Rosuvastatin Actavis 10 Mg
sp.zn.sukls241100/2015
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Rosuvastatin Actavis 5 mg Rosuvastatin Actavis 10 mg Rosuvastatin Actavis 20 mg Rosuvastatin Actavis 40 mg Potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tableta obsahuje rosuvastatinum 5 mg (ve formě rosuvastatinum calcicum). Jedna tableta obsahuje rosuvastatinum 10 mg (ve formě rosuvastatinum calcicum). Jedna tableta obsahuje rosuvastatinum 20 mg (ve formě rosuvastatinum calcicum). Jedna tableta obsahuje rosuvastatinum 40 mg (ve formě rosuvastatinum calcicum).
Pomocné látky se známým účinkem:
Jedna 5 mg tableta obsahuje 32,15 mg monohydrátu laktosy. Jedna 10 mg tableta obsahuje 64, 30 mg monohydrátu laktosy. Jedna 20 mg tableta obsahuje 128,60 mg monohydrátu laktosy. Jedna 40 mg tableta obsahuje 257,21 mg monohydrátu laktosy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta.
5 mg tablety:
Bílé, kulaté, bikonvexní, potahované tablety o průměru 5,5 mm, s vyraženým “ST 1” na jedné straně. 10 mg tablety:
Růžové, kulaté, bikonvexní, potahované tablety o průměru 7 mm, s vyraženým “ST 2” na jedné straně. 20 mg tablety:
Růžové, kulaté, bikonvexní, potahované tablety o průměru 9 mm, s vyraženým “ST 3” na jedné straně. 40 mg tablety:
Růžové, oválné, bikonvexní, potahované tablety o rozměrech 16 mm x 8 mm, s vyraženým “ST 4” na jedné straně.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace Léčba hypercholesterolemie
Přípravek Rosuvastatin Actavis je indikován k léčbě dospělých, dospívajících a dětí ve věku 6 let a starších s primární hypercholesterolemií (typ IIa) nebo smíšenou dyslipidemií (typ IIb) jako doplněk k dietním opatřením v případech, kdy odpověď na samotnou dietu a jinou nefarmakologickou léčbu (např. cvičení, redukce tělesné hmotnosti) není uspokojivá.
Přípravek Rosuvastatin Actavis je indikován k léčbě homozygotní familiární hypercholesterolemie jako doplněk diety nebo jiné hypolipidemické léčby (např. LDL aferézy), nebo samostatně, pokud taková léčba není vhodná.
Prevence kardiovaskulárních příhod
Přípravek Rosuvastatin Actavis je indikován k prevenci závažných kardiovaskulárních příhod u pacientů, kteří mají vysoké odhadované riziko první kardiovaskulární příhody (viz bod 5.1), jako doplněk ke korekci jiných rizikových faktorů.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Před zahájením léčby je třeba pacienta nastavit na standardní dietu s nízkým obsahem cholesterolu, která by měla pokračovat i v průběhu léčby. Dávkování přípravku je individuální v závislosti na cíli léčby a odpovědi pacienta na léčbu v souladu s platnými směrnicemi pro léčbu.
Léčba hypercholesterolemie
Doporučená počáteční dávka je 5 nebo 10 mg perorálně jednou denně u pacientů, kteří ještě statiny neužívali a u pacientů, kteří přecházejí z jiného inhibitoru HMG-CoA reduktázy. Počáteční dávka se má zvolit na základě hladiny cholesterolu pacienta a budoucího kardiovaskulárního rizika a rizika možných nežádoucích účinků (viz níže). V případě potřeby je možné dávku po 4 týdnech podávání zvýšit na další dávkovací hladinu (viz bod 5.1). Vzhledem ke zvyšující se četnosti hlášení nežádoucích účinků v souvislosti s podáváním dávky 40 mg ve srovnání s nižšími dávkami (viz bod 4.8), titrace dávky na maximální dávku 40 mg přichází v úvahu pouze u pacientů s těžkou hypercholesterolemií s vysokým kardiovaskulárním rizikem (zejména familiární hypercholesterolemií), u kterých nebylo při podávání dávky 20 mg dosaženo léčebného cíle a u kterých bude prováděno pravidelné sledování (viz bod 4.4). V případě, že se přechází na dávku 40 mg, doporučuje se sledování u specialisty.
Prevence kardiovaskulárních příhod
Ve studii hodnotící snížení rizika kardiovaskulárních příhod byla podávána dávka 20 mg denně (viz bod 5.1).
Pediatrická populace
Pediatrické použití přípravku by mělo být vyhrazeno pouze specialistům.
Děti a dospívající ve věku 6 až 17 let (stádium podle Tannera <II-V)
U dětí a dospívajících s heterozygotní familiární hypercholesterolemií je obvyklá počáteční dávka 5 mg denně.
• U dětí ve věku 6 až 9 let s heterozygotní familiární hypercholesterolemií je obvyklá dávka v rozmezí 5-10 mg perorálně jednou denně. U této věkové kategorie nebyla studována bezpečnost a účinnost dávek vyšších než 10 mg.
• U dětí ve věku od 10 do 17 let s heterozygotní familiární hypercholesterolemií je obvyklá dávka v rozmezí 5-20 mg perorálně jednou denně. U této věkové kategorie nebyla studována bezpečnost a účinnost dávek vyšších než 20 mg.
Titrace dávky se má provádět podle individuální odpovědi a snášenlivosti pediatrických pacientů, jak se doporučuje v pediatrických léčebných doporučeních (viz bod 4.4). Před zahájením léčby rosuvastatinem by děti a dospívající měli dodržovat standardní cholesterol snižující dietu; v této dietě se má pokračovat i v průběhu léčby rosuvastatinem.
Zkušenosti u dětí s homozygotní familiární hypercholesterolemií jsou omezeny na malý počet dětí ve věku od 8 do 17 let.
Tableta 40 mg není vhodná k použití u pediatrických pacientů.
Děti mladší než 6 let
Bezpečnost a účinnost použití u dětí mladších než 6 let nebyla studována. Z tohoto důvodu se nedoporučuje podávat rosuvastatin dětem mladším než 6 let.
Dávkování u starších pacientů
U pacientů nad 70 let je doporučená počáteční dávka 5 mg (viz bod 4.4). Dávkování přípravku není třeba dále upravovat s ohledem na věk.
Dávkování u pacientů s renální insuficiencí
U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není třeba upravovat dávkování.
U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 60 ml/min) je doporučená počáteční dávka 5 mg. Dávka 40 mg je u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin kontraindikována. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin je podávání přípravku Rosuvastatin Actavis kontraindikováno pro všechny dávky (viz body 4.3 a 5.2).
Dávkování u pacientů s poruchou funkce jater
U pacientů s Child-Pugh skóre 7 a méně nebylo zaznamenáno žádné zvýšení systémové expozice rosuvastatinu. Toto zvýšení však bylo pozorováno u pacientů s Child-Pugh skóre 8 a 9 (viz bod 5.2).
U těchto pacientů je třeba posoudit funkci ledvin (viz bod 4.4). Nejsou zkušenosti s podáváním rosuvastatinu pacientům s Child-Pugh skóre vyšším než 9. Přípravek Rosuvastatin Actavis je kontraindikován u pacientů s aktivním onemocněním jater (viz bod 4.3).
