zastaralé informace, vyhledat novější

Rivastigmine Sandoz 9,5 Mg/24 H

zastaralé informace, vyhledat novější

Sp.zn. sukls272352/2012 a sukls272353/2012

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Rivastigmine Sandoz 4,6 mg/24 h Rivastigmine Sandoz 9,5 mg/24 h transdermální náplast

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Z jedné transdermální náplasti se během 24 hodin uvolní rivastigminum 4,6 mg. Jedna transdermální náplast o velikosti 5 cm² obsahuje rivastigminum 9 mg.

Z jedné transdermální náplasti se během 24 hodin uvolní rivastigminum 9,5 mg. Jedna transdermální náplast o velikosti 10 cm² obsahuje rivastigminum 18 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA Transdermální náplast

4,6 mg

Transdermální náplast je tenká, matricová náplast sestávající ze tří vrstev. Vnější strana náplasti je béžová a nese označení „RIV“, 4,6 mg/24 h“.

9,5 mg

Transdermální náplast je tenká, matricová náplast sestávající ze tří vrstev. Vnější strana náplasti je béžová a nese označení „RIV“, 9,5 mg/24 h“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Symptomatická léčba mírné až středně těžké Alzheimerovy demence.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu by měl zahajovat a měl by na ni dohlížet lékař se zkušenostmi v diagnostice a léčbě Alzheimerovy demence. Diagnózu je nutno provést podle aktuálních doporučených postupů. Podobně jako je tomu u každé léčby zahajované u pacientů s demencí, léčba rivastigminem se smí zahájit pouze v případě, kdy je k dispozici ošetřovatel(ka), který(á) bude léčbu pravidelně podávat a sledovat.

Dávkování

Transdermální náplasti	Množství uvolněného rivastigminu in vivo za 24 h
Rivastigmine Sandoz 4,6 mg/24 h	4,6 mg
Rivastigmine Sandoz 9,5 mg/24 h	9,5 mg
Rivastigmin 13,3 mg/24 h*	13,3 mg

*Sílu dávky 13,3 mg/24 h nelze těmito přípravky dosáhnout. U stavů, kdy by se měla použít tato síla, se prosím informujte o dostupnosti jiných přípravků s obsahem rivastigminu o síle 13,3 mg/24 h.

Zahajovací dávka

Léčba se zahajuje dávkou 4,6 mg/24 h.

Udržovací dávka

Po minimálně čtyřech týdnech léčby a pokud je léčba dobře snášena podle uvážení ošetřujícího lékaře, je nutno dávku 4,6 mg/24 h zvýšit na 9,5 mg/24 h, což je doporučená denní účinná dávka, která by se měla podávat tak dlouho, dokud pacientovi přináší léčebný prospěch.

Zvyšování dávky

Dávka 9,5 mg/24 h je doporučená denní účinná dávka, která by se měla podávat tak dlouho, dokud pacientovi přináší léčebný prospěch. Pokud je přípravek dobře snášen a pouze po minimálně 6 měsících léčby dávkou 9,5 mg/24 h, může ošetřující lékař u pacientů, kteří při léčbě doporučenou denní účinnou dávkou 9,5 mg/24 h vykazují významné zhoršení kognitivních funkcí (např. pokles v MMSE testu) a/nebo funkční pokles (na základě lékařova úsudku), zvážit zvýšení dávky na 13,3 mg/24 h (viz bod 5.1).

Klinický přínos rivastigminu je nutno pravidelně přehodnocovat. Vysazení je rovněž nutno zvážit v případě, že podávání optimální dávky již pacientovi nepřináší léčebný prospěch.

Pokud se objeví gastrointestinální nežádoucí účinky, je nutno léčbu dočasně přerušit, dokud tyto nežádoucí účinky nevymizí. Léčbu transdermální náplastí lze znovu zahájit ve stejné dávce, pokud léčba nebyla přerušena na více než 3 dny. Jinak se léčba musí obnovit na dávce 4,6 mg/24 h.

Převedení léčby z tobolek nebo perorálního roztoku na transdermální náplasti Na základě srovnatelné expozice mezi perorálním a transdermálním rivastigminem (viz bod 5.2) pacienti léčení přípravkem Rivastigmine Sandoz ve formě tobolek nebo perorálního roztoku mohou být převedeni na Rivastigmine Sandoz ve formě transdermální ch náplastí následovně:

• Pacient, který užívá dávku rivastigminu 3 mg/den perorálně, může být převeden na transdermální náplasti 4,6 mg/24 h.

• Pacient, který užívá dávku rivastigminu 6 mg/den perorálně, může být převeden na transdermální náplasti 4,6 mg/24 h.

• Pacient, který stabilně užívá a dobře snáší dávku rivastigminu 9 mg/den perorálně, může být převeden na transdermální náplasti 9,5 mg/24 h. Pokud se perorální dávka rivastigminu

9 mg/den neužívá stabilně a není dobře snášena, doporučuje se převedení na transdermální náplasti 4,6 mg/24 h.

• Pacient, který užívá dávku rivastigminu 12 mg/den perorálně, může být převeden na transdermální náplasti 9,5 mg/24 h.

Po převedení na transdermální náplasti 4,6 mg/24 h, které jsou dobře tolerovány po dobu nejméně čtyř týdnů léčby, lze dávku zvýšit na 9,5 mg/24 h, což je doporučená účinná dávka.

První transdermální náplast se doporučuje aplikovat následující den po užití poslední perorální dávky.

Zvláštní populace

• Pediatrická populace: u pediatrické populace neexistuje žádné relevantní použití přípravku Rivastigmine Sandoz k léčbě Alzheimerovy demence.

