Rosudapin 15 Mg/5 Mg

sp.zn.sukls120364/2016

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Rosudapin 10 mg/5 mg Rosudapin 10 mg/10 mg Rosudapin 15 mg/5 mg Rosudapin 15 mg/10 mg Rosudapin 20 mg/5 mg Rosudapin 20 mg/10 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

10 mg/5 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje rosuvastatinum 10 mg (jako rosuvastatinum calcicum) a amlodipinum 5 mg (jako amlodipini besilas).

10 mg/10 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje rosuvastatinum 10 mg (jako rosuvastatinum calcicum) a amlodipinum 10 mg (jako amlodipini besilas).

15 mg/5 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje rosuvastatinum 15 mg (jako rosuvastatinum calcicum) a amlodipinum 5 mg (jako amlodipini besilas).

15 mg/10 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje rosuvastatinum 15 mg (jako rosuvastatinum calcicum) a amlodipinum 10 mg (jako amlodipini besilas).

20 mg/5 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje rosuvastatinum 20 mg (jako rosuvastatinum calcicum) a amlodipinum 5 mg (jako amlodipini besilas).

20 mg/10 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje rosuvastatinum 20 mg (jako rosuvastatinum calcicum) a amlodipinum 10 mg (jako amlodipini besilas).

Pomocná látka se známým účinkem:

Jedna potahovaná tableta 10 mg/5 mg obsahuje 56 mg laktosy. Jedna potahovaná tableta 10 mg/10 mg obsahuje 112 mg laktosy. Jedna potahovaná tableta 15 mg/5 mg obsahuje 84 mg laktosy. Jedna potahovaná tableta 15 mg/10 mg obsahuje 84 mg laktosy. Jedna potahovaná tableta 20 mg/5 mg obsahuje 112 mg laktosy. Jedna potahovaná tableta 20 mg/10 mg obsahuje 112 mg laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

10 mg/5 mg: žlutavě hnědé, kulaté, mírně bikonvexní, potahované tablety se zkosenými hranami, s vyrytou značkou 10-5 na jedné straně tablety, o průměru cca. 8,6 mm

10 mg/10 mg: světle růžové, kulaté, mírně bikonvexní, potahované tablety se zkosenými hranami, s vyrytou značkou 10-10 na jedné straně tablety, o průměru cca. 11 mm

15 mg/5 mg: světle růžovo-hnědé, kulaté, mírně bikonvexní, potahované tablety se zkosenými hranami, s vyrytou značkou 15-5 na jedné straně tablety, o průměru cca. 10 mm 15 mg/10 mg: narůžovělé, kulaté, mírně bikonvexní, potahované tablety se zkosenými hranami, s vyrytou značkou 15-10 na jedné straně tablety, o průměru cca. 10 mm

20 mg/5 mg: světle žluté, kulaté, mírně bikonvexní, potahované tablety se zkosenými hranami, s vyrytou značkou 20-5 na jedné straně tablety, o průměru cca. 11 mm

20 mg/10 mg: bílé, kulaté, mírně bikonvexní, potahované tablety se zkosenými hranami, s vyrytou značkou 20-10 na jedné straně tablety, o průměru cca. 11 mm

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Rosudapin je indikován k substituční terapii u dospělých pacientů s hypertenzí, kteří jsou adekvátně kontrolováni současným podáváním rosuvastatinu a amlodipinu ve stejné dávce, jaká je obsažena v kombinaci, a kteří mají odhadované vysoké riziko první kardiovaskulární příhody (pro prevenci závažných kardiovaskulárních příhod), jako přídatná léčba ke korekci jiných rizikových faktorů nebo mají současně jeden z následujících stavů:

- primární hypercholesterolemie (typ IIa včetně heterozygotní familiární hypercholesterolemie) nebo smíšená dyslipidemie (typ IIb), jako doplněk k dietním opatřením v případech, kdy odpověď na samotnou dietu a další nefarmakologickou léčbu (např. tělesnou aktivitu, snížení tělesné hmotnosti) není uspokojivá.

- homozygotní familiární hypercholesterolemie, jako doplněk diety a jiné hypolipidemické léčby (např. LDL aferéza), nebo pokud se tyto nedoporučují.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Před zahájením léčby je třeba pacienta nastavit na standardní dietu na snížení cholesterolu, která má pokračovat i v průběhu léčby.

Doporučená dávka přípravku Rosudapin je jedna tableta denně.

Kombinace s fixní dávkou není vhodná pro počáteční léčbu.

Před přechodem na přípravek Rosudapin mají být pacienti kontrolováni na stabilních dávkách jednotlivých složek užívaných ve stejnou dobu. Dávka přípravku Rosudapin má být stanovena na základě dávek jednotlivých složek obsažených v kombinaci v době změny přípravku.

V případě potřeby úpravy dávky léčivých látek obsažených v kombinovaném přípravku z jakékoli příčiny (např. nově diagnostikovaná komorbidita, změna stavu pacienta nebo z důvodu lékové interakce) je třeba pacienty pro novou titraci dávek převést na monokomponentní přípravky.

U hypertenzních pacientů se amlodipin podává v kombinaci s thiazidovými diuretiky, alfablokátory, betablokátory nebo inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu.

V případě současného podávání s thiazidovými diuretiky, betablokátory a inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu není nutno dávkování amlodipinu nijak upravovat.

Starší pacienti

Není potřeba upravovat dávkování.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není třeba upravovat dávkování.

U pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin je používání přípravku Rosudapin kontraindikováno pro všechny dávky (viz body 4.3 a 5.2).

Amlodipin není dialyzovatelný. Amlodipin má být podáván se zvláštní opatrností u pacientů podstupujících dialýzu (viz bod 4.4).

Porucha funkce jater

U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater nebylo stanoveno doporučené dávkovací schéma amlodipinu. Farmakokinetika amlodipinu nebyla sledována u pacientů s těžkou poruchou funkce jater.

U pacientů s Child-Pugh skóre 7 a méně nebylo zaznamenáno žádné zvýšení systémové expozice rosuvastatinu. Toto zvýšení však bylo pozorováno u pacientů s Child-Pugh skóre 8 a 9 (viz bod 5.2). U těchto pacientů je třeba posoudit funkci ledvin (viz bod 4.4). Nejsou zkušenosti s podáváním rosuvastatinu pacientům s Child-Pugh skóre vyšším než 9. Přípravek Rosudapin je kontraindikován u pacientů s aktivním onemocněním jater (viz bod 4.3).

Etnické rozdíly

U asijských pacientů byla pozorována zvýšená systémová expozice rosuvastatinu (viz bod 5.2). Genetický polymorfismus

Specifické typy geneticky podmíněného polymorfismu mohou podmiňovat vyšší expozici rosuvastatinu (viz bod 5.2). U pacientů s takovými známými typy polymorfismu se doporučuje podávat nižší denní dávku rosuvastatinu.

