sp.zn. sukls113398/2008

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

SALAZOPYRIN EN enterosolventní tablety

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje sulfasalazinum cum povidono 535 mg, což odpovídá sulfasalazinum 500 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Enterosolventní tableta

Popis přípravku: žlutooranžové eliptické, mírně bikonvexní, potahované tablety označené na jedné straně „ KPh“ a na druhé straně „102“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Salazopyrin EN je je indikován

•    k léčbě akutní fáze a udržování remise ulcerózní kolitidy a Crohnovy choroby

•    k léčbě revmatoidní artritidy u dospělých

4.2 Dávkování a způsob podání

Perorální podání

Dávkování se upravuje individuálně podle tolerance pacienta a účinku léčby. U nemocných, kteří ještě nebyli léčeni přípravkem Salazopyrin EN,se doporučuje postupné zvyšování dávky prvních devět dnů. Tablety se polykají vcelku, nerozlomené a nerozdrcené.

REVMATOIDNÍ ARTRITIDA

Dospělí (včetně starších pacientů)

Pro příznivý poměr mezi přínosem a rizikem léčby přípravkem Salazopyrin EN může být léčba zahájena v raných stádiích revmatoidní artritidy. Léčbu zahajujeme nízkou dávkou, 1000 mg denně po dobu 4 dnů, dále v příštích 4 dnech zvyšujeme na 1500 mg denně, jak je uvedeno v tabulce a dále na 2000 mg denně.

Někteří nemocní, i když nesnášejí 4 tablety denně, udávají klinické zlepšení i při nižších dávkách. Zkušenosti ukazují, že se účinek léčby projeví během 4-8 týdnů. Pokud se ani po 2-3 měsících nedosáhne uspokojivého účinku, lze dávku zvýšit až na 3 gramy denně. Současná léčba analgetiky a/nebo protizánětlivými léky se doporučuje nejméně do té doby, než se projeví příznivý účinek léčby sulfasalazinem.

Dávkovači schéma:

	1-4. den	5-8. den	9. den a další
Ráno	500 mg	500 mg	1000 mg
Večer	500 mg	1000 mg	1000 mg

ZÁNĚTLIVÁ STŘEVNÍ ONEMOCNĚNÍ (ulcerózní kolitida a Crohnova choroba)

Dospělí (včetně starších pacientů)

Akutní fáze: počáteční dávka 3-4 tablety (1,5-2g/den) 3krát nebo 4krát denně ve stejných dávkách. Dávku lze postupně navyšovat na 6-16 tablet (3-8 g/den) 3krát nebo vícekrát denně podávaných rozděleně v rovnoměrných dávkách.

Udržování remise: 4-6 tablet (2-3g/den) 3krát nebo vícekrát denně v rovnoměrných dávkách.

Děti (od 6 let a starší)

Akutní fáze: 40-60 mg/kg tělesné hmotnosti/den, 3krát nebo vícekrát denně v rovnoměrných dávkách . Maximální denní dávka jsou 2g/den.

Udržování remise: 20-30 mg/kg tělesné hmotnosti/den, 3krát nebo vícekrát denně v rovnoměrných dávkách.

Pacienti s insuficiencí jater a/nebo ledvin viz bod 4.4.

4.3    Kontraindikace

•    Hypersenzitivita na sulfasalazin a jeho metabolity, na sulfonamidy nebo salicyláty a na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

•    Porfyrie

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Byly hlášeny závažné infekce spojené s myelosupresí, včetně sepse a pneumonie. Pacienti, u nichž se během léčby sulfasalazinem rozvine nová infekce, by měli být pečlivě sledováni. Jestliže se u pacienta rozvine závažná infekce, má být podávání sulfasalazinu přerušeno. Je třeba postupovat obezřetně, zvažuje-li se použití sulfasalzinu u pacientů s opakující se nebo chronickou infekcí v anamnéze nebo se základním onemocněním, které může pacienty predisponovat k infekcím.

