sp.zn.sukls213811/2014, sukls213817/2014, sukls213818/2014, sukls213819/2014

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Rosuvastatin Momaja 5 mg potahované tablety Rosuvastatin Momaja 10 mg potahované tablety Rosuvastatin Momaja 20 mg potahované tablety Rosuvastatin Momaja 40 mg potahované tablety

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

5 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje rosuvastatinum 5 mg (jako rosuvastatinum calcicum).

10 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje rosuvastatinum 10 mg (jako rosuvastatinum calcicum).

20 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje rosuvastatinum 20 mg (jako rosuvastatinum calcicum).

40 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje rosuvastatinum 40 mg (jako rosuvastatinum calcicum).

Pomocná látka se známým účinkem:

5 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje 85,1 mg monohydrátu laktózy.

10 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje 79,9 mg monohydrátu laktózy.

20 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje 159,8 mg monohydrátu laktózy.

40 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje 153 mg monohydrátu laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta.

5 mg: Žluté, kulaté, bikonvexní, potahované tablety přibližně 7,1 mm v průměru s vyražením „5“ na jedné straně a „B“ na druhé straně.

10 mg: Růžové, kulaté, bikonvexní, potahované tablety přibližně 7,1 mm v průměru s vyražením „10“ na jedné straně a „B“ na druhé straně.

20 mg: Růžové, kulaté, bikonvexní, potahované tablety přibližně 9,1 mm v průměru s vyražením „20“ na jedné straně a „B“ na druhé straně.

40 mg: Růžové, oválné, bikonvexní, potahované tablety přibližně 11,6 mm délky a 7,1 mm šířky s vyražením „40“ na jedné straně a „B“ na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace Léčba hypercholesterolémie

Dospělí, dospívající a děti ve věku 6 let nebo starší s primární hypercholesterolémií (typ IIa včetně heterozygotní familiární hypercholesterolémie) nebo smíšenou dyslipidémií (typ IIb) jako doplněk

k dietě, pokud je odpověď na dietu a jiné nefarmakologické typy léčby (např. cvičení, snížení hmotnosti) neadekvátní.

Homozygotní familiární hypercholesterolémie jako doplněk k dietě a jiné léčbě snižující hladinu lipidů (např. LDL aferéza) nebo pokud taková léčba není vhodná.

Prevence kardiovaskulárních příhod

Prevence závažných kardiovaskulárních příhod u pacientů, u nichž je odhadováno vysoké riziko první kardiovaskulární příhody (viz bod 5.1) jako doplněk ke korekci jiných rizikových faktorů.

4.2 Dávkování a způsob podání

Před zahájením léčby má být pacient nastaven na standardní dietu snižující cholesterol, která by měla pokračovat během léčby. Dávka má být individualizována dle cíle léčby a odpovědi pacienta na léčbu v souladu s platnými směrnicemi pro léčbu.

Rosuvastatin Momaja může být podáván kdykoliv přes den, s nebo bez jídla.

Léčba hypercholesterolémie

Doporučená počáteční dávka je 5 nebo 10 mg perorálně jednou denně u pacientů dříve neužívajících statiny nebo pacientů, kteří byli převedeni z jiného inhibitoru HMG CoA reduktázy. Volba počáteční dávky má zohlednit individuální hladinu cholesterolu u pacienta a budoucí kardiovaskulární riziko a také potenciální riziko nežádoucích reakcí (viz níže). Úpravu dávky na další úroveň dávky je možné provést po 4 týdnech, pokud je to třeba (viz bod 5.1). Vzhledem k zvýšenému počtu hlášení nežádoucích reakcí s dávkou 40 mg ve srovnání s nižšími dávkami (viz bod 4.8) je třeba zvážit konečnou titraci na maximální dávku 40 mg pouze u pacientů s těžkou hypercholesterolémií při vysokém kardiovaskulárním riziku (zejména u pacientů s familiární hypercholesterolémií), kteří nedosahují léčebný cíl při 20 mg a u nichž se bude provádět rutinní sledování (viz bod 4.4). Pokud je zahájeno podávání dávky 40 mg, doporučuje se dohled specialisty.

Prevence kardiovaskulárních příhod

Ve studii hodnotící redukci rizika kardiovaskulárních příhod byla použita dávka 20 mg denně (viz bod 5.1).

Pediatrická populace

Použití přípravku u dětí by mělo být vyhrazeno pouze specialistům.

Děti a dospívající ve věku 6 až 17 let (Tannerovo stádium <II-V)

U dětí a dospívajících s heterozygotní familiární hypercholesterolémií je obvyklá počáteční dávka 5 mg denně.

•    U dětí ve věku 6 až 9 let s heterozygotní familiární hypercholesterolémií je obvyklý rozsah dávky 5 - 10 mg perorálně jednou denně. Bezpečnost a účinnost dávek vyšších než 10 mg nebyla u této populace studována.

•    U dětí ve věku 10 až 17 let s heterozygotní familiární hypercholesterolémií je obvyklý rozsah dávky 5 - 20 mg perorálně jednou denně. Bezpečnost a účinnost dávek vyšších než 20 mg nebyla u této populace studována.

U pediatrických pacientů je třeba titraci provádět dle individuální odpovědi a tolerance, jak uvádí doporučení pro léčbu pediatrických pacientů (viz bod 4.4). Děti a dospívající mají před zahájením léčby rosuvastatinem dostávat standardní dietu s nízkým obsahem cholesterolu. Tato dieta by měla pokračovat během léčby rosuvastatinem.

Zkušenosti u dětí s homozygotní familiární hypercholesterolémií jsou omezené na malý počet dětí ve věku mezi 8 a 17 lety.

Tablety 40 mg nejsou vhodné pro použití u pediatrických pacientů.

Děti mladší než 6 let

Bezpečnost a účinnost použití u dětí mladších než 6 let nebyla hodnocena. Proto se přípravek Rosuvastatin Momaja nedoporučuje pro použití u dětí mladších než 6 let.

Použití u starších pacientů

U pacientů starších než 70 let se doporučuje počáteční dávka 5 mg (viz bod 4.4). V souvislosti s věkem není nutná žádná úprava dávky.

Dávkování u pacientů s nedostatečností ledvin

U pacientů s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávky. Doporučená počáteční dávka je 5 mg u pacientů se střední poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 60 ml/min). Dávka 40 mg je kontraindikována u pacientů se střední poruchou funkce ledvin. Použití přípravku Rosuvastatin Momaja u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin je u všech dávek kontraindikováno (viz bod 4.3 a bod 5.2).

Dávkování u pacientů s poruchou funkce jater

U subjektů s Child-Pugh skóre 7 nebo nižším nedošlo ke zvýšení systémové expozice rosuvastatinu.

U subjektů se skóre Child-Pugh 8 a 9 však byla pozorována zvýšená systémová expozice (viz bod 5.2).