Souběžná léčba

Rosuvastatin je substrátem pro různé transportní proteiny (např. OATP1B1 a BCRP). Riziko myopatie (včetně rabdomyolýzy) se zvyšuje, pokud je rosuvastatin podáván souběžně s některými léčivými přípravky, které zvyšují plazmatické koncentrace rosuvastatinu v důsledku interakce s těmito transportními proteiny (např. cyklosporin a některé proteázové inhibitory včetně kombinací ritonavir a atazanavir, lopinavir a/nebo tipranavir; viz body 4.4 a 4.5). Pokud je to možné, je třeba zvážit alternativní možnosti léčby a pokud to není možné, pak uvažovat o dočasném přerušení léčby rosuvastatinem. V případech, kdy je souběžná léčba těmito přípravky s rosuvastatinem nevyhnutelná, je nutné pečlivě zvážit poměr prospěchu a rizika souběžné léčby a úpravu dávkování rosuvastatinu (viz bod 4.5).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Rosudapin u dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebyla stanovena. Přípravek Rosudapin se nedoporučuje používat u pacientů ve věku do 18 let.

Způsob podání

Tablety přípravku Rosudapin se užívají kdykoliv během dne a mohou být užívány s jídlem nebo bez jídla. Mají se spolknout a zapít tekutinou a nemají se žvýkat.

4.3 Kontraindikace

Související se složkou rosuvastatin:

- Aktivní onemocnění jater, včetně přetrvávající nevysvětlené zvýšené koncentrace sérových transamináz a při zvýšení transamináz nad trojnásobek horní hranice normy (ULN).

- Závažná porucha funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min).

- Myopatie.

- Současná léčba cyklosporinem.

- Těhotenství a kojení a u žen ve fertilním věku bez přiměřených kontracepčních opatření.

- Hypersenzitivita na rosuvastatin.

Související se složkou amlodipin:

- Závažná hypotenze.

- Šok (včetně kardiogenního šoku).

- Obstrukce levokomorového odtoku (např. aortální stenóza vysokého stupně).

- Hemodynamicky nestabilní srdeční selhání po akutním infarktu myokardu.

- Hypersenzitivita na amlodipin a na dihydropyridinové deriváty.

Související s přípravkem Rosudapin

- Hypersenzitivita na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Účinky na ledviny

U pacientů, kterým byl podáván rosuvastatin ve vyšších dávkách, především 40 mg, byla při vyšetření moči diagnostickými proužky zjištěna přechodná nebo intermitentní proteinurie, většinou tubulárního původu. Nález byl ve většině případů přechodného charakteru a nevedl k akutnímu či progresivnímu onemocnění ledvin (viz bod 4.8). Během poregistračního sledování byla četnost hlášení závažných renálních příhod vyšší u dávky 40 mg.

Účinky na kosterní sval

Při podávání rosuvastatinu ve všech dávkách, zvláště pak v dávkách > 20 mg, byly hlášeny nežádoucí účinky na kosterní sval, např. myalgie, myopatie a vzácně rabdomyolýza. Velmi vzácně byl hlášen výskyt rabdomyolýzy při užívání ezetimibu v kombinaci s inhibitory HMG-CoA reduktázy. Není možné vyloučit farmakodynamickou interakci a je třeba opatrnosti při souběžném použití (viz bod 4.5).

Stanovení kreatinkinázy

Kreatinkináza (CK) se nemá stanovovat po fyzické námaze nebo za přítomnosti jiné možné příčiny zvýšení hodnot CK, které mohou zkreslit interpretaci výsledků. Pokud jsou hodnoty CK na počátku významně zvýšené (>5xULN), je třeba kontrolu opakovat v průběhu 5-7 dní. Jestliže opakované měření potvrdí CK >5xULN, léčba se nemá zahajovat.

Před léčbou

Přípravek Rosudapin, podobně jako jiné přípravky obsahující inhibitory HMG-CoA reduktázy, je třeba kvůli rosuvastatinové složce předepisovat s opatrností pacientům s predispozicí k myopatii/rabdomyolýze, např. pacientům s:

- Poruchu funkce ledvin.

- hypotyreózou.

- osobní nebo rodinnou anamnézou dědičných svalových poruch.

- předcházející anamnézou muskulární toxicity po podání jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy nebo fibrátů.

- nadměrné požívání alkoholu.

- věk nad 70 let.

- stavy, při kterých může dojít k zvýšení plazmatických hladin (viz body 4.2, 4.5 a 5.2).

- souběžné používání fibrátů.

U těchto pacientů se má zvážit riziko léčby v porovnání s možným přínosem léčby a doporučuje se jejich klinické monitorování. Jestliže jsou hodnoty CK na počátku významně zvýšené (>5xULN), léčba se nemá zahajovat.

V průběhu léčby

Pacienty je třeba požádat, aby okamžitě hlásili nevysvětlitelné bolesti svalů nebo svalovou slabost a křeče, zvláště pokud jsou spojeny se zvýšenou teplotou a nevolností. U těchto pacientů je třeba stanovit hladinu kreatinkinázy. Jestliže dojde k výraznému vzestupu hladiny kreatinkinázy (>5xULN), anebo jsou svalové příznaky závažné, případně působí problémy během dne (i když jsou hodnoty CK <5xULN), je třeba léčbu přerušit. Po odeznění symptomů a po úpravě hodnot CK k normálu je třeba zvážit opětovné zahájení léčby rosuvastatinem, nebo alternativním inhibitorem HMG-CoA reduktázy v nejnižší dávce a pečlivě pacienta sledovat. U asymptomatických pacientů není nutné pravidelně sledovat hladiny CK. Výskyt imunitně zprostředkované nekrotizující myopatie (IMNM) v průběhu nebo po ukončení léčby některými statiny včetně rosuvastatinu byl hlášen velmi vzácně. Klinicky je IMNM charakterizována perzistentní proximální svalovou slabostí a zvýšením sérové kreatinkinázy, které přetrvává navzdory přerušení léčby statiny.

V klinických studiích rosuvastatinu na malém počtu pacientů nebylo v kombinaci s jinou léčbou prokázáno zesílení nežádoucích účinků na kosterní sval. U pacientů, kteří užívali jiné inhibitory HMG-CoA reduktázy spolu s deriváty kyseliny fibrové včetně gemfibrozilu, s cyklosporinem, kyselinou nikotinovou, azolovými antimykotiky, inhibitory proteáz a makrolidovými antibiotiky byl pozorován zvýšený výskyt myositidy a myopatií. Gemfibrozil zvyšuje riziko myopatie, jestliže se podává souběžně s některými inhibitory HMG-CoA reduktázy. Proto se nedoporučuje kombinace přípravku Rosudapin a gemfibrozilu. Přínos další úpravy hladin lipidů souběžným podáváním přípravku Rosudapin a fibrátů nebo niacinu by měl převýšit potenciální riziko těchto kombinací (viz body 4.5 a 4.8).