• Pacienti s tělesnou hmotností nižší než 50 kg: u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 50 kg je nutno věnovat zvláštní pozornost titraci dávky nad doporučenou účinnou dávku 9,5 mg/24 h (viz bod 4.4). Tito pacienti mohou mít více nežádoucích účinků a je u nich vyšší pravděpodobnost, že vysadí léčbu kvůli nežádoucím účinkům.

• Porucha funkce jater: u pacientů s poruchou funkce jater není úprava dávky nutná. Vzhledem ke zvýšené expozici u této populace, jak bylo pozorováno u perorálních forem, se však u těchto pacientů musí přísně dodržovat individuální úprava dávkování s titrací dávky v závislosti na individuální toleranci, neboť u pacientů s klinicky významnou poruchou funkce jater může být vyšší výskyt nežádoucích účinků. Pacienti s těžkou poruchou funkce jater nebyli hodnoceni (viz body 4.4 a 5.2).

• Porucha funkce ledvin: u pacientů s poruchou funkce ledvin není úprava dávky nutná.

Vzhledem ke zvýšené expozici u této populace, jak bylo pozorováno u perorálních forem, se však u těchto pacientů musí přísně dodržovat individuální úprava dávkování s titrací dávky v závislosti na individuální toleranci, neboť u pacientů s klinicky významným poruchou funkce ledvin může být vyšší výskyt nežádoucích účinků (viz body 4.4 a 5.2).

Způsob podání

Transdermální náplasti se aplikují jednou denně na čistou, suchou, nepoškozenou zdravou kůži bez chlupů na horní nebo dolní část zad, horní část paže nebo hrudi, na místa, kde nebude docházet ke tření prádla o kůži. Přiložit transdermální náplast na stehno nebo břicho se nedoporučuje z důvodu snížené biologické dostupnosti rivastigminu, která byla zjištěna při aplikaci transdermální náplasti na tyto části těla.

Transdermální náplast se nesmí přikládat na kůži, která je zarudlá, podrážděná nebo poraněná. Během 14 dnů je třeba se vyvarovat nalepení náplasti na stejné místo, aby se tak snížilo potenciální riziko podráždění kůže.

Pacienty a ošetřovatele je nutno poučit o důležitých pokynech k podávání:

• Každý den před nanesením nové náplasti musí být nejprve odstraněna stará náplast z předchozího dne (viz bod 4.9).

• Náplast je nutno nahradit novou po 24 hodinách. Používá se pouze jedna náplast najednou (viz bod 4.9).

• Náplast je nutno pevně přitisknout po dobu nejméně 30 sekund pomocí dlaně, aby dobře přilnula i na okrajích.

• Pokud se náplast odlepí, je potřeba nalepit na zbytek dne novou, která se odstraní jako obvykle ve stejný čas další den.

• Náplast lze používat v každodenních situacích, včetně koupání a při horkém počasí.

• Náplast se na dlouhou dobu nesmí vystavovat žádným vnějším zdrojům tepla (např. nadměrné sluneční záření, sauna, solárium).

• Náplast se nesmí stříhat na kusy.

4.3 Kontraindikace

Tento léčivý přípravek je kontraindikován u pacientů se známou přecitlivělostí na léčivou látku rivastigmin, jiné deriváty karbamátu nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Reakce v místě aplikace naznačující alergickou kontaktní dermatitidu v důsledku aplikace transdermálních náplastí s rivastigminem v anamnéze (viz bod 4.4).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Incidence a závažnost nežádoucích účinků se obecně zvyšují se zvyšujícími se dávkami, zejména při změnách dávkování. Pokud se léčba přeruší na více než 3 dny, musí se znovu zahájit dávkou

4,6 mg/24 h.

Nesprávné použití léčivého přípravku a chyby v dávkování vedoucí k předávkování Nesprávné použití léčivého přípravku a chyby v dávkování přípravku Rivastigmine Sandoz transdermální náplast mají za následek závažné nežádoucí účinky; některé případy vyžadovaly hospitalizaci a vzácně vedly k úmrtí (viz bod 4.9). Většina případů nesprávného použití léčivého přípravku nebo chyb v dávkování zahrnovala neodstranění staré náplasti při aplikaci nové náplasti a použití více náplastí nejednou. Pacienti a jejich ošetřovatelé musí být poučeni o důležitých pokynech k podávání přípravku Rivastigmine Sandoz transdermální náplast (viz bod 4.2).

Gastrointestinální poruchy

Gastrointestinální poruchy jako je nauzea, zvracení a průjem jsou na dávce závislé a mohou se objevit při zahájení léčby a/nebo při zvyšování dávky (viz bod 4.8). Tyto nežádoucí účinky se vyskytují častěji u žen. Projevy dehydratace u pacientů v důsledku dlouhodobého zvracení nebo průjmu mohou být zvládnuty intravenózním podáním tekutin a snížením dávky nebo přerušením léčby, pokud j sou rozpoznány a léčeny včas. Dehydratace může mít závažné důsledky.

Ztráta tělesné hmotnosti

Pacienti s Alzheimerovou demencí mohou během užívání inhibitorů cholinesterázy včetně rivastigminu ubývat na váze. Během léčby přípravkem Rivastigmine Sandoz transdermální náplasti je třeba sledovat tělesnou hmotnost pacienta.

Další nežádoucí účinky

Při předepisování přípravku Rivastigmine Sandoz transdermální náplasti je nutno věnovat pozornost:

• pacientům se syndromem nemocného sinu nebo poruchami srdečního převodu (sino-atriální blokáda, atrio-ventrikulární blokáda) (viz bod 4.8);

• pacientům s aktivním žaludečním nebo duodenálním vředem nebo pacientům s predispozicí k

4/17

těmto stavům, protože rivastigmin může vyvolat zvýšení sekrece žaludeční kyseliny (viz bod 4.8);

pacientům s predispozicí k obstrukci močových cest a epileptickým záchvatům, protože cholinomimetika mohou indukovat nebo vyvolat recidivu těchto onemocnění;

• pacientům s astmatem nebo obstrukční plicní nemocí v anamnéze.

