Rizatriptan Mylan 5 Mg
sp.zn.sukls93541/2013, sukls93555/2013 a k sp.zn. sukls55052/2015
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Rizatriptan Mylan 5mg Rizatriptan Mylan 10 mg tablety dispergovatelné v ústech
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tableta obsahuje rizatriptanum 5 mg nebo 10 mg ve formě rizatriptani benzoas.
Pomocné látky se známým účinkem:
Rizatriptan Mylan 5 mg: Jedna tableta obsahuje 5 mg aspartamu (E951).
Rizatriptan Mylan 10 mg : Jedna tableta obsahuje 10 mg aspartamu (E951).
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Tableta dispergovatelná v ústech
Rizatriptan Mylan 5 mg: Bílé až téměř bílé, kulaté, ploché tablety o velikosti 6,5 mm se zkosenými hranami, označené z jedné strany "M" a z druhé strany "RN1".
Rizatriptan Mylan 10 mg : Bílé až téměř bílé, kulaté, ploché tablety o velikosti 8,2 mm se zkosenými hranami, označené z jedné strany "M" a z druhé strany "RN2".
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Akutní léčba bolesti hlavy při záchvatu migrény, s aurou nebo bez ní.
Rizatriptan Mylan by neměl být používán profylakticky.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Dospělí ve věku 18 let a více Doporučená dávka je 10 mg denně.
K dispozici je i síla 5 mg pro použití u pacientů, vyžadujících nižší dávku.
Opakované podávání: Mezi dvěma dávkami musí uplynout alespoň dvě hodiny. Lze užít maximálně 2 dávky v průběhu 24 hodin.
• návrat bolesti hlavy v průběhu 24 hodin: pokud se bolest hlavy po počáteční úlevě od prvního
záchvatu vrátí, může být užita jedna další dávka. Výše uvedené dávkovači limity by měly být dodrženy.
• pokud nedojde k úlevě bolesti: účinnost druhé dávky pro léčbu stejné epizody v případě, kdy je počáteční dávka neúčinná, nebyla v kontrolovaných studiích zkoumána. Proto, jestliže pacient nereaguje na první dávku, neměla by se v rámci léčby této epizody užívat druhá dávka.
Klinické studie prokázaly, že pacienti, kteří nereagují na léčbu jedné epizody, stále mohou velmi pravděpodobně reagovat na léčbu následných epizod.
Někteří pacienti by měli dostávat nižší (5 mg) dávku tablet přípravku Rizatriptan Mylan. Zejména jde o následující skupiny pacientů:
• pacienti užívající propranolol. K podání rizatriptanu by mělo dojít alespoň 2 hodiny před nebo po podání propanololu (viz bod 4.5).
• pacienti s mírnou až středně těžkou nedostatečností ledvin.
• pacienti s mírnou až středně těžkou jaterní nedostatečností.
Mezi jednotlivými dávkami musí uplynout nejméně dvě hodiny. Lze užít maximálně 2 dávky v průběhu 24 hodin.
Pacienti starší než 65 let
Bezpečnost a účinnost rizatriptanu nebyla u pacientů starších než 65 let systematicky hodnocena.
Pediatrická _ populace
Bezpečnost a účinnost rizatriptanu u dětí a dospívajících do 18 let věku nebyla dosud stanovena.
V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodech 5.1 a 5.2, ale nelze stanovit žádné doporučení ohledně dávkování.
Způsob podání.
Perorální podání.
Užívání s jídlem: Nástup účinku může být opožděný, pokud je rizatriptan podáván po jídle (viz bod 5.2).
Přípravek Rizatriptan Mylan není nutné zapíjet tekutinou.
Přípravek Rizatriptan Mylan je balený v perforovaných jednodávkových blistrech. Pacienti by měli být poučeni, aby odloupávali fólii blistru suchýma rukama a aby tabletu vložili na jazyk, kde se rozpustí působením slin a lze ji následně spolknout.
V ústech rozpustné tablety mohou být použity v situacích, kdy nejsou k dispozici tekutiny na zapití, nebo aby se zabránilo nevolnosti a zvracení, které mohou doprovázet požití tablet spolu s různými tekutinami.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Současné podávání inhibitorů monoaminooxidázy (MAO) nebo podání dříve než dva týdny od ukončení léčby inhibitory MAO (viz bod 4.5).