U těchto pacientů je třeba zvážit hodnocení funkce ledvin (viz bod 4.4). U subjektů s Child-Pugh skóre vyšším než 9 nejsou žádné zkušenosti. Rosuvastatin Momaja je kontraindikován u pacientů s aktivním onemocněním jater (viz bod 4.3).

Rasa

Zvýšená systémová expozice byla pozorována u asijských pacientů (viz bod 4.3, 4.4 a 5.2). Doporučená počáteční dávka je 5 mg pro pacienty s asijského původu. U těchto pacientů je kontraindikována dávka 40 mg.

Genetický polymorfismus

Jsou známé specifické typy genetického polymorfismu, které mohou způsobovat zvýšení expozice rosuvastatinu (viz bod 5.2). Pro pacienty se známým tímto typem polymorfismu je doporučena nižší denní dávka rosuvastatinu.

Dávkování u pacientů s predisponujícími faktory pro myopatii

Doporučená počáteční dávka je 5 mg u pacientů s predisponujícími faktory pro myopatii (viz bod 4.4). Dávka 40 mg je kontraindikována u některých z těchto pacientů (viz bod 4.3).

Souběžná léčba

Rosuvastatin je substrát různých transportních proteinů (např. OATP1B1 a BCRP). Riziko myopatie (zahrnující rhabdomyolýzu) se zvyšuje při podávání rosuvastatinu souběžně s určitými léčivými přípravky, které mohou zvyšovat plazmatickou koncentraci rosuvastatinu v důsledku interakcí s těmito transportními proteiny (např. cyklosporin a určité inhibitory proteáz zahrnující kombinaci ritonaviru s atazanavirem, lopinavir a/nebo tipranavir, viz body 4.4 a 4.5). Pokud je to možné, je třeba zvážit alternativní léčbu a pokud je to třeba, dočasně vysadit léčbu rosuvastatinem. V případech, kdy je souběžné podávání těchto léčivých přípravků s rosuvastatinem nezbytné, má být pečlivě zvážen poměr přínosu a rizika souběžné léčby a úprava dávkování rosuvastatinu (viz bod 4.5).

4.3 Kontraindikace

Rosuvastatin Momaja je kontraindikován:

-    u pacientů s přecitlivělostí na rosuvastatin nebo na jakoukoliv z pomocných látek uvedených v bodě 6.1.

-    u pacientů s aktivním onemocněním jater včetně nevysvětlitelného a perzistujícího zvýšení sérových transamináz a jakéhokoliv zvýšení sérových transamináz překračujícího 3-násobek horní hranice normy (HHN).

-    u pacientů se závažnou poruchou ledvin (clearance kreatininu menší než 30 ml/min).

-    u pacientů s myopatií.

-    u pacientů na souběžné léčbě cyklosporinem.

-    během těhotenství a kojení a u žen v plodném věku, které neužívají odpovídající antikoncepční opatření.

Dávka 40 mg je kontraindikována u pacientů s predisponujícími faktory pro myopatii/rhabdomyolýzu. Mezi tyto faktory patří:

-    středně těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu < 60 ml/min).

-    hypothyreóza

-    osobní nebo rodinná anamnéza hereditárních svalových poruch.

-    předcházející anamnéza svalové toxicity po podání jiného inhibitoru reduktázy HMG-CoA nebo fibrátu.

-    nadužívání alkoholu

-    situace, kdy může dojít ke zvýšení plazmatických hladin.

-    pacienti asijského původu

-    souběžné podávání fibrátů (viz body 4.4, 4.5 a 5.2).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Renální účinky

Proteinurie detekovaná pomocí testačního proužku a která je většinou tubulárního původu, byla pozorována u pacientů léčených vyššími dávkami rosuvastatinu, zejména dávkou 40 mg, a byla ve většině případů přechodná nebo intermitentní. Bylo prokázáno, že proteinurie není prediktivní pro akutní nebo progresivní onemocnění ledvin (viz bod 4.8). Hlášený výskyt závažných renálních příhod ze zkušeností po uvedení na trh je vyšší při použití dávky 40 mg. Hodnocení funkce ledvin je třeba zvážit během rutinních kontrol pacientů léčených dávkou 40 mg.

Účinky na kosterní svalstvo

Účinky na kosterní svalstvo, například myalgie, myopatie a vzácně rhabdomyolýza, byly hlášené u pacientů léčených rosuvastatinem se všemi dávkami a zejména s dávkami > 20 mg. Velmi vzácné případy rhabdomyolýzy byly hlášené při použití ezetimibu v kombinaci s inhibitory HMG-CoA reduktázy. Nelze vyloučit farmakodynamickou interakci (viz bod 4.5) a je třeba dávat pozor na jejich kombinované použití.

Podobně jako u jiných inhibitorů reduktázy HMG-CoA je hlášený výskyt rhabdomyolýzy související s rosuvastatinem během použití po uvedení na trh vyšší u dávky 40 mg.

Měření kreatinkinázy

Kreatinkináza (CK) se nemá měřit po namáhavém cvičení nebo v přítomnosti pravděpodobné alternativní příčiny zvýšení CK, která může narušovat interpretaci výsledku. Pokud jsou hladiny CK významně zvýšené na začátku (> 5x HHN), je třeba během 5 - 7 dnů provést konfirmační test. Pokud opakovaný test potvrzuje výchozí CK > 5x HHN, nemá se léčba zahajovat.

Před léčbou

Rosuvastatin Momaja, podobně jako jiné inhibitory HMG-CoA reduktázy, se má předepisovat s opatrností u pacientů s predisponujícími faktory pro myopatii/rhabdomyolýzu. Mezi tyto faktory patří:

-    porucha ledvin

-    hypothyreóza

-    osobní nebo rodinná anamnéza hereditárních svalových poruch.

-    předcházející anamnéza svalové toxicity po podání jiného inhibitoru HMG-CoA reduktázy nebo fibrátu.

-    nadužívání alkoholu

-    věk >70 let

-    situace, kdy může dojít ke zvýšení plazmatických hladin (viz bod 4.2, 4.5 a 5.2).

-    souběžné podávání fibrátů

U takových pacientů je třeba riziko léčby zvážit vzhledem k možnému přínosu a doporučuje se klinické monitorování. Pokud jsou hladiny CK významně zvýšené na začátku (> 5x HHN), nemá se léčba začínat.