Kožní reakce v místě aplikace

U rivastigminu ve formě náplastí se mohou objevit reakce v místě aplikace, které jsou obvykle mírné až střední intenzity. Pacienti a ošetřovatelé musí být odpovídajícím způsobem poučeni.

Tyto reakce nejsou samy o sobě známkou senzibilizace. Nicméně podávání rivastigminu ve formě náplastí může vést k alergické kontaktní dermatitidě.

Podezření na alergickou kontaktní dermatitidu je nutno mít tehdy, kdy se reakce v místě aplikace rozšiřuje za hranici náplasti, kdy je zřejmá intenzivnější místní reakce (např. narůstající erytém, edém, papuly, puchýřky) a kdy se příznaky výrazně nezlepší do 48 hodin po odstranění náplasti. V těchto případech musí být léčba přerušena (viz bod 4.3).

Pacienti, u kterých se objeví reakce v místě aplikace naznačující alergickou kontaktní dermatitidu v důsledku aplikace transdermálních náplastí s rivastigminem a kteří stále potřebují léčbu rivastigminem, smějí být převedeni na perorální léčbu rivastigminem pouze po negativním alergickém testování a pod přísným lékařským dohledem. Je možné, že někteří pacienti citliví na rivastigmin ve formě náplastí nemusí být schopni užívat rivastigmin v žádné formě.

Po uvedení přípravku na trh byly vzácně hlášeny případy pacientů, u kterých po podání rivastigminu došlo k diseminované reakci kožní přecitlivělosti bez ohledu na způsob podání (perorální, transdermální). V těchto případech se léčba musí vysadit (viz bod 4.3).

Další upozornění a opatření

Rivastigmin může exacerbovat nebo indukovat extrapyramidové příznaky.

Po manipulaci s přípravkem Rivastigmine Sandoz transdermální náplasti je nutno se vyvarovat kontaktu s očima (viz bod 5.3). Po odstranění náplasti je potřeba umýt si ruce mýdlem a vodou. V případě kontaktu s očima, nebo pokud jsou oči po manipulaci s náplastí zarudlé, je třeba oči okamžitě důkladně vypláchnout vodou a v případě, že symptomy nezmizí, vyhledat lékařskou pomoc.

Zvláštní populace

• Pacienti s tělesnou hmotností nižší než 50 kg mohou mít více nežádoucích účinků a je u nich vyšší pravděpodobnost, že vysadí léčbu kvůli nežádoucím účinkům (viz bod 4.2). U těchto pacientů je nutná opatrná titrace a sledování nežádoucích účinků (např. nadměrná nauzea nebo zvracení) a pokud se takové nežádoucí účinky objeví, je potřeba zvážit snížení udržovací dávky na transdermální náplast 4,6 mg/24 h.

• Porucha funkce jater: u pacientů s klinicky významnou poruchou funkce jater může být vyšší výskyt nežádoucích účinků (viz body 4.2 a 5.2). U těchto pacientů je potřeba jako úvodní i maximální dávku zvážit užívání transdermální náplasti 4,6 mg/24 h.

• Porucha funkce ledvin: u pacientů s klinicky významnou poruchou funkce ledvin může být

vyšší výskyt nežádoucích účinků (viz body 4.2 a 5.2). U těchto pacientů je potřeba jako úvodní i maximální dávku zvážit užívání transdermální náplasti 4,6 mg/24 h.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Žádné studie interakcí nebyly s přípravkem Rivastigmine Sandoz transdermální náplasti provedeny.

Jako inhibitor cholinesterázy může rivastigmin během anestezie zvýšit účinky myorelaxancií sukcinylcholinového typu. Při výběru anestetik se doporučuje obezřetnost. V případě potřeby lze zvážit úpravu dávkování nebo dočasné vysazení léčby.

Vzhledem ke svým farmakodynamickým účinkům se rivastigmin nemá podávat současně s dalšími cholinomimetickými látkami a může interferovat s účinky anticholinergních léčivých přípravků.

Ve studiích u zdravých dobrovolníků nebyly pozorovány žádné farmakokinetické interakce mezi perorálním rivastigminem a digoxinem, warfarinem, diazepamem nebo fluoxetinem. Prodloužení protrombinového času vyvolané warfarinem není podáním perorálního rivastigminu ovlivněno. Při současném podávání digoxinu a perorálního rivastigminu nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky na převodní srdeční systém.

Souběžná léčba rivastigminem s běžně předepisovanými léčivými přípravky, jako jsou antacida, antiemetika, antidiabetika, centrálně působící antihypertensiva, betablokátory, blokátory kalciového kanálu, inotropní léky, antianginózní léky, nesteroidní protizánětlivé léky, estrogeny, analgetika, benzodiazepiny a antihistaminika, nebyla spojena se změnou v kinetice rivastigminu nebo se zvýšeným rizikem klinicky významných nežádoucích účinků.

Ačkoli rivastigmin může inhibovat metabolismus jiných látek zprostředkovaný butyrylcholinesterázou, jeví se s ohledem na metabolismus rivastigminu metabolické interakce s jinými léčivými přípravky jako nepravděpodobné.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

O podávání v těhotenství nejsou k dispozici klinické údaje. V peri-/postnatálních studiích na potkanech bylo pozorováno prodloužení doby březosti. Rivastigmin by neměl být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně nutné.

Kojení

U zvířat se rivastigmin vylučuje do mléka. Není známo, zda se rivastigmin vylučuje do lidského mateřského mléka. Proto by ženy užívající rivastigmin neměly kojit.

Fertilita

U potkanů a králíků nebyly pozorovány žádné účinky na embryofetální vývoj kromě dávek působících toxicky i na samici.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Alzheimerova demence může způsobit postupné zhoršování schopnosti řídit nebo oslabit schopnost obsluhovat stroje. Kromě toho může rivastigmin vyvolat synkopu nebo delirium. V důsledku toho má rivastigmin na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje malý nebo středně silný vliv. Proto musí ošetřující lékař schopnost řídit nebo obsluhovat složité stroje u pacientů s demencí léčených rivastigminem pravidelně vyhodnocovat.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Kožní reakce v místě aplikace (obvykle mírný až středně závažný erytém v místě aplikace) jsou nejčastějšími nežádoucími účinky pozorovanými při použití přípravku Rivastigmine Sandoz transdermální náplasti. Další nejčastější nežádoucí účinky jsou gastrointestinální povahy, včetně nauzey a zvracení.

Nežádoucí účinky v tabulce 1 jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů MedDRA a četnosti výskytu. Četnost výskytu je definována s použitím následující konvence: velmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1 000 až <1/100); vzácné (>1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

V tabulce 1 jsou uvedeny nežádoucí účinky hlášené u 854 pacientů s Alzheimerovou demencí léčených v randomizovaných dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických studiích rivastigminu v transdermálních náplastech po dobu 24 až 48 týdnů a z poregistračních údajů.

Infekce a infestace Časté	Infekce močových cest
Poruchy metabolismu a výživy
Časté	Anorexie, snížená chuť k jídlu
Méně časté	Dehydratace
Psychiatrické poruchy Časté	Úzkost, deprese, delirium, agitovanost
Méně časté	Agresivita
Není známo	Halucinace, neklid
Poruchy nervového systému Časté	Bolest hlavy, synkopa, závratě
Méně časté	Psychomotorická hyperaktivita
Velmi vzácné	Extrapyramidové příznaky
Není známo	Zhoršení Parkinsonovy choroby, záchvaty křečí
Srdeční poruchy Méně časté	Bradykardie
Není známo	Atrioventrikulární blokáda, fibrilace síní, tachykardie, syndrom chorého sinu
Cévní poruchy Není známo	Hypertenze
Gastrointestinální poruchy Časté	Nauzea, zvracení, průjem, dyspepsie, bolest břicha
Méně časté	Žaludeční vředy
Není známo	Pankreatitida
Poruchy jater a žlučových cest
Není známo	Hepatitida, zvýšení jaterních testů
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté	Vyrážka
Není známo	Svědění, erytém, kopřivka, puchýře, alergická dermatitida, diseminované hypersenzitivní kožní reakce
Poruchy ledvin a močových cest
Časté	Inkontinence moči
Celkové poruchy a reakce v	místě aplikace
Časté	Kožní reakce v místě aplikace (např. erytém v místě aplikace, svědění v místě aplikace, edém v místě aplikace, dermatitida v místě aplikace, podráždění v místě aplikace), stavy slabosti (např. únava, astenie), pyrexie, snížení tělesné hmotnosti
Vzácné	Pády

Popis vybraných nežádoucích účinků

Při podání dávek vyšších než 13,3 mg/24 h (ve výše uvedené placebem kontrolované studii) byly častěji pozorovány insomnie a srdeční selhání, než při podávání dávky 13,3 mg/24 h nebo placeba, což naznačuje souvislost mezi výskytem nežádoucích účinků a velikostí dávky. Tyto příhody se však neobjevily u dávky 13,3 mg/24 h transdermální náplasti častěji než u placeba.

Následující nežádoucí účinky byly pozorovány pouze při léčbě rivastigminem v tobolkách a perorálním roztoku, nikoli však v klinických studiích rivastigminu v transdermálních náplastech: somnolence, malátnost, tremor, zmatenost, zvýšené pocení (časté); duodenální vředy, angina pectoris (vzácné); gastrointestinální krvácení (velmi vzácné); a několik případů silného zvracení spojeného s rupturou jícnu (není známo).

Kožní podráždění

V 24týdenní dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii byly při každé návštěvě měřeny kožní reakce použitím stupnice pro posouzení kožního podráždění, která hodnotila stupeň erytému, edému, olupování kůže, praskliny na kůži, svědění a bolest/píchání/pálení v místě aplikace. Nejčastějším pozorovaným příznakem u naprosté většiny pacientů byl erytém, který během 24 hodin odezněl. Ve 24týdenní dvojitě zaslepené studii byly nejčastěji pozorovanými příznaky (dle stupnice pro posouzení kožního podráždění) při použití transdermálních náplastí rivastigminu v dávce

9.5 mg/24 h velmi mírný (21,8 %), mírný (12,5 %) nebo středně závažný (6,5 %) erytém nebo velmi mírné (11,9 %), mírné (7,3 %) nebo středně závažné (5,0 %) svědění. Nejčastěji pozorovanými závažnými příznaky rivastigminu v transdermálních náplastech v dávce 9,5 mg/24 h byly svědění (1,7 %) a erytém (1,1 %). Ve skupině léčené rivastigminem v transdermálních náplastech v dávce

9.5 mg/24 h se většina kožních reakcí omezila na místo aplikace a vyústila v přerušení léčby pouze u

2,4 % pacientů.

V 48týdenní aktivní léčbou kontrolované klinické studii byly pacienty nebo ošetřovateli zaznamenávány případy kožního podráždění, hlášené jako nežádoucí účinky. Nejčastěji hlášenými příhodami kožního podráždění během prvního 24týdenního dvojitě zaslepeného období podávání rivastigminu v transdermálních náplastech v dávce 13,3 mg/24 h a rivastigminu v transdermálních náplastech v dávce 9,5 mg/24 h, bylo, v uvedeném pořadí, zarudnutí v místě aplikace (5,7 % vs.

4.6 %) a svědění v místě aplikace (3,6 % vs. 2,8 %). V průběhu času (>24 týdnů) se procenta u obou skupin léčených rivastigminem v transdermálních náplastech v dávce 13,3 mg/24 h a rivastigminem v transdermálních náplastech v dávce 9,5 mg/24 h snížila: zarudnutí v místě aplikace (0,8 % vs. 1,6 %) a svědění v místě aplikace (0,4 % vs. 1,2 %). Svědění v místě aplikace vedlo v průběhu celé 48týdenní dvojitě zaslepené léčebné fáze k přerušení léčby u 1,1 % pacientů z každé léčené skupiny. Reakce v místě aplikace byly většinou mírně až středně závažné a jako závažné byly hodnoceny u méně než

2 % pacientů.

Přímé srovnání rozsahu kožního podráždění u případů hlášených z jednotlivých studií vzhledem k rozdílům metod sběru dat nelze provést.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, webové stránky: www .sukl .cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky

Většina případů náhodného perorálního předávkování rivastigminem nebyla spojena s žádnými klinickými známkami nebo příznaky a téměř všichni pacienti se rozhodli v léčbě rivastigminem pokračovat. Pokud se příznaky vyskytly, jednalo se obvykle o nauzeu, zvracení a průjem, hypertenzi nebo halucinace. Vzhledem ke známému vagotonickému účinku inhibitorů cholinesterázy na srdeční rytmus se také může objevit bradykardie a/nebo synkopa. V jednom případě, kdy došlo k perorálnímu požití 46 mg rivastigminu, se pacient po konzervativní léčbě zcela zotavil během 24 hodin. V poregistračním sledování bylo hlášeno předávkování rivastigminem v transdermální náplasti následkem nesprávného použití/dávkovací chyby (použití mnoha náplastí najednou). Typické příznaky hlášené v těchto případech byly podobné příznakům pozorovaným v případech předávkování perorálními lékovými formami rivastigminu.

Léčba

Jelikož plasmatický poločas rivastigminu je přibližně 3,4 hodiny a délka trvání inhibice acetylcholinesterázy je kolem 9 hodin, doporučuje se, aby v případě asymptomatického předávkování byly okamžitě odstraněny všechny transdermální náplasti přípravku Rivastigmine Sandoz, přičemž po dobu příštích 24 hodin se nesmí aplikovat žádná další transdermální náplast. Při předávkování doprovázeném závažnou nauzeou a zvracením je nutno zvážit podání antiemetik. Podle potřeby je nutno podat symptomatickou léčbu dalších nežádoucích účinků.

V případě těžkého předávkování lze použít atropin. Doporučuje se úvodní dávka atropin-sulfátu 0,03 mg/kg, podaná intravenózně, s následnými dávkami podle klinické odpovědi. Použití skopolaminu jako antidota se nedoporučuje.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: psychoanaleptika, léčiva proti demenci, anticholinesterázy, ATC kód: N06DA03

Rivastigmin je inhibitor acetyl- a butyrylcholinesterázy karbamátového typu, který usnadňuje cholinergní přenos tím, že zpomaluje odbourávání acetylcholinu uvolněného funkčně intaktními cholinergními neurony. Rivastigmin proto může u demence spojené s Alzheimerovou chorobou zlepšovat cholinergně zprostředkované kognitivní deficity.

Rivastigmin interaguje s cílovými enzymy tvorbou kovalentně vázaného komplexu, který tyto enzymy dočasně inaktivuje. U zdravých mladých mužů snižuje perorální 3mg dávka rivastigminu během první

1,5 hodiny po podání aktivitu acetylcholinesterázy (AChE) v mozkomíšním moku (CSF) přibližně o 40 %. Aktivita enzymu se navrací k výchozím hodnotám za přibližně 9 hodin po dosažení maximálního inhibičního účinku. U pacientů s Alzheimerovou chorobou byla inhibice AChE v CSF vyvolaná perorálním rivastigminem závislá na dávce, a to až do 6 mg podávaných dvakrát denně, což byla nejvyšší testovaná dávka. Inhibice aktivity butyrylcholinesterázy v CSF byla u 14 pacientů s Alzheimerovou chorobou léčených perorálním rivastigminem podobná inhibici aktivity AChE.

Klinické studie u Alzheimerovy demence

Účinnost transdermálních náplastí s rivastigminem u pacientů s Alzheimerovou demencí byla prokázána ve 24týdenní dvojitě zaslepené placebem kontrolované základní studii a její otevřené prodloužené fázi a ve 48týdenní dvojitě zaslepené srovnávací studii.

24týdenní placebem kontrolovaná studie

Pacienti zařazení do této studie měli MMSE (Mini-Mental State Examination) skóre 10 až 20. Účinnost byla stanovena za použití nezávislých hodnotících testů pro jednotlivé oblasti, testy byly prováděny v pravidelných intervalech během 24týdenního léčebného období. Patří sem ADASCog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale - Cognitive subscale, měření rozpoznávání, založené na výkonu) a ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study - Clinician’s Global Impression of Change, komplexní hodnocení pacienta lékařem při zohlednění názoru ošetřovatele), a ADCS-ADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study - Activities of Daily Living, hodnocení činností každodenního života, provedené ošetřovatelem, zahrnující osobní hygienu, přijímání potravy, oblékání, činnosti v domácnosti jako nakupování, zachování schopnosti orientovat se v okolí, rovněž zapojení se do činností souvisejících s penězi). Výsledky tří hodnotících testů po 24 týdnech léčby jsou shrnuty v tabulce 2.