Přípravek je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nebo ledvin.
Přípravek je kontraindikován u pacientů s předchozí cévní mozkovou příhodou (CMP) nebo tranzitorní ischemickou atakou (TIA).
Středně těžká nebo těžká hypertenze, nebo neléčená mírná hypertenze.
Diagnostikované onemocnění koronárních cév, včetně ischemické choroby srdeční (angina pectoris, anamnéza infarktu myokardu nebo dokumentovaná němá ischémie), příznaky a projevy ischemické choroby srdeční, nebo Prinzmetalova angina pectoris.
Periferní cévní onemocnění.
Současné užívání rizatriptanu a ergotaminu, námelových derivátů (včetně methysergidu), nebo jiných agonistů 5-HT1B/1D receptorů (viz bod 4.5).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Rizatriptan by měl být podáván pouze pacientům, u nichž byla jasně diagnostikována migréna. Rizatriptan by neměl být podáván pacientům s bazilární nebo hemiplegickou migrénou.
Rizatriptan by neměl být používán k léčbě 'atypické' bolesti hlavy, tj. takové, která může být spojena s potenciálně závažnými zdravotními stavy, (např. cévní mozková příhoda, prasklé aneurysma), ve kterém by cerebrovaskulární vazokonstrikce mohla být škodlivá.
Léčba rizatriptanem může být spojena s přechodným projevem symptomů zahrnujících bolest a svírání na hrudi, které mohou být intenzivní a zasahovat i hrdlo (viz bod 4.8). Pokud existuje domněnka, že by tyto příznaky mohly být spojeny s ischemickou chorobou srdeční, nesmí být užita další dávka a je nutné provést vhodná vyšetření.
Stejně jako u jiných agonistů receptorů 5-HT1B/1D, by neměl být rizatriptan podáván bez předchozího vyšetření pacientům, u nichž existuje možnost nediagnostikovaného srdečního onemocnění, nebo pacientům s rizikem ischemické choroby srdeční (ICHS) [např. pacienti s hypertenzí, diabetici, kuřáci či uživatelé nikotinové substituční terapie, muži nad 40 let, post-menopauzální ženy, pacienti s blokem raménka, a pacienti s rodinou anamnézou ICHS]. Při vyšetření srdce se nemusí nutně zjistit, že pacient trpí srdeční chorobou a ve velmi vzácných případech se u pacientů po podání agonistů 5-HT1 vyskytly závažné srdeční příhody bez základního kardiovaskulárního onemocnění, kdy mají podány. Pacienti s diagnózou ICHS by neměli rizatriptan užívat. (viz bod 4.3)
Působení agonistů 5-HT1B/1D receptorů je spojeno s vazospasmem koronárních cév. Ve vzácných případech, byly po podání agonistů receptorů 5-HT1B/1D včetně rizatriptanu hlášeny případy ischemie myokardu nebo infarktu myokardu. (viz bod 4.8)
Ostatní agonisté 5-HT1B/1D (např. sumatriptan), by neměli být používáni současně s rizatriptanem (viz bod 4.5).
Po užití rizatriptanu se doporučuje počkat alespoň šest hodin, než jsou podány léky na bázi ergotaminu (např. ergotamin, dihydroergotamin nebo methysergid).Po podání přípravku obsahujícího ergotamin by mělo uplynout alespoň 24 hodin, než je podán rizatriptan. Přestože v klinické farmakologické studii, ve které byl 16 zdravým mužům podáván perorální rizatriptan a parenterální ergotamin, nebyly pozorovány aditivní vazospastické účinky, je takový aditivní účinek teoreticky možný (viz bod 4.3).
Serotoninový syndrom (včetně změněného psychického stavu, autonomní nestability a neuromuskulárních poruch) byl hlášen po současné léčbě triptany a inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) nebo inhibitory zpětného vychytávání noradrenalinu a serotoninu (SNRI). Tyto reakce mohou být závažné. Pokud je současná léčba rizatriptanem a SSRI nebo SNRI z klinického pohledu nezbytná, doporučuje se pacienta vhodným způsobem sledovat, zvláště při zahájení léčby, zvýšení dávky, nebo při přidání další serotonergní léčby (viz bod 4.5).