Rasa
U pacientů asijského původu byla pozorována zvýšená systémová expozice (viz body 4.3, 4.4 a 5.2). Doporučovaná počáteční dávka u pacientů s asijskými předky je 5 mg. Dávka 40 mg je u těchto pacientů kontraindikována.
Genetický polymorfismus
Je známo, že sppecifické typy geneticky podmíněného polymorfismu mohou vést ke zvýšené expozici rosuvastatinu (viz bod 5.2). U pacientů s takovými známými typy polymorfismu se doporučuje podávat nižší denní dávku rosuvastatinu.
Dávkování u pacientů s predispozicí k myopatii
Doporučovaná počáteční dávka u pacientů s predispozicí k myopatii je 5 mg (viz bod 4.4).
Dávka 40 mg je u některých z těchto pacientů kontraindikována (viz bod 4.3).
Souběžná léčba
Rosuvastatin je substrátem pro různé transportní proteiny (např. OATP1B1 a BCRP). Riziko myopatie (včetně rhabdomyolýzy) se zvyšuje, pokud je rosuvastatin podáván souběžně s některými léčivými přípravky, které mohou zvýšit plazmatické koncentrace rosuvastatinu v důsledku interakce s těmito transportními proteiny (např. cyklosporin a některé inhibitory proteáz včetně kombinací ritonavir s atazanavirem, lopinavirem a/nebo tipranavirem; viz body 4.4 a 4.5). Kdykoli je to možné, je třeba zvážit alternativní možnosti léčby a pokud je to nezbytné, zvážit dočasné přerušení léčby rosuvastatinem. V případech, kdy je souběžná léčba těmito přípravky s rosuvastatinem nevyhnutelná, je nutné pečlivě zvažovat poměr prospěchu a rizika souběžné léčby a úpravu dávkování rosuvastatinu (viz bod 4.5).
Způsob podání
Přípravek Rosuvastatin Actavis lze podávat kdykoliv v průběhu dne, s jídlem nebo nalačno.
4.3 Kontraindikace
Přípravek Rosuvastatin Actavis je kontraindikován u pacientů:
- s hypersenzitivitou na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 tohoto přípravku.
- s aktivním onemocněním jater, včetně nevysvětlené přetrvávající zvýšené koncentrace sérových transamináz a při zvýšení transamináz nad trojnásobek horní hranice normy (upper limit of normal, ULN).
- s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min).
- s myopatií.
- kteří současně užívají cyklosporin.
- po dobu těhotenství a kojení a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají přiměřenou antikoncepci.
Dávka 40 mg je kontraindikována u pacientů s predispozicí k myopatii / rhabdomyolýze, např. u pacientů:
- se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 60 ml/min).
- s hypofunkcí štítné žlázy.
- s osobní nebo rodinnou anamnézou dědičných muskulárních poruch.
- s předcházející anamnézou muskulární toxicity po podání jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy nebo fibrátů.
- nadměrně požívajících alkohol.
- u kterých může dojít k vzestupu plazmatických hladin.
- asijského původu.
- souběžně užívajících fibráty.
(Viz body 4.4, 4.5 a 5.2).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Účinky na ledviny
U pacientů, kterým byl podáván rosuvastatin ve vyšších dávkách, především 40 mg, byla při vyšetření moči diagnostickými proužky zjištěna proteinurie, většinou tubulárního původu, která byla ve většině případů přechodného nebo intermitentního charakteru. Nebylo prokázáno, že by proteinurie byla prediktivním faktorem akutního či progresivního onemocnění ledvin (viz bod 4.8). Během poregistračního sledování byla četnost hlášení závažných renálních nežádoucích účinků vyšší u dávek 40 mg. U pacientů léčených dávkou 40 mg je vhodné zvážit zařazení sledování funkce ledvin do rutinních kontrol.
Účinky na kosterní sval
U pacientů léčených rosuvastatinem ve všech dávkách, zvláště pak v dávkách nad 20 mg, byly hlášeny nežádoucí účinky na kosterní sval, např. myalgie, myopatie a vzácně rhabdomyolýza. Velmi vzácně byl hlášen výskyt rhabdomyolýzy při užívání ezetimibu v kombinaci s inhibitory HMG-CoA reduktázy. Nelze vyloučit farmakodynamickou interakci a je třeba opatrnosti při souběžném použití (viz bod 4.5).
Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy, je četnost hlášení výskytu rhabdomyolýzy v souvislosti s rosuvastatinem v poregistračním sledování vyšší u dávky 40 mg.
Stanovení kreatinkinázy
Kreatinkináza (CK) se nemá stanovovat po fyzické námaze nebo za přítomnosti jiné možné příčiny zvýšení hodnot CK, které mohou zkreslit výsledek. Pokud jsou hodnoty CK před zahájením léčby významně zvýšené (>5xULN), je třeba kontrolu opakovat v průběhu 5 - 7 dní. Jestliže opakovaná kontrola potvrdí hladinu CK >5xULN, léčba se nemá zahajovat.
Před léčbou
Rosuvastatin, podobně jako jiné inhibitory HMG-CoA reduktázy, je třeba předepisovat s opatrností pacientům s predispozicí k myopatii / rhabdomyolýze, např. s:
- poruchou funkce ledvin
- hypofunkcí štítné žlázy
- osobní nebo rodinnou anamnézou dědičných svalových poruch
- předcházející anamnézou muskulární toxicity po podání jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy nebo fibrátů
- nadměrným požíváním alkoholu
- věk nad 70 let
- stavy, při kterých může dojít k zvýšení plazmatických hladin (viz body 4.2, 4.5 a 5.2)
- souběžným užíváním fibrátů.
U těchto pacientů se má zvážit riziko léčby v porovnání s možným přínosem léčby a doporučuje se jejich klinické monitorování. Jestliže jsou hodnoty CK významně zvýšené (>5xULN), léčba se nemá zahajovat.
V průběhu léčby
Pacienty j e třeba požádat, aby okamžitě hlásili nevysvětlitelné bolesti svalů nebo svalovou slabost a křeče, zvláště pokud jsou spojeny s malátností nebo horečkou. U těchto pacientů je třeba stanovit hladinu kreatinkinázy. Jestliže dojde k výraznému vzestupu hladiny CK (>5xULN) nebo jsou svalové příznaky závažné, případně působí problémy během dne (i když jsou hodnoty CK < 5xULN), je třeba léčbu přerušit. Po odeznění symptomů a úpravě CK na normální hodnoty je třeba zvážit opětovné zahájení léčby rosuvastatinem, nebo jiným inhibitorem HMG-CoA reduktázy v nejnižší dávce a pečlivě pacienta sledovat. U asymptomatických pacientů není potřeba pravidelně sledovat hodnoty CK. Byla zaznamenána velmi vzácná hlášení imunologicky zprostředkované nekrotizující myopatie (IMNM) v průběhu léčby nebo po přerušení léčby statiny, včetně rosuvastatinu. IMNM je klinicky charakterizovaná slabostí proximální části svalů a zvýšenou hodnotou sérové kreatinkinázy, která přetrvává bez ohledu na přerušení léčby statiny.