Tabulka 2

Populace ITT-LOCF	Rivastigmin transdermální náplasti 9,5 mg/24 h N = 251	Rivastigmin tobolky 12 mg/den N = 256	Placebo N = 282
ADAS-Cog	(n=248)	(n=253)	(n=281)
Střední hodnota výchozích	27,0 ± 10,3	27,9 ± 9,4	28,6 ± 9,9
hodnot ± SD Střední hodnota změny ve 24.	-0,6 ± 6,4	-0,6 ± 6,2	1,0 ± 6,8
týdnu ± SD Hodnota p versus placebo	0,005¹¹	0,003¹¹
ADCS-CGIC	(n=248)	(n=253)	(n=278)
Střední hodnota skóre ± SD	3,9 ± 1,20	3,9 ± 1,25	4,2 ± 1,26
Hodnota p versus placebo	0,010¹²	0,009¹²
ADCS-ADL	(n=247)	(n=254)	(n=281)
Střední hodnota výchozích	50,1 ± 16,3	49,3 ± 15,8	49,2 ± 16,0
hodnot ± SD Střední hodnota změny ve 24.	-0,1 ± 9,1	-0,5 ± 9,5	-2,3 ± 9,4
týdnu ± SD Hodnota p versus placebo	0,013¹'	0,039¹¹

² Založeno na seskupování (stratifikaci) dle zemí v rámci CMH testu (van Elteren test). Skóre ADCS-CGIC <4 ukazují na zlepšení.

Výsledky klinicky významných odpovědí z 24týdenní placebem kontrolované studie jsou uvedeny v tabulce 3. Klinicky významné zlepšení bylo definováno a priori jako zlepšení ADAS-Cog nejméně o 4 body, žádné zhoršení ADCS-CGIC a žádné zhoršení ADCS-ADL.

Tabulka 3

	Pacienti s klinicky významnou odpovědí (%)
	Rivastigmin transdermální náplasti	Rivastigmin tobolky 12 mg/den	Placebo
Populace ITT-LOCF	9,5 mg/24 h N = 251	N = 256	N = 282
Zlepšení ADAS-Cog o nejméně 4 body bez zhoršení ADCS-CGIC a ADCS-ADL	17,4	19,0	10,5
Hodnota p versus placebo	0,037*	0,004*

*p<0,05 versus placebo

Kompartmentové modelování naznačilo, že použití transdermálních náplastí 9,5 mg/24 h prokázalo podobnou účinnost jako užívání perorální dávky 12 mg/den.

48týdenní aktivním komparátorem kontrolovaná studie

Pacienti zařazení do aktivním komparátorem kontrolované studie měli výchozí skóre MMSE (Mini-Mental State Examination) 10 až 24. Studie byla navržena tak, aby srovnávala účinnost transdermálních náplastí 13,3 mg/24 h s transdermálními náplastmi 9,5 mg/24 h během 48týdenního dvojitě zaslepeného léčebného období u pacientů trpící Alzheimerovou chorobou, kteří během léčby udržovací dávkou transdermálními náplastmi 9,5 mg/24 h po počátečních 24 až 48 týdnech otevřené léčebné fáze prokázali kognitivní a funkční pokles. Funkční pokles byl hodnocen zkoušejícím a kognitivní pokles byl definován jako pokles skóre MMSE o více než 2 body oproti předchozí návštěvě nebo snížení o více než 3 body oproti výchozí hodnotě. Účinnost byla stanovena při použití ADASCog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale - Cognitive subscale, měření rozpoznávání, založené na výkonu) a ADCS-IADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study - Instrumental Activities of Daily Living, hodnocení pomocných činnosti každodenního života) hodnotící pomocné činnosti, které zahrnují činnosti související s penězi, přípravou jídla, nakupováním, zachováním schopnosti orientovat se v okolí a schopností být ponechán bez dozoru). Výsledky ze dvou hodnotících testů po 48 týdnech léčby jsou shrnuty v tabulce 4.

Tabulka 4

Populace/návštěva Rivastigmin Rivastigmin Rivastigmin 15 Rivastigmin

15 cm² 10 cm² cm² 10 cm²

N = 265 N = 271

		n	Střední hodnota	n	Střední hodnota	DLSM	95% CI	Hodnota p
ADAS-Cog
LOCF	Výchozí hodnota	264	34,4	268	34,9
DB-48. týden Hodnota		264	38,5	268	39,7
	Změna	264	4,1	268	4,9	-0,8	(-2,1, 0,5)	0,227
ADCS-IADL
LOCF	Výchozí hodnota	265	27,5	271	25,8
48. týden	Hodnota	265	23,1	271	19,6
	Změna	265	-4,4	271	-6,2	2,2	(0,8, 3,6)	0,002*

CI - interval spolehlivosti.

DLSM - metoda nejmenších čtverců.

LOCF - metoda extrapolace posledních získaných údajů.

Skóre ADAS-Cog: záporný rozdíl hodnoty DLSM znamená větší zlepšení u přípravku Exelon 15 cm²ve srovnání s přípravkem Exelon 10 cm².

Skóre ADCS-IADL: kladný rozdíl hodnoty DLMS znamená větší zlepšení u přípravku Exelon 15 cm²ve srovnání s přípravkem Exelon 10 cm².

N je počet pacientů s hodnocením na začátku (poslední hodnocení v počáteční otevřené fázi) a s minimálně jedním hodnocením po počáteční fázi (pro LOCF).

DLSM, 95% interval spolehlivosti (CI) a hodnota p jsou založeny na modelu ANCOVA (analýza kovariance) upravené pro zemi a výchozí hodnotu skóre ADAS-Cog.

