Příbalový Leták

Rosuvastatin Stada 20 Mg

sp.zn.sukls114708/2015

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

Rosuvastatin Stada 10 mg Rosuvastatin Stada 20 mg Rosuvastatin Stada 40 mg potahované tablety

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

10 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje rosuvastatinum 10 mg (jako rosuvastatinum calcicum). Pomocná látka se známým účinkem: Jedna tableta obsahuje 83 mg monohydrátu laktosy.

20 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje rosuvastatinum 20 mg (jako rosuvastatinum calcicum). Pomocná látka se známým účinkem: Jedna tableta obsahuje 165 mg monohydrátu laktosy.

40 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje rosuvastatinum 40 mg (jako rosuvastatinum calcicum). Pomocná látka se známým účinkem: Jedna tableta obsahuje 330 mg monohydrátu laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Rosuvastatin Stada 10 mg

Bílé, kulaté, bikonvexní, potahované tablety o průměru 7 mm. Rosuvastatin Stada 20 mg

Bílé, kulaté, bikonvexní, potahované tablety o průměru 9 mm. Rosuvastatin Stada 40 mg

Bílé, oválné, bikonvexní, potahované tablety o rozměru 16,3 x 7,6 mm.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Léčba hypercholesterolemie

Přípravek je indikován k léčbě dospělých, dospívajících a dětí ve věku 10 let a starších s primární hypercholesterolemií (typ IIa včetně heterozygotní familiární hypercholesterolemie) nebo smíšenou dyslipidemií (typ IIb) jako doplněk k dietním opatřením v případech, kdy odpověď na samotnou dietu a jinou nefarmakologickou léčbu (např. cvičení, snížení tělesné hmotnosti) není uspokojivá.

Přípravek je indikován k léčbě homozygotní familiární hypercholesterolemie jako doplněk diety nebo jiné hypolipidemické léčby (např. LDL aferézy) nebo samostatně, pokud taková léčba není vhodná.

Prevence kardiovaskulárních příhod

Přípravek je indikován k prevenci závažných kardiovaskulárních příhod u pacientů, kteří mají vysoké odhadované riziko první kardiovaskulární příhody (viz bod 5.1), jako doplněk ke korekci jiných rizikových faktorů.

4.2 Dávkování a způsob podání

Před zahájením léčby je třeba pacienta nastavit na standardní dietu s nízkým obsahem cholesterolu, která má pokračovat i v průběhu léčby. Dávkování přípravku má být individuální v závislosti na cíli léčby a odpovědi pacienta na léčbu v souladu s platnými směrnicemi pro léčbu.

Rosuvastatin Stada lze podávat kdykoliv v průběhu dne, s jídlem nebo bez jídla.

Léčba hypercholesterolemie

Doporučená počáteční dávka je 5mg nebo 10 mg perorálně jednou denně jak u pacientů, kteří dosud statiny neužívali, tak u pacientů, kteří přecházejí z jiného inhibitoru HMG-CoA reduktázy. Úvodní dávka se má zvolit na základě individuální hladiny cholesterolu pacienta a budoucího kardiovaskulárního rizika a rizika možných nežádoucích účinků (viz níže). V případě potřeby je možné dávku po 4 týdnech podávání zvýšit na další dávkovací hladinu (viz bod 5.1). Vzhledem ke zvyšující se četnosti hlášení nežádoucích účinků v souvislosti s podáváním dávky 40 mg ve srovnání s nižšími dávkami (viz bod 4.8), titrace dávky na maximální dávku 40 mg přichází v úvahu pouze u pacientů se závažnou hypercholesterolemií a vysokým kardiovaskulárním rizikem (zejména u pacientů s familiární hypercholesterolemií), u kterých nebylo při podávání dávky 20 mg dosaženo léčebného cíle a u kterých bude prováděno pravidelné sledování (viz bod 4.4). Pokud se přechází na dávku 40 mg, doporučuje se sledování u specialisty.

Prevence kardiovaskulárních příhod

Ve studii hodnotící snížení rizika kardiovaskulárních příhod byla podávána dávka 20 mg denně (viz bod 5.1). Pediatrická populace

Pediatrické použití přípravku má nařídit pouze specializovaný lékař.

Děti a dospívající ve věku 10 až 17 let (chlapci ve stadiu II podle Tannera a vyšším; dívky alespoň 1 rok po první menstruaci)

U dětí a dospívajících s heterozygotní familiární hypercholesterolemií je obvyklá úvodní dávka 5 mg denně. Obvyklé rozmezí dávek je 5mg -20 mg perorálně jednou denně. Titrace dávky se má provádět podle individuální odpovědi a snášenlivosti pediatrických pacientů, jak se doporučuje v pediatrických léčebných doporučeních (viz bod 4.4). Před zahájením léčby rosuvastatinem mají děti a dospívající dodržovat standardní cholesterol snižující dietu; v této dietě se má pokračovat i v průběhu léčby rosuvastatinem. Bezpečnost a účinnost dávek vyšších než 20 mg nebyla v této populaci studována.

Tableta 40 mg není u pediatrických pacientů vhodná k použití.

Děti mladší než 10 let

Zkušenosti u dětí mladších 10 let jsou omezeny na malý počet dětí (ve věku 8 až 10 let) s homozygotní familiární hypercholesterolemií. Z tohoto důvodu se nedoporučuje podávat rosuvastatin dětem mladším 10 let.

Starší pacienti

U pacientů nad 70 let je doporučená počáteční dávka 5 mg (viz bod 4.4). Dávkování přípravku není třeba dále upravovat s ohledem na věk.

Dávkování u pacientů s renální insuficiencí

U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není třeba upravovat dávkování.

U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 60 ml/min) je doporučená úvodní dávka 5 mg. Dávka 40 mg je u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin kontraindikována. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin je podávání rosuvastatinu kontraindikováno v jakékoli dávce (viz body 4.3 a 5.2).

Dávkování u pacientů s poruchou funkce jater

U pacientů s Child-Pugh skóre 7 a méně nebylo zaznamenáno žádné zvýšení systémové expozice rosuvastatinu. Toto zvýšení však bylo pozorováno u pacientů s Child-Pugh skóre 8 a 9 (viz bod 5.2).

U těchto pacientů je třeba posoudit funkci ledvin (viz bod 4.4). Nejsou zkušenosti s podáváním rosuvastatinu pacientům s Child-Pugh skóre vyšším než 9. Rosuvastatin je kontraindikován u pacientů s aktivním onemocněním jater (viz bod 4.3).

Rasa

U pacientů asijského původu byla pozorována zvýšená systémová expozice (viz body 4.3, 4.4 a 5.2). Doporučovaná počáteční dávka u pacientů asijského původu je 5 mg. Dávka 40 mg je u těchto pacientů kontraindikována.