V klinických studiích u malého počtu pacientů nebylo při používání rosuvastatinu v kombinaci s jinou léčbou prokázáno zesílení nežádoucích účinků na kosterní sval. Avšak u pacientů, kteří užívali jiné inhibitory HMG-CoA reduktázy spolu s deriváty kyseliny fibrové včetně gemfibrozilu,
s cyklosporinem, kyselinou nikotinovou, azolovými antimykotiky, inhibitory proteáz a makrolidovými antibiotiky byl pozorován zvýšený výskyt myozitidy a myopatií. Gemfibrozil zvyšuje riziko myopatie, jestliže se podává souběžně s některými inhibitory HMG-CoA reduktázy. Proto se nedoporučuje kombinace rosuvastatinu a gemfibrozilu. Přínos další úpravy hladin lipidů souběžným podáváním rosuvastatinu a fibrátů nebo niacinu je třeba pečlivě zvážit oproti potenciálním rizikům těchto kombinací. Dávka 40 mg je kontraindikovaná při souběžném užívání fibrátů (viz body 4.5 a 4.8).
Rosuvastatin se nemá podávat pacientům s akutním závažným onemocněním s podezřením na myopatii a pacientům v akutním závažném stavu, který může predisponovat ke vzniku renální nedostatečnosti v důsledku rhabdomyolýzy (např. sepse, hypotenze, velké chirurgické výkony, trauma, závažné metabolické, endokrinní a elektrolytové poruchy nebo nekontrolované křeče).
Účinky na játra
Podobně j ako u j iných inhibitorů HMG-CoA reduktázy j e třeba věnovat zvýšenou pozornost použití rosuvastatinu u pacientů, kteří konzumují nadměrné množství alkoholu a/nebo mají v anamnéze onemocnění jater. Před začátkem a tři měsíce po nasazení léčby se doporučuje provést jaterní testy. Léčba rosuvastatinem se má přerušit nebo dávkování snížit, pokud hladina sérových transamináz dosáhne více než trojnásobku horní hranice normálních hodnot. Četnost hlášení výskytu závažných jaterních nežádoucích účinků (většinou zvýšené hladiny jaterních transamináz) v poregistračním sledování je vyšší u dávek 40 mg.
U pacientů se sekundární hypercholesterolemií způsobenou hypothyreózou nebo nefrotickým syndromem, je třeba vyléčit základní onemocnění před zahájením léčby rosuvastatinem.
Rasa
Výsledky farmakokinetických studií ukazují zvýšenou systémovou expozici u asijské populace ve srovnání s příslušníky bělošské populace (viz body 4.2, 4.3 a 5.2).
Inhibitory proteáz
U subjektů, kterým byl podáván rosuvastatin souběžně s různými inhibitory proteáz v kombinaci s ritonavirem, byla pozorována zvýšená systémová expozice rosuvastatinu. Vždy je třeba zvážit jak prospěch z léčby rosuvastatinem na snížení hladiny lipidů u HIV pacientů, kterým jsou podávány inhibitory proteáz, tak riziko zvýšených plazmatických koncentrací rosuvastatinu při zahájení léčby a zvyšování dávky rosuvastatinu u pacientů léčených inhibitory proteáz. Souběžné užívání přípravku s inhibitory proteáz se nedoporučuje, pokud nedojde k úpravě dávky rosuvastatinu (viz body 4.2 a 4.5).
Intolerance laktosy
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, vrozeným deficitem laktasy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy by tento přípravek neměli užívat.
Kyselina fusidová
Rosuvastatin se nesmí podávat současně se systémovou léčbou kyselinou fusidovou nebo během 7 dnů po ukončení léčby kyselinou fusidovou. U pacientů, u kterých je systémové podání kyseliny fusidové považováno za nezbytné, se musí po dobu léčby kyselinou fusidovou přerušit léčba statinem. Byly hlášeny případy rabdomyolýzy (včetně fatálních) u pacientů užívajících současně kyselinu fusidovou a statiny (viz bod 4.5) Pacienta je třeba poučit, aby ihned vyhledal lékařskou pomoc, pokud se u něj objeví jakékoli příznaky svalové slabosti, bolesti nebo citlivosti svalů.
Léčbu statinem je možné znovu zahájit 7 dní po poslední dávce kyseliny fusidové.
Za výjimečných okolností, kdy je potřebné dlouhodobé systémové podávání kyseliny fusidové, např. při léčbě závažných infekcí, lze v individuálních případech zvážit současné podávání statinu a kyseliny fusidové pod pečlivým lékařským dohledem.
Intersticiální plicní nemoc
Ve výjimečných případech byly u některých statinů hlášeny případy intersticiální plicní nemoci, zvláště při dlouhodobé léčbě (viz bod 4.8). Příznaky mohou zahrnovat dušnost, neproduktivní kašel a zhoršení celkového zdravotního stavu (únavu, ztrátu tělesné hmotnosti a horečku). Pokud u pacienta existuje podezření na intersticiální plicní nemoc, je třeba léčbu statinem přerušit.
Diabetes mellitus
Některé důkazy naznačují, že statiny zvyšují hladinu glukózy v krvi a u některých pacientů s rizikem vzniku diabetu, mohou vyvolat hyperglykemii, která již vyžaduje diabetologickou péči. Toto riziko však nepřevažuje nad prospěchem léčby statiny - redukcí kardiovaskulárního rizika a není proto důvod pro ukončení léčby statiny. Pacienti se zvýšeným rizikem hyperglykemie (glukóza nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l, BMI>30kg/m2, zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze) mají být klinicky a biochemicky monitorováni v souladu s národními doporučeními.
Ve studii JUPITER byla hlášena celková frekvence výskytu diabetu mellitu 2,8% u pacientů léčených rosuvastatinem a 2,3% u pacientů léčených placebem, většinou u pacientů majících hodnoty glykémie nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l.
Pediatrická populace
Hodnocení linearity růstu (výšky), hmotnosti, BMI (indexu tělesné hmotnosti) a sekundárních znaků pohlavního dospívání podle Tannera u pediatrických pacientů ve věku 6 až 17 let, kteří užívali rosuvastatin, je omezeno na období 2 let. Po dvou letech léčby nebyl zjištěn vliv na růst, hmotnost, BMI nebo pohlavní dospívání (viz bod 5.1).
V klinické studii u dětí a dospívajících, kterým byl podáván rosuvastatin po dobu 52 týdnů, bylo ve srovnání s klinickými studiemi u dospělých častěji pozorováno zvýšení hodnot CK > 10 ULN a svalové symptomy po cvičení nebo zvýšené tělesné aktivitě (viz bod. 4.8).
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Vliv souběžně podávaných léčivých přípravků na rosuvastatin
Inhibitory transportních proteinů: Rosuvastatin je substrátem pro některé transportní proteiny včetně hepatálního absorpčního proteinu OATP1B1 a efluxního transportéru BCRP. Souběžné podávání rosuvastatinu s léčivými přípravky, které inhibují tyto transportní proteiny, může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím rosuvastatinu a zvýšenému riziku myopatie (viz body 4.2, 4.4 a 4.5 Tabulka 1).
Cyklosporin: Při souběžném podávání rosuvastatinu a cyklosporinu byly hodnoty AUC rosuvastatinu průměrně 7x vyšší ve srovnání se zdravými dobrovolníky (viz Tabulka 1). Rosuvastatin je kontraindikován u pacientů současně léčených cyklosporinem (viz bod 4.3). Současné podávání rosuvastatinu a cyklosporinu nemělo vliv na plazmatické koncentrace cyklosporinu.