* p<0,05

Zdroj: Studie D2340-tabulka 11-6 a tabulka 11-7

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s rivastigminem u všech podskupin pediatrické populace v léčbě Alzheimerovy demence (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Absorpce rivastigminu z transdermálních náplastí je pomalá. Plasmatické koncentrace jsou po první dávce zjistitelné po 0,5 až 1 hodině. C_max se dosáhne po 10 až 16 hodinách. Po dosažení vrcholu plasmatické koncentrace během 24 hodin po aplikaci pomalu klesají. Při opakovaném dávkování (jako při rovnovážném stavu), kdy předchozí transdermální náplast je nahrazena novou, plasmatické koncentrace zpočátku pomalu klesají průměrně asi 40 minut, posléze absorpce z nově aplikované transdermální náplasti je rychlejší než eliminace, a plasmatické hladiny začnou znovu stoupat a dosáhnou nového vrcholu přibližně za 8 hodin. Při rovnovážném stavu dosahují průměrné hladiny na konci dávkovacího intervalu přibližně 50 % maximálních hladin oproti perorálnímu podávání, při

13/17

kterém koncentrace na konci dávkovacího intervalu klesají prakticky až na nulu. I když je to méně výrazné, než u perorální lékové formy, expozice rivastigminu (C_max a AUC) se při zvyšování dávky ze

4,6 mg/24 h na 9,5 mg/24 h zvýšila více než proporcionálně 2,6násobně. Fluktuační index (FI), míra relativního rozdílu mezi maximálními koncentracemi a koncentracemi na konci dávkovacího intervalu ((C_max-C_min)/C_avg), byl u transdermálních náplastí 4,6 mg/24 h 0,58 a 0,77 u transdermálních náplastí

9,5 mg/24 h, což představuje mnohem menší fluktuaci než mezi koncentracemi na konci dávkovacího intervalu a maximálními koncentracemi u perorální lékové formy (FI = 3,96 (6 mg/den) a 4,15 (12 mg/den)).

Dávka rivastigminu, která se uvolní z transdermální náplasti za 24 hodin (mg/24 h), nemůže být vzhledem k plasmatickým koncentracím v průběhu 24 hodin přímo srovnávána s množstvím (mg) rivastigminu obsaženého v tobolkách.

Interindividuální variabilita farmakokinetických parametrů (normalizovaných na dávku/kg tělesné hmotnosti) jednorázově podaného rivastigminu byla 43 % (C_max) a 49 % (AUC0-24h) po transdermálním podání oproti 74 % a 103 % po perorální lékové formě. Interindividuální variabilita ve studii rovnovážného stavu u Alzheimerovy demence byla maximálně 45 % (C_max) a 43 % (AUC_0-24h) po aplikaci transdermální náplasti, a 71 % a 73 % po podání perorální lékové formy.

U pacientů s Alzheimerovou demencí byla vypozorována souvislost mezi expozicí léčivé látce v rovnovážném stavu (rivastigminu a metabolitu NAP226-90) a tělesnou hmotností. Koncentrace rivastigminu v rovnovážném stavu byly u pacientů s tělesnou hmotností 35 kg dvojnásobné oproti pacientům s tělesnou hmotností 65 kg, kdežto u pacientů s tělesnou hmotností 100 kg byly koncentrace přibližně poloviční. Vliv tělesné hmotnosti na expozici léčivé látce znamená, že během titrování léku je třeba věnovat zvláštní pozornost pacientům s velmi nízkou tělesnou hmotností (viz bod 4.4).

Expozice (AUC^) rivastigminu (a metabolitu NAP266-90) byla vyšší, pokud se transdermální náplast aplikovala na horní část zad, hrudníku nebo horní část paže, a přibližně o 20 až 30 % nižší při aplikaci na břicho nebo stehno.

Akumulace rivastigminu nebo metabolitu NAP226-90 v plasmě nebyla u pacientů s Alzheimerovou chorobou významná kromě toho, že plasmatické hladiny byly vyšší druhý den léčby transdermální náplastí oproti prvnímu dni léčby.

Distribuce

Rivastigmin se slabě váže na bílkoviny (přibližně 40 %). Snadno prochází hematoencefalickou bariérou a jeho distribuční objem se pohybuje v rozmezí 1,8 až 2,7 l/kg.

Biotransformace

Rivastigmin se rychle a rozsáhle metabolizuje s plasmatickým poločasem eliminace přibližně 3,4 hodiny po odstranění transdermální náplasti. Eliminace byla omezena rychlostí absorpce (kinetika flip-flop), což vysvětluje delší t._/2 u transdermální náplasti (3,4 h) oproti perorálnímu nebo intravenóznímu podávání (1,4 až 1,7 h). Metabolismus probíhá primárně hydrolýzou zprostředkovanou cholinesterázou na metabolit NAP226-90. In vitro tento metabolit acetylcholinesterázu inhibuje jen minimálně (<10 %). Na základě výsledků z in vitro studií a studií na zvířatech se hlavní izoenzymy cytochromu P450 podílejí na metabolismu rivastigminu minimálně. Celková plasmatická clearance rivastigminu byla po intravenózní dávce 0,2 mg přibližně 130 l/h a po intravenózní dávce 2,7 mg se snížila na 70 l/h, což je v souladu s nelineární farmakokinetikou rivastigminu v důsledku saturace jeho eliminačních mechanismů.

Poměr AUCo, metabolitu k mateřské látce byl okolo 0,7 po aplikaci transdermální náplasti oproti 3,5 po perorálním podání, což znamená, že po dermální aplikaci oproti perorální léčbě dochází k mnohem menší metabolizaci. Nižší výskyt metabolitu NAP226-90 při použití transdermální náplasti oproti perorálnímu podávání je pravděpodobně důsledkem nepřítomnosti presystémového metabolismu (první průchod játry).