Nežádoucí účinky se mohou vyskytovat častěji během současné léčby triptany (agonisty 5-HT1B/1D) a rostlinnými přípravky obsahujícími třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum).
Angioedém (např. otok obličeje, jazyka a hltanu) se může vyskytnout u pacientů léčených triptany, včetně rizatriptanu. Pokud k angioedému jazyka nebo hltanu dojde, pacient by měl být pod lékařským dohledem, dokud příznaky neustoupí. Léčba by měla okamžitě vysazena a nahrazena přípravkem z jiné třídy léčiv.
Je nutné zvážit potenciální interakce v případě, že je rizatriptan podáván pacientům užívajícím substráty CYP2D6 (viz bod 4.5).
Bolesti hlavy z nadužívání léků
Dlouhodobé užívání jakéhokoliv léku proti bolesti hlavy může stav naopak ještě zhoršit. Pokud tato situace nastane, nebo je podezření že by k ní mohlo docházet, je nutné vyhledat lékařskou pomoc a léčba by měla být přerušena. Tuto diagnózu je nutno vzít v úvahu pokud pacient/ka trpí častými nebo každodenními bolestmi hlavy i přes (nebo právě kvůli) pravidelné užívání léků proti bolestem hlavy.
Fenylketonurici: Pacienti s fenylketonurií by měli být informováni, že fenylalanin pro ně může být škodlivý. Rizatriptan Mylan obsahuje aspartam (který obsahuje fenylalanin).
Jedna 5mg tableta obsahuje 5 mg aspartamu.
Jedna 10mg tableta obsahuje 10 mg aspartamu.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Ergotamin, námelové deriváty (včetně methysergidu), další agonisté 5-HT1B/1D receptorů: Vzhledem k aditivnímu účinku zvyšuje současné užívání rizatriptanu a ergotaminu, námelových derivátů (včetně methysergidu), nebo dalších agonistů 5-HT1B/1D receptorů (např. sumatriptan, zolmitriptan, naratriptan) riziko vazokonstrikce koronárních tepen a hypertenzivní účinky. Tato kombinace je kontraindikována (viz bod 4.3).
Inhibitory monoaminoxid.ázv: Rizatriptan je metabolizován především pomocí monoaminooxidázy podtypu 'A' (MAO-A). Plazmatické koncentrace rizatriptanu a jeho aktivního metabolitu N-monodesmethyl-rizatriptanu byly zvýšeny při současném podávání selektivních reverzibilních inhibitorů MAO-A. Podobné nebo větší účinky se očekávají u non-selektivních, reverzibilních (např. linezolid) a ireverzibilních inhibitorů MAO. Vzhledem k riziku vazokonstrikce koronárních tepen a hypertenzní epizody, je podávání rizatriptanu pacientům užívajícím inhibitory MAO kontraindikováno (viz bod 4.3).
Beta-blokátory: Plazmatická koncentrace rizatriptanu může být zvýšena při současném podávání propranololu. Tento nárůst je pravděpodobně způsoben interakcemi s procesy metabolismu prvního průchodu obou léčivých přípravků, neboť MAO-A hraje roli v metabolismu jak rizatriptanu tak propranololu. Tato interakce vede k průměrnému zvýšení AUC a Cmax o 70-80 %. U pacientů užívajících propranolol, by se měl přípravek Rizatriptan Mylan podávat v dávce 5 mg (viz bod 4.2).
Ve studii lékových interakcí neměnil nadolol a metoprolol plazmatické koncentrace rizatriptanu.
Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI)/inhibitory zpětného vychytávání noradrenalinu a serotoninu (SNRI) a serotoninový syndrom: Existují zprávy popisující pacienty s příznaky podobnými serotoninovému syndromu (včetně změněného psychického stavu, autonomní nestability a neuromuskulárních poruch) po použití selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) nebo inhibitorů zpětného vychytávání noradrenalinu a serotoninu (SNRI) a triptanů (viz bod 4.4).
In vitro studie ukazují, že rizatriptan inhibuje cytochrom P450 2D6 (CYP2D6). Údaje o klinických interakcích nejsou k dispozici. Pokud je rizatriptan podáván pacientům užívajícím substráty CYP2D6, je nutné vzít v úvahu možný výskyt interakcí.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Bezpečnost rizatriptanu pro použití v těhotenství nebyla stanovena. Studie na zvířatech nenaznačují škodlivé účinky na vývoj embrya či plodu, nebo průběh těhotenství, porod a postnatální vývoj v dávkách, které překračují terapeutické dávky.
Vzhledem k tomu, že na základě zvířecích reprodukčních a vývojových studií nelze vždy předvídat odpověď u lidí, by měl být přípravek Rizatriptan Mylan používán během těhotenství pouze tehdy, pokud je to nezbytně nutné.
Kojení
Studie na potkanech ukázaly, že je rizatriptan ve značné míře vylučován do mléka. Byl pozorován přechodný a velmi mírný pokles váhy mláďat před odstavením a to pouze tehdy, když byla systémová expozice matky nad maximální úrovní expozice u člověka. Data pro lidské pacienty nejsou k dispozici.
Proto je třeba opatrnosti při podávání rizatriptanu ženám, které kojí. Expozice dítěte by měla být minimalizována tím, že matka nebude kojit 24 hodin po skončení léčby.
Fertilita
Účinky na fertilitu u lidí nebyly zkoumány. Studie na zvířatech odhalily pouze minimální účinky na plodnost při plazmatických koncentracích daleko přesahujících lidské terapeutické koncentrace (více než 500krát).
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Migréna nebo léčba přípravekem Rizatriptan Mylan může způsobit u některých pacientů ospalost.
U některých pacientů užívajících rizatriptan byly také hlášeny závratě. Pacienti by proto měli posoudit své schopnosti provádět složité úkoly během záchvatu migrény a po podání přípravku Rizatriptan Mylan.
4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn profilu nežádoucích účinků
Přípravek Rizatriptan Mylan byl hodnocen v kontrolovaných klinických studiích u více než 8 630 pacientů po dobu až jednoho roku. Mezi nejčastější nežádoucí účinky v klinických studiích patřily závratě, ospalost a astenie/únava.
Následující nežádoucí účinky se vyskytly v klinických studiích a/nebo byly hlášeny po uvedení přípravku na trh:
(Velmi časté [> 1/10]; Časté [> 1/100 až < 1/10]; Méně časté: [> 1/1 000 až < 1/100]; Vzácné [> 1/10000 až < 1/1 000]; Velmi vzácné [< 1/10 000]; Není známo [z dostupných údajů nelze určit]).
|
Třída orgánového systému |
Četnost |
Nežádoucí účinek |
|
Poruchy imunitního systému |
Vzácné |
hypersenitivní reakce, anafylaktické/anafylaktoidní reakce |
|
Psychiatrické poruchy |
Časté | |
|
Méně časté |
dezorientace, nervozita | |
|
Poruchy nervového systému |
Časté |
závratě, ospalost, parestezie, bolest hlavy, hypestézie, omezení duševních schopností |
|
Méně časté |
ataxie, vertigo, poruchy vnímání chuti, třes, synkopa | |
|
Není známo |
záchvaty, serotoninový syndrom | |
|
Poruchy oka |
Méně časté |
rozmazané vidění |
|
Srdeční poruchy |
Časté |
palpitace |
|
Méně časté |
arytmie, abnormality na EKG, tachykardie | |
|
Vzácné |
cévní mozková příhoda (většina těchto nežádoucích účinků byla hlášena u pacientů s prediktivními rizikovými faktory onemocnění koronárních cév), bradykardie | |
|
Není známo |
ischemie nebo infarkt myokardu (většina těchto nežádoucích účinků byla hlášena u pacientů s prediktivními rizikovými faktory onemocnění koronárních cév) |
|
Cévní poruchy |
Méně časté |
hypertenze, návaly horka |
|
Není známo |
periferní cévní ischemie | |
|
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy |
Časté |
nepříjemný pocit v hltanu |
|
Méně časté | ||
|
Vzácné |
sípání | |
|
Gastrointestinální poruchy |
Časté | |
|
Méně časté |
žízeň | |
|
Není známo |
ischemická kolitida | |
|
Poruchy kůže a podkožní |
Časté |
zrudnutí |
|
tkáně |
Méně časté |
pruritus, kopřivka, angioedém (např. otok obličeje, jazyka, faryngeální edém) (angioedém viz také bod 4.4), vyrážka, pocení |
|
Není známo |
toxická epidermální nekrolýza | |
|
Poruchy svalové a kosterní |
Časté |
lokální pocit těžkosti, bolesti krční |
|
soustavy a pojivové tkáně |
páteře, ztuhlost | |
|
Méně časté |
lokální napětí, svalová slabost bolest obličeje, myalgie | |
|
Celkové poruchy a reakce v |
Časté |
astenie/únava, bolesti břicha nebo |
|
místě aplikace |
na hrudi |
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10
Webové stránky: www .sukl .cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Rizatriptan v dávce 40 mg (buď v jedné dávce, nebo ve dvou dávkách s dvouhodinovým odstupem) podávaný více než 300 dospělým pacientům byl obecně dobře snášen; nejčastější nežádoucí účinky zahrnovaly závratě a spavost.
V klinické farmakologické studii, ve které 12 osob dostalo rizatriptan, se při celkové kumulativní dávce 80 mg (podané v rámci čtyř hodin) u dvou pacientů projevila synkopa a/nebo bradykardie.
U první pacientky, ženy ve věku 29 let, došlo k rozvoji zvracení, bradykardie, závratí po 3 hodinách od obdržení celkem 80 mg rizatriptanu (dávka podána během dvou hodin). Hodinu po začátku předchozích příznaků byl pozorován AV blok 3. stupně, reagující na atropin. U druhého pacienta, muže ve věku 25 let, došlo k rozvoji přechodných závratí, mdloby, inkontinence, a 5 sekund trvající systolické pauze (dle EKG monitoru) bezprostředně po bolestivém vpichu do žíly. K napíchnutí žíly došlo dvě hodiny po tom, co bylo pacientovi podáno celkem 80 mg rizatriptanu (dávka podána během čtyř hodiny).
Na základě farmakologie rizatriptanu by po předávkování mohlo dojít k rozvoji hypertenze nebo jiných závažných kardiovaskulárních příznaků předávkování. U pacientů s podezřením na předávkování přípravkem Rizatriptan Mylan je třeba zvážit gastrointestinální dekontaminaci (např. výplach žaludku a následné podání aktivního uhlí). Klinické a elektrokardiografické monitorování by mělo pokračovat po dobu nejméně 12 hodin, i když nejsou pozorovány klinické příznaky.
Účinky hemo- nebo peritoneální dialýzy na sérové koncentrace rizatriptanu nejsou známé.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: analgetika, přípravky proti migréně, selektivní agonisté serotoninu (5HTi);_ATC-kód: N02C C04
Mechanismus účinku: selektivní serotoninoví agonisté (5-HTil.-m)
Rizatriptan se váže selektivně s vysokou afinitou na lidské 5-HT1B a 5-HT1D receptory a nemá žádný nebo malý účinek a farmakologický účinek na 5-HT2, 5-HT3, adrenergní alfa1, alfa2 a beta, dopaminergní D1, D2, histaminové H1; muskarinové nebo benzodiazepinové receptory.
Terapeutickou účinnost rizatriptanu při léčbě migrény lze přičítat jeho agonistickému vlivu na 5-HT1B a 5-HT1D receptory v extracerebrálních nitrolebních krevních cévách, které se zřejmě během ataku migrény rozšiřují a na trigeminální senzorická zakončení, která je inervují. Aktivace těchto 5-HT1B a 5-HT1D receptorů může mít za následek zúžení bolest působících intrakraniálních cév a inhibici uvolňování neuropeptidů, které vede ke snížení zánětu v citlivých tkáních a snížení centrálního přenosu trigeminální bolesti.
Klinická účinnost a bezpečnost
Dospělí
Tablety
Účinnost tablet rizatriptanu v akutní léčbě záchvatů migrény byla potvrzena ve čtyřech multicentrických, placebem kontrolovaných studiích, které zahrnovaly více než 2 000 pacientů, kteří dostávali rizatriptan v dávce 5 nebo 10 mg po dobu až jednoho roku. Úleva od bolesti hlavy nastávala už 30 minut po podání, a míra odpovědi (tj. zmírnění středně těžké až těžké bolesti hlavy na stav bez bolesti nebo jen s mírnou bolestí) dvě hodiny po podání byla 67-77 % v případě dávky 10 mg, 6063 % v případě dávky 5 mg, a 23-40 % u placeba. I když u pacientů, kteří nereagovali na počáteční léčbu rizatriptanem nebyla podána další dávka, stále existovala pravděpodobnost odpovědi v případě následujícího ataku migrény. Rizatriptan snižoval funkční postižení a zmírňoval nevolnost, fotofobii a fonofobii, které byly spojené se záchvatem migrény.
Rizatriptan je účinný při léčbě menstruační migrény, tedy migrény, ke které dochází během 3 dnů před nebo po nástupu menstruace.
Tablety rozpustné v ústech
Účinnost rizatriptanu ve formě v ústech dispergovatelných tablet v akutní léčbě záchvatů migrény byla potvrzena ve dvou multicentrických, randomizovaných, placebem kontrolovaných studiích, které byly podobné studiím prováděným u tabletové formy. V jedné studii (n = 311) došlo dvě hodiny po podání rizatriptanu ve formě v ústech rozpustných tablet k úlevě u přibližně 66 % pacientů léčených rizatriptanem v dávce 5 mg nebo 10 mg, oproti 47 % ve skupině s placebem. Ve větší studii (n = 547) došlo dvě hodiny po podání rizatriptanu ve formě v ústech rozpustných tablet k úlevě u 59 % pacientů léčených rizatriptanem v dávce 5 mg, 74 % pacientů léčených rizatriptanem v dávce 10 mg a 28 % ve skupině s placebem.
Rizatriptan ve formě v ústech rozpustných tablet také vedl ke zmírnění funkčního postižení a zmírnění nevolnosti, fotofobie a fonofobie, které byly spojené se záchvatem migrény. Významný vliv na zmírnění bolesti byl pozorován již 30 minut po podání dávky 10 mg v jedné ze dvou klinických studií (viz bod 5.2).
Na základě studií s perorálními tabletami je rizatriptan účinný při léčbě menstruační migrény, tedy migrény, ke které dochází během 3 dnů před nebo po nástupu menstruace.
Pediatrická populace
Dospívající (12-17 let věku)
Účinnost rizatriptanu u pediatrických pacientů (12 až 17 let věku) byla hodnocena v multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii s paralelními skupinami (n = 570). V populaci pacientů bylo nutné, aby se jednalo o pacienty, kteří dříve nereagovali na léčbu NSAID a acetaminofenem. Pacientům s migrénou odpovídající kvalifikačním předpokladům bylo podáno placebo nebo rizatriptan do 30 minut od nástupu. Pacienti, kteří nereagovali po 15 minutách na podané placebo, byli následně léčeni podáním placeba nebo rizatriptanu. Na základě dávkovací strategie založené na hmotnost, dostávali pacienti mezi 20 kg až 40 kg 5 mg rizatriptanu a pacienti nad 40 kg včetně, dostávali 10 mg rizatriptanu.
V této obohacené populační studii, byl pozorován rozdíl 9 % mezi aktivní léčbou a placebem u primárního cílového parametru účinnosti léčby, tj. vymizení bolesti (úleva ze středně silné nebo silné bolesti na úroveň zcela bez bolesti) 2 hodiny po léčbě (31 % u rizatriptan a 22 % u placeba (p = 0,025)). Nebyl nalezen žádný významný rozdíl pro sekundární cílový parametr úlevy od bolesti (úleva ze středně silné nebo silné bolesti na úroveň s mírnou bolestí nebo zcela bez bolesti).
Děti (6-11 let věku)
Účinnost rizatriptanu byla také hodnocena u pediatrických pacientů ve věku 6 až 11 let v rámci stejné placebem kontrolované klinické studie (n = 200). Procento pacientů, kteří dosáhli úplného vymizení bolesti 2 hodiny po léčbě, nebylo statisticky významně odlišné u pacientů, kteří dostávali 5 a 10 mg rizatriptanu, ve srovnání s těmi, kteří dostávali placebo (39,8 % vs 30,4 %, p = 0,269).
Rizatriptan ve formě v ústech rozpustných tablet umožňuje pacientům léčit migrénu, aniž by museli polykat tekutiny. To může umožnit pacientům dřívější podání léku, pokud například nejsou tekutiny k dispozici. Zároveň se tak předejde možnému zhoršení gastrointestinálních projevů z důvodu nutnosti přípravek zapíjet.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Rizatriptan je po perorálním podání rychle a kompletně absorbován.
Tablety: Průměrná perorální biologická dostupnost tablet je přibližně 40-45%, a střední hodnoty maximální plazmatické koncentrace (Cmax) je dosaženo přibližně za 1 - 1,5 hodiny (Tmax). Perorálním podáním tablet spolu s potravou s vysokým obsahem tuku nemělo žádný vliv na rozsah absorpce rizatriptanu, ale došlo ke zpomalení absorpce o přibližně jednu hodinu.
Tablety dispergovatelné v ústech: Průměrná perorální biologická dostupnost v ústech dispergovatelných tablet je přibližně 40-45%, a střední hodnoty maximální plazmatické koncentrace (Cmax) je dosaženo přibližně za 1,58 hodiny (Tmax).
Čas k dosažení maximální plazmatické koncentrace po podání rizatriptanu ve formě v ústech dispergovatelných tablet je zpožděn o 30-60 minuty v porovnání s tabletovou formou.
Vliv jídla: Vliv potravy na absorpci rizatriptanu ve formě v ústech dispergovatelných tablet nebyl studován. Pro rizatriptan ve formě tablet, je Tmax zpožděn o přibližně 1 hodinu, pokud jsou podávány tablety po jídle. Další zpoždění v absorpci rizatriptanu může nastat, když jsou v ústech dispergovatelné tablety podány po jídle (viz bod 4.2).
Distribuce
Rizatriptan je minimálně vázán (14 %) na plazmatické bílkoviny. Distribuční objem je přibližně 140 litrů u mužů a 110 litrů u žen.
Biotransformace
Primární cestou metabolismu rizatriptanu je pomocí oxidativní deaminace monoaminooxidázou-A (MAO-A), na indol kyselinu octovou, metabolit, který není farmakologicky aktivní.
V malé míře vzniká také N-monodesmethyl-rizatriptan, metabolit s podobnou aktivitou na receptory 5-HT1B/1D jako u mateřské látky, ale nepřispívá významně k farmakodynamické aktivitě rizatriptanu. Plazmatické koncentrace N-monodesmethyl-rizatriptanu jsou přibližně 14 % koncentrace mateřské látky a míra eliminace je podobná. Jiné méně významné metabolity zahrnují N-oxid, 6-hydroxy sloučeninu, a síranový konjugát 6-hydroxy metabolitu. Žádný z těchto málo významných metabolitů není farmakologicky aktivní. Po perorálním podání 14C-značeného rizatriptanu odpovídá rizatriptan za přibližně 17 % cirkulující plazmatické radioaktivity.
Eliminace
Po intravenózním podání se AUC u mužů úměrně zvyšuje a u žen téměř úměrně zvyšuje s dávkou v rozmezí 10-60 pg/kg. Po perorálním podání se AUC téměř úměrně zvyšuje s dávkou v rozmezí dávek 2,5-10 mg. Plazmatický poločas rizatriptanu u mužů a žen je v průměru 2-3 hodiny. Plazmatická clearance rizatriptanu je v průměru asi 1 000-1 500 ml/min u mužů a asi 900-1 100 ml/min u žen, zhruba 20-30 % z toho připadá na renální clearance. Po perorální dávce 14C-značeného rizatriptanu, je asi 80 % radioaktivity vyloučeno močí a asi 10 % dávky je vyloučeno ve stolici. To ukazuje, že metabolity jsou vylučovány primárně ledvinami.
