nejvyšší koncentrace v plazmě nastávají asi 2 hodiny po podání. Absolutní biologická dostupnost tolvaptanu je asi 56 %. Podání společně s jídlem nemá žádný vliv na koncentrace v plazmě. Po jednotlivých perorálně podaných dávkách >300 mg se nejvyšší koncentrace v plazmě jeví jako stagnující, pravděpodobně kvůli saturaci potenciálu vstřebání. Konečný poločas vylučování je asi 8 hodin a stabilních koncentrací tolvaptanu je dosaženo po první dávce. Tolvaptan se reverzibilně váže (98 %) na plazmatické proteiny.

Biotransformace a eliminace

Tolvaptan je významnou měrou metabolizován v játrech. Méně než 1 % nemetabolizované aktivní látky se vyloučí močí beze změny. Při experimentech s radioaktivně označeným tolvaptanem se ukázalo, že 40 % radioaktivity se objevilo v moči a 59 % radioaktivity ve stolici, kde nezměněný tolvaptan představoval 32 % radioaktivity. Tolvaptan je jen vedlejší složkou plazmy (3 %).

Linearita

U dávek od 15 do 60 mg vykazuje tolvaptan lineární farmakokinetiku.

Farmakokinetika u speciálních skupin nemocných Clearance tolvaptanu není nijak významně ovlivňována věkem.

Vliv mírné nebo středně poškozené funkce jater (Child-Pugh A a B) na farmakokinetiku tolvaptanu byl zkoumán u 87 pacientů s jaterním onemocněním různého původu. U dávek v rozsahu od 5 do 60 mg nebyly zjištěny žádné klinicky významné změny clearance. Ve spojení s pacienty se závažným poškozením jater (Child-Pugh C) jsou k dispozici velmi omezené informace.

V    populaci pacientů s jaterním edémem použité k farmakokinetické analýze byla plocha pod křivkou (AUC) tolvaptanu u pacientů s těžkým (Child-Pugh C) a mírným nebo středním (Child-Pugh A nebo B) poškozením jater 3,1x resp. 2,3x vyšší než u zdravých osob.

V    analýze farmakokinetiky u populace pacientů se srdečním selháním nebyly koncentrace tolvaptanu u pacientů s mírně (clearance kreatininu [C_cr] 50 až 80 ml/min) nebo středně (C_cr 20 až 50 ml/min)

poškozenou funkcí ledvin nijak významně odlišné od koncentrací tolvaptanu u pacientů s normální funkcí ledvin (C_cr 80 až 150 ml/min). Účinnost a bezpečnost tolvaptanu pro osoby s clearance kreatininu <10 ml/min nebyly hodnoceny a jsou tedy neznámé.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity a karcinogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

U králíků byla při podání dávky 1 000 mg/kg/den (15krát vyšší expozice oproti doporučené dávce pro člověka podle AUC) zjištěna teratogenicita. Při dávce 300 mg/kg/den (asi 2,5 až 5,3krát vyšší expozice oproti doporučené dávce pro člověka podle AUC) nebyly u králíků zjištěny žádné teratogenní účinky.

Při perinátálních a postnatálních studiích potkanů byla při vysoké dávce 1 000 mg/kg/den sledována opožděná osifikace a snížená hmotnost mláďat.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Kukuřičný škrob Hydroxypropylcelulóza Monohydrát laktózy Magnesium-stearát Mikrokrystalická celulóza Hlinitý lak indigokarmínu (E 132)

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

4 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.

6.5    Druh obalu a obsah balení

10 x 1 tableta v perforovaném jednodávkovém blistru z PVC/hliníku 30 x 1 tableta v perforovaném jednodávkovém blistru z PVC/hliníku

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd Gallions, Wexham Springs

Framewood Road Wexham, SL3 6PJ Velká Británie

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/09/539/003 -004

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 03.08.2009 Datum posledního prodloužení registrace:

10.    DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/.

A.    VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C.    DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM

NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží

AndersonBrecon (UK) Ltd.

Wye Valley Business Park Brecon Road Hay-on-Wye Hereford, HR3 5PG Velká Británie

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis.