Antagonisté vitaminu K: Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy může zahájení léčby přípravkem či zvýšení dávky rosuvastatinu u pacientů souběžně léčených antagonisty vitaminu K (např. warfarinem nebo jiným kumarinovým antikoagulanciem) vést ke zvýšení protrombinového času (INR). Přerušení léčby rosuvastatinem nebo snížení dávky může vést ke snížení INR. Za těchto okolností je vhodná kontrola INR.
Ezetimib: Souběžné užívání rosuvastatinu 10 mg a ezetimibu 10 mg vedlo k 1,2násobnému zvýšení AUC rosuvastatinu u pacientů s hypercholesterolemií (Tabulka 1). Nelze však vyloučit farmakodynamické interakce ve smyslu nežádoucích účinků (viz bod 4.4).
Gemfibrozil a další hypolipidemika: Současné podávání rosuvastatinu a gemfibrozilu vedlo ke zdvojnásobení hodnot Cmax a AUC rosuvastatinu (viz bod 4.4). Na základě údajů získaných z interakčních studií se neočekává žádná klinicky významná farmakokinetická interakce s fenofibrátem, avšak mohou nastat farmakodynamické interakce. Gemfibrozil, fenofibrát, další fibráty a hypolipidemické dávky niacinu (kyseliny nikotinové) (> 1 g/den) zvyšují riziko myopatie při podávání současně s inhibitorem HMG-CoA reduktázy pravděpodobně proto, že mohou vyvolat myopatii, i když se podávají samostatně. Dávka 40 mg rosuvastatinu je kontraindikována při současném užívání fibrátu (viz body 4.3 a 4.4). Počáteční dávka u těchto pacientů má být 5 mg.
Inhibitory proteáz: Souběžné užívání rosuvastatinu a inhibitoru proteázy může značně zvýšit expozici rosuvastatinu, i když přesný mechanismus interakce není známý (viz Tabulka 1). Například ve farmakokinetické studii u zdravých dobrovolníků se souběžné užívání 10 mg rosuvastatinu a kombinovaného přípravku dvou inhibitorů proteázy (300 mg atazanavir /100 mg ritonavir) projevilo zvýšením AUC(0-24) přibližně třikrát a C (max) přibližně sedmkrát v rovnovážném stavu. Souběžné podávání rosuvastatinu a některých inhibitorů proteáz je možné pouze po pečlivém zvážení úpravy dávky rosuvastatinu na základě očekávaného zvýšení expozice rosuvastatinu (viz body 4.2, 4.4 a 4.5 Tabulka 1).
Antacida: Souběžné podávání rosuvastatinu a suspenze antacid s obsahem hydroxidu hlinitého a hydroxidu hořečnatého vedlo k poklesu plazmatických koncentrací rosuvastatinu asi o 50%. Tento účinek byl menší, pokud se antacidum podalo 2 hodiny po podání rosuvastatinu. Klinický význam této interakce nebyl studován.
Erythromycin: Souběžné podávání rosuvastatinu a erythromycinu vedlo ke 20% zmenšení AUC a 30% snížení hodnoty Cmax rosuvastatinu. Příčinou této interakce může být zvýšení motility střeva vyvolané erythromycinem.
Perorální kontraceptiva / hormonální substituční léčba: Souběžné podávání rosuvastatinu a perorálních kontraceptiv vedlo ke zvětšení AUC etinylestradiolu o 26 % a norgestrelu o 34 %. Toto zvýšení hladin v plazmě je třeba brát v úvahu při určení dávek perorálního kontraceptiva. U pacientek užívajících souběžně rosuvastatin a hormonální substituční léčbu nejsou dostupné farmakokinetické
údaje, a proto se nedá vyloučit, že může dojít k podobnému efektu. Tato kombinace se však podávala velkému počtu žen a byla dobře tolerována.
Jiná léčiva: Na základě údajů získaných ze specifických interakčních studií se nepředpokládá žádná klinicky významná interakce s digoxinem.
Enzymy cytochromu P450: Výsledky studií in vitro a in vivo ukázaly, že rosuvastatin není ani inhibitorem, ani induktorem isoenzymů cytochromu P450. Kromě toho je rosuvastatin slabým substrátem pro tyto isoenzymy. Lékové interakce v souvislosti s metabolizmem zprostředkovaným cytochromem P450 se proto neočekávají. Mezi rosuvastatinem a flukonazolem (inhibitor CYP2C9 a CYP3A4) nebo ketokonazolem (inhibitor CYP2A6 a CYP3A4) nebyly pozorovány žádné interakce.
Interakce vyžadující úpravu dávkování rosuvastatinu (viz též Tabulka 1): Pokud je nutné souběžně podávat rosuvastatin s jinými léčivými přípravky známými, že zvyšují expozici rosuvastatinu, dávkování rosuvastatinu musí být upraveno. V případě, že je očekávané zvýšení expozice rosuvastatinu (AUC) přibližně 2násobné a vyšší, podává se úvodní dávka rosuvastatinu 5 mg jednou denně. Maximální denní dávka rosuvastatinu se upraví tak, aby očekávaná expozice rosuvastatinu nepřekročila expozici při podávání rosuvastatinu 40 mg jednou denně podávaného bez interagujících léčivých přípravků, např. rosuvastatin 20 mg s gemfibrozilem (1,9násobné zvýšení) a rosuvastatin 10 mg v kombinaci s atazanavirem/ ritonavirem (3,1násobné zvýšení).
Kyselina fusidová: Riziko myopatie včetně rhabdomyolýzy se při současném systémovém podávání kyseliny fusidové se statiny může zvyšovat. Mechanismus této interakce (zda jde o interakci farmakodynamickou nebo farmakokinetickou nebo obě) není dosud znám. U pacientů léčených touto kombinací byla hlášena rhabdomyolýza (včetně několika úmrtí).
Pokud je systémová léčba kyselinou fusidovou nezbytná, musí se po dobu léčby kyselinou fusidovou vysadit léčba rosuvastatinem. Viz také bod 4.4.