Genetický polymorfismus

Je známo, že specifické typy geneticky podmíněného polymorfismu mohou vést ke zvýšené expozici rosuvastatinu (viz bod 5.2). U pacientů s těmito známými typy polymorfismu se doporučuje podávat nižší denní dávku rosuvastatinu.

Dávkování u pacientů s predispozicí k myopatii

Doporučovaná počáteční dávka u pacientů s predispozicí k myopatii je 5 mg (viz bod 4.4).

Dávka 40 mg je u některých z těchto pacientů kontraindikována (viz bod 4.3).

Souběžná léčba

Rosuvastatin je substrátem pro různé transportní proteiny (např. OATP1B1 a BCRP). Riziko myopatie (včetně rhabdomyolýzy) se zvyšuje, pokud je rosuvastatin podáván souběžně s některými léčivými přípravky, které mohou zvýšit plazmatické koncentrace rosuvastatinu v důsledku interakce s těmito transportními proteiny (např. cyklosporin a některé inhibitory proteáz včetně kombinací ritonaviru s atazanavirem, lopinavirem a/nebo tipranavirem; viz body 4.4 a 4.5). Kdykoli je to možné, je třeba zvážit alternativní možnosti léčby a pokud je to nezbytné, zvážit dočasné přerušení léčby rosuvastatinem.

V případech, kdy je souběžná léčba těmito přípravky s rosuvastatinem nevyhnutelná, je nutné pečlivě zvážit poměr prospěchu a rizika souběžné léčby a úpravu dávkování rosuvastatinu (viz bod 4.5).

4.3 Kontraindikace

Rosuvastatin je kontraindikován:

-    u pacientů s hypersenzitivitou na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

-    u pacientů s aktivním onemocněním jater, včetně nevysvětlené přetrvávající zvýšené koncentrace sérových aminotransferáz a při jakémkoli zvýšení aminotransferáz nad trojnásobek horní hranice normy (ULN).

-    u pacientů se těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min).

-    u pacientů s myopatií.

-    u pacientů, kteří současně užívají cyklosporin.

-    po dobu těhotenství a kojení a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají vhodnou antikoncepci.

Dávka 40 mg je kontraindikována u pacientů s predispozicí k myopatii / rhabdomyolýze. Tyto predisponující faktory zahrnují:

-    středně těžkou poruchu funkce ledvin (clearance kreatininu < 60 ml/min)

-    hypofunkci štítné žlázy

-    osobní nebo rodinnou anamnézu dědičných muskulárních poruch

-    předchozí anamnézu muskulární toxicity po podání jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy nebo fibrátů

-    nadměrné požívání alkoholu

-    situace, v kterých může dojít ke zvýšení plazmatických hladin

-    asijský původ

-    souběžné užívání fíbrátů (viz body 4.4, 4.5 a 5.2)

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Účinky na ledviny

U pacientů, kterým byl podáván rosuvastatin ve vyšších dávkách, především 40 mg, byla při vyšetření moči diagnostickými proužky zjištěna proteinurie, většinou tubulárního původu, která byla ve většině případů přechodného nebo intermitentního charakteru. Nebylo prokázáno, že by proteinurie byla prediktivním faktorem akutního či progresivního onemocnění ledvin (viz bod 4.8). Během postmarketingových sledování byla četnost hlášení závažných renálních nežádoucích účinků vyšší u dávek 40 mg. U pacientů léčených dávkou 40 mg je vhodné zvážit sledování funkce ledvin v rámci rutinních kontrol.

Účinky na kosterní svalstvo

U pacientů léčených rosuvastatinem ve všech dávkách, zvláště pak v dávkách nad 20 mg, byly hlášeny nežádoucí účinky na kosterní svalstvo, např. myalgie, myopatie a vzácně rhabdomyolýza. Velmi vzácně byl hlášen výskyt rhabdomyolýzy při užívání ezetimibu v kombinaci s inhibitory HMG-CoA reduktázy. Nelze vyloučit farmakodynamickou interakci a při souběžném použití je třeba opatrnosti (viz bod 4.5). Četnost výskytu rhabdomyolýzy v souvislosti s rosuvastatinem hlášená po uvedení na trh je podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy vyšší u dávky 40 mg.

Stanovení kreatinkinázy

Kreatinkináza (CK) se nemá měřit po fyzické námaze nebo za přítomnosti jiné možné příčiny zvýšení hodnot CK, které mohou zkreslit interpretaci výsledku. Pokud jsou hodnoty CK před zahájením léčby významně zvýšené (> 5xULN), je třeba kontrolu opakovat v průběhu 5 - 7 dní. Jestliže opakovaný test potvrdí hladinu CK > 5xULN, léčba se nemá zahajovat.

Před léčbou

Rosuvastatin, podobně jako jiné inhibitory HMG-CoA reduktázy, je třeba předepisovat s opatrností pacientům s predispozicí k myopatii / rhabdomyolýze, včetně těchto faktorů:

-    porucha funkce ledvin

-    hypofunkce štítné žlázy

-    osobní nebo rodinná anamnéza dědičných svalových poruch

-    předchozí anamnéza muskulární toxicity po podání jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy nebo fibrátů

-    nadměrné požívání alkoholu

-    věk nad 70 let

-    stavy, při kterých může dojít k zvýšení plazmatických hladin (viz body 4.2, 4.5 a 5.2)

-    souběžné užívání fibrátů.

U těchto pacientů se má zvážit riziko léčby v porovnání s možným přínosem léčby a doporučuje se jejich klinické monitorování. Jestliže jsou hodnoty CK významně zvýšené (> 5xULN), léčba se nemá zahajovat.

V    průběhu léčby

Pacienty je třeba požádat, aby okamžitě hlásili nevysvětlitelné bolesti svalů nebo svalovou slabost a křeče, zvláště pokud jsou spojeny s malátností nebo horečkou. U těchto pacientů je třeba stanovit hladinu kreatinkinázy. Jestliže dojde k výraznému vzestupu hladiny CK (>5xULN) nebo jsou svalové příznaky závažné, případně působí problémy během dne (i když jsou hodnoty CK < 5xULN), je třeba léčbu přerušit.

Po odeznění symptomů a úpravě CK na normální hodnoty je možné zvážit opětovné zahájení léčby rosuvastatinem, nebo jiným inhibitorem HMG-CoA reduktázy v nejnižší dávce a pečlivě pacienta sledovat.

U asymptomatických pacientů není třeba pravidelně sledovat hodnoty CK. Byla zaznamenána velmi vzácná hlášení imunologicky zprostředkované nekrotizující myopatie (IMNM) v průběhu léčby nebo po přerušení léčby statiny včetně rosuvastatinu. IMNM je klinicky charakterizovaná slabostí proximální části svalů a zvýšenou hodnotou kreatinkinázyv séru, která přetrvává bez ohledu na přerušení léčby statiny.