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE • Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti

Držitel rozhodnutí o registraci předkládá pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek v souladu s požadavky uvedenými v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a zveřejněném na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

•    Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

•    na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,

•    při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které

mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

Pokud se shodují data předložení aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR) a aktualizovaného RMP, je možné je předložit současně.

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Samsca 15mg tablety Samsca 30mg tablety

tolvaptanum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

-    Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-    Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-    Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

-    Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci:

1.    Co je přípravek Samsca a k čemu se používá

2.    Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Samsca užívat

3.    Jak se přípravek Samsca užívá

4.    Možné nežádoucí účinky

5.    Jak přípravek Samsca uchovávat

6.    Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Samsca a k čemu se používá

Přípravek Samsca, který obsahuje léčivou látku tolvaptan, patří do skupiny léků zvaných antagonisté vasopresinu. Vasopresin je hormon, který předchází ztrátám tekutin z organismu snížením objemu moči. Antagonista vasopresinu pak omezuje účinek vasopresinu, který spočívá v zadržování tekutiny v těle. To vede ke snížení množství vody v organizmu zvýšenou tvorbou moči a následně ke zvýšení hladiny nebo koncentrace sodíku v krvi.

Přípravek Samsca se používá k léčbě nízké hladiny sodíku v krvi u dospělých. Přípravek Samsca Vám byl předepsán kvůli léčbě onemocnění nazvaného „syndrom nedostatečné sekrece antidiuretického hormonu“ (SIADH). Toto onemocnění, kdy ledviny zadržují v organismu příliš mnoho tekutin, vede ke snížení hladiny sodíku v krvi. Onemocnění způsobuje nedostatečnou produkci hormonu vasopresinu a následně příliš nízkou hladinu sodíku v krvi (tzv. hyponatrémii). Ta může být příčinou problémů s koncentrací a pamětí či udržováním rovnováhy tekutin v organizmu.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Samsca užívat Neužívejte přípravek Samsca

•    jestliže jste alergický(á) na tolvaptan nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6)

•    jestliže vaše ledviny nepracují (netvoří moč)

•    jestliže trpíte stavem, při němž se zvyšuje koncentrace soli v krvi („hypernatrémie“)

•    jestliže trpíte stavem spojeným s velmi nízkým objemem krve

•    jestliže nepociťujete žízeň

•    jestliže jste těhotná

•    jestliže kojíte.

Upozornění a opatření

Před užitím přípravku Samsca se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem:

•    jestliže nemůžete pít dostatečné množství tekutin nebo máte omezený příjem tekutin,

•    jestliže máte problémy s močením nebo máte zvětšenou prostatu,

•    jestliže trpíte jaterní chorobou,

•    jestliže máte cukrovku.

Dostatečný příjem tekutin

Přípravek Samsca způsobuje úbytek tekutin tím, že zvyšuje tvorbu moči. Tento úbytek tekutin může mít nežádoucí účinky, jako je sucho v ústech a žízeň, či ještě závažnější vedlejší účinky, jako jsou ledvinové problémy (viz bod 4). Z tohoto důvodu je důležité, abyste měl/a zajištěný dostatečný přísun tekutin a byl(a) schopen(schopna) konzumovat dostatečné množství tekutin, jakmile pocítíte žízeň.

Děti a dospívající

Přípravek Samsca se nedoporučuje podávat dětem a dospívajícím do 18 let věku.

Další léčivé přípravky a přípravek Samsca

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat.

Přípravky obsahující ketokonazol (proti plísňovým infekcím), makrolidová antibiotika nebo diltiazem (k léčbě vysokého krevního tlaku a bolestí hrudníku) mohou zvýšit účinky přípravku Samsca. Přípravek Samsca může zvýšit účinek digoxinu (používá se při léčbě nepravidelného srdečního rytmu a srdečního selhání).

Barbituráty (které se používají k léčbě epilepsie/záchvatů a některých poruch spánku) nebo rifampicin (proti tuberkulóze) mohou snižovat účinky přípravku Samsca.

Přípravky, které jsou bohaté na sůl nebo zvyšují její množství v krvi, mohou zesilovat účinky přípravku Samsca. Léčivé přípravky, které rovněž zvyšují tvorbu moči (diuretika), mohou dále zvýšit nebezpečí ztráty tekutin související s nežádoucími účinky (viz „Dostatečný příjem tekutin“).

Informujte proto svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, nebo které jste v nedávné době užíval(a), a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Samsca může snižovat účinky desmopressinu (lék zvyšující hladinu faktorů krevní srážlivosti).

Přesto však může být současné užívání těchto léků a přípravku Samsca v pořádku. O tom, co je pro Vás vhodné, rozhodne Váš lékař.

Přípravek Samsca s jídlem a pitím

• Přípravek Samsca nezapíjejte grapefruitovou šťávou.

Těhotenství a kojení

Těhotné ženy nesmí tento lék užívat.

Kojící ženy nesmí tento lék užívat.

Ženy v plodném věku by měly během užívání tohoto přípravku používat vhodné antikoncepční prostředky.

Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Není pravděpodobné, že by přípravek Samsca nepříznivě ovlivnil Vaši schopnost řídit dopravní prostředky nebo obsluhovat stroje. Nicméně příležitostně můžete cítit závrať nebo mít pocit slabosti, případně můžete na krátkou dobu upadnout do mdlob.

Přípravek Samsca obsahuje laktózu

Pokud Vám Váš lékař řekl, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek užívat.

3. Jak se přípravek Samsca užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

•    Léčba přípravkem Samsca bude zahájena v nemocnici

•    K léčbě nízké hladiny sodíku (hyponatrémie) se přípravek užívá v dávce od 15 mg do 60 mg jednou denně. Váš lékař zahájí léčbu s dávkou 15 mg, kterou může případně zvýšit až na 60 mg, aby dosáhl požadované hladiny sodíku v séru. Kvůli sledování účinků přípravku Samsca vám bude pravidelně prováděno vyšetření krve.

•    Tabletu spolkněte bez žvýkání a zapijte sklenicí vody.

•    Tablety užívejte jednou denně, nejlépe ráno společně s jídlem nebo bez něj.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Samsca, než jste měl(a)

Pokud jste si vzal(a) více tablet, než kolik máte předepsáno, vypijte velké množství vody a ihned se obraťte na svého lékaře nebo nejbližší nemocnici. Nezapomeňte si vzít s sebou obal od léku, aby bylo jasné, jaký přípravek jste užil(a).

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Samsca

Jestliže jste si zapomněl(a) vzít svůj lék, vezměte si příslušnou dávku ten den hned, jakmile si vzpomenete. Pokud si dávku nevezmete ve stejný den, druhý den si vezměte dávku jako obvykle. NEZDVOJNÁSOBUJTE následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku.

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Samsca

Jestliže přestanete užívat přípravek Samsca, může se hladina sodíku v séru opět snížit. Přípravek Samsca proto vysaďte pouze v případě výskytu nežádoucích účinků, které vyžadují okamžitou lékařskou péči (viz bod 4), nebo pokud vás k tomu vyzve váš lékař.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Jestliže se u Vás projeví kterýkoliv z následujících nežádoucích účinků, je možné, že budete potřebovat okamžitou lékařskou péči. Přestaňte užívat přípravek Samsca a ihned kontaktujte lékaře nebo navštivte nejbližší nemocnici, jestliže:

•    máte potíže s močením,

•    Vám oteče tvář, rty nebo jazyk, objeví se svědění, celková vyrážka nebo závažný sípot či dušnost (příznaky alergické reakce).

Poraďte se se svým lékařem, pokud se u Vás projevila únava, ztráta chuti k jídlu, nepříjemné pocity v pravé horní oblasti břicha, tmavá moč nebo žloutenka (zežloutnutí pokožky nebo očí).