Přípravek Rosudapin se nesmí podávat současně se systémovou léčbou kyselinou fusidovou nebo během 7 dnů po ukončení léčby kyselinou fusidovou. U pacientů, u kterých je systémové podání kyseliny fusidové považováno za nezbytné, se musí po dobu léčby kyselinou fusidovou přerušit léčba statinem. Byly hlášeny případy rabdomyolýzy (včetně fatálních) u pacientů užívajících současně kyselinu fusidovou a statiny (viz bod 4.5). Pacienta je třeba poučit, aby ihned vyhledal lékařskou pomoc, pokud se u něj objeví jakékoli příznaky svalové slabosti, bolesti nebo citlivosti svalů.

Léčbu statinem je možné znovu zahájit 7 dní po poslední dávce kyseliny fusidové.

Za výjimečných okolností, kdy je potřebné dlouhodobé systémové podávání kyseliny fusidové, např. při léčbě závažných infekcí, lze v individuálních případech zvážit současné podávání přípravku Rosudapin a kyseliny fusidové pod pečlivým lékařským dohledem.

Přípravek Rosudapin se nesmí podávat pacientům s akutním závažným onemocněním s podezřením na myopatii a pacientům v akutním závažném stavu, který může predisponovat ke vzniku renálního selhání v důsledku rabdomyolýzy (např. sepse, hypotenze, velké chirurgické zákroky, trauma, závažné metabolické, endokrinní a elektrolytové poruchy a nekontrolované křeče).

Účinky na játra

Podobně jako u jiných přípravků obsahujících inhibitory HMG-CoA reduktázy je třeba při podávání přípravku Rosudapin věnovat zvýšenou pozornost pacientům, kteří konzumují nadměrné množství alkoholu a/nebo mají v anamnéze onemocnění jater.

Před začátkem a tři měsíce po nasazení léčby rosuvastatinem se doporučuje provést jaterní testy. Léčba přípravkem Rosudapin se má přerušit nebo se má dávka přípravku Rosudapin snížit, pokud hladina sérových transamináz dosáhne trojnásobku normální hodnoty.

U pacientů se sekundární hypercholesterolemií způsobenou hypothyreoidismem nebo nefrotickým syndromem, je třeba vyléčit základní onemocnění před započetím léčby přípravkem Rosudapin.

Poločas eliminace amlodipinu je prodloužený a hodnoty AUC jsou u pacientů s poruchou funkce jater vyšší; dávkovací schéma u těchto pacientů nebylo stanoveno. V těchto případech je třeba začít léčbu amlodipinem s nejnižší doporučenou dávkou, a je třeba opatrnosti při zahájení léčby i v případě zvyšování dávky. U pacientů se závažnou poruchou funkce jater může být nutné dávku titrovat pomalu a pacienty pečlivě sledovat.

Etnické rozdíly

Výsledky farmakokinetických studií ukazují zvýšenou systémovou expozici u asijské populace ve srovnání s příslušníky bílé (kavkazské) rasy (viz body 4.2, 4.3 a 5.2).

Proteázové inhibitory

U subjektů, kterým byl podáván rosuvastatin souběžně s různými proteázovými inhibitory v kombinaci s ritonavirem, byla pozorována zvýšená systémová expozice rosuvastatinu. Vždy je třeba vážit mezi prospěchem z léčby rosuvastatinem na snížení hladiny lipidů u HIV pacientů, kterým j sou podávány proteázové inhibitory, a rizikem zvýšených plazmatických koncentrací rosuvastatinu, když se rozhoduje o zahájení léčby a o zvyšování dávek rosuvastatinu u pacientů léčených proteázovými inhibitory. Souběžné podávání s proteázovými inhibitory se nedoporučuje, pokud nedojde k úpravě dávky rosuvastatinu (viz body 4.2 a 4.5).

Intersticiální plicní onemocnění

Ve výjimečných případech byly u některých statinů hlášeny případy intersticiálního plicního onemocnění, zvláště při dlouhodobé léčbě (viz bod 4.8). Příznaky mohou zahrnovat dušnost, neproduktivní kašel a zhoršení celkového zdravotního stavu (únavu, ztrátu tělesné hmotnosti a horečku). Pokud u pacienta existuje podezření na intersticiální plicní onemocnění, je třeba léčbu statinem přerušit.

Diabetes mellitus

Některé důkazy ukazují na to, že skupina statinů zvyšuje hladinu glukosy v krvi a u některých pacientů s vysokým rizikem onemocnění diabetes mellitus mohou v budoucnosti vyvolávat hyperglykemii, kdy je vhodné zahájit formální antidiabetickou péči. Snížení vaskulárního rizika statiny však převažuje nad tímto rizikem, a proto by nemělo být důvodem k přerušení léčby statiny. Rizikoví pacienti (hladina glukosy nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², zvýšené triglyceridy, hypertenze) mají být sledováni klinicky i biochemicky podle národních doporučení.

Ve studii JUPITER byla celková frekvence hlášení onemocnění diabetes mellitus 2,8 % ve skupině s rosuvastatinem a 2,3 % ve skupině s placebem, většinou u pacientů s hladinou glukosy nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l.

Hypertenzní krize

Bezpečnost a účinnost amlodipinu při hypertenzní krizi nebyla stanovena.

Pacienti se srdečním selháním

Pacienti se srdečním selháním musí být vzhledem k amlodipinové složce léčeni s opatrností. V dlouhodobé placebem kontrolované studii u pacientů se závažným srdečním selháním (NYHA třída III a IV) byla u pacientů léčených amlodipinem hlášena vyšší incidence plicního edému než u pacientů užívajících placebo (viz bod 5.1). Blokátory kalciových kanálů, včetně amlodipinu, musí být podávány s opatrností pacientům s městnavým srdečním selháním z důvodu zvýšeného rizika dalších kardiovaskulárních příhod a mortality.

Použití při selhání ledvin

U těchto pacientů lze použít amlodipin v normálních dávkách. Změny plazmatických koncentrací amlodipinu nekorelují se stupněm poruchy funkce ledvin. Amlodipin není dialyzovatelný.

U pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin je podávání přípravku Rosudapin vzhledem k rosuvastatinové složce kontraindikováno pro všechny dávky (viz body 4.3 a 5.2).

Laktosa

Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerance galaktosy, vrozeným deficitem laktasy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy by tento přípravek neměli užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Související se složkou rosuvastatin

Vliv souběžně_podávaných léčivých _přípravků na rosuvastatin

Inhibitory transportních proteinů: Rosuvastatin je substrátem pro některé transportní proteiny včetně hepatálního absorpčního proteinu OATP1B1 a efluxního transportéru BCRP. Souběžné podávání rosuvastatinu s léčivými přípravky, které inhibují tyto transportní proteiny, může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím rosuvastatinu a zvýšenému riziku myopatie (viz body 4.2, 4.4 a 4.5 Tabulka 1).