Tabulka 1 Vliv souběžně podávaných léčivých přípravků na expozici rosuvastatinu (AUC;
|
v pořadí snižující se velikosti) z publikovaných klinických studií | ||
|
Dávkový režim interagujícího léčiva |
Dávkový režim rosuvastatinu |
Změna AUC* rosuvastatinu |
|
cyklosporin 75 mg BID až 200 mg BID, 6 měsíců |
10 mg OD, 10 dnů |
7,1násobný t |
|
atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg OD, 8 dnů |
10 mg, jednorázově |
3,1násobný t |
|
lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg BID, 17 dnů |
20 mg OD, 7 dnů |
2,1násobný t |
|
gemfibrozil 600 mg BID, 7 dnů |
80 mg, jednorázově |
1,9násobný t |
|
eltrombopag 75 mg OD, 10 dnů |
10 mg, jednorázově |
1,6násobný t |
|
darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg BID, 7 dnů |
10 mg OD, 7 dnů |
1,5násobný t |
|
tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg BID, 11 dnů |
10 mg, jednorázově |
1,4násobnýt |
|
dronedaron 400 mg BID |
Není známo |
1,4násobnýt |
|
itrakonazol 200 mg OD, 5 dnů |
10 mg, jednorázově |
1,4násobnýŤ ** |
|
ezetimib 10 mg OD, 14 dnů |
10 mg, OD, 14 dnů |
1,2násobnýŤ ** |
|
fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg BID, 8 dnů |
10 mg, jednorázově |
o |
|
aleglitazar 0,3 mg, 7 dnů |
40 mg, 7 dnů |
o |
|
silymarin 140 mg TID, 5 dnů |
10 mg, jednorázově |
o |
|
fenofibrát 67 mg TID, 7 dnů |
10 mg, 7 dnů |
o |
|
rifampicin 450 mg OD, 7 dnů |
20 mg, jednorázově |
o |
|
ketokonazol 200 mg BID, 7 dnů |
80 mg, jednorázově |
o |
|
flukonazol 200 mg OD, 11 dnů |
80 mg, jednorázově |
o |
|
erythromycin 500 mg QID, 7 dnů |
80 mg, jednorázově |
28% ^ |
|
baikalin 50 mg TID, 14 dnů |
20 mg, jednorázově |
47% ^ |
•Údaje uvedené jako x-násobek představují poměr mezi souběžným podáváním a samotným rosuvastatinem. Údaje uvedené jako % změna představují % rozdíl vzhledem k samotnému rosuvastatinu.
Zvýšení je uvedeno jako “Ť”, beze změny jako “o”, snížení jako “^”.
••Bylo provedeno několik interakčních studií s různými dávkami rosuvastatinu, tabulka ukazuje nejvýznamnější poměr.
OD = jednou denně; BID = dvakrát denně; TID = třikrát denně; QID = čtyřikrát denně
Pediatrická populace: Interakční studie byly provedeny pouze u dospělých. Rozsah interakcí u pediatrické populace není znám.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Rosuvastatin je kontraindikován v průběhu těhotenství a kojení.
Ženy ve fertilním věku musí používat vhodné antikoncepční metody.
Vzhledem k tomu, že cholesterol a jiné látky vznikající při biosyntéze cholesterolu jsou nenahraditelné pro vývoj plodu, potenciální riziko inhibice HMG-CoA reduktázy převažuje nad výhodami léčby v těhotenství. Studie na zvířatech prokázaly omezený vliv na reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Pokud pacientka otěhotní při užívání tohoto přípravku, mělo by se jeho podávání okamžitě přerušit.
Rosuvastatin se vylučuje do mateřského mléka potkanů. Neexistují údaje o vylučování rosuvastatinu do mateřského mléka u lidí (viz bod 4.3).
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Studie hodnotící účinky rosuvastatinu na schopnost řídit a používat stroje nebyly provedeny. Podle farmakodynamických vlastností rosuvastatinu se však nepředpokládá, že by ovlivňoval tyto schopnosti. Při řízení vozidel nebo obsluze strojů je třeba vzít v úvahu, že se během léčby mohou objevit závratě.
4.8 Nežádoucí účinky
Nežádoucí účinky, které byly pozorovány u rosuvastatinu, jsou obvykle mírné a přechodné.
V kontrolovaných klinických studiích přerušilo léčbu pro nežádoucí účinky méně než 4 % pacientů léčených rosuvastatinem.
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Na základě údajů z klinických studií a rozsáhlých zkušeností z poregistračního sledování je v následující tabulce uveden profil nežádoucích účinků rosuvastatinu. Nežádoucí účinky uvedené níže jsou klasifikovány podle frekvence a tříd orgánových systémů (SOC).
Frekvence výskytu nežádoucích účinků je vyjádřena podle následující konvence: Časté: (>1/100 až <1/10)
Méně časté (>1/1000 až <1/100)
Vzácné (>1/10 000 až <1/1000)
Velmi vzácné (<1/10 000)
Není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Tabulka 2. Nežádoucí účinky vycházející z údajů z klinických studií a zkušeností po uvedení na
trh
|
Třídy orgánových systémů |
Časté |
Méně časté |
Vzácné |
Velmi vzácné |
Není známo |
|
Poruchy krve a lymfatického systému |
trombocytopenie | ||||
|
Poruchy imunitního systému |
reakce přecitlivělosti včetně angioedému | ||||
|
Endokrinní poruchy |
diabetes mellitus1 | ||||
|
Psychiatrické poruchy | |||||
|
Poruchy nervového systému |
bolesti hlavy, závratě |
polyneuropatie ztráta paměti |
periferní neuropatie, poruchy spánku (včetně nespavosti (insomnie) a nočních můr) | ||
|
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | |||||
|
Gastrointestinální poruchy |
zácpa bolesti břicha |
pankreatitida | |||
|
Poruchy jater a žlučových cest |
zvýšení jaterních transamináz |
Žloutenka hepatitida |
|
Poruchy kůže a podkožní tkáně |
pruritus kopřivka |
Stevens- Johnsonův syndrom | |||
|
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně |
myalgie |
myopatie (včetně myozitidy) rhabdomyolýza |
artralgie |
imunitně zprostředkovaná nekrotizující myopatie, poruchy šlach, někdy komplikované rupturou | |
|
Poruchy ledvin a močových cest |
hematurie | ||||
|
Poruchy reprodukčního systému a prsu |
gynekomastie | ||||
|
Celkové poruchy a poruchy v místě aplikace |
astenie |
edém | |||
|
1 Frekvence výskytu bude záviset na přítomnosti nebo absenci rizikových faktorů (glukóza nalačno > 5,6 mmol/l, BMI>30 kg/m2, zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze v anamnéze). | |||||
Podobně j ako u j iných inhibitorů HMG-CoA reduktázy j e výskyt nežádoucích účinků častěj ší při zvyšování dávky přípravku.
Účinky na ledviny: U pacientů léčených rosuvastatinem byla při vyšetření moči pomocí diagnostických proužků zjištěna proteinurie, většinou tubulárního původu. Změna z negativního nálezu, resp. stopového množství bílkoviny na ++ či více křížů v určitém časovém období léčby byla pozorována u méně než 1 % pacientů, kterým byl podáván rosuvastatin v dávce 10 mg a 20 mg, a přibližně u 3 % pacientů, kterým byl podáván rosuvastatin v dávce 40 mg. Při podávání dávky 20 mg byl zjištěn malý vzestup proteinurie z negativního nálezu, resp. stopového množství na +. Při pokračování v léčbě došlo ve většině případů ke spontánnímu snížení, resp. vymizení proteinurie. Výsledky klinických studií a poregistračního sledování neukázaly příčinnou souvislost mezi proteinurií a akutním nebo progresivním onemocněním ledvin.
U pacientů, kteří užívali rosuvastatin, se vyskytla hematurie. Podle výsledků klinických studií je její výskyt nízký.
Účinky na kosterní sval: Při podávání rosuvastatinu byly ve všech dávkách, zvláště pak při dávkách nad 20 mg, pozorovány nežádoucí účinky na kosterní sval, tj. myalgie, myopatie (včetně myozitidy) a vzácně rhabdomyolýza s nebo bez doprovodného selhání ledvin.