V    klinických studiích u malého počtu pacientů nebylo při používání rosuvastatinu v kombinaci s jinou léčbou prokázáno zesílení nežádoucích účinků na kosterní sval. Avšak u pacientů, kteří užívali jiné inhibitory HMG-CoA reduktázy spolu s deriváty kyseliny fibrové včetně gemfibrozilu, s cyklosporinem, kyselinou nikotinovou, azolovými antimykotiky, inhibitory proteáz a makrolidovými antibiotiky byl pozorován zvýšený výskyt myozitidy a myopatií. Gemfibrozil zvyšuje riziko myopatie, jestliže se podává souběžně s některými inhibitory HMG-CoA reduktázy. Proto se kombinace rosuvastatinu a gemfibrozilu nedoporučuje. Přínos další úpravy hladin lipidů souběžným podáváním rosuvastatinu a fibrátů nebo niacinu je třeba pečlivě zvážit oproti potenciálním rizikům těchto kombinací. Dávka 40 mg je při souběžném užívání fibrátů kontraindikována (viz body 4.5 a 4.8).

Rosuvastatin se nemá podávat pacientům s akutním závažným onemocněním s podezřením na myopatii a pacientům v akutním závažném stavu, který může predisponovat ke vzniku renálního selhání v důsledku rhabdomyolýzy (např. sepse, hypotenze, velké chirurgické výkony, trauma, závažné metabolické, endokrinní a elektrolytové poruchy nebo nekontrolované křeče).

Systémová kyselina fusidová

Přípravek Rosuvastatin Stada se nesmí podávat současně se systémovou léčbou kyselinou fusidovou nebo během 7 dnů po ukončení léčby kyselinou fusidovou. U pacientů, u kterých je systémové podání kyseliny fusidové považováno za nezbytné, se musí po dobu léčby kyselinou fusidovou přerušit léčba statinem. Byly hlášeny případy rabdomyolýzy (včetně fatálních) u pacientů užívajících současně kyselinu fusidovou a statiny (viz bod 4.5) Pacienta je třeba poučit, aby ihned vyhledal lékařskou pomoc, pokud se u něj objeví jakékoli příznaky svalové slabosti, bolesti nebo citlivosti svalů.

Léčbu statinem je možné znovu zahájit 7 dní po poslední dávce kyseliny fusidové.

Za výjimečných okolností, kdy je potřebné dlouhodobé systémové podávání kyseliny fusidové, např. při léčbě závažných infekcí, lze v individuálních případech zvážit současné podávání statinu a kyseliny fusidové pod pečlivým lékařským dohledem.

Účinky na játra

Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy je třeba věnovat zvýšenou pozornost použití rosuvastatinu u pacientů, kteří konzumují nadměrné množství alkoholu a/nebo mají v anamnéze onemocnění jater.

Před začátkem léčby a tři měsíce po nasazení léčby se doporučuje provést jaterní testy. Léčba rosuvastatinem se má přerušit nebo dávkování snížit, pokud hladina sérových aminotransferáz dosáhne více než trojnásobku horní hranice normálních hodnot. Četnost hlášení výskytu závažných jaterních nežádoucích účinků (většinou zvýšené hladiny jaterních aminotransferáz) po uvedení rosuvastatinu na trh je vyšší u dávky 40 mg.

U pacientů se sekundární hypercholesterolemií způsobenou hypothyreózou nebo nefrotickým syndromem je třeba vyléčit základní onemocnění před zahájením léčby rosuvastatinem.

Rasa

Výsledky farmakokinetických studií ukazují zvýšenou expozici u asijské populace ve srovnání s příslušníky bělošské populace (viz body 4.2, 4.3 a 5.2).

Inhibitory proteáz

U subjektů, kterým byl podáván rosuvastatin souběžně s různými inhibitory proteáz v kombinaci s ritonavirem, byla pozorována zvýšená systémová expozice rosuvastatinu. Vždy je třeba zvážit prospěch z léčby rosuvastatinem na snížení hladiny lipidů u HIV pacientů, kterým jsou podávány inhibitory proteáz, oproti riziku zvýšených plazmatických koncentrací rosuvastatinu při zahájení léčby a zvyšování dávky rosuvastatinu u pacientů léčených inhibitory proteáz. Souběžné užívání přípravku s inhibitory proteáz se nedoporučuje, pokud nedojde k úpravě dávky rosuvastatinu (viz body 4.2 a 4.5).

Intersticiální plicní nemoc

Ve výjimečných případech byly u některých statinů hlášeny případy intersticiální plicní nemoci, zvláště při dlouhodobé léčbě (viz bod 4.8). Příznaky mohou zahrnovat dušnost, neproduktivní kašel a zhoršení celkového zdravotního stavu (únavu, ztrátu tělesné hmotnosti a horečku). Pokud u pacienta existuje podezření na intersticiální plicní nemoc, je třeba léčbu statinem přerušit.

Diabetes mellitus

Některé důkazy naznačují, že statiny jako třída zvyšují hladinu glukózy v krvi a u některých pacientů s vysokým rizikem vzniku diabetu, mohou vyvolat hyperglykemii, která již vyžaduje diabetologickou péči. Toto riziko však nepřevažuje nad prospěchem léčby statiny - redukcí kardiovaskulárního rizika a není proto důvod pro ukončení léčby statiny. Pacienti se zvýšeným rizikem hyperglykemie (glukóza nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, zvýšení triacylglycerolů v krvi, hypertenze) mají být klinicky a biochemicky monitorováni v souladu s národními doporučeními.

Ve studii JUPITER byla hlášena celková frekvence výskytu diabetu mellitu 2,8 % u pacientů léčených rosuvastatinem a 2,3 % u pacientů léčených placebem, přičemž většina pacientů měla hodnoty glykemie nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l.

Pediatrická populace

Hodnocení linearity růstu (výšky), tělesné hmotnosti, BMI (indexu tělesné hmotnosti) a sekundárních znaků pohlavního dospívání podle Tannera u pediatrických pacientů ve věku 10 až 17 let, kteří užívali rosuvastatin, je omezeno na období jednoho roku. Po 52 týdnech léčby v rámci studie nebyl zjištěn vliv na růst, hmotnost, BMI nebo pohlavní dospívání (viz bod 5.1). Zkušenosti z klinických studií u dětí a dospívajících jsou omezené a dlouhodobé účinky léčby rosuvastatinem (déle než 1 rok) na průběh dospívání nejsou známy.

V klinické studii u dětí a dospívajících, kterým byl podáván rosuvastatin po dobu 52 týdnů, bylo ve srovnání s klinickými studiemi u dospělých častěji pozorováno zvýšení hodnot CK > 10x ULN a svalové symptomy po cvičení nebo zvýšené tělesné aktivitě (viz bod 4.8).