Cyklosporin: Souběžné podávání rosuvastatinu a cyklosporinu vedlo k sedminásobnému zvýšení AUC rosuvastatinu ve srovnání se zdravými dobrovolníky (viz Tabulka 1). Rosuvastatin je kontraindikován u pacientů léčených cyklosporinem (viz bod 4.3). Souběžné podávání nemělo vliv na plazmatické koncentrace cyklosporinu.

Proteázové inhibitory: Souběžné užívání rosuvastatinu a proteázového inhibitoru může značně zvýšit expozici rosuvastatinu, i když je přesný mechanismus interakce neznámý (viz Tabulka 1). Ve farmakokinetické studii se zdravými dobrovolníky se souběžné užívání 10 mg rosuvastatinu a kombinačního přípravku dvou proteázových inhibitorů (300 mg atazanaviru/100 mg ritonaviru) bylo spojeno se 3násobným, resp. 7násobným zvýšením AUC rosuvastatinu v rovnovážném stavu, resp. C_max. Souběžné podávání rosuvastatinu a některých kombinací proteázových inhibitorů je možné pouze po pečlivém zvážení úpravy dávky rosuvastatinu na základě očekávaného zvýšení expozice rosuvastatinu (viz body 4.2, 4.4 a 4.5 Tabulka 1).

Gemfibrozil a další přípravky na snížení hladiny lipidů: Současné podávání rosuvastatinu a gemfibrozilu vedlo ke 2násobným hodnotám C_max a AUC rosuvastatinu (viz bod 4.4).

Na základě údajů získaných ze specifických interakčních studií se neočekává žádná klinicky významná interakce s fenofibrátem, avšak mohou nastat farmakodynamické interakce. Gemfibrozil, fenofibrát, další fibráty a dávky niacinu (kyseliny nikotinové), které snižují hladinu lipidů (>1 g/den), zvyšují riziko myopatie při podávání současně s inhibitory HMG-CoA reduktázy pravděpodobně proto, že mohou vyvolat myopatii, i když se podávají samostatně.

Ezetimib: Souběžné užívání rosuvastatinu 10 mg a ezetimibu 10 mg vedlo k 1,2násobnému zvýšení AUC rosuvastatinu u pacientů s hypercholesterolemií (Tabulka 1). Nicméně nelze vyloučit farmakodynamické interakce mezi přípravkem Rosudapin a ezetimibem, co se týče nežádoucích účinků (viz bod 4.4).

Antacida: Souběžné podávání rosuvastatinu a suspenze antacid s obsahem hydroxidu hlinitého a hydroxidu hořečnatého vedlo k poklesu plazmatických koncentrací rosuvastatinu asi o 50 %. Tento vliv byl menší, pokud se antacidum podalo 2 hodiny po podání přípravku Rosudapin. Klinický význam této interakce se nezkoumal.

Erythromycin: Souběžné podávání rosuvastatinu a erythromycinu vedlo ke 20% zmenšení AUC a 30% snížení hodnoty C_max rosuvastatinu. Příčinou této interakce může být zvýšení motility střeva vyvolané erythromycinem.

Enzymy cytochromu P450: Výsledky studií in vitro a in vivo ukázaly, že rosuvastatin není ani inhibitorem, ani induktorem isoenzymů cytochromu P450. Kromě toho je rosuvastatin slabým substrátem pro tyto isoenzymy. Z tohoto důvodu se interakce na podkladě metabolismu zprostředkovaného cytochromem P450 neočekávají. Mezi rosuvastatinem a flukonazolem (inhibitor CYP2C9 a CYP3A4) nebo ketokonazolem (inhibitor CYP2A6 a CYP3A4) nebyly pozorovány klinicky významné interakce.

Interakce vyžadující úpravu dávkování rosuvastatinu (viz též Tabulku 1): Pokud je nutné souběžně podávat rosuvastatin s jinými přípravky známými, že zvyšují expozici rosuvastatinu, dávky rosuvastatinu musí být upraveny. Maximální denní dávka rosuvastatinu se upraví tak, aby očekávaná expozice rosuvastatinu nepřekročila expozici při podávání denní dávky rosuvastatinu 40 mg podávaného bez interagujících léčivých přípravků, například rosuvastatin v dávce 20 mg s gemfibrozilem (1,9násobné zvýšení) a rosuvastatin v dávce 10 mg v kombinaci s ritonavirem/atazanavirem (3,1násobné zvýšení).

Tabulka 1. Vliv souběžně podávaných léčivých přípravků na expozici rosuvastatinu (AUC; v pořadí snižující se velikosti) z publikovaných klinických studií_

Dávkový režim interagujícího léčiva	Dávkový režim rosuvastatinu	Změna AUC* rosuvastatinu
Cyklosporin 75 mg BID až 200 mg BID, 6 měsíců	10 mg OD, 10 dnů	7,1násobný t
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg OD, 8 dnů	10 mg, jednorázově	3,1násobný t
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg BID, 17 dnů	20 mg OD, 7 dnů	2,1násobný t
Klopidogrel 300 mg iniciální dávka, pokračovací dávka 75 mg za 24 hodin	20 mg, jednorázově	2násobný t
Gemfibrozil 600 mg BID, 7 dnů	80 mg, jednorázově	1,9násobný t
Eltrombopag 75 mg OD, 10 dnů	10 mg, jednorázově	1,6násobný t
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg BID, 7 dnů	10 mg OD, 7 dnů	1,5násobný t
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg BID, 11 dnů	10 mg, jednorázově	1,4násobný t
Dronedaron 400 mg BID	Není známo	1,4násobný t
Itrakonazol 200 mg OD, 5 dnů	10 mg, jednorázově	1,4násobný t**
Ezetimib 10 mg OD, 14 dnů	10 mg, OD, 14 dnů	1,2násobný t**
Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg BID, 8 dnů	10 mg, jednorázově	-o-
Aleglitazar 0,3 mg, 7 dnů	40 mg, 7 dnů	-o-
Silymarin 140 mg TID, 5 dnů	10 mg, jednorázově	o
Fenofibrát 67 mg TID, 7 dnů	10 mg, 7 dnů	o
Rifampicin 450 mg OD, 7 dnů	20 mg, jednorázově	o
Ketokonazol 200 mg BID, 7 dnů	80 mg, jednorázově	o
Flukonazol 200 mg OD, 11 dnů	80 mg, jednorázově	o
Erythromycin 500 mg QID, 7 dnů	80 mg, jednorázově	28% X
Baikalin 50 mg TID, 14 dnů	20 mg, jednorázově	47% X

}

*Udaje uvedené jako x-násobek představují poměr mezi souběžným podáváním a samotným rosuvastatinem. Údaje uvedené jako % změna představují % rozdíl vzhledem k samotnému rosuvastatinu.

Zvýšení je uvedeno jako „t“, beze změny jako „o“, snížení jako „X“.