U pacientů užívajících rosuvastatin byl pozorován na dávce závislý vzestup kreatinkinázy (CK). Ve většině případů byl tento vzestup mírný, asymptomatický a přechodný. Pokud se hladiny CK zvýší (> 5 x ULN), léčbu je třeba přerušit (viz bod 4.4).
Účinky na játra: Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy, byl u malého počtu pacientů užívajících rosuvastatin pozorován na dávce závislý vzestup hladin transamináz. Ve většině případů byl tento vzestup mírný, asymptomatický a přechodný.
Následující nežádoucí účinky byly hlášeny u některých statinů:
- Sexuální dysfunkce
- Výjimečné případy intersticiální plicní nemoci, zvláště při dlouhodobé léčbě (viz bod 4.4).
Četnost hlášení případů rhabdomyolýzy, závažných ledvinových a jaterních nežádoucích účinků (většinou zvýšené hladiny jaterních transamináz) je vyšší při dávce 40 mg rosuvastatinu.
Pediatrická populace: V klinické studii u dětí a dospívajících, kterým byl podáván rosuvastatin po dobu 52 týdnů, bylo ve srovnání s klinickými studiemi u dospělých častěji pozorováno zvýšení hodnot CK > 10 x ULN a svalové symptomy po cvičení nebo zvýšené fyzické aktivitě (viz bod. 4.4).
V ostatních ohledech byl bezpečnostní profil rosuvastatinu podobný u dětí a dospívajících jako u dospělých.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10
Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Neexistuje žádná specifická léčba předávkování. Pokud dojde k předávkování, léčebná opatření by měla být symptomatická a podle potřeby podpůrná. Je třeba sledovat funkce jater a hladinu kreatinkinázy. Hemodialýza pravděpodobně nemá význam.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Léčiva ovlivňující hladinu lipidů, samotná, inhibitory HMG-CoA reduktázy.
ATC kód: C10AA07 Mechanismus účinku
Rosuvastatin je selektivní a kompetitivní inhibitor HMG-CoA reduktázy, enzymu, který limituje rychlost konverze 3-hydroxy-3-metylglutaryl koenzymu A na mevalonát, prekurzor cholesterolu. Primárním místem účinku rosuvastatinu jsou játra, cílový orgán v regulaci hladiny cholesterolu.
Rosuvastatin zvyšuje počet LDL receptorů na povrchu jaterních buněk, čímž zvyšuje vychytávání a degradaci LDL-C a inhibuje syntézu VLDL v játrech. Tím snižuje celkový počet VLDL a LDL částic.
Farmakodynamické účinky
Rosuvastatin snižuje zvýšenou hladinu LDL-C, celkového cholesterolu, triglyceridů a zvyšuje hladinu HDL-C. Snižuje také hladiny ApoB, non-HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG a zvyšuje hladinu ApoA-I (viz Tabulka 3). Rosuvastatin rovněž snižuje poměr LDL-C/HDL-C, poměr celkový C/HDL-C, poměr non-HDL-C/HDL-C a poměr ApoB/ApoA-I.
Tabulka 3: Na dávce závislá odpověď pacientů s primární hypercholesterolémií (typ IIa a IIb) (upravená průměrná procentuální změna od výchozí hodnoty).
|
Dávka |
N |
LDL-C |
Celkový C |
HDL-C |
TG |
Non-HDL-C |
ApoB |
ApoA-I |
|
Placebo |
13 |
-7 |
-5 |
3 |
-3 |
-7 |
-3 |
0 |
|
5 |
17 |
-45 |
-33 |
13 |
-35 |
-44 |
-38 |
4 |
|
10 |
17 |
-52 |
-36 |
14 |
-10 |
-48 |
-42 |
4 |
|
20 |
17 |
-55 |
-40 |
8 |
-23 |
-51 |
-46 |
5 |
|
40 |
18 |
-63 |
-46 |
10 |
-28 |
-60 |
-54 |
0 |
Terapeutická odpověď se projeví v průběhu jednoho týdne od počátku léčby a 90% maximální odpovědi je dosaženo během 2 týdnů. Maximální odpovědi je obvykle dosaženo během 4 týdnů a poté se udržuje.
Klinická účinnost a bezpečnost
Rosuvastatin je účinný u dospělých pacientů s hypercholesterolémií doprovázenou hypertriglyceridémií i bez hypertriglyceridémie, bez ohledu na rasu, pohlaví, věk a zvláštní skupiny pacientů, např. diabetici a pacienti s familiární hypercholesterolémií.
Souhrnné výsledky fáze III klinického hodnocení prokázaly, že rosuvastatin je účinný v léčbě většiny pacientů s hypercholesterolémií typu IIa a IIb (průměrné výchozí hodnoty LDL-C přibližně 4,8 mmol/l) na cílové hodnoty podle doporučení Evropské společnosti pro aterosklerózu (EAS, 1998); asi 80 % pacientů léčených dávkou 10 mg dosáhlo cílové hodnoty LDL-C podle EAS (< 3 mmol/l).
Ve velké studii u pacientů s heterozygotní formou familiární hypercholesterolémie byl rosuvastatin podáván celkem 435 pacientům v dávkách 20 mg až 80 mg v rámci titrace vhodné dávky. Všechny dávky vykazovaly příznivý vliv na lipidové spektrum a léčbu s ohledem na její cíle. Po titraci dávky na 40 mg (12 týdnů léčby) se hladina LDL-C snížila o 53 %. Celkem 33 % pacientů dosáhlo cílové hodnoty EAS pro hladinu LDL C (< 3 mmol/l).
V rámci titrace vhodné dávky přípravku v otevřené studii byla hodnocena odpověď 42 pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolémií na rosuvastatin 20 mg až 40 mg. Ve zkoumané populaci se průměrná hladina LDL-C snížila o 22 %.
V klinických studiích s omezeným počtem pacientů bylo prokázáno, že rosuvastatin v kombinaci s fenofibrátem má aditivní účinek na snižování hladiny triglyceridů a v kombinaci s niacinem na zvyšování hladiny HDL-C (viz bod 4.4).
V multicentrické, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii (METEOR) bylo zařazeno celkem 984 pacientů ve věku od 45 do 70 let s nízkým rizikem ischemické choroby srdeční (definováno jako riziko < 10 % v následujících 10 letech podle Framinghamské studie), průměrnou hodnotou LDL-C 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl) a subklinickými známkami aterosklerózy (měřením tloušťky intima-media na a. carotis - CIMT). Pacienti byli randomizováni do ramene s rosuvastatinem v dávce 40 mg jednou denně nebo ramene s placebem a sledováni po dobu 2 roků. Rosuvastatin významně zpomaloval riziko progrese maximální hodnoty CIMT ve 12 místech a. carotis ve srovnání s placebem o -0,0145 mm/rok (95% interval spolehlivosti - 0,0196; - 0,0093; p < 0,0001). Změna oproti výchozí hodnotě byla -0,0014 mm/rok (-0,12%/rok, nevýznamný rozdíl) pro rosuvastatin oproti progresi +0,0131 mm/rok (1,12 %/rok, p < 0,0001) pro placebo. Nebyla zjištěna přímá korelace mezi snížením CIMT a snížením rizika kardiovaskulárních příhod. Studovaná populace ve studii METEOR byla charakterizována nízkým rizikem ischemické choroby srdeční a nepředstavuje tak reprezentativní populaci pro léčbu rosuvastatinem 40 mg. Dávka 40 mg má být předepisována pouze pacientům
s těžkou hypercholesterolémií a vysokým kardiovaskulárním rizikem (viz bod 4.2).