Intolerance laktosy

Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukosy-galaktosy by neměli tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vliv souběžně podávaných léčivých přípravků na rosuvastatin

Inhibitory transportních proteinů: Rosuvastatin je substrátem pro některé transportní proteiny včetně hepatálního absorpčního proteinu OATP1B1 a efluxního transportéru BCRP. Souběžné podávání rosuvastatinu s léčivými přípravky, které inhibují tyto transportní proteiny, může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím rosuvastatinu a zvýšenému riziku myopatie (viz body 4.2, 4.4 a 4.5 Tabulka 1).

Cyklosporin: Při souběžném podávání rosuvastatinu a cyklosporinu byly hodnoty AUC rosuvastatinu průměrně 7x vyšší ve srovnání se zdravými dobrovolníky (viz Tabulka 1). Rosuvastatin je kontraindikován u pacientů současně léčených cyklosporinem (viz bod 4.3). Současné podávání rosuvastatinu a cyklosporinu nemělo vliv na plazmatické koncentrace cyklosporinu.

Inhibitory proteáz: Souběžné užívání rosuvastatinu a inhibitoru proteázy může značně zvýšit expozici rosuvastatinu, i když přesný mechanismus interakce není znám (viz Tabulka 1). Například ve farmakokinetické studii u zdravých dobrovolníků se souběžné užívání 10 mg rosuvastatinu a kombinovaného přípravku složeného ze dvou inhibitorů proteázy (300 mg atazanavir /100 mg ritonavir) projevilo přibližně trojnásobným zvýšením AUC a přibližně sedminásobným zvýšením Cmax. Souběžné podávání rosuvastatinu a některých inhibitorů proteáz je možné pouze po pečlivém zvážení úpravy dávky rosuvastatinu na základě očekávaného zvýšení expozice rosuvastatinu (viz body 4.2, 4.4 a 4.5 Tabulka 1).

Gemfibrozil a další hypolipidemika: Současné podávání rosuvastatinu a gemfibrozilu vedlo ke zdvojnásobení hodnot Cmax a AUC rosuvastatinu (viz bod 4.4).

Na základě údajů získaných ze specifických interakčních studií se neočekává žádná klinicky významná farmakokinetická interakce s fenofibrátem, může však dojít k farmakodynamické interakci. Gemfibrozil, fenofíbrát, další fibráty a hypolipidemické dávky niacinu (kyseliny nikotinové) (> 1 g/den) zvyšují riziko myopatie při podávání současně s inhibitorem HMG-CoA reduktázy pravděpodobně proto, že mohou vyvolat myopatii, i když se podávají samostatně. Dávka 40 mg rosuvastatinu je kontraindikována při současném užívání fibrátu (viz body 4.3 a 4.4). Počáteční dávka u těchto pacientů má být 5 mg.

Ezetimib: Souběžné užívání rosuvastatinu 10 mg a ezetimibu 10 mg vedlo k 1,2násobnému zvýšení AUC rosuvastatinu u pacientů s hypercholesterolemií (Tabulka 1). Nelze však vyloučit farmakodynamickou interakci rosuvastatinu a ezetimibu ve smyslu nežádoucích účinků (viz bod 4.4).

Antacida: Souběžné podávání rosuvastatinu a suspenze antacid s obsahem hydroxidu hlinitého a hydroxidu hořečnatého vedlo k poklesu plazmatických koncentrací rosuvastatinu asi o 50 %. Tento účinek byl menší, pokud bylo antacidum podáno 2 hodiny po rosuvastatinu. Klinický význam této interakce nebyl studován.

Erythromycin: Souběžné podávání rosuvastatinu a erythromycinu vedlo ke 20% zmenšení AUC a 30% snížení hodnoty Cmax rosuvastatinu. Příčinou této interakce může být zvýšení motility střeva vyvolané erythromycinem.

Enzymy cytochromu P450: Výsledky studií in vitro a in vivo ukázaly, že rosuvastatin není ani inhibitorem, ani induktorem isoenzymů cytochromu P450. Kromě toho je rosuvastatin slabým substrátem pro tyto isoenzymy. Lékové interakce související s metabolizmem zprostředkovaným cytochromem P450 se proto neočekávají. Mezi rosuvastatinem a flukonazolem (inhibitor CYP2C9 a CYP3A4) nebo ketokonazolem (inhibitor CYP2A6 a CYP3A4) nebyly pozorovány žádné interakce.

Interakce vyžadující úpravu dávkování rosuvastatinu (viz též Tabulka 1): Pokud je nutné souběžně podávat rosuvastatin s jinými léčivými přípravky, o nichž je známo, že zvyšují expozici rosuvastatinu, dávkování rosuvastatinu má být upraveno. V případě, že je očekávané zvýšení expozice rosuvastatinu (AUC) přibližně 2násobné či vyšší, podává se úvodní dávka rosuvastatinu 5 mg jednou denně. Maximální denní dávka rosuvastatinu se upraví tak, aby očekávaná expozice rosuvastatinu nepřekročila expozici při podávání rosuvastatinu 40 mg jednou denně podávaného bez interagujících léčivých přípravků, např. rosuvastatin 20 mg s gemfibrozilem (1,9násobné zvýšení) a rosuvastatin 10 mg v kombinaci s atazanavirem/ritonavirem (3,1násobné zvýšení).

Tabulka 1. Vliv souběžně podávaných léčivých přípravků na expozici rosuvastatinu (AUC; v pořadí snižující se velikosti) z publikovaných klinických studií

Dávkový režim interagujícího léčiva

Dávkový režim rosuvastatinu

Změna AUC* rosuvastatinu*

Cyklosporin 75 mg BID až 200 mg BID, 6 měsíců

10 mg OD, 10 dnů

7,1násobné f

Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg OD, 8 dnů

10 mg, jednorázově

3,1násobné f

Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg BID, 17 dnů

20 mg OD, 7 dnů

2,1násobné f

Gemfibrozil 600 mg BID, 7 dnů

80 mg, jednorázově

1,9násobné f

Eltrombopag 75 mg OD, 10 dnů

10 mg, jednorázově

1,6násobné f

Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg BID, 7 dnů

10 mg OD, 7 dnů

1,5násobné f

Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg BID, 11 dnů

10 mg, jednorázově

1,4násobné f

Dronedaron 400 mg BID

Není známo

1,4násobné f

Itrakonazol 200 mg OD, 5 dnů

10 mg, jednorázově

1,4násobné f **

Ezetimib 10 mg OD, 14 dnů

10 mg, OD, 14 dnů

1,2násobné f **

Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg BID, 8 dnů

10 mg, jednorázově

Aleglitazar 0,3 mg, 7 dnů

40 mg, 7 dnů

Silymarin 140 mg TID, 5 dnů

10 mg, jednorázově

Fenofibrát 67 mg TID, 7 dnů

10 mg, 7 dnů

Rifampicin 450 mg OD, 7 dnů

20 mg, jednorázově

Ketokonazol 200 mg BID, 7 dnů

80 mg, jednorázově

Flukonazol 200 mg OD, 11 dnů

80 mg, jednorázově

Erythromycin 500 mg QID, 7 dnů

80 mg, jednorázově

28% |

Baikalin 50 mg TID, 14 dnů

20 mg, jednorázově

47% |

* Údaje uvedené jako x-násobek představují poměr mezi souběžným podáváním a samotným rosuvastatinem. Údaje uvedené jako % změna představují % rozdíl vzhledem k samotnému rosuvastatinu.