**Bylo provedeno několik interakčních studií s různými dávkami rosuvastatinu, tabulka ukazuje nejvýznamnější poměr.

OD = jednou denně; BID = dvakrát denně; TID = třikrát denně; QID = čtyřikrát denně_

Vliv rosuvastatinu na souběžně_podávané léčivé _přípravky

Antagonisté vitamínu K: Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy může zahájení léčby rosuvastatinem či zvýšení dávky rosuvastatinu u pacientů souběžně léčených antagonisty vitaminu K (např. warfarin nebo jiná kumarinová antikoagulancia) vést ke zvýšení mezinárodního normalizovaného poměru (INR). Přerušení léčby rosuvastatinem nebo snížení dávky může vést ke snížení INR. Za těchto okolností je vhodné monitorování INR.

Perorální kontraceptiva/substituční hormonální léčba: Souběžné podávání rosuvastatinu a perorálních kontraceptiv vedlo ke zvětšení AUC etinylestradiolu o 26 % a norgestrelu o 34 %. Toto zvýšení hladin v plazmě je třeba brát v úvahu při určení dávek perorálního kontraceptiva. U pacientek užívajících souběžně rosuvastatin a substituční hormonální léčbu nejsou dostupné farmakokinetické údaje, a proto se nedá vyloučit, že může dojít k podobnému efektu. Tato kombinace se však podávala velkému počtu žen v klinických studiích a byla dobře tolerována.

Jiné léčivé přípravky: Na základě údajů získaných ze specifických interakčních studií se neočekává žádná klinicky významná interakce s digoxinem.

Kyselina fusidová: Riziko myopatie včetně rabdomyolýzy se při současném systémovém podávání kyseliny fusidové se statiny může zvyšovat. Mechanismus této interakce (zda jde o interakci farmakodynamickou nebo farmakokinetickou nebo obě) není dosud znám. U pacientů léčených touto kombinací byla hlášena rabdomyolýza (včetně několika úmrtí).

Pokud je systémová léčba kyselinou fusidovou nezbytná, musí se po dobu léčby kyselinou fusidovou vysadit léčba rosuvastatinem. Viz také bod 4.4.

Související se složkou amlodipin

Účinky jiných léčivých přípravků na amlodipin

CYP3A4 inhibitory: Současné podávání amlodipinu se silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A4 (inhibitory proteázy, azolová antimykotika, makrolidy jako erythromycin nebo klarithromycin, verapamil nebo diltiazem) může významně zvýšit expozici amlodipinu, což vede ke zvýšenému riziku hypotenze. Klinické důsledky těchto farmakokinetických odchylek mohou být výraznější u starších pacientů. Může být proto nutné pacienty klinicky sledovat a dávku upravit.

CYP3A4 induktory: Nejsou dostupné žádné údaje o účincích induktorů CYP3A4 na amlodipin. Současné užívání s induktory CYP3A4 (např. rifampicin, třezalka tečkovaná) může vést ke snížené plazmatické koncentraci amlodipinu. Proto je třeba amlodipin spolu s induktory CYP3A4 podávat s opatrností.

Současné podávání amlodipinu s grapefruitem či grapefruitovou šťávou se nedoporučuje, protože u některých pacientů může vést k vyšší biologické dostupnosti amlodipinu působící větší pokles krevního tlaku.

Dantrolen (infuze): U zvířat byly po podání verapamilu a intravenózního dantrolenu pozorovány letální ventrikulární fibrilace a kardiovaskulární kolaps v souvislosti s hyperkalemií. Z důvodu možného rizika hyperkalemie je nutné se u pacientů náchylných ke vzniku maligní hypertermie a během léčby maligní hypertermie vyvarovat souběžnému podání blokátorů kalciového kanálu jako je amlodipin.

Účinky amlodipinu na jiné léčivé přípravky

Účinek amlodipinu na snížení krevního tlaku je větší při podání jiných léčivých přípravků s antihypertenzním účinkem.

Takrolimus:

Při současném užívání takrolimu s amlodipinem existuje riziko zvýšené hladiny takrolimu v krvi, avšak farmakokinetický mechanismus této interakce není plně znám. Aby se zamezilo toxicitě takrolimu, je u pacientů léčených takrolimem při současném podávání amlodipinu třeba monitorovat hladiny takrolimu v krvi a v případě potřeby upravit dávkování takrolimu.

Cyklosporin: Nebyly provedeny žádné studie interakcí s cyklosporinem a amlodipinem u zdravých dobrovolníků nebo jiných populací vyjma pacientů po renální transplantaci, u nichž byla pozorována variabilní zvýšení minimálních koncentrací cyklosporinu (v průměru 0 % - 40 %). Je třeba uvážit sledování hladin cyklosporinu u pacientů po renální transplantaci léčených amlodipinem a podle potřeby snížit dávku cyklosporinu.

Simvastatin: Současné podávání vícenásobných dávek 10 mg amlodipinu s 80 mg simvastatinu vedlo k 77% zvýšení expozice simvastatinu v porovnání se samostatným simvastatinem. Limit dávky simvastatinu je 20 mg denně u pacientů užívajících amlodipin.

V klinických studiích interakcí neovlivnil amlodipin farmakokinetiku atorvastatinu, digoxinu ani warfarinu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Přípravek Rosudapin je kontraindikován v průběhu těhotenství a kojení (viz bod 4.3).

Těhotenství

Ženy ve fertilním věku musí používat vhodné antikoncepční metody.

Vzhledem k tomu, že cholesterol a jiné látky biosyntézy cholesterolu jsou nenahraditelné pro vývoj plodu, potenciální riziko inhibice HMG-CoA reduktázy převažuje nad výhodami léčby v průběhu těhotenství. Studie na zvířatech prokázaly omezenou reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Pokud pacientka otěhotní v průběhu užívání tohoto přípravku, je nutné léčbu okamžitě přerušit.

Bezpečnost amlodipinu v těhotenství u člověka nebyla stanovena. Ve studiích se zvířaty byla při podání vysokých dávek pozorována reprodukční toxicita (viz bod 5.3). Proto se jeho použití v těhotenství doporučuje pouze tehdy, pokud neexistuje jiná bezpečnější alternativa a pokud onemocnění samo o sobě vede k většímu riziku pro matku a plod.

Kojení

Kojení je během podávání přípravku Rosudapin kontraindikováno. Není známo, zda amlodipin přechází do lidského mateřského mléka.

U laboratorních potkanů se rosuvastatin vylučuje do mléka. Neexistují údaje o vylučování rosuvastatinu do lidského mateřského mléka u lidí (viz bod 4.3).

Fertilita

U některých pacientů léčených blokátory kalciových kanálů byly pozorovány reverzibilní biochemické změny v hlavičce spermie. Klinické údaje o možném vlivu amlodipinu na fertilitu nejsou dostatečné.

V jedné studii s potkany byly pozorovány nežádoucí účinky na fertilitu samců (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Rosudapin má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Studie hodnotící účinky rosuvastatinu na schopnost řídit a používat stroje nebyly provedeny. Podle farmakodynamických vlastností přípravku se nepředpokládá, že by rosuvastatin ovlivňoval tyto schopnosti. Při řízení vozidel nebo obsluze strojů je třeba vzít v úvahu, že se po dobu léčby mohou objevit závratě.