V důsledku metabolismu prvního průchodu játry, je přibližně 14 % perorální dávky vyloučeno močí v nezměněné podobě jako rizatriptan, zatímco 51 % se vylučuje jako kyselina indol octová. Ne více než 1 % je vyloučeno v moči jako aktivní N-monodesmethyl metabolit.
Pokud je rizatriptan podáván v souladu s maximálním režimem dávkování, nedochází mezi jednotlivými dny k akumulaci léku v plazmě.
Charakteristiky u pacientů
Následující údaje vycházejí ze studií s perorální tabletovou formou.
Pacienti se záchvatem migrény: Záchvat migrény neovlivňuje farmakokinetiku rizatriptanu.
Pohlaví: AUC rizatriptanu (10 mg perorálně) bylo o 25 % nižší u mužů ve srovnání s ženami, Cmax byla o 11 % nižší, a Tmax byl přibližně shodný. Tento zjevný rozdíl ve farmakokinetice nemá žádný klinický význam.
Starší pacienti: Plazmatické koncentrace rizatriptanu pozorované u starších pacientů (věkové rozmezí 65 až 77 let) byly po podání tablety podobné těm, které jsou pozorovány u mladých dospělých.
Pediatrická populace: Farmakokinetická studie rizatriptanu (ve formě perorálního lyofilizátu) byla provedena u pediatrických pacientů trpících migrénou ve věku 6 - 17 let. Střední expozice po podání jediné dávky 5 mg perorálního lyofilizátu rizatriptanu pacientům vážícím 20-39 kg nebo 10 mg perorálního lyofilizátu rizatriptanu pacientům vážícím 40 kg byla o 15 % nižší resp. o 17 % vyšší ve srovnání s expozicí pozorovanou po jednorázovém podávání dávky 10 mg perorálního lyofilizátu rizatriptanu dospělým pacientům. Klinický význam těchto rozdílů je nejasný.
Porucha funkce jater (Child-Pugh skóre 5-6): Po perorálním podání tablet u pacientů s poruchou funkce jater způsobené mírnou alkoholickou jaterní cirhózou byly plazmatické koncentrace rizatriptanu podobné koncentracím u mladých mužů a žen. Výrazné zvýšení AUC (50%) a Cmax (25%) bylo pozorováno u pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre 7). Farmakokinetika nebyla studována u pacientů s Child-Pugh skóre > 7 (těžkou poruchou funkce jater).
Porucha funkce ledvin: U pacientů s poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 10 až 60 ml/min/1,73 m2), nebylo AUC rizatriptanu po podání tablety významně odlišné od toho u zdravých jedinců. U pacientů na hemodialýze (clearance kreatininu < 10 ml/min/1,73 m2), bylo AUC rizatriptanu přibližně o 44 % vyšší než u pacientů s normální funkcí ledvin. Maximální plazmatická koncentrace rizatriptanu u pacientů s různými stupni poruchy funkce ledvin byla podobná jako u zdravých jedinců.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Neklinické údaje neodhalily na základě konvenčních studií bezpečnosti, farmakologie, toxicity opakované dávky, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční toxicity žádné zvláštní riziko pro člověka ohledně reprodukce a vývoje, farmakokinetiky a metabolismu.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Koloidní bezvodý oxid křemičitý,
Krospovidon (typ B)
Krospovidon (typ A)
Mannitol
Mikrokrystalická celulosa Guar galaktomanan Magnesium-stearát Aspartam (E951)
Aroma máty pepmé (obsahuje přírodní aroma, kukuřičný maltodextrin, modifikovaný kukuřičný škrob)
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
2 roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Přípravek Rizatriptan Mylan je balený v OPA/Al/PVC perforovaných jednodávkových blistrech po 2x1, 3x1, 6x1, 12x1 nebo 18x1 tabletách.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Žádné zvláštní požadavky pro likvidaci.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Generics [UK] Ltd.
Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL Velká Británie
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
Rizatriptan Mylan 5 mg: 33/174/11-C Rizatriptan Mylan 10 mg: 33/175/11-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
9.3.2011/ 11.4.2014
10. DATUM REVIZE TEXTU
26.8.2015
12/12