Před zahájením léčby přípravkem Salazopyrin EN by měl být zkontrolován krevní obraz, (včetně rozboru bílých krvinek) a jaterní funkce. V průběhu prvních 3 měsíců léčby by se tyto testy měly opakovat 1x za 14 dní. V dalších třech měsících léčby se tyto testy provádějí 1x měsíčně a posléze 1x za 3 měsíce nebo podle klinické potřeby. U všech pacientů musí být před zahájením léčby a v prvních 3 měsících léčby alespoň 1x měsíčně sledována funkce ledvin (včetně rozboru moči). Výskyt klinických příznaků, jako je bolest v krku, horečka, bledost, purpura nebo žloutenka během léčby sulfasalazinem může svědčit pro myelosupresi, hemolýzu nebo hepatotoxicitu. V případě výskytu těchto příznaků je třeba léčbu okamžitě přerušit a to ještě před vyhodnocením výsledků příslušných laboratorních testů.

Sulfasalazin nemá být podáván pacientům s poruchou jaterních funkcí, s poruchou renálních funkcí nebo krevními dyskraziemi, jestliže případný přínos nepřeváží rizika jeho podávání.

Pacientům s těžkou alergií nebo astma bronchiale by měl být sulfasalazin podáván s opatrností.

Závažné reakce přecitlivělosti mohou zahrnovat postižení vnitřních orgánů, například hepatitidu, nefritidu, myokarditidu, syndrom připomínající mononukleózu (tj. pseudomononukleóza), hematologické abnormality (včetně hematofágní histiocytózy) a/nebo pneumonitidu včetně eosinofilní infiltrace.

U pacientů, kteří užívali různá léčiva včetně sulfasalazinu, byly hlášeny závažné život ohrožující systémové hypersenzitivní reakce, jako je např. poléková vyrážka s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS syndrom). Je důležité si uvědomit, že projevy časné manifestace hypersenzitivity jako je horečka nebo lymfadenopatie mohou být přítomny i bez zjevných projevů vyrážky. Pokud má pacient tyto symptomy, je třeba jej ihned vyšetřit. Pokud nelze určit alternativní etiologii sledovaných symptomů, podávání sulfasalazinu je třeba přerušit.

Velmi vzácně byly v souvislosti s použitím sulfasalazinu hlášeny závažné kožní reakce, některé z nich vedoucí k úmrtí, včetně exfoliativní dermatitidy, Stevens-Johnsonova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy. Zdá se, že nejvyšší riziko výskytu těchto příhod u pacientů je v časné fázi léčby, přičemž k nástupu příhody ve většině případů dochází v prvním měsíci léčby. Při prvním výskytu kožní vyrážky, slizničních lézí či jakéhokoli jiného příznaku přecitlivělosti má být užívání sulfasalazinu přerušeno.

Užití u dětí se systémovou juvenilní idiopatickou artritidou může způsobit reakce obdobné sérové nemoci, proto se u těchto pacientů nedoporučuje sulfasalazin podávat.

U pacientů s deficitem glukóza-6-fosfát dehydrogenázy může sulfasalazin, podobně jako jiné sulfonamidy, způsobit hemolytickou anemii.

Perorálně podaný sulfasalazin inhibuje absorpci a metabolismus kyseliny listové a může způsobit její nedostatek (viz bod 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení), což může mít za následek závažné poruchy krve (např. makrocytózu a pancytopenii).

Vzhledem k tomu, že sulfasalazin způsobuje vylučování krystalů močí a tvorbu ledvinových kamenů, je nutné zajistit dostatečný příjem tekutin.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Při současném používání digoxinu se sulfasalazinem bylo pozorováno snížené vstřebávání digoxinu.

Při současném podání sulfasalazinu a merkaptopurinu nebo jeho proléčiva azathioprinu byl díky inhibici enzymu thiopurin-methyltransferázy sulfasalazinem zaznamenán útlum kostní dřeně a leukopenie.

Souběžné perorální podání sulfasalazinu a methotrexátu pacientům s revmatoidní artritidou nemělo vliv na farmakokinetiku obou látek. Byl ale hlášen zvýšený výskyt gastrointestinálních nežádoucích účinků, zvláště nauzey.