Zvýšení je uvedeno jako “ f”, beze změny jako “ ^”, snížení jako “ j”.

** Bylo provedeno několik interakčních studií s různými dávkami rosuvastatinu, tabulka ukazuje nej významnější poměr.

OD = jednou denně; BID = dvakrát denně; TID = třikrát denně; QID = čtyřikrát denně Vliv rosuvastatinu na souběžně podávané léčivé přípravky

Antagonisté vitaminu K: Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy může zahájení léčby přípravkem či zvýšení dávky rosuvastatinu u pacientů souběžně léčených antagonisty vitaminu K (např. warfarinem nebo jiným kumarinovým antikoagulanciem) vést ke zvýšení protrombinového času (INR). Přerušení léčby rosuvastatinem nebo snížení dávky může vést ke snížení INR. Za těchto okolností je vhodné kontrolovat INR.

Perorální kontraceptiva / hormonální substituční léčba: Souběžné podávání rosuvastatinu a perorálních kontraceptiv vedlo ke zvětšení AUC ethinylestradiolu o 26 % a norgestrelu o 34 %. Toto zvýšení plazmatických hladin je třeba brát v úvahu při určení dávek perorálního kontraceptiva. U pacientek užívajících souběžně rosuvastatin a hormonální substituční léčbu nejsou dostupné farmakokinetické údaje, a proto se podobný efekt nedá vyloučit. Tato kombinace se však v klinických studiích podávala velkému počtu žen a byla dobře tolerována.

Jiné léčivé přípravky: Na základě údajů získaných ze specifických interakčních studií se nepředpokládá žádná klinicky významná interakce s digoxinem.

Riziko myopatie včetně rhabdomyolýzy se při současném systémovém podávání kyseliny fusidové se statiny může zvyšovat. Mechanismus této interakce (zda jde o interakci farmakodynamickou nebo farmakokinetickou nebo obě) není dosud znám. U pacientů léčených touto kombinací byla hlášena rhabdomyolýza (včetně několika úmrtí).

Pokud je systémová léčba kyselinou fusidovou nezbytná, musí se po dobu léčby kyselinou fusidovou vysadit léčba rosuvastatinem. Viz také bod 4.4.

Pediatrická populace: Interakční studie byly provedeny pouze u dospělých. Rozsah interakcí u pediatrické populace není znám.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Rosuvastatin je kontraindikován v průběhu těhotenství a kojení.

Ženy ve fertilním věku musí používat vhodné antikoncepční metody.

Vzhledem k tomu, že cholesterol a jiné látky vznikající při biosyntéze cholesterolu jsou nenahraditelné pro vývoj plodu, převažuje potenciální riziko inhibice HMG-CoA reduktázy nad výhodami léčby v těhotenství. Studie na zvířatech prokázaly omezený vliv na reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Pokud pacientka při užívání tohoto přípravku otěhotní, má se jeho podávání okamžitě přerušit.

U potkanů se rosuvastatin vylučuje do mateřského mléka. Neexistují údaje o vylučování rosuvastatinu do mateřského mléka u lidí (viz bod 4.3).

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky rosuvastatinu na schopnost řídit a používat stroje nebyly provedeny. Na základě farmakodynamických vlastností rosuvastatinu se však nepředpokládá, že by ovlivňoval tyto schopnosti. Při řízení vozidel nebo obsluze strojů je třeba vzít v úvahu, že se během léčby mohou objevit závratě.

4.8    Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky, které byly pozorovány u rosuvastatinu, jsou obvykle mírné a přechodné.

V kontrolovaných klinických studiích přerušila léčbu pro nežádoucí účinky méně než 4 % pacientů léčených rosuvastatinem.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Na základě údajů z klinických studií a rozsáhlých zkušeností ze sledování po uvedení rosuvastatinu na trh je v následující tabulce uveden profil nežádoucích účinků rosuvastatinu. Nežádoucí účinky uvedené níže jsou klasifikovány podle frekvence a tříd orgánových systémů (SOC).

Frekvence výskytu nežádoucích účinků je vyjádřena podle následující konvence: časté: (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1000 až < 1/100), vzácné (> 1/10 000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 2. Nežádoucí účinky vycházející z údajů z klinických studií a zkušeností po uvedení na trh

Třídy orgánových systémů

Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi vzácné

Není známo

Poruchy krve a

lymfatického

systému

trombocytopenie

Poruchy

imunitního systému

hypersenzitivní reakce včetně angioedému

Endokrinní

poruchy

diabetes

mellitus1

Psychiatrické

poruchy

deprese

Poruchy nervového systému

bolesti

hlavy,

závratě

polyneuropatie , ztráta paměti

periferní neuropatie, poruchy spánku (včetně insomnie a nočních můr)

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

kašel, dušnost

Gastrointestinální

poruchy

zácpa,

nauzea,

bolesti

břicha

Pankreatitida

průjem

Poruchy jater a žlučových cest

zvýšení jaterních aminotransferáz

žloutenka,

hepatitida

Poruchy kůže a podkožní tkáně

pruritus,

vyrážka,

kopřivka

Stevens-

Johnsonův

syndrom

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

myalgie

myopatie (včetně

myozitidy),

rhabdomyolýza

artralgie

poruchy šlach, někdy

komplikované

rupturou,

imunitně

zprostředkovaná

nekrotizující

myopatie

Poruchy ledvin a močových cest

hematurie

Poruchy reprodukčního systému a prsu

gynekomastie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

astenie

edém

'Frekvence výskytu bude záviset na přítomnosti nebo absenci rizikových faktorů (glukóza nalačno > 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, zvýšení triacylglycerolů v krvi, hypertenze v anamnéze).

Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy závisí výskyt nežádoucích účinků na dávkování přípravku.

Účinky na ledviny: U pacientů léčených rosuvastatinem byla při vyšetření moči pomocí diagnostických proužků zjištěna proteinurie, většinou tubulárního původu. Změna z negativního nálezu, resp. stopového množství bílkoviny na ++ či více křížů v určitém časovém období léčby byla pozorována u méně než 1 % pacientů, kterým byl podáván rosuvastatin v dávce 10 mg a 20 mg, a přibližně u 3 % pacientů, kterým byl podáván rosuvastatin v dávce 40 mg. Při podávání dávky 20 mg byl zjištěn malý vzestup proteinurie z negativního nálezu, resp. stopového množství, na +. Při pokračování v léčbě došlo ve většině případů ke spontánnímu snížení, resp. vymizení proteinurie. Výsledky klinických studií a zkušenosti po uvedení přípravku na trh dosud neukázaly příčinnou souvislost mezi proteinurií a akutním nebo progresivním onemocněním ledvin.