Další nežádoucí účinky

Velmi časté (mohou se vyskytnout u více než 1 osoby z 10)

•    pocit žízně

•    nevolnost

Časté (mohou se vyskytnout až u 1 osoby z 10)

•    zvýšené hladiny jaterních enzymů v krvi

•    sucho v ústech

•    zvýšená konzumace tekutin

•    potřeba více nebo častěji močit

•    úbytek tekutin

•    únava, celková slabost

•    zhoršená chuť k j í dlu

•    zácpa

•    závratě

•    nízký krevní tlak při vstávání

•    mdloby

•    ostrůvkovité krvácení do kůže

•    svědění

•    horečka

•    vysoká hladina sodíku, draslíku, kreatininu, kyseliny močové a glykemie (cukr v krvi)

•    rychlý vzestup hladiny sodíku

•    snížení hladiny cukru v krvi

•    bolesti hlavy

•    celkový pocit nemoci

•    průjem

•    krev v moči.

Méně časté (mohou se vyskytnout až u 1 osoby ze 100)

•    zvýšený bilirubin v krvi

•    problémy s ledvinami

•    pocit změněné chuti

•    svědivá vyrážka

Není známo

U velmi malého počtu osob se vyskytly následující nežádoucí účinky, jejich četnost však není známá.

•    alergické reakce (viz výše)

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v DodatkuV.

5. Jak přípravek Samsca uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce nebo na blistru za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace Co přípravek Samsca obsahuje

Léčivou látkou je tolvaptanum.

Jedna tableta přípravku Samsca 15 mg obsahuje tolvaptanum 15 mg.

Jedna tableta přípravku Samsca 30 mg obsahuje tolvaptanum 30 mg.

Pomocnými látkami jsou monohydrát laktózy, kukuřičný škrob, mikrokrystalická celulóza, hydroxypropylcelulóza, magnesium-stearát, hlinitý lak indigokarmínu (E 132).

Jak přípravek Samsca vypadá a co obsahuje toto balení

Přípravek Samsca 15 mg jsou modře zbarvené, mírně vypouklé tablety trojúhelníkovitého tvaru s vyraženými nápisy „OTSUKA“ a „15“ na jedné straně.

Přípravek Samsca 30 mg jsou modře zbarvené, kulaté, mírně vypouklé tablety s vyraženými nápisy „OTSUKA“ a „30“ na jedné straně.

Přípravek se dodává v perforovaných jednodávkových blistrech obsahujících 10 x 1 tabletu. Jedno balení s 10 tabletami Samsca obsahuje 1 blistr s 10 tabletami a jedno balení s 30 tabletami Samsca obsahuje 3 blistry po 10 tabletách.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd Gallions, Wexham Springs Framewood Road Wexham, SL3 6PJ Velká Británie

Výrobce

AndersonBrecon (UK) Ltd. Wye Valley Business Park Brecon Road Hay-on-Wye Hereford, HR3 5PG Velká Británie

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

Belgie/Belgique/Belgien Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd Tél/Tel: +44 (0)203 747 5000	Lietuva Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd Tel: +44 (0)203 747 5000
BtnrapHH Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd Ten: +44 (0)203 747 5000	Luxembourg/Luxemburg Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd Tel/ Tél: +44 (0)203 747 5000
Česká republika Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd Tel: +44 (0)203 747 5000	Magyarország Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd Tel: +44 (0)203 747 5000
Danmark Otsuka Pharma Scandinavia AB Tlf: +46854 528 660	Malta Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd Tel: +44 (0)203 747 5000
Deutschland Otsuka Pharma GmbH Tel: +49691 700 860	Nederland Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd Tel: +44 (0)203 747 5000
Eesti Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd Tel: +44 (0)203 747 5000	Norge Otsuka Pharma Scandinavia AB Tlf: +46854 528 660
ELLáSa Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd TM: +44 (0)203 747 5000	Osterreich Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd Tel: +44 (0)203 747 5000
Espaňa Otsuka Pharmaceutical S.A Tel: +3493 2081 020	Polska Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd Tel: +44 (0)203 747 5000
France Otsuka Pharmaceutical France SAS Tél: +33147 080 000	Portugal Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd Tel: +44 (0)203 747 5000
Hrvatska Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd Tel: +44 (0)203 747 5000	Románia Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd Tel: +44 (0)203 747 5000
Ireland Otsuka Pharmaceuticals (UK) Ltd Tel: +44 (0)203 747 5300	Slovenija Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd Tel: +44 (0)203 747 5000

Tato příbalová informace byla naposledy revidována {MM.RRRR}.

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

39