U pacientů vystavených sulfasalazinu nebo jeho metabolitu mesalaminu/mesalazinu bylo hlášeno několik zpráv o možné interferenci se stanovením normetanefrinu v moči pomocí kapalinové chromatografie vedoucí k falešně pozitivnímu výsledku testu.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Reprodukční studie s potkany a králíky neprokázaly poškození plodu. Při dlouholetém používání ani v klinických studiích nebylo zaznamenáno žádné riziko teratogenních účinků. Perorálně podaný sulfasalazin inhibuje absorpci a metabolismus kyseliny listové a může způsobit její nedostatek (viz bod

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Byly hlášeny případy, kdy se matkám, které byly během těhotenství léčeny sulfasalazinem, narodily děti s defektem neurální trubice. Jakou roli sulfasalazin při vzniku tohoto defektu hraje, však není známo. Vzhledem k tomu, že možné poškození

plodu nelze úplně vyloučit, doporučuje se sulfasalazin v těhotenství používat pouze v nezbytných případech.

Kojení

Byla prokázána přítomnost sulfasalazinu a sulfapyridinu v mateřském mléce. U předčasně narozeného dítěte nebo dítěte s deficitem glukóza-6-fosfát dehydrogenázy je nutná zvýšená opatrnost. U kojenců, jejichž matky užívaly sulfasalazin, byly hlášeny případy průjmů nebo stolice s příměsí krve. V těchto případech oba projevy ustoupily po vysazení sulfasalazinu.

Fertilita

Bylo prokázáno, že sulfasalazin narušuje mužskou fertilitu (oligospermie a infertilita). Tento účinek odeznívá do 2-3 měsíců po vysazení sulfasalazinu.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Účinek sulfasalazinu na schopnost řízení motorových vozidel nebo obsluhu strojů nebyl systematicky hodnocen.

4.8    Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky jsou uvedeny v tabulce, jsou tříděné podle orgánových systémů a četnosti. Četnosti jsou definované jako: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1 000 až < 1/100), vzácné (>1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných dat nelze určit).

Třída orgánových systémů dle MedDRA	Četnost	Nežádoucí účinek
Infekce a infestace	Není známo	aseptická meningitida, pseudomembranózní kolitida
Poruchy krve a lymfatického systému	Časté	leukopenie
	Méně časté	trombocytopenie1
	Není známo	pancytopenie, agranulocytóza, aplastická anemie, pseudomononukleóza*1, hemolytická anemie, makrocytóza, megaloblastická anemie
Poruchy imunitního systému	Není známo	anafylaxe*, sérová nemoc
Poruchy metabolismu a výživy	Časté	ztráta chuti k jídlu
	Není známo	deficit folátu*1
Psychiatrické poruchy	Méně časté	deprese
Poruchy nervového systému	Časté	závrať, bolest hlavy, porucha chuti
	Není známo	encefalopatie, periferní neuropatie, porucha čichu
Poruchy ucha a labyrintu	Časté	tinitus
Srdeční poruchy	Není známo	myokarditida*1, perikarditida, cyanóza
Cévní poruchy	Není známo	bledost*1
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Časté	kašel
	Méně časté	dyspnoe
	Není známo	intersticiální plicní onemocnění*, eosinofilní infiltrace, fibrózní alveolitida, orofaryngeální bolest*1
Gastrointestinální poruchy	Velmi časté	žaludeční potíže, nauzea
	Časté	bolest břicha, průjem*, zvracení*
	Není známo	zhoršení ulcerózní kolitidy*, pankreatitida
Poruchy jater a žlučových cest	Méně časté	i žloutenka*1
	Není známo	selhání jater*, fulminantní hepatitida*, hepatitida.

		cholestatická hepatitida*, cholestáza*
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Časté	purpura*1, pruritus
	Méně časté	alopecie, kopřivka
	Není známo	poléková vyrážka s eosinofilií a celkovými projevy (DRESS syndrom)* ^ epidermální nekrolýza (Lyellův syndrom)1’, Stevens-Johnsonův syndrom (SJS)1, exantém, exfoliativní dermatitida1, angioedém*, toxická pustuloderma, lichen planus, fotosenzitivita, erytém
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Časté	artralgie
	Není známo	systémový lupus erythematodes, Sjogrenův syndrom
Poruchy ledvin a močových cest	Časté	proteinurie
	Není známo	nefrotický syndrom, intersticiální nefritida, vylučování krystalů močí1, hematurie, nefrolitiáza*
Poruchy reprodukčního systému a prsu	Není známo	reversibilní oligospermie1
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Časté	horečka1
	Méně časté	otok obličeje
	Není známo	žluté zbarvení kůže a tělních tekutin*
Vyšetření	Méně časté	zvýšení hladin jaterních enzymů
	Není známo	indukce tvorby autoprotilátek

* nežádoucí účinky pozorované po uvedení přípravku na trh ¹ viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Obdobně jako u ostatních sulfonamidů jsou nejčastějšími příznaky předávkování nauzea a zvracení.