U pacientů, kteří užívali rosuvastatin, se vyskytla hematurie. Podle výsledků klinických studií je její výskyt nízký.

Účinky na kosterní svalstvo: Při podávání rosuvastatinu byly ve všech dávkách, zvláště pak při dávkách nad 20 mg, pozorovány nežádoucí účinky na kosterní sval, tj. myalgie, myopatie (včetně myozitidy) a vzácně rhabdomyolýza provázená akutním selháním ledvin nebo bez něj.

U pacientů užívajících rosuvastatin byl pozorován na dávce závislý vzestup kreatinkinázy (CK). Ve většině případů byl tento vzestup mírný, asymptomatický a přechodný. Pokud se hladiny CK zvýší (> 5 x ULN), léčbu je třeba přerušit (viz bod 4.4).

Účinky na játra: Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy, byl u malého počtu pacientů užívajících rosuvastatin pozorován na dávce závislý vzestup hladin aminotransferáz. Ve většině případů byl tento vzestup mírný, asymptomatický a přechodný.

U některých statinů byly hlášeny následující nežádoucí účinky:

Sexuální dysfunkce

Výjimečné případy intersticiální plicní nemoci, zvláště při dlouhodobé léčbě (viz bod 4.4).

Četnost hlášení případů rhabdomyolýzy, závažných nežádoucích účinků postihujících ledviny a játra (převážně zvýšené hladiny jaterních aminotransferáz) je vyšší při dávce 40 mg rosuvastatinu.

Pediatrická populace: V klinické studii u dětí a dospívajících, kterým byl podáván rosuvastatin po dobu 52 týdnů, bylo ve srovnání s klinickými studiemi u dospělých častěji pozorováno zvýšení hodnot CK > 10 x ULN a svalové symptomy po cvičení nebo zvýšené fyzické aktivitě (viz bod 4.4). V ostatních ohledech byl bezpečnostní profil rosuvastatinu podobný u dětí a dospívajících jako u dospělých.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: http: //www .sukl .cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Neexistuje žádná specifická léčba předávkování. Pokud dojde k předávkování, léčebná opatření mají být symptomatická a podle potřeby podpůrná. Je třeba sledovat funkce jater a hladinu kreatinkinázy. Hemodialýza pravděpodobně nemá význam.

5.    FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva ovlivňující hladinu lipidů, samotná, inhibitory HMG-CoA reduktázy. ATC kód: C10AA07

Mechanismus účinku

Rosuvastatin je selektivní a kompetitivní inhibitor HMG-CoA reduktázy, enzymu, který limituje rychlost konverze 3-hydroxy-3-metylglutaryl koenzymu A na mevalonát, prekurzor cholesterolu. Primárním místem účinku rosuvastatinu jsou játra, cílový orgán v regulaci hladiny cholesterolu.

Rosuvastatin zvyšuje počet LDL receptorů na povrchu jaterních buněk, čímž zvyšuje vychytávání a degradaci LDL a inhibuje syntézu VLDL v játrech. Tím snižuje celkový počet VLDL a LDL částic.

Farmakodynamické účinky

Rosuvastatin snižuje zvýšenou hladinu LDL-cholesterolu, celkového cholesterolu, triacylglycerolů a zvyšuje hladinu HDL-cholesterolu. Snižuje také hladiny ApoB, non-HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG a zvyšuje hladinu ApoA-I (viz Tabulka 3). Rosuvastatin rovněž snižuje poměr LDL-C/HDL-C, poměr celkový C/HDL-C, poměr non-HDL-C/HDL-C a poměr ApoB/ApoA-I.

Tabulka 3: Na dávce závislá odpověď pacientů s primární hypercholesterolemií (typ IIa a IIb) (upravená průměrná procentuální změna od výchozí hodnoty)

Dávka

N

LDL-C

Celkový C

HDL-C

TG

Non-HDL-C

ApoB

ApoA-I

Placebo

13

-7

-5

3

-3

-7

-3

0

5

17

-45

-33

13

-35

-44

-38

4

10

17

-52

-36

14

-10

-48

-42

4

20

17

-55

-40

8

-23

-51

-46

5

40

18

-63

-46

10

-28

-60

-54

0

Terapeutická odpověď se projeví v průběhu jednoho týdne od zahájení léčby a 90 % maximální odpovědi je dosaženo během 2 týdnů. Maximální odpovědi je obvykle dosaženo během 4 týdnů a poté se udržuje.

Klinická účinnost a bezpečnost

Rosuvastatin je účinný u dospělých pacientů s hypercholesterolemií doprovázenou hypertriacylglycerolemií i bez hypertriacylglycerolemie, bez ohledu na rasu, pohlaví, věk a zvláštní skupiny pacientů, jako jsou např. diabetici a pacienti s familiární hypercholesterolemií.

Souhrnné výsledky klinické studie fáze III prokázaly, že rosuvastatin je účinný v léčbě většiny pacientů s hypercholesterolemií typu IIa a IIb (průměrné výchozí hodnoty LDL-C přibližně 4,8 mmol/l) na cílové hodnoty podle doporučení Evropské společnosti pro aterosklerózu (EAS, 1998); asi 80 % pacientů léčených dávkou 10 mg dosáhlo cílové hodnoty LDL-C podle EAS (< 3 mmol/l).

Ve velké studii u pacientů s heterozygotní formou familiární hypercholesterolemie byl rosuvastatin podáván celkem 435 pacientům v dávkách 20 mg až 80 mg v rámci titrace vhodné dávky. Všechny dávky vykazovaly příznivý vliv na lipidové spektrum a léčbu s ohledem na její cíle. Po titraci denní dávky na 40 mg (12 týdnů léčby) se hladina LDL-C snížila o 53 %. Celkem 33 % pacientů dosáhlo cílové hodnoty EAS pro hladinu LDL C (< 3 mmol/l).

V    rámci titrace vhodné dávky přípravku v otevřené studii byla hodnocena odpověď 42 pacientů

s homozygotní familiární hypercholesterolemií na rosuvastatin 20 mg až 40 mg. Ve zkoumané populaci se průměrná hladina LDL-C snížila o 22 %.

V    klinických studiích s omezeným počtem pacientů bylo prokázáno, že rosuvastatin v kombinaci

s fenofibrátem má aditivní účinek na snižování hladiny triacylglycerolů a v kombinaci s niacinem na zvyšování hladiny HDL-C (viz bod 4.4).

V    multicentrické, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii (METEOR) bylo zařazeno celkem 984 pacientů ve věku od 45 do 70 let s nízkým rizikem ischemické choroby srdeční (definováno jako riziko < 10 % v následujících 10 letech podle Framinghamské studie), průměrnou hodnotou LDL-C

4,0 mmol/l (154,5 mg/dl) a se subklinickými známkami aterosklerózy (měřením tloušťky intima-media na a. carotis - CIMT). Pacienti byli randomizováni do skupiny léčené rosuvastatinem v dávce 40 mg jednou denně nebo skupiny s placebem a sledováni po dobu 2 let. Rosuvastatin významně zpomaloval riziko progrese maximální hodnoty CIMT ve 12 místech a. carotis ve srovnání s placebem o -0,0145 mm/rok (95% interval spolehlivosti - 0,0196; - 0,0093; p < 0,0001). Změna oproti výchozí hodnotě byla -0,0014 mm/rok (-0,12 % za rok, nevýznamný rozdíl) pro rosuvastatin oproti progresi +0,0131 mm/rok (1,12 % za rok, p < 0,0001) pro placebo. Nebyla zjištěna přímá korelace mezi snížením CIMT a snížením rizika kardiovaskulárních příhod. Studovaná populace ve studii METEOR byla charakterizována nízkým rizikem ischemické choroby srdeční a nepředstavuje tak cílovou populaci pro léčbu rosuvastatinem 40 mg. Dávka 40 mg má být předepisována pouze pacientům s těžkou hypercholesterolemií a vysokým kardiovaskulárním rizikem (viz bod 4.2).

Vliv rosuvastatinu na výskyt závažných kardiovaskulárních příhod na podkladě aterosklerózy byl hodnocen u 17 802 mužů (> 50 let) a žen (> 60 let) ve studii "Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER)".

Účastníci studie byli náhodně randomizováni do skupiny, které bylo podáváno placebo (n=8901), nebo rosuvastatin 20 mg jednou denně (n=8901) a byli sledováni po průměrnou dobu 2 let.

Koncentrace LDL-cholesterolu se snížila o 45 % (p < 0,001) ve skupině s rosuvastatinem ve srovnání s placebem.

V    následné analýze vysoce rizikových podskupin pacientů s bazálním rizikovým skóre podle Framinghamské studie > 20 % (1 558 pacientů) byl významně snížen cílový kombinovaný parametr kardiovaskulární smrti, cévní mozkové příhody a infarktu myokardu (p = 0,028) ve skupině s rosuvastatinem ve srovnání s placebem. Absolutní snížení rizika četnosti příhod na 1 000 pacientoroků dosáhlo 8,8. Celková mortalita se v této vysoce rizikové skupině nezměnila (p = 0,193). V následné analýze vysoce rizikových podskupin pacientů s bazálním rizikovým skóre > 5% (9 302 pacientů) (extrapolováno, aby byli zahrnuti

i jedinci starší než 65 let) došlo k významnému snížení kombinovaného cílového parametru kardiovaskulární smrti, cévní mozkové příhody a infarktu myokardu (p = 0,0003) ve skupině s rosuvastatinem ve srovnání s placebem. Absolutní snížení rizika četnosti příhod bylo 5,1 na 1 000 pacientoroků. Celková mortalita se v této vysoce rizikové skupině nezměnila (p = 0,076).

V    studii JUPITER přestalo užívat hodnocený lék 6,6 % pacientů léčených rosuvastatinem a 6,2 % pacientů užívajících placebo pro nežádoucí příhodu. Nejčastější nežádoucí příhody, které vedly k vysazení léčby, byly: myalgie (0,3 % při léčbě rosuvastatinem a 0,2 % při léčbě placebem), bolest břicha (0,03 % při léčbě rosuvastatinem a 0,02 % při léčbě placebem) a vyrážka (0,02 % při léčbě rosuvastatinem a 0,03 % při léčbě placebem). Nejčastější nežádoucí příhody vyskytující se s větší nebo stejnou frekvencí jako u placeba byly: uroinfekce (8,7 % při léčbě rosuvastatinem a 8,6 % při léčbě placebem), nazofaryngitida (7,6 % při léčbě rosuvastatinem a 7,2 % při léčbě placebem), bolesti zad (7,6 % při léčbě rosuvastatinem a 6,9 % při léčbě placebem) a myalgie (7,6 % při léčbě rosuvastatinem a 6,6 % při léčbě placebem).

Pediatrická populace

Ve dvojitě zaslepené, randomizované, multicentrické, placebem kontrolované 12týdenní studii (n=176, 97 chlapců a 79 dívek), následované 40týdenní (n=173, 96 chlapců a 77 dívek) otevřenou fází studie s titrací dávky rosuvastatinu, byl podáván rosuvastatin v dávce 5, 10 nebo 20 mg denně nebo placebo pacientům ve věku 10-17 let (stadium podle Tannera II - V, dívky alespoň 1 rok po první menstruaci) s heterozygotní familiární hypercholesterolemií po dobu 12 týdnů a poté byl všem pacientům podáván rosuvastatin po dobu 40 týdnů. Při vstupu do studie bylo přibližně 30 % pacientů ve věku 10 - 13 let a přibližně 17 % ve stadiu II, 18 % ve stadiu III, 40 % ve stadiu IV a 25 % ve stádiu V podle Tannera.

LDL-C se snížil o 38,3 % ve skupině, které byl podáván rosuvastatin 5 mg, o 44,6 % u dávky 10 mg a o 50,0 % u dávky 20 mg ve srovnání s 0,7 % ve skupině užívající placebo.

Na konci 40týdenní otevřené fáze studie s titrací dávky na cílovou hodnotu LDL-C až do maximální dávky 20 mg jednou denně dosáhlo 70 ze 173 pacientů (40,5 %) cílové hodnoty LDL-C nižší než 2,8 mmol/l.

Po 52 týdnech léčby ve studii nebyl pozorován vliv na růst, tělesnou hmotnost, BMI nebo pohlavní dospívání (viz bod 4.4). Zkušenosti u dětí a dospívajících z klinických studií jsou omezené a dlouhodobé účinky rosuvastatinu (> 1 rok) na průběh puberty jsou neznámé. Tato klinická studie (n = 176) není vhodná ke srovnání vzácných nežádoucích příhod.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Maximální plazmatické koncentrace rosuvastatinu je dosaženo za 5 hodin po perorálním podání. Absolutní biologická dostupnost je přibližně 20 %.

Distribuce

Rosuvastatin se do značné míry vychytává v játrech, která jsou primárním místem biosyntézy cholesterolu a clearance LDL-C. Distribuční objem rosuvastatinu je asi 134 l. Přibližně 90 % rosuvastatinu se váže na plazmatické bílkoviny, především na albumin.

Biotransformace

Rosuvastatin je částečně metabolizován (asi z 10 %). Studie in vitro zaměřené na metabolismus s použitím lidských hepatocytů ukazují, že rosuvastatin je slabým substrátem pro cytochrom P450. Hlavním zúčastněným isoenzymem je CYP2C9, v menší míře 2C19, 3A4 a 2D6. Hlavní identifikované metabolity jsou N-desmethylmetabolit a lakton. N-desmethylmetabolit je přibližně o 50 % méně účinný než rosuvastatin, lakton je považován za klinicky neúčinný. Inhibici HMG-CoA reduktázy v cirkulaci lze z více než 90 % vysvětlit aktivitou rosuvastatinu.