Vliv rosuvastatinu na výskyt závažných kardiovaskulárních příhod na podkladě aterosklerózy byl hodnocen u 17802 mužů (>50 let) a žen (>60 let) ve studii "Justification for the Use of Statins in
Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER)". Účastníci studie byli náhodně randomizováni do skupiny, které bylo podáváno placebo (n=8901), nebo rosuvastatin 20 mg jednou denně (n=8901) a byli sledováni po průměrnou dobu 2 let.
Koncentrace LDL-cholesterolu se snížila o 45% (p < 0,001) ve skupině s rosuvastatinem ve srovnání s placebem.
V následné analýze vysoce rizikových podskupin pacientů s bazálním rizikovým skóre podle Framinghamské studie > 20% (1558 pacientů) byl významně snížen cílový kombinovaný parametr kardiovaskulární smrti, mrtvice a infarktu myokardu (p = 0,028) ve skupině s rosuvastatinem ve srovnání s placebem. Absolutní snížení rizika četnosti příhod na 1000 pacientoroků dosáhlo 8,8. Celková mortalita se v této vysoce rizikové skupině nezměnila (p = 0,193). V následné analýze vysoce rizikových podskupin pacientů s bazálním rizikovým skóre podle Framinghamské studie >= 5% (9302 pacientů) (extrapolováno, aby byli zahrnuti i jedinci starší než 65 let) došlo k významnému snížení kombinovaného cílového parametru kardiovaskulární smrti, mrtvice a infarktu myokardu (p = 0,0003) ve skupině s rosuvastatinem ve srovnání s placebem. Absolutní snížení rizika četnosti příhod bylo 5,1 na 1000 pacientoroků. Celková mortalita se v této vysoce rizikové skupině nezměnila (p = 0,076).
V studii JUPITER přestalo užívat hodnocený lék 6,6 % pacientů léčených rosuvastatinem a 6,2 % pacientů užívajících placebo pro nežádoucí příhodu. Nejčastější nežádoucí příhody, které vedly
k vysazení léčby, byly: myalgie (0,3 % při léčbě rosuvastatinem a 0,2 % při léčbě placebem), bolest břicha (0,03 % při léčbě rosuvastatinem a 0,02 % při léčbě placebem), a vyrážka (0,02 % při léčbě rosuvastatinem a 0,03 % při léčbě placebem). Nejčastější nežádoucí příhody vyskytující se s větší nebo stejnou frekvencí jako u placeba byly: uroinfekce (8,7 % při léčbě rosuvastatinem a 8,6 % při léčbě placebem), nasopharyngitis (7,6 % při léčbě rosuvastatinem a 7,2 % při léčbě placebem), bolesti zad (7,6 % při léčbě rosuvastatinem a 6,9 % při léčbě placebem) a myalgie (7,6 % při léčbě rosuvastatinem a 6,6 % při léčbě placebem).
Pediatrická populace
Ve dvojitě zaslepené, randomizované, multicentrické, placebem kontrolované 12týdenní studii (n=176, 97 chlapců a 79 dívek), následované 40týdenní (n=173, 96 chlapců a 77 dívek) otevřenou fází studie s titrací dávky rosuvastatinu, byl podáván rosuvastatin v dávce 5, 10 nebo 20 mg denně nebo placebo dětem ve věku 10-17 let (stadium podle Tannera II - V, dívky alespoň 1 rok po první menstruaci) s heterozygotní familiární hypercholesterolémií po dobu 12 týdnů a poté byl všem dětem podáván rosuvastatin po dobu 40 týdnů. Při vstupu do studie bylo přibližně 30 % pacientů ve věku 10 - 13 let a přibližně 17 %, 18 %, 40 % resp. 25 % ve stadiu II, III, IV resp. V podle Tannera.
LDL-C se snížil o 38,3 %, 44,6 %, resp. 50,0 % ve skupině, které byl podáván rosuvastatin 5, 10 resp. 20 mg, ve srovnání s 0,7 % ve skupině užívající placebo.
Na konci 40týdenní otevřené fáze studie s titrací dávky na cílovou hodnotu LDL-C až do maximální dávky 20 mg jednou denně dosáhlo 70 pacientů ze 173 (40,5 %) cílové hodnoty LDL-C nižší než 2,8 mmol/l.
Po 52 týdnech léčby ve studii nebyl pozorován vliv na růst, hmotnost, BMI nebo pohlavní dospívání (viz bod 4.4). Tato klinická studie (n = 176) není vhodná ke srovnání vzácných nežádoucích příhod.
Rosuvastatin byl též studován ve 2leté otevřené studii s titrací dávky na cílovou hodnotu u 198 dětí s heterozygotní familiární hypercholesterolemií ve věku od 6 do 17 let (88 chlapců a 110 dívek, stádium podle Tannera < II-V). Úvodní dávka u všech pacientů byla 5 mg rosuvastatinu jednou denně. U pacientů ve věku od 6 do 9 let (n = 64) mohla být dávka titrována na maximální dávku 10 mg jednou denně a u pacientů ve věku od 10 do 17 let (n = 134) na maximální dávku 20 mg jednou denně.
Po 24 měsících léčby rosuvastatinem, průměrné procentuální snížení LDL-C stanovené metodou nejmenších čtverců ve srovnání s výchozí hodnotou bylo - 43 % (výchozí hodnota: 236 mg/dl, 24.
měsíc: 133 mg/dl). Ve věkové skupině 6 až < 10 let bylo průměrné procentuální snížení LDL-C stanovené metodou nejmenších čtverců oproti výchozí hodnotě LDL-C - 43 % (výchozí hodnota: 234 mg/dl, 24. měsíc: 124 mg/dl), ve věkové skupině 10 až < 14 let - 45 % (výchozí hodnota: 234 mg/dl, 24. měsíc: 124 mg/dl) a ve věkové skupině 14 až < 18 let - 35 % (výchozí hodnota: 241 mg/dl, 24. měsíc: 153 mg/dl).
Podávání rosuvastatinu v dávkách 5 mg, 10 mg a 20 mg vedlo též ke statisticky významným průměrným změnám ve srovnání s výchozími hodnotami následujících sekundárních parametrů lipidů a lipoproteinů: HDL-C, celkového cholesterolu, nonHDL-C, LDL-C/HDL-C, celkový cholesterol/HDL-C, TG/HDL-C, nonHDL-C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1. Všechny tyto změny byly ve smyslu zlepšené odpovědi lipidů a přetrvávaly po celé 2 roky.
Po 24 měsících léčby nebyl zjištěn vliv na růst, tělesnou hmotnost, BMI nebo pohlavní dospívání (viz bod 4.4).
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s rosuvastatinem u všech podskupin pediatrické populace v léčbě homozygotní familiární hypercholesterolemie, primární smíšené dyslipidemie a v prevenci kardiovaskulárních příhod (viz bod
4.2 pro informaci o použití v pediatrii).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Maximální plazmatické koncentrace rosuvastatinu po perorálním podání je dosaženo za 5 hodin. Absolutní biologická dostupnost je přibližně 20%.
Distribuce
Rosuvastatin se do značné míry vychytává v játrech, která jsou primárním místem biosyntézy cholesterolu a clearance LDL-C. Distribuční objem rosuvastatinu je asi 134 l. Přibližně 90 % rosuvastatinu se váže na plazmatické bílkoviny, především albumin.
Biotransformace
Rosuvastatin je částečně metabolizován (asi z 10 %). Studie in vitro zaměřené na metabolismus s použitím lidských hepatocytů ukazují, že rosuvastatin je slabým substrátem pro cytochrom P450. Hlavním zúčastněným isoenzymem je CYP2C9, v menší míře 2C19, 3A4 a 2D6. Hlavní identifikované metabolity jsou N-desmetylmetabolit a lakton. N-desmetylmetabolit je přibližně o 50 % méně účinný ve srovnání s rosuvastatinem, lakton je považován za klinicky neúčinný. Inhibici HMG-CoA reduktázy v cirkulaci lze z více než 90 % vysvětlit aktivitou rosuvastatinu.
Eliminace
Přibližně 90% rosuvastatinu se vyloučí v nezměněné formě stolicí (ve formě absorbovaného a neabsorbovaného léčiva) a zbytek močí. Přibližně 5% se vylučuje v nezměněné formě močí. Poločas eliminace z plazmy je přibližně 19 hodin. Poločas eliminace se nemění s rostoucí dávkou přípravku. Hodnota geometrického průměru plazmatické clearance je přibližně 50 l/hod (koeficient variability 21,7 %). Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy zahrnuje hepatální absorpce rosuvastatinu membránový přenašeč OATP-C. Tento přenašeč je důležitý pro jaterní eliminaci rosuvastatinu.
Linearita
Systémová expozice rosuvastatinu se zvyšuje v závislosti na dávce. Po podání opakovaných denních dávek nebyly pozorovány změny ve farmakokinetických parametrech.
Zvláštní populace:
Věk a pohlaví: Věk a pohlaví nemá vliv na farmakokinetiku rosuvastatinu u dospělých. Farmakokinetika rosuvastatinu u dětí a dospívajících s heterozygotní familiární hypercholesterolémií byla obdobná jako u dospělých dobrovolníků (viz "Pediatrická populace" níže).
Rasa: Farmakokinetické studie ukázaly přibližně dvojnásobné zvýšení střední hodnoty AUC a Cmax u asijské populace (Japonci, Číňané, Filipínci, Vietnamci a Korejci) ve srovnání s příslušníky bělošské populace. Indové mají přibližně 1,3 násobné zvýšení střední hodnoty AUC a Cmax. Populační farmakokinetická analýza neodhalila klinicky relevantní rozdíly ve farmakokinetice mezi příslušníky bělošské a černošské populace.
Renální insuficience: V klinickém hodnocení u pacientů s různým stupněm poruchy funkce ledvin bylo zjištěno, že mírná až středně těžká porucha funkce ledvin neměla vliv na plazmatické koncentrace rosuvastatinu nebo jeho N-desmetylmetabolitu. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) byl zjištěn trojnásobný vzestup plazmatických koncentrací rosuvastatinu a devítinásobný vzestup koncentrací N-desmetylmetabolitu ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Plazmatické koncentrace rosuvastatinu v ustáleném stavu u jedinců na hemodialýze byly přibližně o 50% vyšší v porovnání se zdravými dobrovolníky.
Hepatální insuficience: Ve studii u pacientů s různým stupněm poruchy funkce jater nebyla prokázána zvýšená expozice rosuvastatinu u jedinců s Child-Pugh skóre 7 a méně. U dvou jedinců s Child-Pugh skóre 8 a 9 byla systémová expozice rosuvastatinu nejméně dvojnásobná ve srovnání s jedinci s nižším Child-Pugh skóre. Nejsou žádné zkušenosti u pacientů s Child-Pugh skóre vyšším než 9.
Genetický polymorfismus
Přeměny inhibitorů HMG-CoA reduktázy, včetně rosuvastatinu, zahrnují OATP1B1 a BCRP transportní proteiny. U pacientů s SLCO1B1 (OATP1B1) a/nebo ABCG2 (BCRP) genetickým polymorfismem existuje riziko zvýšené expozice rosuvastatinu. Individuální polymorfismus SLCO1B1 c.521CC a ABCG2 c.421AA je spojen se zvýšením expozice (AUC) rosuvastatinu, ve srovnání s genotypy SLCO1B1 c.521TT nebo ABCG2 c.421CC. Tato specifická genotypizace není součástí běžné klinické praxe, ale pro pacienty, u kterých je známo, že patří k těmto polymorfním typům, se doporučuje podávat nižší denní dávku přípravku Rosuvastatin Actavis.
Pediatrická populace: Dvě farmakokinetické studie s rosuvastatinem (podávaným v tabletách) u pediatrické populace s heterozygotní familiární hypercholesterolémií ve věku 10 až 17 let nebo 6-17 let (celkem 214 pacientů) prokázaly, že expozice pediatrických pacientů je srovnatelná s expozicí dospělých pacientů nebo je menší než expozice dospělých pacientů. Expozice rosuvastatinu byla predikovatelná s ohledem na dávku a čas po dobu 2 let.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, genotoxicity a hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Specifické testy na účinky na hERG nebyly hodnoceny. Nežádoucí účinky, které nebyly pozorovány v klinických studiích, ale pozorované u zvířat při expozici podobné klinické, byly následující: Ve studiích toxicity po opakovaném podání byly pravděpodobně v důsledku farmakologického účinku rosuvastatinu pozorovány histopatologické změny na játrech u myší, potkanů a v menším rozsahu s účinkem na žlučník psů, ale nikoliv opic. Dále byla při vyšším dávkování pozorována testikulární toxicita u psů a opic. Reprodukční toxicita byla pozorována u potkanů, doprovázená nižším počtem mláďat ve vrhu, nižší hmotností vrhů a sníženým přežíváním mláďat. Tyto účinky byly pozorovány při systémové expozici samic dávkám, které několikanásobně převyšovaly úroveň terapeutické expozice u lidí.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety
Mikrokrystalická celulosa Krospovidon typ A
Dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého Monohydrát laktosy Magnesium-stearát
Potah tablety
Hypromelosa Oxid titaničitý(E171)
Monohydrát laktosy Makrogol 3350 Triacetin
Karmín (E120) (10 mg, 20 mg a 40 mg tablety)
6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
2 roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 30°C.
6.5 Druh obalu a obsah balení
PVC/PVdC//Al blistry: 20, 28, 30, 56, 60, 90, 98 a 100 tablet.
HDPE lahvička s absorbérem kyslíku: 100 tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Žádné zvláštní požadavky.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavikurvegur 76-78 220 Hafnarfjordur Island
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA
Rosuvastatin Actavis 5 mg, potahované tablety: 31/258/13-C Rosuvastatin Actavis 10 mg, potahované tablety: 31/259/13-C Rosuvastatin Actavis 20 mg, potahované tablety: 31/260/13-C Rosuvastatin Actavis 40 mg, potahované tablety: 31/261/13-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 12.6.2013
10. DATUM REVIZE TEXTU
24.2.2016
18