Předávkování sulfasalazinu pravděpodobně nevede k těžké intoxikaci, s výjimkou nemocných se zhoršenou funkcí ledvin.

Léčba: symptomatická a podpůrná - časné vyprázdnění žaludečního obsahu, dostatek i.v. podaných tekutin ke zvýšení diurézy, alkalizace podáváním natrium bikarbonátu i.v. Vždy je třeba mít na paměti riziko oligurie a anurie. V případě vzniku anurie zahájíme dialýzu, u methemohemoglobinemie (cyanóza) podáváme methylénovou modř v dávce 1-2 mg/kg tělesné hmotnosti pomalu, nitrožilně. Při úplné blokádě krystaly případně následuje katetrizace ureterů, jinak převážně symptomatologická léčba. V případě sulfahemoglobinemie je vhodná transfúze.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: střevní protizánětlivá léčiva, kyselina aminosalicylová a podobné látky, ATC kód A07EC01

Mechanizmus účinku sulfasalazinu, který se bakteriálním působením ve střevě (štěpením azo-vazby) rozkládá a vytváří dva hlavní metabolity - sulfapyridin a mesalazin (5-kyselina salicylová) zůstává ne zcela objasněn. Protizánětlivé a imunomodulační účinky sulfasalazinu a jeho metabolitů byly pozorovány in vitro a na zvířecím modelu. V autoradiografických studiích na zvířatech byla prokázána jejich afinita k pojivové tkáni, dosažení relativně vysoké koncentrace v serózních tekutinách a stěnách střev či jaterních tkáních. Klinické studie u pacientů s ulcerózní kolitidou při rektálním podání naznačily, že hlavní terapeutický účinek má sulfapyridin a mesalazin. U revmatoidní artritidy lze však pouze obtížně specifikovat klinický význam jednotlivého působení sulfasalazinu, sulfapyridinu a mesalazinu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

In vivo studie ukazují, že absolutní biologická dostupnost perorálně podaného sulfasalazinu je méně než 15% mateřské látky. Ve střevě je sulfasalazin působením bakterií metabolizován na sulfapyridin a mesalazin. Sulfapyridin je poté stěnou střevní relativně dobře absorbován a z větší části metabolizován. Mesalazin zůstává z větší části v tlustém střevě a je vyloučen do stolice.

Absorpce: Po perorálním podání 1 g sulfasalazinu 9 zdravým mužským dobrovolníkům se méně než 15% dávky absorbovalo jako mateřská látka._90 minut po podání byly u zdravých dobrovolníků zaznamenány detekovatelné sérové koncentrace sulfasalazinu. Maximální sérová koncentrace je dosažena po 3-12 hodinách s vrcholem (6 mcg/ml) za 6 hodin.

Oproti tomu vrcholové plazmatické koncentrace sulfapyridinu a mesalazinu je dosaženo za zhruba 10 hodin po podání. Tento delší čas koreluje s nutností gastrointestinálního transitu do nižších střevních etáží, kde dochází k metabolismu pomocí bakterií. Sulfapyridin se velmi dobře absorbuje z tlustého střeva a jeho odhadovaná biologická dostupnost je 60%. Ve stejné studii bylo prokázáno, že se mesalazin vstřebává z gastrointestinálního traktu s mnohem nižší odhadovanou biologickou dostupností 10-30%.

Distribuce: Po intravenózní injekci je vypočítaný distribuční objem (Vdss) sulfasalazinu 7,5 ± 1,6 litru. Sulfasalazin se silně váže na albumin (>99,3%), zatímco sulfapyridin se váže na albumin pouze ze 70%. Acetylsulfapyridin, hlavní metabolit sulfapyridinu, se váže z 90% na plazmatické bílkoviny.