Eliminace

Přibližně 90% rosuvastatinu se vyloučí v nezměněné formě stolicí (ve formě absorbované a neabsorbované léčivé látky) a zbytek močí. Přibližně 5 % se vylučuje v nezměněné formě močí. Poločas eliminace z plazmy je přibližně 19 hodin. Poločas eliminace se nemění s rostoucí dávkou přípravku. Hodnota geometrického průměru plazmatické clearance je přibližně 50 l/hod (koeficient variability 21,7 %). Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy zahrnuje hepatální absorpce rosuvastatinu membránový přenašeč OATP-C. Tento přenašeč je důležitý pro jaterní eliminaci rosuvastatinu.

Linearita

Systémová expozice rosuvastatinu se zvyšuje v závislosti na dávce. Po podání opakovaných denních dávek nebyly pozorovány žádné změny ve farmakokinetických parametrech.

Zvláštní populace

Věk a pohlaví: Věk a pohlaví nemá vliv na farmakokinetiku rosuvastatinu u dospělých. Farmakokinetika rosuvastatinu u dětí a dospívajících s heterozygotní familiární hypercholesterolemií byla obdobná jako u dospělých dobrovolníků (viz "Pediatrická populace" níže).

Rasa: Farmakokinetické studie ukázaly přibližně dvojnásobné zvýšení střední hodnoty AUC a Cmax u asijské populace (Japonci, Číňané, Filipínci, Vietnamci a Korejci) ve srovnání s příslušníky bělošské populace. Indové mají přibližně 1,3 násobné zvýšení střední hodnoty AUC a Cmax. Populační farmakokinetická analýza neodhalila klinicky relevantní rozdíly ve farmakokinetice mezi příslušníky bělošské a černošské populace.

Renální insuficience: V klinickém hodnocení u pacientů s různým stupněm poruchy funkce ledvin bylo zjištěno, že lehká až středně těžká porucha funkce ledvin neměla vliv na plazmatické koncentrace rosuvastatinu ani jeho N-desmethylmetabolitu. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) byl zjištěn trojnásobný vzestup plazmatických koncentrací rosuvastatinu a devítinásobný vzestup koncentrací N-desmethylmetabolitu ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Plazmatické koncentrace rosuvastatinu v ustáleném stavu u jedinců na hemodialýze byly přibližně o 50 % vyšší v porovnání se zdravými dobrovolníky.

Hepatální insuficience: Ve studii u pacientů s různým stupněm poruchy funkce jater nebyla prokázána zvýšená expozice rosuvastatinu u jedinců s Child-Pugh skóre 7 a méně. U dvou jedinců s Child-Pugh skóre 8 a 9 byla systémová expozice rosuvastatinu nejméně dvojnásobná ve srovnání s jedinci s nižším Child-Pugh skóre. Nejsou žádné zkušenosti u pacientů s Child-Pugh skóre vyšším než 9.

Genetický polymorfismus: Přeměny inhibitorů HMG-CoA reduktázy, včetně rosuvastatinu, zahrnují transportní proteiny OATP1B1 a BCRP. U pacientů s genetickým polymorfismem SLCO1B1 (OATP1B1) a/nebo ABCG2 (BCRP) existuje riziko zvýšené expozice rosuvastatinu. Individuální polymorfismus SLCO1B1 c.521CC a ABCG2 c.421AA je spojen se zvýšením expozice (AUC) rosuvastatinu, ve srovnání s genotypy SLCO1B1 c.521TT nebo ABCG2 c.421CC. Tato specifická genotypizace není součástí běžné klinické praxe, ale pro pacienty, o nichž je známo, že patří k těmto polymorfním typům, se doporučuje podávat nižší denní dávku rosuvastatinu.

Pediatrická populace: Farmakokinetické parametry u pediatrické populace s heterozygotní familiární hypercholesterolemií ve věku 10 až 17 let nebyly zcela charakterizovány. V malé farmakokinetické studii s rosuvastatinem (podávaným ve formě tablet) u 18 pediatrických pacientů bylo prokázáno, že expozice pediatrických pacientů je srovnatelná s expozicí dospělých. Výsledky dále ukazují, že nelze očekávat velké proporcionální odchylky v závislosti na podané dávce.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, genotoxicity a hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Specifické testy na účinky na hERG nebyly hodnoceny. Nežádoucí účinky, které nebyly pozorovány v klinických studiích, ale byly pozorovány u zvířat při expozici podobné klinické, jsou následující: ve studiích toxicity po opakovaném podání byly pravděpodobně v důsledku farmakologického účinku rosuvastatinu pozorovány histopatologické změny na játrech u myší, potkanů a v menším rozsahu s účinkem na žlučník u psů, ale nikoliv u opic. Dále byla při vyšším dávkování pozorována testikulární toxicita u psů a opic. Reprodukční toxicita prokázaná u potkanů byla doprovázena nižším počtem mláďat ve vrhu, nižší hmotností vrhů a sníženým přežíváním mláďat. Tyto účinky byly pozorovány při maternálně toxických dávkách, kde systémová expozice několikanásobně převyšovala úroveň terapeutické expozice u lidí.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.


6.1    Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Monohydrát laktosy Povidon K 30 Krospovidon typ A Celulosový prášek Kopovidon

Bezvodý koloidní oxid křemičitý Magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety

Polyvinylalkohol Makrogol (MW 3350)

Oxid titaničitý(E171)

Mastek

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

30 měsíců

6.4    Zvláštní opatření pro    uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

6.5    Druh obalu a obsah    balení

Tablety jsou dodávány v blistrech vyrobených z OPA/Al/PVC//Al fólie.

Obsah balení:

Rosuvastatin Stada 10 mg: 7, 14, 15, 20, 28, 30, 50x1(jednodávkový blistr), 50, 60, 90, 98, 100, 154, 196, 252 potahovaných tablet v blistru.

Rosuvastatin Stada 20 mg: 7, 14, 15, 20, 28, 30, 50x1(jednodávkový blistr), 50, 60, 90, 98, 100, 154, 196, 252 potahovaných tablet v blistru.

Rosuvastatin Stada 40 mg: 28, 30, 50x1(jednodávkový blistr), 90, 98, 100, 154, 196, 252 potahovaných tablet v blistru.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 D-61118 Bad Vilbel Německo

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Rosuvastatin Stada 10 mg: 31/254/15-C Rosuvastatin Stada 20 mg: 31/255/15-C Rosuvastatin Stada 40 mg: 31/256/15-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 27.5.2015

10.    DATUM REVIZE TEXTU 23.12.2015

16