Během léčby

Pacienty je třeba požádat o to, aby nahlásili nevysvětlitelné svalové bolesti, slabost nebo křeče okamžitě, zejména pokud jsou spojené s malátností nebo teplotou. U těchto pacientů je třeba změřit hladiny CK. Léčbu je třeba ukončit, pokud jsou hladiny CK významně zvýšené (> 5x HHN) nebo pokud jsou svalové příznaky závažné a způsobují denní potíže (dokonce i když jsou hladiny CK < 5x HHN). Pokud příznaky ustoupí a hladiny CK se vrátí k normě, potom je třeba zvážit opětovné podávání přípravku Rosuvastatin Momaja nebo alternativního inhibitoru HMG-CoA reduktázy v nejnižší dávce s důkladným monitorováním. Rutinní monitorování hladin CK u asymptomatických pacientů není nezbytné. Vyskytly se velmi vzácné zprávy o imunitně podmíněné nekrotizující myopatii (IPNM) během nebo po léčbě statiny, včetně rosuvastatinu. IPNM je klinicky charakterizována proximální svalovou slabostí a zvýšenou hladinou sérové kreatinkinázy, která přetrvává navzdory ukončení léčby statinem.

V klinických studiích se nevyskytly známky zvýšeného účinku na kosterní svalstvo u malého počtu pacientů, kteří dostávali rosuvastatin a souběžnou léčbu. Zvýšení incidence myositidy a myopatie však bylo pozorováno u pacientů, kteří dostávali inhibitory HMG-CoA reduktázy spolu s deriváty fibrové kyseliny včetně gemfibrozilu, cyklosporin, nikotinovou kyselinu, azolová antimykotika, proteázové inhibitory a makrolidová antibiotika. Gemfibrozil zvyšuje riziko myopatie, pokud se podává spolu s některými inhibitory HMG-CoA reduktázy. Proto se nedoporučuje kombinace rosuvastatinu a gemfibrozilu. Přínos z dalších změn hladin lipidů při kombinovaném použití rosuvastatinu s fibráty nebo niacinem je třeba důkladně zvážit proti potenciálním rizikům takových kombinací. Dávka 40 mg je kontraindikována při souběžném použití fibrátu. (viz bod 4.5 a bod 4.8).

Rosuvastatin Momaja se nesmí podávat současně se systémovou léčbou kyselinou fusidovou nebo během 7 dnů po ukončení léčby kyselinou fusidovou. U pacientů, u kterých je systémové podání kyseliny fusidové považováno za nezbytné, se musí po dobu léčby kyselinou fusidovou přerušit léčba statinem. Byly hlášeny případy rabdomyolýzy (včetně fatálních) u pacientů užívajících současně kyselinu fusidovou a statiny (viz bod 4.5) Pacienta je třeba poučit, aby ihned vyhledal lékařskou pomoc, pokud se u něj objeví jakékoli příznaky svalové slabosti, bolesti nebo citlivosti svalů.

Léčbu statinem je možné znovu zahájit 7 dní po poslední dávce kyseliny fusidové.

Za výjimečných okolností, kdy je potřebné dlouhodobé systémové podávání kyseliny fusidové, např. při léčbě závažných infekcí, lze v individuálních případech zvážit současné podávání statinu a kyseliny fusidové pod pečlivým lékařským dohledem.

Rosuvastatin Momaja se nemá podávat pacientovi s akutním závažným stavem s podezřením na myopatii nebo predisponujícím k vývoji renálního selhání v důsledku rhabdomyolýzy (např. sepse, hypotenze, velká operace, trauma, těžká metabolická, endokrinní a elektrolytová porucha nebo nekontrolované křeče).

Účinky na játra

Podobně jaké jiné inhibitory HMG-CoA reduktázy se má Rosuvastatin Momaja používat s opatrností u pacientů, kteří užívají nadměrná množství alkoholu anebo mají v anamnéze onemocnění jater.

Doporučuje se, aby byly před a 3 měsíce po zahájení léčby provedeny testy funkce jater. Podávání přípravku Rosuvastatinu Momaja se má ukončit nebo se má dávka snížit, pokud je hladina sérových transamináz vyšší než 3-násobek horní hranice normy. Hlášený výskyt závažných jaterních příhod (tvořených zejména zvýšenými jaterními transaminázami) při použití po uvedení na trh je vyšší při dávce 40 mg.

U pacientů se sekundární hypercholesterolémií způsobenou hypothyreózou nebo nefrotickým syndromem má být před zahájením léčby přípravkem Rosuvastatin Momaja léčena základní choroba.

Rasa

Farmakokinetické studie ukazují zvýšení expozice asijských subjektů ve srovnání s kavkazskými (viz bod 4.2, 4.3 a bod 5.2).

Inhibitory proteázy

Zvýšená systémová expozice rosuvastatinu byla pozorována u pacientů, kteří dostávali rosuvastatin souběžně s různými inhibitory proteáz v kombinaci s ritonavirem. Je třeba zvážit přínos snížení hladiny tuků použitím rosuvastatinu u HIV pacientů, kteří dostávají inhibitory proteáz a potenciálního zvýšení plazmatických koncentraci rosuvastatinu při zahájení a zvyšování dávky rosuvastatinu u pacientů léčebných inhibitory proteáz. Souběžné použití s inhibitory proteáz se nedoporučuje, pokud nebyla dávka rosuvastatinu upravena (viz bod 4.2 a 4.5).

Intolerance laktózy

Pacienti se vzácnými hereditárními problémy, jako jsou intolerance galaktózy, vrozený deficit laktázy nebo glukózo-galaktózová malabsorbce, by neměli tento lék užívat.

Intersticiální plicní choroba

Ve výjimečných případech byla u některých statinů hlášena intersticiální plicní choroba, zejména při dlouhodobé léčbě (viz bod 4.8). Průvodní příznaky mohou zahrnovat dušnost, neproduktivní kašel a narušení celkového zdravotního stavu (únava, pokles hmotnosti a teplota). Pokud je podezření, že u pacienta došlo k rozvoji intersticiální plicní choroby, je třeba léčbu statiny ukončit.

Diabetes mellitus

Některé důkazy naznačují, že statiny zvyšují hladinu glukózy v krvi a u některých pacientů s vysokým rizikem vzniku diabetu mohou vyvolat hyperglykémii, která již vyžaduje diabetologickou péči. Snížení vaskulárního rizika statiny však převažuje nad tímto rizikem, a není proto důvodem pro ukončení léčby statiny. Pacienti se zvýšeným rizikem (glukóza nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l, BMI > 30kg/m², zvýšení triglyceridů, hypertenze) musí být klinicky a biochemicky monitorováni v souladu s národními doporučeními.

Ve studii JUPITER byla hlášená celková frekvence výskytu diabetes mellitus 2,8 % u rosuvastatinu a 2,3 % u placeba, převážně u pacientů s glykémií nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l.

Pediatrická populace

Hodnocení lineárního růstu (výška), hmotnosti, BMI (indexu tělesné hmotnosti) a sekundárních charakteristik sexuálního zrání pomocí Tannerova stádia u pediatrických pacientů ve věku 6 až 17 let užívajících rosuvastatin je omezeno na dva roky. Po dvou letech hodnocené léčby nebyl zjištěn žádný vliv na růst, hmotnost, BMI nebo sexuální zrání (viz bod 5.1).