Amlodipin může mírně až středně ovlivnit schopnost řídit a obsluhovat stroje. U pacientů, kteří užívají amlodipin, trpících závratí, bolestí hlavy, únavou nebo nauzeou může být schopnost reakce snížena. Je nutná opatrnost.

4.8 Nežádoucí účinky

- Velmi časté (> 1/10)

- Časté (> 1/100 až < 1/10)

- Méně časté (> 1/1 000 až < 1/100)

- Vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000)

- Velmi vzácné (< 1/10 000)

- Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Třídy orgánových systémů MedDRA	Nežádoucí účinky	Četnost
Třídy orgánových systémů MedDRA	Nežádoucí účinky	Rosuvastatin	Amlodipin
Poruchy krve a lymfatického systému	Leukocytopenie, trombocytopenie	-	Velmi vzácné
Poruchy krve a lymfatického systému	T rombocytopenie	Vzácné	-
Poruchy imunitního systému	Alergické reakce	-	Velmi vzácné
Poruchy imunitního systému	Hypersenzitivní reakce včetně angioedému	Vzácné	-
Poruchy metabolismu a výživy	Hyperglykemie	-	Velmi vzácné
Endokrinní poruchy	Diabetes mellitus¹	Časté	-
Psychiatrické poruchy	Poruchy spánku (nespavost, těžké noční sny), deprese	Není známo	Méně časté
	Změny nálady (včetně úzkosti)	-	Méně časté
	Zmatenost	-	Vzácné
	Deprese	Není známo	-
Poruchy nervového systému	Závratě, bolest hlavy	Časté	Časté
	Synkopa	-	Méně časté
	Somnolence	-	Časté
	Třes, dysgeuzie, hypoestezie, parestezie	-	Méně časté
	Hypertonie	-	Velmi vzácné
	Periferní neuropatie	Není známo	Velmi vzácné
	Polyneuropatie, ztráta paměti	Velmi vzácné	-
Poruchy oka	Porucha zraku (včetně diplopie)	-	Časté
Poruchy ucha a labyrintu	Tinitus	-	Méně časté
Srdeční poruchy	Palpitace	-	Časté
	Arytmie (včetně bradykardie, ventrikulární tachykardie a atriální fibrilace)	-	Méně časté
	Infarkt myokardu	-	Velmi vzácné
Cévní poruchy	Nával horka	-	Časté
	Hypotenze	-	Méně časté
	Vaskulitida	-	Velmi vzácné
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Dušnost	Není známo	Časté
	Rinitida	-	Méně časté
	Kašel	Není známo	Méně časté
Gastrointestinální poruchy	Zvracení	-	Méně časté
	Bolest břicha	Časté	Časté
	Nauzea	Časté	Časté
	Dyspepsie, změna způsobu vyprazdňování stolice (včetně průjmu či zácpy)	-	Časté
	Sucho v ústech	-	Méně časté

	Gastritida, hyperplazie dásní	-	Velmi vzácné
	Zácpa	Časté	-
	Pankreatitida	Vzácné	Velmi vzácné
	Průjem	Není známo	-
Poruchy jater a žlučových cest	Hepatitida	Velmi vzácné	Velmi vzácné
	Žloutenka	Velmi vzácné	Velmi vzácné
	Zvýšení hladin jaterních enzymů*	-	Velmi vzácné
	Zvýšení jaterních transamináz	Vzácné	-
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Alopecie	-	Méně časté
	Purpura, změna barvy kůže, hyperhidróza, exantém	-	Méně časté
	Angioedém, erythema multiforme, exfoliativní dermatitida, Quinckeho edém, fotosenzitivita	-	Velmi vzácné
	Vyrážka	Méně časté	Méně časté
	Svědění	Méně časté	Méně časté
	Kopřivka	Méně časté	Méně časté
	Stevens-Johnsonův syndrom	Není známo	Velmi vzácné
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Otok kotníků	-	Časté
	Bolest zad	-	Méně časté
	Svalové křeče	-	Časté
	Myalgie	Časté	Méně časté
	Poruchy svalů (včetně myositidy)	Vzácné	-
	Rabdomyolýza	Vzácné	-
	Bolest kloubů	Velmi vzácné	Méně časté
	Imunitně zprostředkovaná nekrotizující myopatie	Není známo	-
	Poruchy šlach, někdy komplikované rupturou	Není známo	-
Poruchy ledvin a močových cest	Poruchy močení, noční pomočování, zvýšená četnost močení	-	Méně časté
Poruchy ledvin a močových cest	Hematurie	Velmi vzácné	-
Poruchy reprodukčního systému a prsu	Poruchy potence (impotence)	-	Méně časté
Poruchy reprodukčního systému a prsu	Gynekomastie	Velmi vzácné	Méně časté
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Astenie	Časté	Časté
	Únava	-	Časté
	Edém	Není známo	Velmi časté
	Bolest na hrudi, bolest, malátnost	-	Méně časté
Vyšetření	Zvýšená tělesná hmotnost, snížená tělesná hmotnost	-	Méně časté

¹ Frekvence závisí na přítomnosti/nepřítomnosti rizikových faktorů (hladina g > 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², zvýšené triglyceridy, hypertenze v anamnéze).

* nejčastěji odpovídající cholestáze

ukosy

nalačno

Při léčbě amlodipinem byly hlášeny výjimečné případy extrapyramidových syndromů.

Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy je výskyt nežádoucích účinků závislý na podávané dávce.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Účinky na ledviny: U pacientů, kterým byl podáván rosuvastatin, byla při vyšetření moči pomocí diagnostických proužků zjištěna proteinurie, většinou tubulárního původu. Změna z negativního nálezu, resp. stopového množství bílkoviny na ++ či více křížů v určitém časovém období léčby byla pozorována u méně než 1 % pacientů, kterým byl podáván rosuvastatin 10 mg, resp. 20 mg,

a u přibližně 3 % pacientů, kterým byl podáván rosuvastatin 40 mg. Při podávání dávky 20 mg byl zjištěn malý vzestup proteinurie (z negativního nálezu, resp. stopového množství na +). V průběhu pokračující léčby došlo ve většině případů ke spontánnímu snížení, resp. vymizení proteinurie. Výsledky klinických studií a poregistračního sledování neukázaly příčinnou souvislost mezi proteinurií a akutním nebo progresivním onemocněním ledvin.

U pacientů, kteří užívali rosuvastatin, se vyskytla hematurie. Podle výsledků klinických studií je její výskyt nízký.

Účinky na kosterní sval: Při podávání rosuvastatinu byly ve všech dávkách, zvláště pak při dávkách > 20 mg, pozorovány nežádoucí účinky na kosterní sval, např. myalgie, myopatie (včetně myositidy) a vzácně rabdomyolýza s nebo bez akutního selhání ledvin.