Eliminace

Nezměněný rivastigmin se v moči vyskytuje ve stopovém množství; hlavní cestu eliminace po aplikaci transdermální náplasti představuje vylučování metabolitů močí. Po podání perorálního ¹⁴C-rivastigminu byla během 24 hodin renální eliminace rychlá a v podstatě úplná (>90 %). Méně než 1 % podané dávky se vyloučí stolicí.

Starší populace

Věk neměl vliv na expozici rivastigminu u pacientů s Alzheimerovou demencí léčených transdermálními náplastmi s rivastigminem.

Porucha funkce jater

Studie s transdermálními náplastmi s rivastigminem u pacientů s poruchou funkce jater nebyly provedeny. Po perorálním podávání rivastigminu ve srovnání se zdravými subjekty byla u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater C_max rivastigminu přibližně o 60 % vyšší a AUC rivastigminu více než dvakrát vyšší.

Porucha funkce ledvin

Studie s transdermálními náplastmi s rivastigminem u pacientů s poruchou funkce ledvin nebyly provedeny. Po perorálním podávání rivastigminu byly Cmax a AUC rivastigminu u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin více než dvakrát vyšší ve srovnání se zdravými subjekty; u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin však ke změnám Cmax a AUC rivastigminu nedošlo.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie sledující toxicitu opakované perorální a topické dávky u potkanů, myší, králíků, psů a malých prasat odhalily pouze účinky souvisící s nadměrným famakologickým účinkem. Nebyla pozorována žádná orgánová toxicita. Vzhledem k citlivosti použitých zvířecích modelů bylo perorální a topické dávkování ve studiích na zvířatech omezené.

Ve standardních in vitro a in vivo testech nepůsobil rivastigmin mutagenně kromě testu chromozomální aberace na lidských periferních lymfocytech v dávce 10⁴krát vyšší, než je očekávaná klinická expozice. In vivo mikronukleární test byl negativní.

Ve studiích s perorálním nebo topickým podáváním myším a ve studii s perorálním podáváním potkanům nebyly zjištěny žádné známky kancerogenity v maximální tolerované dávce. Expozice rivastigminu a jeho metabolitům odpovídala přibližně expozici nejvyšší dávkou rivastigminu tobolek a transdermálních náplastí u člověka.

U zvířat prostupuje rivastigmin placentou a je vylučován do mléka. Po perorálním podání březím samicím potkanů a králíků nebyl prokázán teratogenní účinek rivastigminu. Specifické kožní studie u březích samic nebyly provedeny.

Transdermální náplasti s rivastigminem nebyly fototoxické. V některých studiích dermální toxicity byly pozorovány účinky mírného podráždění kůže laboratorních zvířat. To může u pacientů znamenat, že transdermální náplasti s rivastigminem vyvolají mírný erytém. Ve studiích primárního podráždění očí při podávání králíkům vyvolal rivastigmin zčervenání a otok spojivky, zákaly rohovky a miózy, které přetrvávaly po dobu 7 dnů. Proto by se měl pacient/ošetřovatel po manipulaci s náplastí vyvarovat kontaktu s očima (viz bod 4.4).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Krycí vrstva:

- silikonizovaná pegoterátová fólie.

Matrice s léčivou látkou:

- tokoferol-alfa,

- kopolymer methyl- a butylmethakrylátu (3:1),

- adhezivní akrylátový kopolymer.

Adhezivní matrice:

- tokoferol-alfa,

- upravený dimetikon,

- dimetikon.

Odnímatelná fólie:

- fluoropolymerovaná pegoterátová fólie.

Potiskový inkoust:

pryskyřice,

pigmenty,

organické polymery/pryskyřice.

6.2 Inkompatibility

K zamezení interference s adhezivními vlastnostmi transdermální náplasti by neměly být v oblasti kůže, kde je přípravek aplikován, použity žádné krémy, pleťová mléka nebo zásypy.

6.3 Doba použitelnosti

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

Až do použití uchovávejte transdermální náplast v sáčku.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Materiál primárního obalu

Dětský bezpečnostní sáček je vyrobený z vícevrstevného materiálu papír/ polyester/ hliník/ polyakrylonitril. Jeden sáček obsahuje jednu transdermální náplast.

Materiál sekundárního obalu Sáčky jsou baleny v papírové krabičce.

Dostupné balení obsahuje 7 nebo 30 sáčků a vícečetné balení obsahuje 60 (2 balení po 30) nebo 90 (3 balení po 30) sáčků.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Použité transdermální náplasti se přeloží napůl, adhezivní stranou dovnitř, vrátí do původního sáčku a bezpečně zlikvidují, aby byly mimo dosah a dohled dětí. Všechny použité nebo nepoužité transdermální náplasti musí být zlikvidovány podle místních požadavků nebo vráceny do lékárny.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz s.r.o., Praha, Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Rivastigmine Sandoz 4,6 mg/24 h, reg. číslo: 06/086/14-C Rivastigmine Sandoz 9,5 mg/24 h, reg. číslo: 06/087/14-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

12.2.2014

10. DATUM REVIZE TEXTU

12.2.2014

17/17

p<0,05 versus placebo

ITT: všichni pacienti zařazení do studie (Intent-To-Treat); LOCF: pacienti, u kterých bylo provedeno poslední sledování (Last Observation Carried Forward)

¹ Podle ANCOVA s léčbou a zemí jako faktory a výchozí hodnotou jako kovariací. Negativní změny ADASCog ukazují na zlepšení. Pozitivní změny ADCS-ADL ukazují na zlepšení.

11/17