V klinické studii u dětí a dospívajících, kteří dostávali rosuvastatin po dobu 52 týdnů, bylo pozorováno zvýšení CK > 10 x HHN a svalové příznaky po cvičení nebo zvýšení fyzické aktivity častěji ve srovnání s pozorováním v klinických studiích u dospělých (viz bod 4.8).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinek současně užívaných léčivých přípravků na rosuvastatin

Inhibitory transportních proteinů: Rosuvastatin je substrátem pro určité transportní proteiny, mezi něž patří transportér jaterního vychytávání OATP1B1 a efluxní transportér BCRP. Souběžné podávání rosuvastatinu s léčivými přípravky, které jsou inhibitory těchto transportních proteinů, může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím rosuvastatinu a zvýšenému riziku myopatie (viz bod 4.2, 4.4 a 4.5 Tabulka 1).

Cyklosporin: Během souběžné léčby rosuvastatinem a cyklosporinem, byly hodnoty AUC rosuvastatinu v průměru 7-krát vyšší než hodnoty pozorované u zdravých dobrovolníků (viz Tabulka 1). Rosuvastatin je kontraindikován u pacientů, kteří dostávají současně cyklosporin (viz bod 4.3). Souběžné podávání neovlivnilo plazmatické koncentrace cyklosporinu.

Inhibitory proteázy: I když není přesný mechanismus interakce znám, souběžné použití inhibitoru proteázy může výrazně zvyšovat expozici rosuvastatinu (viz Tabulka 1). Například, ve farmakokinetické studii bylo souběžné podávání 10 mg rosuvastatinu a kombinovaného produktu dvou inhibitorů proteázy (300 mg atazanaviru / 100 mg ritonaviru) u zdravých dobrovolníků spojeno s cca trojnásobným a sedminásobným zvýšení AUC, resp. C_max rosuvastatinu. Souběžné použití rosuvastatinu a některých kombinací inhibitoru proteázy může být zvažováno po důkladném zvážení úpravy dávky rosuvastatinu na základě očekávaného zvýšení expozice rosuvastatinu (viz body 4.1, 4.4 a 4.5 Tabulka 1).

Gemfibrozil a jiné přípravky snižující hladinu tuků: Souběžné použití rosuvastatinu a gemfibrozilu vedlo k 2-násobnému zvýšení Cmax a AUC rosuvastatinu (viz bod 4.4).

Na základě údajů ze specifických interakčních studií se neočekává žádná farmakokineticky relevantní interakce u fenofibrátu, může se však objevit interakce farmakodynamická. Gemfibrozil, fenofibrát, jiné fibráty a dávky niacinu (niacinová kyselina) snižující hladinu lipidů (> nebo rovno 1g/den), zvyšují riziko myopatie, pokud se podávají souběžně s inhibitory HMG-CoA reduktázy, pravděpodobně v důsledku toho, že způsobují myopatii při samostatném podání. Dávka 40 mg je kontraindikována při souběžném použití fibrátu (viz bod 4.3 a bod 4.4). Tito pacienti by také měli začít s užíváním dávky 5 mg.

Ezetimib: Souběžné použití 10 mg rosuvastatinu a 10 mg ezetimibu vedlo u pacientů s hypercholesterolémií k 1,2násobnému zvýšení AUC rosuvastatinu (Tabulka 1). Farmakodynamickou interakci ve smyslu nežádoucích účinků mezi rosuvastatinem a ezetimibem však není možné vyloučit (viz bod 4.4).

Antacida: Souběžné podávání rosuvastatinu s antacidovou suspenzí obsahující aluminium a magnesium hydroxid vedlo ke snížení plazmatické koncentrace rosuvastatinu asi na 50%. Tento účinek byl snížený, pokud bylo antacidum podáváno 2 hodiny po rosuvastatinu. Klinický význam této interakce nebyl stanoven.

Erytromycin: Souběžné použití rosuvastatinu a erytromycinu vedlo k 20% poklesu AUC a 30% poklesu C rosuvastatinu. Tato interakce může být způsobená zvýšením motility trávicího traktu způsobeného

max

erytromycinem.

Enzymy cytochromu P450: Výsledky ze studií in vitro a in vivo ukazují, že rosuvastatin není inhibitor ani induktor izoenzymů cytochromu P450. Kromě toho rosuvastatin je slabý substrát pro tyto izoenzymy. Proto se lékové interakce s cytochromem P450 zprostředkovaném metabolismu neočekávají. Nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní interakce mezi rosuvastatinem a flukonazolem (inhibitor CYP2C9 a CYP3A4) nebo ketokonazolem (inhibitor CYP2A6 a CYP3A4).

Interakce vyžadující úpravu dávky rosuvastatinu (viz také Tabulka 1): Pokud je nutné podávat rosuvastatin spolu s jinými léčivými přípravky, o nichž je známo, že zvyšují expozici rosuvastatinu, dávky rosuvastatinu je třeba upravit. Začněte s dávkou 5 mg rosuvastatinu jednou denně, pokud je očekávané zvýšení expozice (AUC) asi dvojnásobné nebo vyšší. Maximální denní dávka přípravku rosuvastatinu by se měla upravit tak, aby očekávaná expozice rosuvastatinu pravděpodobně nepřekračovala expozici 40 mg denní dávky rosuvastatinu užívaného bez interagujících léčivých přípravků, například 20 mg rosuvastatinu s gemfibrozilem (1,9násobné zvýšení) a 10mg dávka rosuvastatinu v kombinaci s ritonavirem/atazanavirem (3,1násobné zvýšení).

Tabulka 1 Účinek souběžného podávání léčivých přípravků na expozici rosuvastatinu (AUC, podle snižující se výše) na základě publikovaných klinických studií_

Dávkový režim interagujícího léčiva	Dávkovací režim rosuvastatinu	Změna v AUC* rosuvastatinu
Cyklosporin 75 mg 2xD až 200 mg 2xD, 6	10 mg 1xD, 10 dnů	t 7,1krát
měsíců

Účinek rosuvastatinu na souběžně podávané léčivé přípravky

Antagonisté vitamínu K: Podobně jako jiné inhibitory HMG-CoA reduktázy může zahájení léčby nebo titrace dávky rosuvastatinu nahoru u pacientů léčených souběžně antagonisty vitamínu K (např. warfarin nebo jiná kumarinová antikoagulancia) vést ke zvýšení protrombinového času (INR). Přerušení léčby nebo titrace rosuvastatinu dolů může vést ke snížení INR. V takových situacích je vhodné odpovídající monitorování INR.