U pacientů užívajících rosuvastatin byl pozorován na dávce závislý vzestup kreatinkinázy (CK). Ve většině případů byl tento vzestup mírný, asymptomatický a přechodný. Pokud se hladiny CK zvýší (>5xULN), léčbu je třeba přerušit (viz bod 4.4).

Účinky na játra: Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy byl u malého počtu pacientů užívajících rosuvastatin pozorován na dávce závislý vzestup hladin transamináz. Ve většině případů byl tento vzestup mírný, asymptomatický a přechodný.

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny u některých statinů:

- Sexuální dysfunkce.

- Výjimečné případy intersticiálního plicního onemocnění, zvláště při dlouhodobé léčbě (viz bod 4.4).

Četnost hlášení případů rabdomyolýzy, závažných renálních a závažných hepatálních příhod (většinou zvýšené hladiny jaterních transamináz) je vyšší při dávce 40 mg rosuvastatinu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Symptomy

Dostupná data ukazují, že velké předávkování amlodipinem může způsobit nadměrnou periferní vazodilataci a možnou reflexní tachykardii. Byla též hlášena výrazná a pravděpodobně prolongovaná systémová hypotenze vedoucí až k šoku a úmrtí.

Léčba

Pokud dojde k předávkování, je třeba zastavit léčbu přípravkem Rosudapin a poskytnout podpůrnou a symptomatickou léčbu. Je nutné sledovat funkce jater a hladinu kreatinkinázy.

Klinicky významná hypotenze v důsledku předávkování amlodipinem vyžaduje aktivní podporu kardiovaskulárních funkcí, včetně častého monitorování srdeční a respirační funkce, elevace dolních končetin a zvýšené pozornosti cirkulujícímu objemu tekutin a objemu vyloučené moči. Při obnově vaskulárního tonu a krevního tlaku mohou být užitečné vasokonstrikční látky, pokud ovšem jejich aplikace není kontraindikována. K potlačení účinku blokátorů kalciových kanálů je užitečné podat intravenózně monohydrát kalcium-glukonátu.

V některých případech je užitečné provést výplach žaludku. Bylo prokázáno, že podání aktivního uhlí zdravým dobrovolníkům během 2 hodin po požití amlodipinu 10 mg snižuje absorpci amlodipinu.

Vzhledem k tomu, že amlodipin se ve značné míře váže na bílkoviny v plazmě, nepředpokládá se, že by dialýza byla účinná. Hemodialýza rosuvastatinu pravděpodobně nemá význam.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Inhibitory HMG-CoA reduktázy, jiné kombinace, ATC kód: C10BX09. Rosuvastatin

Rosuvastatin je selektivní a kompetitivní inhibitor HMG-CoA reduktázy, enzymu, který limituje rychlost konverze 3-hydroxy-3-metylglutaryl koenzymu A na mevalonát, prekurzor biosyntézy cholesterolu. Primárním místem účinku rosuvastatinu jsou játra, cílový orgán v regulaci hladiny cholesterolu.

Rosuvastatin zvyšuje počet LDL receptorů na povrchu jaterních buněk, čímž zvyšuje vychytávání a degradaci LDL a inhibuje syntézu lipoproteinů o nízké hustotě (VLDL) v játrech. Tím snižuje celkový počet VLDL a LDL částic.

Amlodipin

Amlodipin je inhibitorem transportu kalciových iontů dihydropyridinové skupiny (blokátor pomalých kalciových kanálů neboli antagonista kalciových iontů) - inhibuje tedy transmembránový transport kalciových iontů do srdečních buněk a buněk hladkého svalstva cévních stěn.

Mechanismus antihypertenzního působení amlodipinu vyplývá z jeho přímého relaxačního účinku na hladké svalstvo cévní stěny. Přesný mechanismus, jímž amlodipin vede k ústupu anginózních bolestí, nebyl dosud zcela poznán, avšak je známo, že amlodipin snižuje rozsah ischemického poškození myokardu dvěma mechanismy:

1. Amlodipin dilatuje periferní arterioly a tak snižuje celkovou periferní rezistenci (afterload), proti níž musí srdce přečerpávat krev. Vzhledem k tomu, že srdeční frekvence při tom zůstává stabilní, snížení zatížení vede ke snížení spotřeby energie a kyslíkových nároků v myokardu.

2. Mechanismus účinku amlodipinu zahrnuje pravděpodobně také dilataci hlavních větví koronárních tepen a koronárních arteriol, a to jak v normálních, tak i v ischemií postižených oblastech. Důsledkem této dilatace je zvýšení přísunu kyslíku do myokardu u pacientů s koronárními spasmy (Prinzmetalovou čili variantní anginou pectoris).

U pacientů s hypertenzí amlodipin při dávkování 1x denně klinicky významně snižuje krevní tlak vleže i vestoje po dobu celých 24 hodin. Vzhledem k pomalému nástupu účinku však podání amlodipinu nevede k akutní hypotenzi.

U pacientů s anginou pectoris zvyšuje jedna denní dávka amlodipinu celkovou dobu tolerance fyzické zátěže, oddaluje nástup anginózních bolestí a dobu do vzniku 1 mm depresí úseku ST na EKG, a snižuje jak frekvenci anginózních atak, tak spotřebu tablet nitroglycerinu.

Při podání amlodipinu nebyly zjištěny žádné nežádoucí metabolické účinky ani změny koncentrací lipidů v plazmě; podávání amlodipinu je vhodné i u pacientů s astmatem, diabetem či dnou.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce, distribuce

Rosuvastatin

Maximální plazmatické koncentrace rosuvastatinu po perorálním podání je dosaženo asi za 5 hodin. Absolutní biologická dostupnost je asi 20 %. Rosuvastatin se do značné míry vychytává v játrech, primárním místě biosyntézy cholesterolu a clearance LDL-C. Distribuční objem rosuvastatinu je asi 134 l. Přibližně 90 % rosuvastatinu se váže na plazmatické bílkoviny, především albumin.

Amlodipin

Po perorálním podání v terapeutických dávkách je amlodipin dobře resorbován s dosažením vrcholové plazmatické koncentrace za 6-12 hodin po podání. Absolutní biologická dostupnost se pohybuje v rozmezí 64 až 80 %. Distribuční objem je přibližně 21 l/kg. Studie in vitro prokázaly, že přibližně 97,5 % cirkulujícího amlodipinu je navázáno na plazmatické bílkoviny. Příjem potravy neovlivňuje biologickou dostupnost amlodipinu.