Biotransformace: Přibližně 15% dávky sulfasalazinu je absorbováno jako mateřská látka a je do jisté míry metabolizováno v játrech na 2 metabolity. Pozorovaný plazmatický poločas intravenózního sulfasalazinu je 7,6 ± 3,4 hodiny. Primární cestou metabolismu sulfapyridinu je acetylace na acetylsulfapyridin. Míra metabolismu je závislá na fenotypu pacienta. U pacientů s dobrou schopností acetylace je střední plazmatický poločas sulfapyridinu 10,4 hodin, u pacientů se sníženou schopností acetylace je 14,8 hodin. Sulfapyridin může být rovněž metabolizován na 5-hydroxy-sulfapyridin (SPOH) a N-acetyl-5-hydroxy-sulfapyridin. Mesalazin se primárně metabolizuje jak v játrech, tak ve střevě na N-acetyl-5-aminosalicylovou kyselinu cestou nezávislou na acetylaci a souvisejícím fenotypu. Vzhledem k nízkým plazmatickým hladinám mesalazinu po perorálním podání nelze spolehlivě odhadnout jeho plazmatický poločas.

Eliminace: Absorbovaný sulfapyridin a mesalazin i jejich metabolity jsou primárně eliminovány močí jako volné metabolity nebo jako glukuronidované konjugáty. Větší část mesalazinu zůstává uvnitř kolon a je vyloučena jako mesalazin a acetyl-5-aminosalycilová kyselina stolicí. Vypočítaná clearance sulfasalazinu po intravenózním podání byla 1 litr/h. Renální clearance je odhadnuta na 37% celkové clearance.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti 2-letá studie kancerogenity po perorálním podání byla provedena u samců i samic potkanů F344/N a myší B6C3F1. Sulfalazin byl testován na potkanech v dávkách 84 (496 mg/m²), 168 (991 mg/m²) a 337,5 (1991 mg/m²) mg/kg/den. U samců potkanů byl pozorován statisticky významný nárůst incidence papilomů z přechodovýh buněk infiltrujících stěny močového měchýře. 2 (4%) ze samic potkanů, které dostávaly dávku 337,5 mg/kg, měly papilom z přechodových buněk infiltrujících ledviny. Zvýšená incidence novotvarů močového měchýře a ledvin u potkanů byla rovněž spojena s vyšší tvorbou ledvinových kamenů a hyperplázií epitelu z přechodových buněk. Ve studii u myší byl sulfasalazin testován v dávkách 675 (2025 mg/m²), 1350 (4050 mg/m²) and 2700 (8100 mg/m²) mg/kg/den. Incidence hepatocelulárního adenomu nebo karcinomu u samců a samic myší byla významně vyšší než u kontrol, a to u všech testovaných dávek.

V    testu bakteriální reverzní mutace (Amesův test), ani v testu genu HGPRT na buňky lymfomu u myší L51784 nevykazoval sulfasalazin mutagenicitu. Nicméně sulfasalazin ukázal nejasnou mutagenní odpověď v mikrojadérkovém testu kostní dřeně potkanů a myší a v testu periferních červených krvinek myší, dále při výměně sesterských chromatid, chromozálních aberacích a také mikrojadérkovém testu humánních lymfocytů.

V    reprodukčních studiích u potkanů při dávkách 800 mg/kg/den (4800 mg/m²) byla u samců pozorována porucha fertility. U mužů léčených sulfasalazinem byla popsána oligospermie a neplodnost. Po vysazení léčby tyto účinky vymizely.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Jádro tablety: koloidní bezvodý oxid křemičitý, magnesium-stearát, kukuřičný škrob,

Potahová vrstva: celacefát, propylenglykol,.

Leštidlo: bílý vosk, karnaubský vosk, emulgující glycerol-monostearát, makrogol 20 000, mastek

6.2    Inkompatibility Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

5 let

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Bílá hranatá HDPE lahvička, pojistný oranžový šroubovací PP uzávěr, krabička.

Velikost balení: 500 a 100 tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Šroubovací uzávěr je speciálně upraven pro pacienty s revmatoidní artritidou. Balení se snadno otevře např. pomocí tužky v případě oslabení ruky.

Všechen nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Pfizer spol. s r.o., Stroupežnického 17, 150 00 Praha 5, Česká republika

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO

29/245/94-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 9.3.1994

Datum posledního prodloužení registrace: 8.6.2016

10. DATUM REVIZE TEXTU

8.6.2016