Perorální antikoncepce / hormonální substituční terapie (HRT): Souběžné použití rosuvastatinu a perorální antikoncepce vedlo ke zvýšení AUC ethinylestradiolu a norgestrelu o 26% resp. 34%. Takové zvýšení plazmatické hladiny by se mělo vzít v úvahu při volbě dávek perorální antikoncepce. Nejsou k dispozici žádné farmakokinetické údaje u subjektů, kteří užívají souběžně rosuvastatin a HRT a proto není možné vyloučit podobný účinek. Kombinace však byla rozsáhle používána u žen v klinických studiích a byla dobře tolerována.

Další léčivé přípravky:

Digoxin: Na základě údajů ze specifických interakčních studií se neočekává žádná klinicky relevantní interakce s digoxinem.

Kyselina fusidová: Riziko myopatie včetně rhabdomyolýzy se při současném systémovém podávání kyseliny fusidové se statiny může zvyšovat. Mechanismus této interakce (zda jde o interakci farmakodynamickou nebo farmakokinetickou nebo obě) není dosud znám. U pacientů léčených touto kombinací byla hlášena rhabdomyolýza (včetně několika úmrtí).

Pokud je systémová léčba kyselinou fusidovou nezbytná, musí se po dobu léčby kyselinou fusidovou vysadit léčba rosuvastatinem. Viz také bod 4.4.

Pediatrická populace: Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Rozsah interakcí není u dětské populace znám.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Rosuvastatin Momaja je kontraindikován v těhotenství a při kojení.

Ženy v reprodukčním věku musí používat vhodné antikoncepční metody.

Vzhledem k tomu, že jsou cholesterol a další produkty biosyntézy cholesterolu nezbytné pro vývoj plodu, potenciální riziko inhibice HMG-CoA reduktázy převyšuje přínos léčby během těhotenství. Studie na zvířatech prokázaly omezenou reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Pokud pacientka otěhotní během používání tohoto přípravku, je třeba léčbu okamžitě ukončit.

Rosuvastatin je vylučován do mléka potkanů. Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se vylučování do mléka u člověka (viz bod 4.3).

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly provedeny studie hodnotící účinek rosuvastatinu na schopnost řídit a používat stroje. Nicméně na základě jeho farmakodynamických vlastností je nepravděpodobné, že by rosuvastatin tuto schopnost narušoval. Při řízení vozidel nebo obsluze strojů je třeba zohlednit, že se během léčby mohou objevit závratě.

4.8    Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky, které byly pozorovány u rosuvastatinu, jsou obecně mírné a přechodné.

V kontrolovaných klinických studiích bylo méně než 4 % pacientů léčených rosuvastatinem vyřazeno v důsledku nežádoucích účinků.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Následující tabulka ukazuje profil nežádoucích účinků rosuvastatinu, stanovený na základě údajů získaných z klinických studií a rozsáhlého sledování po uvedení přípravku na trh. Níže uvedené nežádoucí účinky jsou klasifikovány podle četnosti výskytu a třídy orgánových systémů (TOS).

Frekvence nežádoucích účinků je hodnocena dle následujících pravidel: časté (> 1/100 až <1/10), méně časté (> 1/1 000 až < 1/100), vzácné (> 1/10 000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10000) a neznámé (nelze odhadnout z dostupných údajů).

Třída orgánového systému	Časté	Méně časté	Vzácné	Velmi vzácné	Neznámé
Poruchy krve a lymfatického systému			trombocytopénie
Poruchy imunitního systému			hypersenzitivní reakce včetně angioedému.
Endokrinní poruchy	diabetes mellitus1
Psychiatrické poruchy					deprese
Poruchy nervového systému	bolesti hlavy, pocit točení hlavy			polyneuropatie, ztráta paměti	periferní neuropatie, poruchy spánku zahrnující nespavost a noční můry
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy					dušnost, kašel
Gastrointestinální poruchy	zácpa, nevolnost, bolesti břicha		pankreatitida		průjem
Poruchy jater a žlučových cest			zvýšení jaterních transamináz.	žloutenka, hepatitida
Poruchy kůže a podkožní tkáně		pruritus, vyrážka a kopřivka			Stevens- Johnsonův syndrom
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	myalgie		myopatie (zahrnující myositis) a rhabdomyolýza	artralgie	Imunitně podmíněná nekrotizující myopatie, poruchy šlach, někdy komplikované rupturou
Poruchy ledvin a močových cest				hematurie
Poruchy reprodukčního systému a prsu				gynekomastie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	astenie				otok
1 Frekvence bude záviset na přítomnosti nebo absenci rizikových faktorů (glykémie nalačno > 5,6 mmol/l, BMI>30kg/m2, zvýšení triglyceridů, hypertenze).

Podobně jako u jiných inhibitorů reduktázy HMG-CoA má incidence nežádoucích lékových reakcí tendenci být závislá na dávce.

Účinky na ledviny: U pacientů léčených rosuvastatinem byla pozorována proteinurie, která byla detekována pomocí testačního proužku a byla převážně tubulárního původu. Změny přítomnosti proteinu v moči od úplné absence nebo stopy až k ++ nebo více byly pozorovány u < 1% pacientů někdy v průběhu léčby s 10 a 20 mg a u asi 3 % pacientů léčených dávkou 40 mg. Malé zvýšení posunu od absence nebo stopy po + bylo pozorováno u dávky 20 mg. Ve většině případů se proteinurie snižuje nebo mizí spontánně při pokračující léčbě. Analýza údajů z klinických studií a zkušeností po uvedení na trh dosud neidentifikovala příčinnou souvislost mezi proteinurií a akutní a progresivní chorobou ledvin.

Hematurie byla pozorována u pacientů, kteří byli léčeni rosuvastatinem a údaje z klinických studií ukazují, že je incidence nízká.

Účinky na kosterní svalstvo: Účinky na kosterní svalstvo, například myalgie, myopatie (vč. myositis) a vzácně rhabdomyolýza s a bez akutního renálního selhání byly hlášeny u pacientů léčených rosuvastatinem u všech dávek a zejména u dávek > 20 mg.

Zvýšení hladin CK související s dávkou bylo pozorováno u pacientů, kteří užívali rosuvastatin. Ve většině případů jde o zvýšení mírné, asymptomatické a přechodné. Pokud jsou hladiny CK zvýšené (> 5x HHN), je třeba léčbu ukončit (viz bod 4.4).

Účinky na játra: Podobně jako u jiných inhibitorů reduktázy HMG-CoA bylo pozorováno zvýšení transamináz u pacientů, kteří užívali rosuvastatin. Ve většině případů jde o zvýšení mírné, asymptomatické a přechodné.

Následující nežádoucí účinky byly pozorovány u některých statinů:

•    Sexuální dysfunkce

•    Výjimečné případy intersticiální plicní choroby, zejména při dlouhodobé léčbě (viz bod 4.4).

Hlášené počty případů rhabdomyolýzy, závažné renální příhody a závažné jaterní příhody (tvořené zejména zvýšením jaterních transamináz) jsou vyšší při dávce 40 mg.

Pediatrická populace: Zvýšení kreatinkinázy > 10x HHN a svalové příznaky po cvičení nebo zvýšení fyzické aktivity bylo pozorováno častěji v 52-týdenní klinické studii u dětí a dospívajících ve srovnání s dospělými (viz bod 4.4). Z dalšího hlediska byl bezpečnostní profil rosuvastatinu podobný u dětí a dospívajících ve srovnání s dospělými.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím níže uvedených informací.

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

V případě předávkování neexistuje žádná specifická léčba. V případě předávkování by měl být pacient léčen symptomaticky a měla by se podle potřeby zahájit podpůrná opatření. Funkce jater a hladiny CK by se měly monitorovat. Není pravděpodobné, že by měla hemodialýza nějaký přínos.

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Inhibitory HMG- CoA reduktázy ATC kód: C10AA07

Mechanismus účinku

Rosuvastatin je selektivní a kompetitivní inhibitor reduktázy HMG-CoA, což je enzym limitující rychlost, který konvertuje 3-hydroxy3-methylglutaryl koenzym A na mevalonát, což je prekurzor cholesterolu. Primární místo účinku rosuvastatinu jsou játra, cílový orgán pro snížení hladiny cholesterolu.

Rosuvastatin zvyšuje počet receptorů v játrech pro LDL na buněčném povrchu a zvyšuje vychytávání a katabolismus LDL a inhibuje jaterní syntézu VLDL, a tím snižuje celkový počet částic VLDL a LDL.

Farmakodynamické účinky

Rosuvastatin snižuje zvýšenou hladinu LDL cholesterolu, celkového cholesterolu a triglyceridů a zvyšuje HLD cholesterol. Také snižuje ApoB, non-HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG a zvyšuje ApoA-I (viz Tabulka 3). Rosuvastatin také snižuje poměry LDL-C/HDL-C, celkový C/HDL-C a non-HDL-C/HDL-C a ApoB/ApoA-I.

Tabulka 3 Na dávce závislá odpověď pacientů s primární hypercholesterolémií (typ IIa a IIb)

(upravená střední procentuální změna od výchozího stavu)

Dávka	N	LDL -C	Celkový cholesterol	HDL-C	TAG	Non HDL-C	ApoB	ApoA-l
Placebo	13	-7	-5	3	-3	-7	-3	0
5	17	-45	-33	13	-35	-44	-38	4
10	17	-52	-36	14	-10	-48	-42	4
20	17	-55	-40	8	-23	-51	-46	5
40	18	-63	-46	10	-28	-60	-54	0

Terapeutický účinek je dosažen během 1 týdne po zahájení léčby a 90 % maximální odpovědi je dosaženo za 2 týdny. Maximální odpověď je obvykle dosažena do 4 týdnů a poté je udržována.

Klinická účinnost a bezpečnost

Rosuvastatin je účinný u dospělých s hypercholesterolémií, s nebo bez hypertriglyceridémie, bez ohledu na rasu, pohlaví nebo věk a u zvláštních populací jako jsou diabetici nebo pacienti s familiární hypercholesterolémií.

Ze souhrnných údajů z fáze III klinického hodnocení bylo prokázáno, že je rosuvastatin účinný při léčbě většiny pacientů s hypercholesterolémií typu IIa a IIb (průměrná výchozí hladina LDL-C asi 4,8 mmol/l) na cílové hodnoty podle pokynů European Atherosclerosis Society (EAS, 1998). Asi 80 % pacientů léčených 10 mg dosáhlo cílů EAS pro hladiny LDL-C (< 3 mmol/l).

Ve velké studii dostávalo 435 pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolémií rosuvastatin od 20 mg do 80 mg v rámci titrace vhodné dávky. Všechny dávky vykazovaly příznivý účinek na lipidové parametry a na cílové parametry. Po titraci na denní dávku 40 mg (12-týdenní léčba) byla hladina LDL-C snížena o 53 %. 33 % pacientů dosáhlo směrné hodnoty EAS pro hladiny LDL-C (< 3 mmol/l).

V otevřené studii při titraci vhodné dávky byla hodnocena odpověď 42 pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolémií na rosuvastatin v dávce 20 - 40 mg. V celé sledované populaci byl průměrný pokles LDL-C 22%.

V    klinických studiích s omezeným počtem pacientů vykazoval rosuvastatin aditivní účinnost při snižování triglyceridů, pokud se používal v kombinaci s fenofibrátem a při zvyšování HDL-C, pokud se použil v kombinaci s niacinem (viz bod 4.4).

V    multicentrické dvojitě zaslepené placebem kontrolované klinické studii (METEOR) bylo 984 pacientů ve věku 45 a 70 let a s nízkým rizikem ischemické choroby srdeční (definované Framinghamovým rizikem < 10 % nad 10 let) s průměrným LDL-C 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), ale se subklinickou aterosklerózou (detekovanou pomocí Carotid Intima Media Thickness) randomizováno pro 40 mg rosuvastatinu jednou denně nebo placebo po dobu 2 roky. Rosuvastatin významně zpomaloval rychlost progrese maximální CIMT pro 12 míst v a. carotis ve srovnání s placebem o -0,0145 mm/rok (95% interval spolehlivosti -0,0196, -0,093, p < 0,0001). Změna od výchozí úrovně byla -0,0014 mm/rok (-0,12%/rok (nesignifikantní)) pro rosuvastatin ve srovnání s progresí +0,0131 mm/rok (1,12%/rok (p<0,0001)) pro placebo. Dosud nebyla prokázána žádná korelace mezi poklesem CIMT a snížením rizika kardiovaskulárních příhod. Studovaná populace ve studii METEOR má nízké riziko pro koronární onemocnění a nepředstavuje cílovou populaci rosuvastatinu v dávce 40 mg. Dávka 40 mg by se měla předepisovat u pacientů s těžkou hypercholesterolémií při vysokém kardiovaskulárním riziku (viz bod 4.2).

Ve studii JUPITER (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) byl hodnocen účinek rosuvastatinu na vznik závažných aterosklerotických kardiovaskulárních příhod u 17802 mužů (50 let) a žen (60 let).

Účastníci studie byli randomizovaně přiděleni pro placebo (n = 8901) nebo rosuvastatin 20 mg jednou denně (n = 8901) a byli sledováni průměrně 2 roky.

Koncentrace LDL cholesterolu byla snížená o 45 % (p < 0,001) ve skupině s rosuvastatinem ve srovnání se skupinou s placebem.

V    analýze post-hoc v podskupině subjektů s vysokým rizikem s výchozím rizikovým skóre Framingham > 20 % (1558 subjektů) bylo významné snížení v kombinovaném cílovém parametru zahrnujícím kardiovaskulární smrt, mrtvici a infarkt myokardu (p = 0,028) při léčbě rosuvastatinem ve srovnání

s placebem. Snížení absolutního rizika četnosti příhody na 1000 paciento roků bylo 8,8. Celková mortalita byla v této skupině s vysokým rizikem nezměněná (p = 0,193). V analýze post-hoc v podskupině subjektů s vysokým rizikem (9302 subjektů celkem) s výchozím rizikem SCORE 5 % (extrapolované pro zařazení subjektů starších 65 let) došlo k signifikantnímu snížení v kombinovaném cílovém parametru zahrnujícím kardiovaskulární smrt, mrtvici a infarkt myokardu (p = 0,0003) při léčbě rosuvastatinem ve srovnání s placebem. Snížení absolutního rizika u dané příhody bylo 5,1 na 1000 paciento roků. Celková mortalita byla v této skupině s vysokým rizikem nezměněná (p = 0,076).

Ve studii JUPITER bylo 6,6 % subjektů s rosuvastatinem a 6,2 % subjektů s placebem, kteří ukončili používání hodnocené léčby v důsledku nežádoucích účinků. Nejčastější nežádoucí účinky, které vedly k ukončení léčby, byly: myalgie (0,3 % u rosuvastatinu, 0,2 % u placeba), bolesti břicha (0,03 % u rosuvastatinu, 0,02 % u placeba) a vyrážka (0,02 % u rosuvastatinu, 0,03 % u placeba). Nejčastější nežádoucí účinky s výskytem vyšším nebo rovným placebu byly močová infekce (8,7 % rosuvastatin,

8,6 % placebo), nasofaryngitis (7,6 % rosuvastatin, 7,2 % placebo), bolesti zad (7,6 % rosuvastatin, 6,9 % placebo) a myalgie (7,6 % rosuvastatin, 6,6 % placebo).

Pediatrická populace

Ve dvojitě zaslepené randomizované multicentrické placebem kontrolované 12-týdenní studii (n = 176,

97 chlapců a 79 dívek) následované 40-ti týdenní (n = 173, 96 chlapců a 77 dívek) otevřenou fází s titrací dávky rosuvastatinu, dostávali pacienti ve věku 10 - 17 let (Tannerovo stádium II - V, dívky alespoň 1 rok po menarché) s hypercholesterolémií rosuvastatin v dávce 5, 10 nebo 20 mg nebo placebo denně po dobu 12 týdnů a pak dostávali všichni rosuvastatin denně po dobu 40 týdnů. Při vstupu do studie bylo asi 30 % pacientů ve věku 10 - 13 let a asi 17 %, 18 %, 40 % a 25 % bylo ve stádiu Tanner II, III, IV resp. V.

LDL-C byl snížený o 38,3 %, 44,6 % a 50,0 % dávkou rosuvastatinu 5, 10 resp. 20 mg ve srovnání s 0,7 % v případě placeba.

Na konci 40-ti týdenní, otevřené studie s titrací na cílovou hodnotu LDL-C a s dávkováním do maximálně 20 mg jednou denně dosáhlo 70 ze 173 pacientů (40,5 %) cílovou hodnotu LDL-C menší než 2,8 mmol/l.

Po 52 týdnech hodnocené léčby nebyl zjištěn žádný vliv na růst, hmotnost, BMI nebo sexuální zrání (viz bod 4.4). Tato studie (n = 176) nebyla vhodná pro srovnání vzácných nežádoucích lékových reakcí.

Rosuvastatin byl také hodnocen ve 2-leté otevřené studii s titrací dávky na cílovou hodnotu u 198 dětí s heterozygotní familiární hypercholesterolémií ve věku 6 až 17 let (88 chlapců a 110 dívek, Tannerovo stádium <II-V). Počáteční dávka pro všechny pacienty byla 5 mg rosuvastatinu jednou denně. Pacienti ve věku 6 až 9 let (n=64) mohli titrovat na maximální dávku 10 mg jednou denně a pacienti ve věku 10 až 17 let (n=134) na maximální dávku 20 mg jednou denně.

Průměrné procentuální snížení LDL-C stanovené metodou nejmenších čtverců ve srovnání s výchozí hodnotou bylo - 43 % (výchozí hodnota: 236 mg/dl, 24. měsíc: 133 mg/dl). Ve věkové skupině 6 až

<    10 let bylo průměrné procentuální snížení LDL-C stanovené metodou nejmenších čtverců oproti výchozí hodnotě LDL-C - 43 % (výchozí hodnota: 234 mg/dl, 24. měsíc: 124 mg/dl), ve věkové skupině 10 až < 14 let - 45 % (výchozí hodnota: 234 mg/dl, 24. měsíc: 124 mg/dl) a ve věkové skupině 14 až

<    18 let - 35 % (výchozí hodnota: 241 mg/dl, 24. měsíc: 153 mg/dl).

Rosuvastatin 5 mg, 10 mg a 20 mg také dosahoval statisticky významné průměrné změny od výchozího stavu pro následující sekundární lipidové a lipoproteinové proměnné: HDL-C, TC (celkový cholesterol), non-HDL-C,LDL-C/HDL-C, TC/HDL-C, TG/HDL-C, non HDL C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1. Tyto změny byly všechny ve smyslu zlepšení odpovědí a setrvaly po dobu více než 2 roky.

Po 24 měsících léčby nebyl detekován žádný vliv na růst, hmotnost, BMI nebo pohlavní zrání (viz bod 4.4).

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s rosuvastatinem u všech podskupin pediatrické populace při léčbě homozygotní familiární hypercholesterolémie, primární kombinované (smíšené) dyslipidémie a v prevenci kardiovaskulárních příhod (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce: Maximální plazmatické koncentrace rosuvastatinu jsou dosahovány asi za 5 hodin po perorálním podání. Absolutní biologická dostupnost je asi 20 %.

Distribuce: Rosuvastatin je rozsáhle vychytáván v játrech, která jsou primárním místem syntézy cholesterolu a clearance LDL-C. Distribuční objem rosuvastatinu je asi 134 litrů. Asi 90 % rosuvastatinu je navázáno na plazmatické proteiny, zejména na albumin.

Biotranformace: Rosuvastatin podléhá omezenému metabolismu (asi 10 %). Studie metabolismu in vitro využívající lidské hepatocyty ukazují, že rosuvastatin je slabý substrát pro metabolismus založený na cytochromu P450. CYP2C9 byl hlavním zapojeným isoenzymem a 2C19, 3A4 a 2D6 jsou zapojené v menším rozsahu. Hlavní identifikované metabolity jsou N-desmethyl a laktonové metabolity. N-desmethyl metabolit je asi o 50 % méně aktivní než rosuvastatin, zatímco laktonová forma je považována za klinicky neaktivní. Inhibici HMG-CoA reduktázy v cirkulaci lze z více než 90 % vysvětlit aktivitou rosuvastatinu.

Eliminace: Asi 90 % dávky rosuvastatinu je vylučováno nezměněné ve stolici (tvořeno vstřebanou a nevstřebanou účinnou látkou) a zbývající část je vylučována v moči. Asi 5 % je vylučováno nezměněno v moči. Poločas eliminace z plazmy je asi 19 hodin. Poločas eliminace se nezvyšuje při vyšších dávkách. Geometrický průměr plazmatické clearance je asi 50 litrů/hodinu (koeficient variability 21,7 %). Podobně jako jiné inhibitory HMG-CoA reduktázy zahrnuje jatemí vychytávání rosuvastatinu membránový transportér OATP-C. Tento transportér je důležitý v jaterní eliminaci rosuvastatinu.

Linearita: Systémová expozice rosuvastatinu se zvyšuje v závislosti na dávce. Po opakovaných denních dávkách nejsou přítomny žádné změny ve farmakokinetických parametrech.

Zvláštní populace:

Věk a pohlaví: Nevyskytl se žádný klinicky relevantní účinek věku nebo pohlaví na farmakokinetiku rosuvastatinu.

Rasa: Farmakokinetické studie ukázaly přibližně dvojnásobné zvýšení střední hodnoty AUC a Cmax u asijských subjektů (Japonci, Číňané, Filipínci, Vietnamci a Korejci) ve srovnání s kavkazskou populací; Asiati a Indové vykazují přibližně 1,3 násobné zvýšení střední AUC a Cmax. Analýza populační farmakokinetiky neukázala klinicky relevantní rozdíly ve farmakokinetice mezi kavkazskou a černošskou populací.

Ledvinová nedostatečnost: Ve studii subjektů s různými stupni poruchy ledvin neměla mírná a střední porucha funkce ledvin vliv na plazmatickou koncentraci rosuvastatinu nebo N-desmethyl metabolitu. Subjekty s těžkou poruchou (clearance kreatininu < 30 ml/min) měli 3-násobné zvýšení plazmatické koncentrace a 9-násobné zvýšení koncentrace N-desmethyl metabolitu ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Plazmatická koncentrace ustáleného stavu rosuvastatinu u subjektů podstupujících hemodialýzu byla asi o 50 % větší ve srovnání se zdravými dobrovolníky.

Jaterní insuficience: Ve studii se subjekty s různým stupněm jaterního poškození se nevyskytly žádné důkazy zvýšené expozice rosuvastatinu u subjektů se skóre Child-Pugh 7 nebo nižším. Nicméně dva subjekty se skóre Child-Pugh 8 a 9 vykázaly zvýšení systémové expozice minimálně dvojnásobné ve srovnání se subjekty s nižšími skóre Child-Pugh. Nejsou žádné zkušenosti se subjekty se skóre Child-Pugh více než 9.

Genetický polymorfismus Přeměna inhibitorů HMG-CoA reduktázy včetně rosuvastatinu zahrnuje transportní proteiny OATP1B1 a BCRP. U pacientů s genetickými polymorfismy SLCO1B1 (OATP1B1) anebo ABCG2 (BCRP) existuje riziko zvýšené expozice rosuvastatinu. Individuální polymorfismus SLCO1B1 c.521CC a ABCG2 c.421AA je spojený s vyšší expozicí rosuvastatinu (AUC) ve srovnání s genotypy SLCO1B1 c.521TT nebo ABCG2 c.421CC. Tato specifická genotypizace není stanovena běžnou klinickou praxí, ale pro pacienty, o nichž je známo, že mají tyto typy polymorfismu, se doporučuje nižší denní dávka přípravku Rosuvastatin Momaja.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinická data založená na konvenčních studiích o bezpečnosti ve farmakologii, genotoxicitě a karcinogenním potenciálu neodhalila pro člověka zvláštní nebezpečí. Specifické testy účinků na hERG nebyly hodnoceny. Nežádoucí účinky, které nebyly v klinických studiích zaznamenány, ale které se vyskytly v pokusech na zvířatech po expozici podobné úrovni klinické expozice, byly následující: Ve studiích toxicity po opakovaném podání byly pozorovány histopatologické změny jater, které byly pravděpodobně důsledkem farmakologického účinku rosuvastatinu u myší, potkanů a v menší míře spojené s účinky na žlučník u psů, ale ne u opic. Dále byla pozorována testikulární toxicita u opic a psů při vyšších dávkách. Reprodukční toxicita byla zjevná u potkanů a byla charakterizována sníženou velikostí vrhu, sníženou hmotností vrhu a sníženým přežitím mláďat a byla pozorována při toxických dávkách pro matku, kdy byla systémová expozice několikrát vyšší než úroveň terapeutické expozice.

6.1    Seznam pomocných látek Jádro tablety

Dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého Mikrokrystalická celulóza 102 (E460)

Monohydrát laktózy Krospovidon typ A (E1202)

Magnesium-stearát (E572)

Potahová vrstva tablety

Monohydrát laktózy Hypromelóza 2910 (E464)

Oxid titaničitý (E171)

Triacetin (E1518)

Žlutý oxid železitý (E172)

Červený oxid železitý (E172)

6.2    Inkompatibility

Není relevantní.

6.3    Doba použitelnosti

Pro OPA/Al/PVC-Al blistry 21 měsíců

Pro HDPE lahvičky 30 měsíců

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Pro OPA/Al/PVC-Al blistry Uchovávejte při teplotě do 30°C.

Pro HDPE lahvičky

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5    Druh obalu a obsah balení Blistry:

Pro 5 mg, 10 mg a 20 mg: OPA/Al/PVC-Al blistry ve velikosti balení 14 nebo 28 potahovaných tablet. Pro 40mg: OPA/Al/PVC-Al blistry ve velikosti balení 7, 14 nebo 28 potahovaných tablet.

Lahvičky:

Pro 5 mg, 10 mg, 20 mg a 40 mg: Bílá neprůhledná HDPE lahvička s bílým neprůhledným PP uzávěrem obsahujícím vysoušedlo silikagel, balení o velikosti 30 nebo 90 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Momaja s.r.o Karolínská 650/1, Karlín, 18600, Praha 8,

Česká republika

8 REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Rosuvastatin Momaja 5 mg potahované tablety -Rosuvastatin Momaja 10 mg potahované tablety Rosuvastatin Momaja 20 mg potahované tablety Rosuvastatin Momaja 40 mg potahované tablety

9 DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 30/03/2016

10 DATUM REVIZE TEXTU

30/03/2016

11.    DOZIMETRIE

Neuplatňuje se

12.    NÁVOD PRO PŘÍPRAVU RADIOFARMAK

Neuplatňuje se

17