Biotransformace, eliminace

Rosuvastatin

Rosuvastatin je částečně metabolizován (asi 10 %). Studie in vitro zaměřené na metabolismus s použitím lidských hepatocytů ukazují, že rosuvastatin je slabým substrátem pro cytochrom P450. Hlavním zúčastněným isoenzymem je CYP2C9, v menší míře 2C19, 3A4 a 2D6. Hlavní identifikované metabolity jsou N-desmetylmetabolit a lakton. N-desmetylmetabolit je přibližně o 50 % méně účinný ve srovnání s rosuvastatinem, lakton je považován za klinicky neúčinný. Inhibici HMG-CoA reduktázy v cirkulaci lze z více než 90 % vysvětlit aktivitou rosuvastatinu. Přibližně 90 % rosuvastatinu se vyloučí v nezměněné formě stolicí (ve formě absorbovaného a neabsorbovaného léčiva) a zbytek močí. Přibližně 5 % se vylučuje v nezměněné formě močí. Poločas eliminace je asi 20 hodin. Poločas eliminace se nemění s rostoucí dávkou přípravku. Hodnota geometrického průměru plazmatické clearance je přibližně 50 l/hod (koeficient variability 21,7 %). Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy zahrnuje hepatální absorpce rosuvastatinu membránový přenašeč OATP-C. Tento přenašeč je důležitý pro jaterní eliminaci rosuvastatinu.

Amlodipin

Terminální plazmatický eliminační poločas činí 35-50 hodin a je při jedné denní dávce konzistentní. Amlodipin je ve značné míře metabolizován na inaktivní metabolity v játrech. Močí se vylučuje z 10 % v podobě nezměněné substance a ze 60 % ve formě metabolitů.

Linearita/nelinearita

Systémová expozice rosuvastatinu se zvyšuje v závislosti na dávce. Po podání opakovaných denních dávek nebyly pozorovány změny ve farmakokinetických parametrech.

Zvláštní skupiny pacientů:

Věk a pohlaví

Věk a pohlaví nemá klinicky relevantní vliv na farmakokinetiku rosuvastatinu u dospělých. Farmakokinetika rosuvastatinu u dětí a adolescentů s heterozygotní familiární hypercholesterolemií byla obdobná jako u dospělých dobrovolníků.

Doba potřebná k dosažení vrcholových plazmatických koncentrací amlodipinu je u starších a mladších subjektů obdobná. Clearance amlodipinu se snižuje, což má za následek zvýšení AUC a prodloužení eliminačního poločasu u starších pacientů. Podle očekávání došlo v závislosti na věku studované skupiny u nemocných s městnavým srdečním selháním ke zvýšení AUC a eliminačního poločasu.

Rasa

Farmakokinetické studie ukázaly přibližně dvojnásobné zvýšení střední hodnoty AUC a Cmax rosuvastatinu u asijských pacientů (Japonci, Číňané, Filipínci, Vietnamci a Korejci) ve srovnání s kavkazany. Indové mají přibližně 1,3násobné zvýšení střední hodnoty AUC a C_max. Populační farmakokinetická analýza neodhalila klinicky relevantní rozdíly ve farmakokinetice mezi kavkazskou a černošskou populací.

Porucha funkce ledvin

V klinickém hodnocení u pacientů s různým stupněm poruchy funkce ledvin bylo zjištěno, že mírná až středně závažná porucha funkce ledvin neměla vliv na plazmatické koncentrace rosuvastatinu ani N-desmetylmetabolitu. U pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (Cl_cr < 30 ml/min) byl zjištěn 3násobný vzestup plazmatických koncentrací rosuvastatinu a 9násobný vzestup koncentrací N-desmetylmetabolitu ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Plazmatické koncentrace rosuvastatinu v rovnovážném stavu u jedinců na hemodialýze byly přibližně o 50 % vyšší v porovnání se zdravými dobrovolníky.

Porucha funkce jater

Ve studii u pacientů s různým stupněm poruchy funkce jater nebyla prokázána zvýšená expozice rosuvastatinu u jedinců s Child-Pugh skóre 7 a méně. U dvou jedinců s Child-Pugh skóre 8 a 9 byla systémová expozice rosuvastatinu nejméně dvojnásobná ve srovnání s jedinci s nižším Child-Pugh skóre. Nejsou žádné zkušenosti u pacientů s Child-Pugh skóre vyšším než 9.

O podávání amlodipinu pacientům s poruchou funkce jater existují pouze velmi omezené údaje. Pacienti s jaterní nedostatečností mají sníženou clearance amlodipinu, což má za následek delší poločas a nárůst AUC o přibližně 40-60 %.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Rosuvastatin

Předklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, genotoxicity a hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Specifické testy na účinky na hERG nebyly hodnoceny. Nežádoucí účinky, které nebyly pozorovány v klinických studiích, ale pozorované u zvířat při expozici podobné jako u lidí zahrnují: histopatologické změny jater ve studiích na toxicitu po opakovaném podání u myší, potkanů a v menší míře na žlučník u psů, ale nikoliv u opic, pravděpodobně v důsledku farmakologického působení rosuvastatinu. U opic a psů byla ve vyšších dávkách pozorována testikulární toxicita. Reprodukční toxicita byla pozorována u potkanů, doprovázená nižším počtem vrhů, nižší hmotností vrhů a sníženým přežíváním mláďat. Tyto účinky byly pozorovány při systémové expozici samic dávkám, které několikanásobně převyšovaly úroveň terapeutické expozice u lidí.

Amlodipin

Reprodukční toxikologie

Reprodukční studie u potkanů a myší prokázaly zpoždění porodu, prodloužení doby porodu a snížení přežití mláďat při dávkách přibližně 50x vyšších než nejvyšší doporučené dávky pro člověka stanovené dle mg/kg.

Zhoršení fertility

Nebyl zjištěn žádný účinek na fertilitu potkanů léčených amlodipinem (samci po dobu 64 dní a samice po dobu 14 dní před pářením) v dávkách do 10 mg/kg/den (8x* vyšší než je maximální doporučená dávka u člověka 10 mg na základě mg/m²). V jiné studii s potkany, kde samci byli léčeni amlodipin-besylátem po dobu 30 dnů v dávkách srovnatelných s dávkou pro člověka stanovené dle mg/kg, byly pozorovány snížené plazmatické hladiny hormonů stimulujících folikuly a testosteronu a rovněž snížení hustoty spermií a počtu zralých spermií a Sertoliho buněk.

Kancerogeneze, mutageneze

U potkanů a myší léčených amlodipinem v potravě po dobu dvou let v koncentracích vypočtených tak, aby odpovídaly denním úrovním dávky 0,5; 1,25 a 2,5 mg/kg/den nebyl podán žádný důkaz o kancerogenitě amlodipinu. Nejvyšší dávka (u myší obdobná a u potkanů dvojnásobná* než je maximální doporučená klinická dávka 10 mg na základě mg/m²) byla blízko maximální tolerované dávky u myší, avšak nikoliv u potkanů.

Studie mutagenity neodhalily žádné na dávce závislé účinky jak na genové, tak i na chromozomální úrovni.

*Při hmotnosti pacienta 50 kg

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

Mikrokrystalická celulosa Laktosa

Krospovidon typ A

Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Magnesium-stearát

Potahová vrstva pro 10 mg/5 mg: