SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

PŘÍLOHA I

Rivastigmine Sandoz 1,5 mg tvrdé tobolky Rivastigmine Sandoz 3 mg tvrdé tobolky Rivastigmine Sandoz 4,5 mg tvrdé tobolky Rivastigmine Sandoz 6 mg tvrdé tobolky

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tobolka obsahuje Rivastigmini hydrogenotartras, což odpovídá 1,5 mg Rivastigminu.

Jedna tobolka obsahuje Rivastigmini hydrogenotartras, což odpovídá 3 mg Rivastigminu.

Jedna tobolka obsahuje Rivastigmini hydrogenotartras, což odpovídá 4,5 mg Rivastigminu.

Jedna tobolka obsahuje Rivastigmini hydrogenotartras, což odpovídá 6 mg Rivastigminu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka

Bělavý až nažloutlý prášek v tobolce se žlutou vrchní i spodní částí, s červeným potiskem „RIV 1,5 mg“ na spodní části.

Bělavý až nažloutlý prášek v tobolce s oranžovou vrchní i spodní částí, s červeným potiskem „RIV 3 mg“ na spodní části.

Bělavý až nažloutlý prášek v tobolce s červenou vrchní i spodní částí, s bílým potiskem „RIV 4,5 mg“ na spodní části.

Bělavý až nažloutlý prášek v tobolce s červenou vrchní a oranžovou spodní částí, s červeným potiskem „RIV 6 mg“ na spodní části.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Symptomatická léčba mírné až středně závažné Alzheimerovy demence.

Symptomatická léčba mírné až středně závažné demence u pacientů s idiopatickou Parkinsonovou chorobou.

4.2    Dávkování a způsob podání

Léčba by měla být zahájena a vedena lékařem, který má zkušenosti v diagnostice a léčbě Alzheimerovy demence nebo demence spojené s Parkinsonovou nemocí. Diagnóza by měla být provedena podle současně platných směrnic. Léčba Rivastigminem by měla být zahájena pouze v případě, pokud je k dispozici pečovatel(ka), který(á) bude pravidelně sledovat, zda pacient léčivý přípravek užívá.

Dávkování

Rivastigmin by měl být podáván dvakrát denně s ranním a večerním jídlem. Tobolky se polykají celé.

Úvodní dávka

1,5 mg dvakrát denně.

Titrace dávky

Počáteční dávka je 1,5 mg dvakrát denně. Pokud je tato dávka dobře tolerována nejméně po dobu dvou týdnů léčby, může být zvýšena na 3 mg dvakrát denně. Následná zvýšení na 4,5 mg a poté na 6 mg dvakrát denně by měla být také založena na dobré toleranci současně užívané dávky a mohou být zvažována až minimálně po dvou týdnech léčby na této dávkovací hladině.

Pokud se v průběhu léčby objeví nežádoucí účinky (např. nauzea, zvracení, bolest břicha nebo ztráta chuti k jídlu) snížení tělesné hmotnosti nebo zhoršení extrapyramidových příznaků (např. třes) u pacientů s demencí spojenou s Parkinsonovou chorobou, tyto mohou ustoupit po vynechání jedné nebo více dávek. Pokud nežádoucí účinky přetrvávají, denní dávku je třeba dočasně snížit na předchozí dobře tolerovanou dávku nebo léčbu přerušit.

Udržovací dávka

Účinná dávka je 3 až 6 mg dvakrát denně; pro dosažení maximální terapeutické odpovědi by měla být u pacientů udržována nejvyšší dobře tolerovaná dávka. Doporučená maximální denní dávka je 6 mg dvakrát denně.

Udržovací léčba může pokračovat, dokud existuje terapeutický přínos pro pacienta. Klinický přínos Rivastigminu by měl být proto pravidelně přehodnocován zvláště u pacientů, kteří jsou léčeni dávkami nižšími než 3 mg dvakrát denně. Léčba by měla být přerušena, pokud po 3 měsících léčby udržovací dávkou není příznivě upraven pokles příznaků demence. Pokud již dále není přítomen terapeutický účinek, mělo by být také zváženo ukončení léčby.

Individuální odpověď na Rivastigmin není možno předvídat. Nicméně výraznější účinek léčby byl pozorován u pacientů s Parkinsonovou chorobou s příznaky středně závažné demence. Podobně větší účinek byl pozorován u pacientů s Parkinsonovou chorobou, kteří trpěli vizuálními halucinacemi (viz bod 5.1).

Terapeutický účinek nebyl ve studiích kontrolovaných placebem sledován déle než 6 měsíců. Znovuzahájení léčby

Pokud je léčba přerušena na více než tři dny, měla by být znovu zahájena dávkou 1,5 mg dvakrát denně. Titrace dávky by měla být provedena stejným způsobem, jaký je popsán výše.

Poškození ledvin a jater

U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin nebo jater není úprava dávky nutná. Vzhledem ke zvýšené expozici u této populace by však u těchto pacientů měla být přísně dodržována individuální úprava dávkování s titrací dávky na individuální toleranci, neboť pacienti s klinicky signifikantním zhoršením funkce ledvin nebo jater mohou mít v závislosti na dávce větší výskyt nežádoucích účinků.

U pacientů s vážným poškozením jater nebyly klinické studie provedeny, ale Rivastigmin perorální roztok může být u této populace pacientů používán za předpokladu provádění pečlivého monitorování (viz bod 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace

Neexistuje žádné relevantní použití Rivastigminu u pediatrické populace při léčbě Alzheimerovy choroby.

4.3 Kontraindikace

Tento léčivý přípravek je kontraindikován u pacientů se známou hypersenzitivitou na léčivou látku Rivastigmin, jiné deriváty karbamátu nebo kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1.

Předchozí reakce v místě aplikace rivastigminu transdermálních náplastí připomínající alergickou kontaktní dermatitidu (viz bod 4.4).

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Výskyt a závažnost nežádoucích účinků se obecně zvyšují při vyšších dávkách. Pokud je léčba přerušena na více než tři dny, měla by být znovu zahájena dávkou 1,5 mg dvakrát denně, aby byla snížena možnost výskytu nežádoucích reakcí (např. zvracení).

Při podání revastigminu ve formě náplastí se v místě aplikace na kůži mohou objevit reakce obvykle s mírnou až středně závažnou intenzitou. Tyto reakce samy o sobě nejsou indikací zvýšené citlivosti. Užívání rivastigminu ve formě náplastí však může vést k alergické kontaktní dermatitidě.

Pokud se reakce v místě aplikace rozšíří do okolí náplasti, pokud se objevuje intenzivněj ší lokální reakce (např. zvyšující se zarudnutí, otok, pupínky, puchýřky) a pokud se symptomy výrazně nezlepší do 48 hodin po odstranění náplasti, jedná se zřejmě o projevy alergické kontaktní dermatitidy. V těchto případech by měla být léčba přerušena (viz bod 4.3).

Pacienti, u kterých se objeví reakce v místě aplikace připomínající alergickou kontaktní dermatitidu po podání rivastigminu ve formě náplastí a kteří stále vyžadují léčbu rivastigminem, by měli být převedeni na perorální léčbu rivastigminem pouze po negativním alergickém testování a pod přísným lékařským dohledem. Je možné, že někteří pacienti citliví na rivastigmin ve formě náplastí nemusí být schopni užívat rivastigmin v jakékoliv formě.

Vzácně byly z postmarketingových sledování hlášeny případy pacientů, u kterých došlo k alergické dermatitidě (diseminované) po podání Rivastigminu bez ohledu na způsob podání (perorální, transdermální). V těchto případech by měla být léčba přerušena (viz bod 4.3).

Pacienti a pečovatelé by měli být v souladu s tímto poučením.

Titrace dávky: Krátce po zvýšení dávky byly pozorovány nežádoucí účinky (např. hypertenze a halucinace u pacientů s Alzheimerovou demencí a zhoršení extrapyramidových symptomů, zejména třes, u pacientů s demencí spojenou s Parkinsonovou chorobou). Tyto nežádoucí účinky mohou reagovat na snížení dávky. V ostatních případech byla léčba Rivastigminem zastavena (viz bod 4.8).

Gastrointestinální poruchy, jako je nauzea, zvracení a průjem, souvisí s dávkováním a mohou se vyskytnout zvláště při zahájení léčby a/nebo při zvýšení dávky (viz bod 4.8). Tyto nežádoucí účinky se vyskytují častěji u žen. Projevy dehydratace u pacientů v důsledku dlouhodobého zvracení nebo průjmu mohou být zvládnuty intravenózním podáním tekutin a snížením dávky nebo přerušením léčby, pokud jsou rozpoznány a léčeny včas. Dehydratace může mít závažné důsledky.

U pacientů s Alzheimerovou chorobou může dojít ke snížení tělesné hmotnosti. Snížení tělesné hmotnosti u těchto pacientů souvisí s léčbou inhibitory cholinesterázy včetně Rivastigminu. Během léčby by měla být sledována tělesná hmotnost pacienta.

V případě silného zvracení spojeného s léčbou Rivastigminem se musí vhodně upravit dávkování, jak je doporučeno v bodu 4.2. Některé případy silného zvracení byly spojeny s rupturou jícnu (viz bod 4.8). Takové případy se vyskytly zejména po zvýšení dávky nebo při podávání vysokých dávek Rivastigminu.

Při užívání Rivastigminu je nutná zvýšená opatrnost u pacientů se syndromem nemocného sinu nebo s jinými poruchami srdečního převodu (sinoatriální blok, atrioventrikulární blokáda) (viz bod 4.8).

Rivastigmin může vyvolat bradykardii, která představuje rizikový faktor pro výskyt torsade de pointes, převážně u pacientů s rizikovými faktory. Doporučuje se opatrnost u pacientů s vyšším rizikem vzniku torsade de pointes; například u pacientů s nekompenzovaným srdečním selháním, u pacientů, kteří nedávno prodělali infarkt myokardu, u pacientů s bradyarytmii, u pacientů, kteří mají predispozici k hypokalémii nebo hypomagnezémii nebo kterým jsou současně podávány léčivé přípravky vyvolávající prodloužení QT intervalu anebo torsade de pointes (viz bod 4.5 a 4.8).

Rivastigmin může vyvolat zvýšení sekrece žaludeční kyseliny. Pacientům s aktivním žaludečním nebo duodenálním vředem a pacientům s predispozicí k těmto stavům je třeba při léčbě Rivastigminem věnovat zvýšenou pozornost.

Inhibitory cholinesterázy by měly být předepisovány s opatrností u pacientů s anamnézou astmatu nebo obstrukční plicní nemoci.

Cholinomimetika mohou indukovat nebo exacerbovat obstrukci močových cest a epileptické záchvaty. Při léčbě pacientů s predispozicí k těmto nemocem se proto doporučuje opatrnost.

Použití Rivastigminu u pacientů s těžkou demencí při Alzheimerově chorobě nebo demencí spojenou s Parkinsonovou nemocí, s jinými typy demence nebo jinými typy poruchy paměti (např. snížení rozpoznávacích funkcí vyvolané věkem) nebylo sledováno, a proto se použití u této populace pacientů nedoporučuje.

Podobně jako jiná cholinomimetika i Rivastigmin může zhoršit nebo indukovat extrapyramidové příznaky. Zhoršení (včetně bradykineze, dyskineze, abnormální chůze) a zvýšený výskyt nebo intenzita tremoru byly pozorovány u pacientů s demencí spojenou s Parkinsonovou chorobou (viz bod 4.8). Tyto příhody vedly v některých případech k přerušení podávání Rivastigminu (např. přerušení léčby z důvodu tremoru 1,7 % u skupiny s Rivastigminem vs 0 % s placebem). Kvůli těmto nežádoucím účinkům se doporučuje klinické sledování.

Zvláštní skupiny

Pacienti s klinicky signifikantním zhoršením funkce ledvin nebo jater mohou mít větší výskyt nežádoucích účinků (viz bod 4.2 a 5.2). Dávkování s titrací musí být pečlivě sledováno v závislosti na individuální snášenlivosti. U pacientů s vážným poškozením jater nebyly klinické studie provedeny. Podávání přípravku Rivastigmin je i u této populace pacientů možné, pečlivé sledování je nezbytné.

Pacienti s tělesnou hmotností nižší než 50 kg mohou mít více nežádoucích účinků a je u nich pravděpodobněj ší přerušení léčby z důvodu nežádoucích účinků.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Jako inhibitor cholinesterázy může Rivastigmin během anestezie zvýšit účinky myorelaxancií sukcinylcholinového typu. Při výběru anestetik je třeba postupovat obezřetně. V případě potřeby může být zvážena úprava dávkování nebo dočasné přerušení léčby.

Vzhledem ke svým farmakodynamickým účinkům a možným nežádoucím účinkům by Rivastigmin neměl být podáván současně s jinými cholinomimetickými látkami. Rivastigmin také může ovlivňovat účinky anticholinergních léčivých přípravků (např. oxybutynin, tolterodin).

Nežádoucí účinky vedoucí k bradykardii (jejímž důsledkem může být synkopa) byly hlášeny při kombinovaném použití různých beta-blokátorů (včetně atenololu) a Rivastigminu. Předpokládá se, že kardiovaskulární beta-blokátory jsou spojeny s nejvyšším rizikem, existují však také hlášení u pacientů užívajících jiné beta-blokátory. Proto je třeba dbát opatrnosti při kombinování Rivastigminu s beta-blokátory a také s jinými látkami způsobujícími bradykardii (např. antiarytmika třídy III, antagonisté kalciových kanálů, digitalisové glykosidy, pilokarpin).

Protože bradykardie je rizikovým faktorem pro vznik arytmie torsades de pointes, při použití kombinace Rivastigminu s léčivými přípravky, které mohou vyvolat arytmii torsades de pointes, jako jsou antipsychotika, např. některé fenothiaziny (chlorpromazin, levomepromazin), benzamidy (sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, veraliprid), pimozid, haloperidol, droperidol, cisaprid, citalopram, difemanil, erytromycin podávaný i.v., halofantrin, mizolastin, metadon, pentamidin a moxifloxacin, je nutno pacienta pečlivě sledovat a někdy je nezbytné také klinické monitorování (EKG).

Ve studiích u zdravých dobrovolníků nebyly pozorovány žádné farmakokinetické interakce mezi

Rivastigminem a digoxinem, warfarinem, diazepamem nebo fluoxetinem. Prodloužení protrombinového času vyvolané warfarinem není podáním Rivastigminu ovlivněno. Při současném podávání digoxinu a Rivastigminu nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky na převodní systém srdeční.

Ačkoli Rivastigmin může inhibovat metabolismus jiných látek zprostředkovaný butyrylcholinesterázou, metabolické interakce s jinými léčivými přípravky se podle způsobu metabolismu Rivastigminu jeví jako nepravděpodobné.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

U březích zvířat Rivastigmin a/nebo metabolity přecházejí přes placentu. Není známo, zda k tomu dochází i u lidí. Nejsou k dispozici klinické údaje o podávání během těhotenství.V peri-/postnatálních studiích na potkanech bylo pozorováno prodloužení gestační doby. Rivastigmin by neměl být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně nutné.

Kojení

U zvířat se Rivastigmin vylučuje do mléka. Není známo, zda se Rivastigmin vylučuje do mateřského mléka. Proto by ženy užívající Rivastigmin neměly kojit.

Fertilita

U potkanů nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky Rivastigminu na fertilitu ani reprodukční schopnost (viz bod 5.3). Účinky Rivastigminu na lidskou fertilitu nejsou známy.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Alzheimerova choroba může vést k postupnému zhoršování schopnosti řídit motorová vozidla a ke snížení schopnosti obsluhovat stroje. Kromě toho může Rivastigmin vyvolat závratě a ospalost, zvláště při zahájení léčby nebo zvýšení dávky. Následkem toho může mít Rivastigmin malý až střední vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Proto by schopnost řídit nebo obsluhovat složité stroje u pacientů s demencí, užívajících Rivastigmin, měla být pravidelně vyhodnocována ošetřujícím lékařem.

4.8    Nežádoucí účinky

Shrnutí profilu bezpečnosti

Nej častěji popisovanými nežádoucími účinky (ADR) jsou gastrointestinální poruchy zahrnující nauzeu (38 %) a zvracení (23 %), které se objevují zvláště během titrace dávky. V klinických studiích byly ženy citlivější na gastrointestinální nežádoucí účinky a úbytek tělesné hmotnosti než muži.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky v Tabulce 1 a Tabulce 2 jsou seřazeny do tříd orgánových systémů podle databáze MedDRA a podle frekvence výskytu. Frekvence jsou definovány následovně: velmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1 000 až <1/100); vzácné (>1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údaj ů nelze určit).

Následující nežádoucí účinky, uvedené v tabulce 1, byly shromážděny u pacientů s Alzheimerovou demencí léčených Rivastigminem.

Tabulka 1

Infekční a parazitární onemocnění Velmi vzácné	Infekce močových cest
Poruchy metabolismu a výživy
Velmi časté	Anorexie
Časté	Snížená chuť k jídlu
Není známo	Dehydratace

Psychiatrické poruchy Časté Časté Časté Časté Méně časté Méně časté Velmi vzácné Není známo	Neklid Zmatenost Úzkost Zlé sny Nespavost Deprese Halucinace Agresivita, neklid
Poruchy nervového systému Velmi časté Časté Časté Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné	Závratě Bolest hlavy Ospalost Třes Synkopa Epileptické záchvaty Extrapyramidové příznaky (včetně zhoršení Parkinsonovy choroby)
Srdeční poruchy Vzácné Velmi vzácné Není známo	Angina pectoris Srdeční arytmie (např. bradykardie, atrioventrikulární blokáda, fibrilace síní a tachykardie) Sick sinus syndrom
Cévní poruchy Velmi vzácné	Hypertenze
Gastrointestinální poruchy Velmi časté Velmi časté Velmi časté Časté Vzácné Velmi vzácné Velmi vzácné Není známo	Nauzea Zvracení Průjem Bolest břicha a dyspepsie Žaludeční a duodenální vředy Gastrointestinální krvácení Pankreatitida Několik případů silného zvracení spojeného s rupturou jícnu (viz bod 4.4)
Poruchy jater a žlučových cest Méně časté Není známo	Zvýšení jaterních testů Hepatitida
Poruchy kůže a podkoží Časté Vzácné Není známo	Hyperhydróza Vyrážka Svědění, alergická dermatitida (diseminovaná)
Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání Časté Časté Méně časté	Únava a astenie Malátnost Pády
Abnormální klinické a laboratorní nálezy nezařazené jinde Časté	Snížení tělesné hmotnosti

Následující další nežádoucí účinky byly zaznamenány v souvislosti s Rivastigminem transdermálními náplastmi: delirium, horečka, snížená chuť k jídlu, močová inkontinence (časté), psychomotorická hyperaktivita (méně časté), zarudnutí kůže, kopřivka, puchýřky, alergická dermatitida (není známo).

V tabulce 2 jsou uvedeny nežádoucí účinky hlášené v průběhu klinických studiích u pacientů

s demencí spojenou s Parkinsonovou nemocí, kteří byli léčeni Rivastigminem ve formě tobolek.

Tabulka 2
Poruchy metabolismu a výživy Časté Časté	Snížená chuť k jídlu Dehydratace
Psychiatrické poruchy Časté Časté Časté Časté Časté Není známo	Nespavost Úzkost Neklid Halucinace, vizuální Deprese Agresivita
Poruchy nervového systému Velmi časté Časté Časté Časté Časté Časté Časté Časté Časté Méně časté	Třes Závratě Ospalost Bolest hlavy Parkinsonova choroba (zhoršení) Bradykineze Dyskineze Hypokineze Rigidita ozubeného kola Dystonie
Srdeční poruchy Časté Méně časté Méně časté Není známo	Bradykardie Fibrilace síní Atrioventrikulární blokáda Sick sinus syndrom
Cévní poruchy Časté Méně časté	Hypertenze Hypotenze
Gastrointestinální poruchy Velmi časté Velmi časté Časté Časté Časté	Nauzea Zvracení Průjem Bolest břicha a dyspepsie Zvýšené vylučování slin
Poruchy jater a žlučových cest Není známo	Hepatitida
Poruchy kůže a podkoží Časté Není známo Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání	Hyperhydróza Alergická dermatitida (diseminovaná)
Velmi časté Časté Časté Časté	Pády Únava a astenie Poruchy chůze Parkinsonská chůze

Následující další nežádoucí účinek byl pozorován ve studii u pacientů s demencí u Parkinsonovy choroby léčených transdermálními náplastmi Rivastigmine: neklid (časté).

V tabulce 3 jsou uvedeny počty a procentuální podíl pacientů ze specifické 24týdenní klinické studie s Rivastigminem, u pacientů s demencí spojenou s Parkinsonovou nemocí s předem stanovenými nežádoucími účinky, které mohou odrážet zhoršení příznaků Parkinsonovy nemoci.

Předefinované nežádoucí účinky, které mohou reflektovat zhoršení příznaků Parkinsonovy choroby u pacientů s demencí spojenou s Parkinsonovou chorobou	Rivastigmin n (%)	Placebo n (%)
Celkový počet pacientů ve studii Celkový počet pacientů s předem stanovenými NÚ	362(100) 99 (27,3)	179(100) 28 (15,6)
Třes	37(10,2)	7 (3,9)
Pád	21 (5,8)	11(6,1)
Parkinsonova choroba (zhoršení)	12 (3,3)	2(1,1)
Zvýšené vylučování slin	5 (1,4)	0
Dyskineze	5 (1,4)	1 (0,6)
Parkinsonismus	8 (2,2)	1 (0,6)
Hypokineze	1 (0,3)	0
Porucha hybnosti	1 (0,3)	0
Bradykineze	9 (2,5)	3 (1,7)
Dystonie	3 (0,8)	1 (0,6)
Abnormální chůze	5 (1,4)	0
Svalová rigidita	1 (0,3)	0
Porucha rovnováhy	3 (0,8)	2(1,1)
Muskuloskeletální ztuhlost	3 (0,8)	0
Ztuhlost	1 (0,3)	0
Motorická dysfunkce	1 (0,3)	0

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení suspektních nežádoucích účinků po registraci přípravku je důležité.

Umožňuje nepřetržité sledování vyváženosti přínosu a rizik přípravku. Odborníci v oblasti zdravotní péče mají za úkol hlásit jakékoli suspektní nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Příznaky

Většina případů náhodného předávkování nebyla spojena s žádnými klinickými známkami nebo příznaky a u téměř všech dotyčných pacientů léčba Rivastigminem pokračovala 24 hodin po předávkování.

Byla hlášena cholinergní toxicita s muskarinovými symptomy, které jsou pozorovány při mírné otravě, jako jsou mióza, návaly horka, poruchy trávení včetně bolesti břicha, nauzey, zvracení a průjmu, bradykardie, bronchospasmus a zvýšená bronchiální sekrece, nadměrné pocení, mimovolní močení a/nebo defekace, slzení, hypotenze a zvýšená tvorba slin.

V    závažnějších případech mohou nikotinové účinky vytvářet svalovou slabost, fascikulace, křeče a respirační zástavu s možnými fatálními důsledky.

Po uvedení na trh se vyskytly případy závratě, tremoru, bolesti hlavy, somnolence, stavu zmatenosti, hypertenze, halucinací a malátnosti.

Léčba

Jelikož plazmatický poločas Rivastigminu je přibližně 1 hodina a délka trvání inhibice acetylcholinesterázy je kolem 9 hodin, doporučuje se, aby v případě asymptomatického předávkování nebyla následujících 24 hodin podána žádná další dávka Rivastigminu. Při předávkování doprovázeném závažnou nauzeou a zvracením je třeba zvážit podání antiemetik. Další nežádoucí účinky je třeba léčit symptomaticky podle potřeby.

V    případě těžkého předávkování lze použít atropin. Doporučuje se úvodní dávka atropinsulfátu 0,03 mg/kg, podaná intravenózně, s následnými dávkami podle klinické odpovědi. Použití

skopolaminu jako antidota se nedoporučuje.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: psychoanaleptika, anticholinesterázy, ATC kód: N06DA03

Rivastigmin je inhibitor acetyl- a butyrylcholinesterázy karbamátového typu, který usnadňuje cholinergní přenos tím, že zpomaluje odbourávání acetylcholinu uvolněného funkčně intaktními cholinergními neurony. Rivastigmin může proto zlepšovat poruchy kognitivních funkcí, které jsou u demence spojené s Alzheimerovou chorobou a Parkinsonovou chorobou způsobeny deficitem cholinergního přenosu.

Rivastigmin se kovalentně váže na cílový enzym za vzniku komplexu, který dočasně inaktivuje tento enzym. U zdravých mladých mužů se během první 1,5 hodiny po podání perorální dávky 3 mg Rivastigminu snižuje aktivita acetylcholinesterázy (AchE) v mozkomíšním moku (CSF) přibližně o 40 %. Aktivita enzymu se vrátí k výchozí hodnotě přibližně za 9 hodin po dosažení maximálního inhibičního účinku. U pacientů s Alzheimerovou chorobou byla inhibice acetylcholinesterázy v mozkomíšním moku vyvolaná Rivastigminem závislá na dávce, a to až do 6 mg podávaných dvakrát denně, což byla nejvyšší testovaná dávka. Inhibice aktivity butyrylcholinesterázy v mozkomíšním moku byla u 14 pacientů s Alzheimerovou chorobou, léčených Rivastigminem, podobná inhibici acetylcholinesterázy.

Klinické studie u Alzheimerovy demence

Účinnost Rivastigminu byla stanovena při použití tří nezávislých hodnotících nástroj ů pro jednotlivé oblasti, které byly během 6 měsíců hodnoceny v pravidelných intervalech. Patří sem ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale - Cognitive subscale, měření rozpoznávání, založené na výkonu), CIBIC-Plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, celkové hodnocení pacienta lékařem při zohlednění názoru ošetřovatele) a PDS (Progressive Deterioration Scale, hodnocení činností každodenního života, provedené ošetřovatelem, zahrnující osobní hygienu, příjem potravy, oblékání, domácí práce, jako je nakupování, zachování schopnosti orientovat se v okolí a zapojení se do činností souvisících s penězi atd.).

Pacienti ve studii měli MMSE (Mini-Mental State Examination) skóre ve výši 10-24.

Výsledky dosažené u pacientů klinicky reagujících na léčbu byly shrnuty ze dvou studií hodnotících flexibilní dávky z celkem tří hlavních multicentrických studií trvajících 26 týdnů, provedených u pacientů s mírnou až středně těžkou Alzheimerovou demencí. Tyto výsledky jsou uvedeny v tabulce 4. Klinicky relevantní zlepšení v těchto studiích bylo definováno jako zlepšení nejméně o 4 body v porovnání s dřívějším stavem dle ADAS-Cog, zlepšení dle CIBIC-Plus, nebo nejméně 10% zlepšení dle PDS.

Kromě toho je v téže tabulce uvedena post-hoc definice odpovědi. Sekundární definice klinické odpovědi na léčbu vyžadovala nejméně 4bodové zlepšení v ADAS-Cog, žádné zhoršení na CIBIC-Plus a žádné zhoršení na PDS. Průměrná skutečná denní dávka u pacientů odpovídajících na léčbu ve skupině léčené dávkou 6-12 mg denně, kteří odpovídají této definici, byla 9,3 mg. Je důležité poznamenat, že škály používané v této indikaci se liší a přímé srovnání výsledků dosažených různými terapeutickými přípravky není platné.

	Pacienti s klinicky signifikantní odpovědí (%)
	Úmysl léčit (intent to treat)		Započítané poslední pozorování
Měřítko odpovědi	Rivastigmin 6-12 mg	Placebo	Rivastigmin 6-12 mg	Placebo
	N=473	N=472	N=379	N=444
ADAS-Cog: zlepšení nejméně o 4 body	21***	12	25***	12
CIBIC-Plus: zlepšení	29***	18	32***	19
PDS: zlepšení nejméně o 10 %	26***	17	30***	18
Nejméně 4bodové zlepšení na ADAS-Cog bez zhoršení na CIBIC-Plus a na PDS	10*	6	12**	6

* p<0,05; ** p<0,01; *** p<0,001

Klinické studie u demence spojené s Parkinsonovou chorobou

Účinnost Rivastigminu u demence spojené s Parkinsonovou chorobou byla prokázána ve 24týdenní multicentrické, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii a v její 24týdenní otevřené prodloužené fázi. Pacienti zařazení do této studie měli MMSE (Mini-Mental State Examination) skóre 10-24. Účinnost byla stanovena užitím dvou nezávislých hodnotících testů (škál), které byly během 6 měsíců hodnoceny v pravidelných intervalech, jak je znázorněno v tabulce 5: měření rozpoznávání ADAS-Cog a souhrnné měření ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change).

Tabulka 5

¹ Podle ANCOVA s léčbou a zemí coby faktory a s výchozí hodnotou ADAS-Cog coby kovariátem. Pozitivní změna signalizuje zlepšení.

ITT: všichni pacienti zařazení do studie (Intent-To-Treat); RDO: vysledovaní pacienti, kteří ukončili účast ve studii (Retrieved Drop Outs)

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s Rivastigminem u všech podskupin pediatrické populace v léčbě Alzheimerovy demence a v léčbě demence u pacientů s idiopatickou Parkinsonovou chorobou (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Rivastigmin je rychle a úplně absorbován. Maximální plazmatické koncentrace jsou dosaženy přibližně za 1 hodinu. Následkem interakce Rivastigminu s cílovým enzymem je zvýšení biologické dostupnosti asi 1,5krát větší, než by se očekávalo ze zvýšení dávky. Absolutní biologická dostupnost po dávce 3 mg je asi 36 13 %. Podání Rivastigminu s jídlem zpomaluje absorpci (t_max) o 90 minut a snižuje C_max a zvyšuje AUC přibližně o 30 %.

Distribuce

Vazba Rivastigminu na bílkoviny je přibližně 40 %. Snadno prochází hematoencefalickou bariérou a jeho distribuční objem se pohybuje v rozmezí 1,8 až 2,7 l/kg.

Biotransformace

Rivastigmin je rychle a rozsáhle metabolizován (plazmatický poločas je přibližně 1 hodina), primárně hydrolýzou prostřednictvím cholinesterázy na dekarbamylovaný metabolit. In vitro tento metabolit jen minimálně inhibuje acetylcholinesterázu (<10 %).

Na základě studií in vitro se neočekávají žádné farmakokinetické interakce s léčivými přípravky metabolizovanými izoenzymy následujících cytochromů: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 a CYP2B6. Na základě důkazů ze studií na zvířatech se hlavní izoenzymy cytochromu P450 podílejí na metabolismu Rivastigminu jen minimálně. Celková plazmatická clearance Rivastigminu byla po intravenózní dávce 0,2 mg přibližně 130 l/h a po intravenózní dávce 2,7 mg se snížila na 70 l/h.

Eliminace

Nezměněný Rivastigmin se v moči nenachází; vylučování metabolitů močí představuje hlavní dráhu eliminace. Po podání ¹⁴C-Rivastigminu byla renální eliminace rychlá a v podstatě úplná (>90 %) během 24 hodin. Méně než 1 % podané dávky se vyloučí stolicí. U pacientů s Alzheimerovou chorobou nedochází k akumulaci Rivastigminu nebo jeho dekarbamylovaného metabolitu.

Farmakokinetická analýza populací prokázala, že užívání nikotinu zvyšuje orální clearanci Rivastigminu o 23 % u pacientů s Alzheimerovou chorobou (n=75 kuřáků a 549 nekuřáků) po podávání perorálních tobolek Rivastigminu v dávkách do 12 mg/den.

Starší populace

Ačkoli je biologická dostupnost Rivastigminu u starších pacientů vyšší než u mladých zdravých dobrovolníků, studie u pacientů s Alzheimerovou chorobou ve věku 50 až 92 let neprokázaly žádnou změnu biologické dostupnosti v souvislosti s věkem.

Porucha funkce jater

Ve srovnání se zdravými subjekty byla u pacientů s mírným až středně těžkým poškozením funkce jater hodnota C_max Rivastigminu přibližně o 60 % vyšší a hodnota AUC Rivastigminu více než dvakrát vyšší.

Porucha funkce ledvin

Hodnoty Cmax a AUC Rivastigminu byly u pacientů se středně závažnou poruchou funkce ledvin více než dvakrát vyšší ve srovnání se zdravými subjekty; u pacientů s těžkým poškozením funkce ledvin však nedošlo ke změnám hodnot Cmax a AUC Rivastigminu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie sledující opakovanou toxicitu na potkanech, myších a psech odhalily pouze účinky souvisící s nadměrným farmakologickým účinkem. Toxicita na cílové orgány nebyla pozorována. Vzhledem k citlivosti použitých zvířecích modelů nebylo dosaženo žádné hranice toxicity, která by byla adekvátní použití tohoto léku u lidí.

Ve standardních in vitro a in vivo testech nepůsobil Rivastigmin mutagenně kromě testu chromozomální aberace na lidských periferních lymfocytech v dávce 10⁴krát vyšší, než je maximální klinická expozice. Při in vivo podmínkách byl mikronukleární test negativní. Hlavní metabolit NAP226-90 také neprokázal genotoxický potenciál.

Ve studiích na myších a potkanech nebyly zjištěny žádné známky karcinogenity v maximální tolerované dávce, ačkoli expozice Rivastigminu a jeho metabolitům byla nižší než expozice u člověka. Po přepočtu na plochu tělesného povrchu odpovídá expozice Rivastigminu a jeho metabolitům přibližně maximální doporučené dávce u člověka 12 mg/den, avšak při srovnání s maximální dávkou u člověka bylo u zvířat dosaženo přibližně 6násobku této dávky.

U zvířat prostupuje Rivastigmin placentou a je vylučován do mléka. Po perorálním podání březím samicím potkanů a králíků nebyl u Rivastigminu prokázán teratogenní účinek. Ve studiích s perorálním podáním se samci a samicemi potkanů nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky Rivastigminu na fertilitu nebo reprodukční schopnost u rodičovské generace, nebo u potomstva.

Ve studiích zaměřených na králíky byl zjištěn potenciál rivastigminu k mírnému podráždění očí/sliznice.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Rivastigmine Sandoz 1,5 mg tvrdé tobolky:

Obal tobolky:

-    Želatina

-    Oxid titaničitý (E171)

-    Žlutý oxid železitý (E172)

Obsah tobolky:

-    Mikrokrystalická celulosa

-    Magnesium stearát

-    Hypromelosa

-    Oxid křemičitý, koloidní bezvodý

Tisková barva:

-    Šelak

-    Červený oxid železitý (E172)

Rivastigmine Sandoz 3 mg a 6 mg tvrdé tobolky:

Obal tobolky:

-    Želatina

-    Oxid titaničitý (E171)

-    Žlutý oxid železitý (E172)

-    Červený oxid železitý (E172)

Obsah tobolky:

-    Mikrokrystalická celulosa

-    Magnesium stearát

-    Hypromelosa

-    Oxid křemičitý, koloidní bezvodý

Tisková barva:

-    Šelak

-    Červený oxid železitý (E172)

Rivastigmine Sandoz 4,5 mg tvrdé tobolky:

Obal tobolky:

-    Želatina

-    Oxid titaničitý (E171)

-    Žlutý oxid železitý (E172)

-    Červený oxid železitý (E172)

Obsah tobolky:

-    Mikrokrystalická celulosa

-    Magnesium stearát

-    Hypromelosa

-    Oxid křemičitý, koloidní bezvodý

Tisková barva:

-    Šelak

-    Oxid titaničitý (E171)

6.2    Inkompatibility Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti 5 let

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30°C.

6.5    Druh obalu a velikost balení

-    Blistr - průhledná PVC nosná část s modrou krycí fólií, obsahující 14 tobolek. Každá krabička obsahuje 2, 4 nebo 8 blistrů.

-    HDPE lahvičky s plastovým a hermetickým vnitřním uzávěrem. Každá lahvička obsahuje 250 tobolek.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz GmbH BiochemiestraBe 10 A-6250 Kundl Rakousko

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO (A)

Rivastigmine Sandoz 1,5 mg tvrdé tobolky:

EU/1/09/599/001

EU/1/09/599/002

EU/1/09/599/003

EU/1/09/599/004

Rivastigmine Sandoz 3 mg tvrdé tobolky:

EU/1/09/599/005

EU/1/09/599/006

EU/1/09/599/007

EU/1/09/599/008

Rivastigmine Sandoz 4,5 mg tvrdé tobolky:

EU/1/09/599/009

EU/1/09/599/010

EU/1/09/599/011

EU/1/09/599/012

Rivastigmine Sandoz 6 mg tvrdé tobolky:

EU/1/09/599/013

EU/1/09/599/014

EU/1/09/599/015

EU/1/09/599/016

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 11/12/2009 Datum prvního prodloužení: 11/07/2014

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské lékové agentury: http://www.ema.europa.eu/.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Rivastigmine Sandoz 2 mg/ml perorální roztok

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml obsahuje Rivastigmini hydrogenotartras, což odpovídá 2 mg Rivastigminu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Perorální roztok Čirý, žlutý roztok.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Symptomatická léčba mírné až středně závažné Alzheimerovy demence.

Symptomatická léčba mírné až středně závažné demence u pacientů s idiopatickou Parkinsonovou chorobou.

4.2    Dávkování a způsob podání

Léčba by měla být zahájena a vedena lékařem, který má zkušenosti v diagnostice a léčbě Alzheimerovy demence nebo demence spojené s Parkinsonovou nemocí. Diagnóza by měla být provedena podle současně platných směrnic. Léčba Rivastigminem by měla být zahájena pouze v případě, pokud je k dispozici pečovatel(ka), který(á) bude pravidelně sledovat, zda pacient léčivý přípravek užívá.

Dávkování

Rivastigmin perorální roztok by měl být podáván dvakrát denně s ranním a večerním jídlem. Předepsané množství perorálního roztoku se odtáhne z nádobky přiloženou dávkovací stříkačkou pro ústní aplikaci. Rivastigmin perorální roztok by měl být aplikován přímo ze stříkačky do úst. Rivastigmin perorální roztok a Rivastigmin tobolky mohou být vzájemně ve stejné dávce zaměněny.

Úvodní dávka

1,5 mg dvakrát denně.

Titrace dávky

Počáteční dávka je 1,5 mg dvakrát denně. Pokud je tato dávka dobře tolerována nejméně po dobu dvou týdnů léčby, může být zvýšena na 3 mg dvakrát denně. Následná zvýšení na 4,5 mg a poté na 6 mg dvakrát denně by měla být také založena na dobré toleranci současně užívané dávky a mohou být zvažována až minimálně po dvou týdnech léčby na této dávkovací hladině.

Pokud se v průběhu léčby objeví nežádoucí účinky (např. nauzea, zvracení, bolest břicha nebo ztráta chuti k jídlu) snížení tělesné hmotnosti nebo zhoršení extrapyramidových příznaků (např. třes) u pacientů s demencí spojenou s Parkinsonovou chorobou, tyto mohou ustoupit po vynechání jedné nebo více dávek. Pokud nežádoucí účinky přetrvávají, denní dávku je třeba dočasně snížit na předchozí dobře tolerovanou dávku nebo léčbu přerušit.

Udržovací dávka

Účinná dávka je 3 až 6 mg dvakrát denně; pro dosažení maximální terapeutické odpovědi by měla být u pacientů udržována nejvyšší dobře tolerovaná dávka. Doporučená maximální denní dávka je 6 mg dvakrát denně.

Udržovací léčba může pokračovat, dokud existuje terapeutický přínos pro pacienta. Klinický přínos Rivastigminu by měl být proto pravidelně přehodnocován zvláště u pacientů, kteří jsou léčeni dávkami nižšími než 3 mg dvakrát denně. Léčba by měla být přerušena, pokud po 3 měsících léčby udržovací dávkou není příznivě upraven pokles příznaků demence. Pokud již dále není přítomen terapeutický účinek, mělo by být také zváženo ukončení léčby.

Individuální odpověď na Rivastigmin není možno předvídat. Nicméně výraznější účinek léčby byl pozorován u pacientů s Parkinsonovou chorobou s příznaky středně závažné demence. Podobně větší účinek byl pozorován u pacientů s Parkinsonovou chorobou, kteří trpěli vizuálními halucinacemi (viz bod 5.1).

Terapeutický účinek nebyl ve studiích kontrolovaných placebem sledován déle než 6 měsíců. Znovuzahájení léčby

Pokud je léčba přerušena na více než tři dny, měla by být znovu zahájena dávkou 1,5 mg dvakrát denně. Titrace dávky by měla být provedena stejným způsobem, jaký je popsán výše.

Poškození ledvin a jater

U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin nebo jater není úprava dávky nutná. Vzhledem ke zvýšené expozici u této populace by však u těchto pacientů měla být přísně dodržována individuální úprava dávkování s titrací dávky v závislosti na individuální toleranci, neboť pacienti s klinicky signifikantním zhoršením funkce ledvin nebo jater mohou mít v závislosti na dávce větší výskyt nežádoucích účinků.

U pacientů s vážným poškozením jater nebyly klinické studie provedeny, ale tobolky Rivastigminu mohou být u této populace pacientů používány za předpokladu provádění pečlivého monitorování (viz bod 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace

Neexistuje žádné relevantní použití Rivastigminu u pediatrické populace při léčbě Alzheimerovy choroby.

4.3    Kontraindikace

Tento léčivý přípravek je kontraindikován u pacientů se známou hypersenzitivitou na léčivou látku Rivastigmin, jiné deriváty karbamátu nebo kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1.

Předchozí reakce v místě aplikace rivastigminu transdermálních náplastí připomínající alergickou kontaktní dermatitidu (viz bod 4.4).

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Výskyt a závažnost nežádoucích účinků se obecně zvyšují při vyšších dávkách. Pokud je léčba přerušena na více než tři dny, měla by být znovu zahájena dávkou 1,5 mg dvakrát denně, aby byla snížena možnost výskytu nežádoucích reakcí (např. zvracení).

Při podání revastigminu ve formě náplastí se v místě aplikace na kůži mohou objevit reakce obvykle s mírnou až středně závažnou intenzitou. Tyto reakce samy o sobě nejsou indikací zvýšené citlivosti. Užívání rivastigminu ve formě náplastí však může vést k alergické kontaktní dermatitidě.

Pokud se reakce v místě aplikace rozšíří do okolí náplasti, pokud se objevuje intenzivněj ší lokální reakce

(např. zvyšující se zarudnutí, otok, pupínky, puchýřky) a pokud se symptomy výrazně nezlepší do 48 hodin po odstranění náplasti, jedná se zřejmě o projevy alergické kontaktní dermatitidy. V těchto případech by měla být léčba přerušena (viz bod 4.3).

Pacienti, u kterých se objeví reakce v místě aplikace připomínající alergickou kontaktní dermatitidu po podání rivastigminu ve formě náplastí a kteří stále vyžadují léčbu rivastigminem, by měli být převedeni na perorální léčbu rivastigminem pouze po negativním alergickém testování a pod přísným lékařským dohledem. Je možné, že někteří pacienti citliví na rivastigmin ve formě náplastí nemusí být schopni užívat rivastigmin v jakékoliv formě.

Vzácně byly z postmarketingových sledování hlášeny případy pacientů, u kterých došlo k rozšířené alergické dermatitidě (diseminované) po podání Rivastigminu bez ohledu na způsob podání (perorální, transdermální). V těchto případech by měla být léčba přerušena (viz bod 4.3).

Pacienti a pečovatelé by měli být v souladu s tímto poučením.

Titrace dávky: Krátce po zvýšení dávky byly pozorovány nežádoucí účinky (např. hypertenze a halucinace u pacientů s Alzheimerovou demencí a zhoršení extrapyramidových symptomů, zejména třes, u pacientů s demencí spojenou s Parkinsonovou chorobou). Tyto nežádoucí účinky mohou reagovat na snížení dávky. V ostatních případech byla léčba Rivastigminem zastavena (viz bod 4.8).

Gastrointestinální poruchy, jako je nauzea, zvracení a průjem, souvisí s dávkováním a mohou se vyskytnout zvláště při zahájení léčby a/nebo při zvýšení dávky (viz bod 4.8). Tyto nežádoucí účinky se vyskytují častěji u žen. Projevy dehydratace u pacientů v důsledku dlouhodobého zvracení nebo průjmu mohou být zvládnuty intravenózním podáním tekutin a snížením dávky nebo přerušením léčby, pokud jsou rozpoznány a léčeny včas. Dehydratace může mít závažné důsledky.

U pacientů s Alzheimerovou chorobou může dojít ke snížení tělesné hmotnosti. Snížení tělesné hmotnosti u těchto pacientů souvisí s léčbou inhibitory cholinesterázy včetně Rivastigminu. Během léčby by měla být sledována tělesná hmotnost pacienta.

V případě silného zvracení spojeného s léčbou Rivastigminem se musí vhodně upravit dávkování, jak je doporučeno v bodu 4.2. Některé případy silného zvracení byly spojeny s rupturou jícnu (viz bod 4.8). Takové případy se vyskytly zejména po zvýšení dávky nebo při podávání vysokých dávek Rivastigminu.

Při užívání Rivastigminu je nutná zvýšená opatrnost u pacientů se syndromem nemocného sinu nebo s jinými poruchami srdečního převodu (sinoatriální blok, atrioventrikulární blokáda) (viz bod 4.8).

Rivastigmin může vyvolat bradykardii, která představuje rizikový faktor pro výskyt torsade de pointes, převážně u pacientů s rizikovými faktory. Doporučuje se opatrnost u pacientů s vyšším rizikem vzniku torsade de pointes; například u pacientů s nekompenzovaným srdečním selháním, u pacientů, kteří nedávno prodělali infarkt myokardu, u pacientů s bradyarytmii, u pacientů, kteří mají predispozici k hypokalémii nebo hypomagnezémii nebo kterým jsou současně podávány léčivé přípravky vyvolávající prodloužení QT intervalu anebo torsade de pointes (viz bod 4.5 a 4.8).

Rivastigmin může vyvolat zvýšení sekrece žaludeční kyseliny. Pacientům s aktivním žaludečním nebo duodenálním vředem a pacientům s predispozicí k těmto stavům je třeba při léčbě Rivastigminem věnovat zvýšenou pozornost.

Inhibitory cholinesterázy by měly být předepisovány s opatrností u pacientů s anamnézou astmatu nebo obstrukční plicní nemoci.

Cholinomimetika mohou indukovat nebo exacerbovat obstrukci močových cest a epileptické záchvaty. Při léčbě pacientů s predispozicí k těmto nemocem se proto doporučuje opatrnost.

Jednou z pomocných látek přípravku Rivastigmine Sandoz perorální roztok je benzoát sodný.

Kyselina benzoová mírně dráždí kůži, oči a sliznice.

Použití Rivastigminu u pacientů s těžkou demencí při Alzheimerově chorobě nebo demencí spojenou s Parkinsonovou nemocí, s jinými typy demence nebo jinými typy poruchy paměti (např. snížení rozpoznávacích funkcí vyvolané věkem) nebylo sledováno, a proto se použití u této populace pacientů nedoporučuje.

Podobně jako jiná cholinomimetika i Rivastigmin může zhoršit nebo indukovat extrapyramidové příznaky. Zhoršení (včetně bradykineze, dyskineze, abnormální chůze) a zvýšený výskyt nebo intenzita tremoru byly pozorovány u pacientů s demencí spojenou s Parkinsonovou chorobou (viz bod 4.8). Tyto příhody vedly v některých případech k přerušení podávání Rivastigminu (např. přerušení léčby z důvodu tremoru 1,7 % u skupiny s Rivastigminem vs 0 % s placebem). Kvůli těmto nežádoucím účinkům se doporučuje klinické sledování.

Zvláštní skupiny

Pacienti s klinicky signifikantním zhoršením funkce ledvin nebo jater mohou mít větší výskyt nežádoucích účinků (viz bod 4.2 a 5.2). Dávkování s titrací musí být pečlivě sledováno v závislosti na individuální snášenlivosti. U pacientů s vážným poškozením jater nebyly klinické studie provedeny. Podávání přípravku Rivastigmine je i u této populace pacientů možné, pečlivé sledování je nezbytné.

Pacienti s tělesnou hmotností nižší než 50 kg mohou mít více nežádoucích účinků a je u nich pravděpodobnější přerušení léčby z důvodu nežádoucích účinků.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Jako inhibitor cholinesterázy může Rivastigmin během anestezie zvýšit účinky myorelaxancií sukcinylcholinového typu. Při výběru anestetik je třeba postupovat obezřetně. V případě potřeby může být zvážena úprava dávkování nebo dočasné přerušení léčby.

Vzhledem ke svým farmakodynamickým účinkům a možným nežádoucím účinkům by Rivastigmin neměl být podáván současně s jinými cholinomimetickými látkami. Rivastigmin také může ovlivňovat účinky anticholinergních léčivých přípravků (např. oxybutynin, tolterodin).

Nežádoucí účinky vedoucí k bradykardii (jejímž důsledkem může být synkopa) byly hlášeny při kombinovaném použití různých beta-blokátorů (včetně atenololu) a Rivastigminu. Předpokládá se, že kardiovaskulární beta-blokátory jsou spojeny s nejvyšším rizikem, existují však také hlášení u pacientů užívajících jiné beta-blokátory. Proto je třeba dbát opatrnosti při kombinování Rivastigminu s beta-blokátory a také s jinými látkami způsobujícími bradykardii (např. antiarytmika třídy III, antagonisté kalciových kanálů, digitalisové glykosidy, pilokarpin).

Protože bradykardie je rizikovým faktorem pro vznik arytmie torsades de pointes, při použití kombinace Rivastigminu s léčivými přípravky, které mohou vyvolat arytmii torsades de pointes, jako jsou antipsychotika, např. některé fenothiaziny (chlorpromazin, levomepromazin), benzamidy (sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, veraliprid), pimozid, haloperidol, droperidol, cisaprid, citalopram, difemanil, erytromycin podávaný i.v., halofantrin, mizolastin, metadon, pentamidin a moxifloxacin, je nutno pacienta pečlivě sledovat a někdy je nezbytné také klinické monitorování (EKG).

Ve studiích u zdravých dobrovolníků nebyly pozorovány žádné farmakokinetické interakce mezi Rivastigminem a digoxinem, warfarinem, diazepamem nebo fluoxetinem. Prodloužení protrombinového času vyvolané warfarinem není podáním Rivastigminu ovlivněno. Při současném podávání digoxinu a Rivastigminu nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky na převodní systém srdeční.

Ačkoli Rivastigmin může inhibovat metabolismus jiných látek, zprostředkovaný butyrylcholinesterázou, metabolické interakce s jinými léčivými přípravky se podle způsobu metabolismu Rivastigminu jeví jako nepravděpodobné.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

U březích zvířat Rivastigmin a/nebo metabolity přecházejí přes placentu. Není známo, zda k tomu dochází i u lidí. Nejsou k dispozici klinické údaje o podávání během těhotenství. V peri-/postnatálních studiích na potkanech bylo pozorováno prodloužení gestační doby. Rivastigmin by neměl být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně nutné.

Kojení

U zvířat se Rivastigmin vylučuje do mléka. Není známo, zda se Rivastigmin vylučuje do mateřského mléka. Proto by ženy užívající Rivastigmin neměly kojit.

Fertilita

U potkanů nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky Rivastigminu na fertilitu ani reprodukční schopnost (viz bod 5.3). Účinky Rivastigminu na lidskou fertilitu nejsou známy.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Alzheimerova choroba může vést k postupnému zhoršování schopnosti řídit motorová vozidla a ke snížení schopnosti obsluhovat stroje. Kromě toho může Rivastigmin vyvolat závratě a ospalost, zvláště při zahájení léčby nebo zvýšení dávky. Následkem toho může mít Rivastigmin malý až střední vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Proto by schopnost řídit nebo obsluhovat složité stroje u pacientů s demencí, užívajících Rivastigmin, měla být pravidelně vyhodnocována ošetřujícím lékařem.

4.8    Nežádoucí účinky

Shrnutí profilu bezpečnosti

Nej častěji popisovanými nežádoucími účinky (ADR) jsou gastrointestinální poruchy zahrnující nauzeu (38 %) a zvracení (23 %), které se objevují zvláště během titrace dávky. V klinických studiích byly ženy citlivější na gastrointestinální nežádoucí účinky a úbytek tělesné hmotnosti než muži.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky v Tabulce 1 a Tabulce 2 jsou seřazeny do tříd orgánových systémů podle databáze MedDRA a podle frekvence výskytu. Frekvence jsou definovány následně: velmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1 000 až <1/100); vzácné (>1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Následující nežádoucí účinky, uvedené v tabulce 1, byly shromážděny u pacientů s Alzheimerovou demencí léčených Rivastigminem.

Tabulka 1

Infekční a parazitární onemocnění Velmi vzácné	Infekce močových cest
Poruchy metabolismu a výživy
Velmi časté	Anorexie
Časté	Snížená chuť k jídlu
Není známo	Dehydratace
Psychiatrické poruchy
Časté	Neklid
Časté	Zmatenost
Časté	Úzkost
Časté	Zlé sny
Méně časté	Nespavost
Méně časté	Deprese
Velmi vzácné	Halucinace
Není známo	Agresivita, neklid

Poruchy nervového systému Velmi časté Časté Časté Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné	Závratě Bolest hlavy Ospalost Třes Synkopa Epileptické záchvaty Extrapyramidové příznaky (včetně zhoršení Parkinsonovy choroby)
Srdeční poruchy Vzácné Velmi vzácné Není známo	Angina pectoris Srdeční arytmie (např. bradykardie, atrioventrikulární blokáda, fibrilace síní a tachykardie) Sick sinus syndrom
Cévní poruchy Velmi vzácné	Hypertenze
Gastrointestinální poruchy Velmi časté Velmi časté Velmi časté Časté Vzácné Velmi vzácné Velmi vzácné Není známo	Nauzea Zvracení Průjem Bolest břicha a dyspepsie Žaludeční a duodenální vředy Gastrointestinální krvácení Pankreatitida Několik případů silného zvracení spojeného s rupturou jícnu (viz bod 4.4)
Poruchy jater a žlučových cest Méně časté Není známo	Zvýšení jaterních testů Hepatitida
Poruchy kůže a podkoží Časté Vzácné Není známo	Hyperhydróza Vyrážka Svědění, alergická dermatitida (diseminovaná)
Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání Časté Časté Méně časté Abnormální klinické a laboratorní	Únava a astenie Malátnost Pády
nálezy nezařazené jinde Časté	Snížení tělesné hmotnosti

Následující další nežádoucí účinky byly zaznamenány v souvislosti s Rivastigminem transdermálními náplastmi: delirium, horečka, snížená chuť k jídlu, močová inkontinence (časté), psychomotorická hyperaktivita (méně časté), zarudnutí kůže, kopřivka, puchýřky, alergická dermatitida (není známo).

V tabulce 2 jsou uvedeny nežádoucí účinky hlášené v průběhu klinických studiích u pacientů s demencí spojenou s Parkinsonovou nemocí, kteří byli léčeni Rivastigminem ve formě tobolek.

Tabulka 2

Poruchy metabolismu a výživy Časté Časté	Snížená chuť k jídlu Dehydratace
Psychiatrické poruchy Časté Časté	Nespavost Úzkost

Časté	Neklid
Časté	Halucinace, vizuální
Časté	Deprese
Není známo	Agresivita
Poruchy nervového systému
Velmi časté	Třes
Časté	Závratě
Časté	Ospalost
Časté	Bolest hlavy
Časté	Parkinsonova choroba (zhoršení)
Časté	Bradykineze
Časté	Dyskineze
Časté	Hypokineze
Časté	Rigidita ozubeného kola
Méně časté	Dystonie
Srdeční poruchy
Časté	Bradykardie
Méně časté	Fibrilace síní
Méně časté	Atrioventrikulární blokáda
Není známo	Sick sinus syndrom
Cévní poruchy
Časté	Hypertenze
Méně časté	Hypotenze
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté	Nauzea
Velmi časté	Zvracení
Časté	Průjem
Časté	Bolest břicha a dyspepsie
Časté	Zvýšené vylučování slin
Poruchy jater a žlučových cest
Není známo	Hepatitida
Poruchy kůže a podkoží
Časté	Hyperhydróza
Není známo	Alergická dermatitida (diseminovaná)
Celkové a jinde nezařazené poruchy
a lokální reakce po podání
Velmi časté	Pády
Časté	Únava a astenie
Časté	Poruchy chůze
Časté	Parkinsonská chůze

Následující další nežádoucí účinek byl pozorován ve studii u pacientů s demencí u Parkinsonovy choroby léčených transdermálními náplastmi Rivastigmine: neklid (časté).

V tabulce 3 jsou uvedeny počty a procentuální podíl pacientů ze specifické 24týdenní klinické studie s Rivastigminem u pacientů s demencí spojenou s Parkinsonovou nemocí s předem stanovenými nežádoucími účinky, které mohou odrážet zhoršení příznaků Parkinsonovy nemoci.

Tabulka 3

Předem stanovené nežádoucí účinky, které mohou odrážet zhoršení příznaků Parkinsonovy choroby u pacientů s demencí spojenou s Parkinsonovou chorobou	Rivastigmin n (%)	Placebo n (%)
Celkový počet pacientů ve studii	362 (100)	179(100)
Celkový počet pacientů s předem stanovenými NÚ	99 (27,3)	28 (15,6)
Třes	37 (10,2)	7 (3,9)
Pád	21 (5,8)	11(6,1)

Parkinsonova choroba (zhoršení)	12 (3,3)	2(1,1)
Zvýšené vylučování slin	5 (1,4)	0
Dyskineze	5 (1,4)	1 (0,6)
Parkinsonismus	8 (2,2)	1 (0,6)
Hypokineze	1 (0,3)	0
Porucha hybnosti	1 (0,3)	0
Bradykineze	9 (2,5)	3 (1,7)
Dystonie	3 (0,8)	1 (0,6)
Abnormální chůze	5 (1,4)	0
Svalová rigidita	1 (0,3)	0
Porucha rovnováhy	3 (0,8)	2(1,1)
Muskuloskeletální ztuhlost	3 (0,8)	0
Ztuhlost	1 (0,3)	0
Motorická dysfunkce	1 (0,3)	0

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení suspektních nežádoucích účinků po registraci přípravku je důležité. Umožňuje nepřetržité sledování vyváženosti přínosu a rizik přípravku. Odborníci v oblasti zdravotní péče mají za úkol hlásit jakékoli suspektní nežádoucí účinkyprostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Příznaky

Většina případů náhodného předávkování nebyla spojena s žádnými klinickými známkami nebo příznaky a u téměř všech dotyčných pacientů léčba Rivastigminem pokračovala 24 hodin po předávkování.

Byla hlášena cholinergní toxicita s muskarinovými symptomy, které jsou pozorovány při mírné otravě, jako jsou mióza, návaly horka, poruchy trávení včetně bolesti břicha, nauzey, zvracení a průjmu, bradykardie, bronchospasmus a zvýšená bronchiální sekrece, nadměrné pocení, mimovolní močení a/nebo defekace, slzení, hypotenze a zvýšená tvorba slin.

V    závažnějších případech mohou nikotinové účinky vytvářet svalovou slabost, fascikulace, křeče a respirační zástavu s možnými fatálními důsledky.

Po uvedení na trh se vyskytly případy závratě, tremoru, bolesti hlavy, somnolence, stavu zmatenosti, hypertenze, halucinací a malátnosti.

Léčba

Jelikož plazmatický poločas Rivastigminu je přibližně 1 hodina a délka trvání inhibice acetylcholinesterázy je kolem 9 hodin, doporučuje se, aby v případě asymptomatického předávkování nebyla následujících 24 hodin podána žádná další dávka Rivastigminu. Při předávkování doprovázeném závažnou nauzeou a zvracením je třeba zvážit podání antiemetik. Další nežádoucí účinky je třeba léčit symptomaticky podle potřeby.

V    případě těžkého předávkování lze použít atropin. Doporučuje se úvodní dávka atropinsulfátu 0,03 mg/kg, podaná intravenózně, s následnými dávkami podle klinické odpovědi. Použití skopolaminu jako antidota se nedoporučuje.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: psychoanaleptika, anticholinesterázy, ATC kód: N06DA03

Rivastigmin je inhibitor acetyl- a butyrylcholinesterázy karbamátového typu, který usnadňuje cholinergní přenos tím, že zpomaluje odbourávání acetylcholinu uvolněného funkčně intaktními cholinergními neurony. Rivastigmin může proto zlepšovat poruchy kognitivních funkcí, které jsou u demence spojené s Alzheimerovou chorobou a Parkinsonovou chorobou způsobeny deficitem cholinergního přenosu.

Rivastigmin se kovalentně váže na cílový enzym za vzniku komplexu, který dočasně inaktivuje tento enzym. U zdravých mladých mužů se během první 1,5 hodiny po podání perorální dávky 3 mg Rivastigminu snižuje aktivita acetylcholinesterázy (AchE) v mozkomíšním moku (CSF) přibližně o 40 %. Aktivita enzymu se vrátí k výchozí hodnotě přibližně za 9 hodin po dosažení maximálního inhibičního účinku. U pacientů s Alzheimerovou chorobou byla inhibice acetylcholinesterázy v mozkomíšním moku vyvolaná Rivastigminem závislá na dávce, a to až do 6 mg podávaných dvakrát denně, což byla nejvyšší testovaná dávka. Inhibice aktivity butyrylcholinesterázy v mozkomíšním moku byla u 14 pacientů s Alzheimerovou chorobou, léčených Rivastigminem, podobná inhibici acetylcholinesterázy.

Klinické studie u Alzheimerovy demence

Účinnost Rivastigminu byla stanovena při použití tří nezávislých hodnotících nástroj ů pro jednotlivé oblasti, které byly během 6 měsíců hodnoceny v pravidelných intervalech. Patří sem ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale - Cognitive subscale, měření rozpoznávání, založené na výkonu), CIBIC-Plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, celkové hodnocení pacienta lékařem při zohlednění názoru ošetřovatele) a PDS (Progressive Deterioration Scale, hodnocení činností každodenního života, provedené ošetřovatelem, zahrnující osobní hygienu, přijem potravy, oblékání, domácí práce, jako je nakupování, zachování schopnosti orientovat se v okolí a zapojení se do činností souvisících s penězi, atd.).

Pacienti ve studii měli MMSE (Mini-Mental State Examination) skóre ve výši 10-24.

Výsledky dosažené u pacientů klinicky reagujících na léčbu byly shrnuty ze dvou studií hodnotících flexibilní dávky z celkem tří hlavních multicentrických studií trvajících 26 týdnů, provedených u pacientů s mírnou až středně těžkou Alzheimerovou demencí. Tyto výsledky jsou uvedeny v tabulce 4. Klinicky relevantní zlepšení v těchto studiích bylo definováno jako zlepšení nejméně o 4 body v porovnání s dřívějším stavem dle ADAS-Cog, zlepšení dle CIBIC-Plus, nebo nejméně 10% zlepšení dle PDS.

Kromě toho je v téže tabulce uvedena post-hoc definice odpovědi. Sekundární definice klinické odpovědi na léčbu vyžadovala nejméně 4bodové zlepšení v ADAS-Cog, žádné zhoršení na CIBIC-Plus a žádné zhoršení na PDS. Průměrná skutečná denní dávka u pacientů odpovídajících na léčbu ve skupině léčené dávkou 6-12 mg denně, kteří odpovídají této definici, byla 9,3 mg. Je důležité poznamenat, že škály používané v této indikaci se liší a přímé srovnání výsledků dosažených různými terapeutickými přípravky není platné.

Tabulka 4

	Pacienti s klinicky signifikantní odpovědí (%)
	Úmysl léčit (intent to treat)		Započítané poslední pozorování
Měřítko odpovědi	Rivastigmin 6-12 mg	Placebo	Rivastigmin 6-12 mg	Placebo
	N=473	N=472	N=379	N=444
ADAS-Cog: zlepšení nejméně o 4 body	21***	12	25***	12
CIBIC-Plus: zlepšení	29***	18	32***	19
PDS: zlepšení nejméně o 10 %	26***	17	30***	18
Nejméně 4bodové zlepšení na ADAS-Cog bez zhoršení na CIBIC-Plus a na PDS	10*	6	12**	6

* p<0,05; ** p<0,01; *** p<0,001

Klinické studie u demence spojené s Parkinsonovou chorobou

Účinnost Rivastigminu u demence spojené s Parkinsonovou chorobou byla prokázána ve 24týdenní multicentrické, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii a v její 24týdenní otevřené prodloužené fázi. Pacienti zařazení do této studie měli MMSE (Mini-Mental State Examination) skóre 10-24. Účinnost byla stanovena užitím dvou nezávislých hodnotících testů (škál), které byly během 6 měsíců hodnoceny v pravidelných intervalech, jak je znázorněno v tabulce 5: měření rozpoznávání ADAS-Cog, a souhrnné měření ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change).

Tabulka 5

Demence spojená s Parkinsonovou chorobou	ADAS-Cog Rivastigmin	ADAS-Cog Placebo	ADAS-Cog Rivastigmin	ADAS-Cog Placebo
	Pacienti s vizuálními		Pacienti bez vizuálních halucinací
	halucinacemi
ITT + RDO populace Průměrná výchozí hodnota ± SD	(n=107) 25,4 ± 9,9	(n=60) 27,4 ± 10,4	(n=220) 23,1 ± 10,4	(n=101) 22,5 ± 10,1
Průměrná změna po 24 týdnech ± SD	1,0 ± 9,2	-2,1 ± 8,3	2,6 ± 7,6	0,1 ±6,9
Upravený léčebný rozdíl p-hodnota versus placebo	4,27‘ 0,002'		2,091 0,0151

¹ Podle ANCOVA s léčbou a zemí coby faktory a s výchozí hodnotou ADAS-Cog coby kovariátem. Pozitivní změna signalizuje zlepšení.

ITT: všichni pacienti zařazení do studie (Intent-To-Treat); RDO: vysledovaní pacienti, kteří ukončili účast ve studii (Retrieved Drop Outs)

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s Rivastigminem u všech podskupin pediatrické populace v léčbě Alzheimerovy demence a v léčbě demence u pacientů s idiopatickou Parkinsonovou chorobou (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Rivastigmin je rychle a úplně absorbován. Maximální plazmatické koncentrace jsou dosaženy přibližně za 1 hodinu. Následkem interakce léku s cílovým enzymem je zvýšení biologické dostupnosti asi 1,5krát větší, než by se očekávalo ze zvýšení dávky. Absolutní biologická dostupnost po dávce 3 mg je asi 36 %± 13 %. Podání perorálního roztoku s jídlem zpomaluje absorpci (t_max) o 74 minut a snižuje C_maxo 43 % a zvyšuje AUC přibližně o 9 %.

Distribuce

Vazba Rivastigminu na bílkoviny je přibližně 40 %. Snadno prochází hematoencefalickou bariérou a jeho distribuční objem se pohybuje v rozmezí 1,8 až 2,7 l/kg.

Biotransformace

Rivastigmin je rychle a rozsáhle metabolizován (plazmatický poločas je přibližně 1 hodina), primárně hydrolýzou prostřednictvím cholinesterázy na dekarbamylovaný metabolit. In vitro tento metabolit jen minimálně inhibuje acetylcholinesterázu (<10 %).

Na základě studií in vitro se neočekávají žádné farmakokinetické interakce s léčivými přípravky metabolizovanými izoenzymy následujících cytochromů: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 a CYP2B6. Na základě důkazů ze studií na zvířatech se hlavní izoenzymy cytochromu P450 podílejí na metabolismu Rivastigminu jen minimálně. Celková plazmatická clearance Rivastigminu byla po intravenózní dávce 0,2 mg přibližně 130 l/h a po intravenózní dávce 2,7 mg se snížila na 70 l/h.

Eliminace

Nezměněný Rivastigmin se v moči nenachází; vylučování metabolitů močí představuje hlavní dráhu eliminace. Po podání ¹⁴C-Rivastigminu byla renální eliminace rychlá a v podstatě úplná (>90 %) během 24 hodin. Méně než 1 % podané dávky se vyloučí stolicí. U pacientů s Alzheimerovou chorobou nedochází k akumulaci Rivastigminu nebo jeho dekarbamylovaného metabolitu.

Farmakokinetická analýza populací prokázala, že užívání nikotinu zvyšuje orální clearanci Rivastigminu o 23 % u pacientů s Alzheimerovou chorobou (n=75 kuřáků a 549 nekuřáků) po podávání perorálních tobolek Rivastigminu v dávkách do 12 mg/den.

Starší populace

Ačkoli je biologická dostupnost Rivastigminu u starších pacientů vyšší než u mladých zdravých dobrovolníků, studie u pacientů s Alzheimerovou chorobou ve věku 50 až 92 let neprokázaly žádnou změnu biologické dostupnosti v souvislosti s věkem.

Porucha funkce jater

Ve srovnání se zdravými subjekty byla u pacientů s mírným až středně těžkým poškozením funkce jater hodnota C_max Rivastigminu přibližně o 60 % vyšší a hodnota AUC Rivastigminu více než dvakrát

vyšší.

Porucha funkce ledvin

Hodnoty Cmax a AUC Rivastigminu byly u pacientů se středně závažnou poruchou funkce ledvin více než dvakrát vyšší ve srovnání se zdravými subjekty; u pacientů s těžkým poškozením funkce ledvin však nedošlo ke změnám hodnot Cmax a AUC Rivastigminu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie sledující opakovanou toxicitu na potkanech, myších a psech odhalily pouze účinky souvisící s nadměrným farmakologickým účinkem. Toxicita na cílové orgány nebyla pozorována. Vzhledem k citlivosti použitých zvířecích modelů nebylo dosaženo žádné hranice toxicity, která by byla adekvátní použití tohoto léku u lidí.

Ve standardních in vitro a in vivo testech nepůsobil Rivastigmin mutagenně kromě testu chromozomální aberace na lidských periferních lymfocytech v dávce 10⁴krát vyšší, než je maximální klinická expozice. Při in vivo podmínkách byl mikronukleární test negativní. Hlavní metabolit NAP226-90 také neprokázal genotoxický potenciál.

Ve studiích na myších a potkanech nebyly zjištěny žádné známky karcinogenity v maximální tolerované dávce, ačkoli expozice Rivastigminu a jeho metabolitům byla nižší než expozice u člověka. Po přepočtu na plochu tělesného povrchu odpovídá expozice Rivastigminu a jeho metabolitům přibližně maximální doporučené dávce u člověka 12 mg/den, avšak při srovnání s maximální dávkou u člověka bylo u zvířat dosaženo přibližně 6násobku této dávky.

U zvířat prostupuje Rivastigmin placentou a je vylučován do mléka. Po perorálním podání březím samicím potkanů a králíků nebyl u Rivastigminu prokázán teratogenní účinek. Ve studiích s perorálním podáním se samci a samicemi potkanů nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky Rivastigminu na fertilitu nebo reprodukční schopnost u rodičovské generace, nebo u potomstva.

Ve studiích zaměřených na králíky byl zjištěn potenciál rivastigminu k mírnému podráždění očí/sliznice.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

-    Natrium-benzoát

-    Kyselina citronová

-    Citronan sodný

-    Chinolinová žluť (E104)

-    Čištěná voda

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky.

Rivastigmine Sandoz perorální roztok by měl být spotřebován do 1 měsíce po otevření lahvičky.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Chraňte před chladem nebo mrazem.

Uchovávejte ve vzpřímené pozici.

6.5    Druh obalu a velikost balení

Lahvička z hnědého skla III. typu s bezpečnostním uzávěrem odolným proti otevření dětmi, se zanořenou trubičkou a vyrovnávací zátkou. Lahvičky o objemu 50 ml nebo 120 ml. K perorálnímu roztoku je přibalena ústní dávkovací stříkačka v plastovém pouzdru.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Předepsané množství perorálního roztoku se z lahvičky odebere pomocí přiložené dávkovací stříkačky.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz GmbH BiochemiestraBe 10 A-6250 Kundl Rakousko

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO (A)

EU/1/09/599/017

EU/1/09/599/018

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 11/12/2009 Datum prvního prodloužení: 11/07/2014

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské lékové agentury: http://www.ema.europa.eu/.

A.    VÝROBCE ODPOVĚDNÝ /VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B.    PODMÍNKY ČI OMEZENÍ TÝKAJÍCÍ SE DODÁVEK A POUŽITÍ

C.    DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D.    PODMÍNKY ČI OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽITÍ PŘÍPRAVKU

A.    VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ

ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží

Tvrdé želatinové tobolky Novartis Farmacéutica S.A.

Ronda Santa Maria 158 ES-08210 Barbera del Valles Barcelona Španělsko

Perorá.lní roztok Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D-90429 Nuremberg Německo

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za propouštění dané šarže.

B.    PODMÍNKY ČI OMEZENÍ TÝKAJÍCÍ SE DODÁVEK A POUŽITÍ

Léčivý přípravek na zvláštní lékařský předpis je vyhrazen pro použití v určité specializované oblasti (viz Příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

C.    DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

Systém farmakovigilance

Držitel rozhodnutí o registraci musí zajistit, aby byl zaveden funkční systém farmakovigilance, tak jak je uvedeno v modulu 1.8.1. žádosti o registraci, před tím, než bude přípravek uveden na trh a dále po celou dobu, kdy bude přípravek na trhu.

PSUR

Cyklus předkládání PSUR pro přípravek Rivastigmine Sandoz je v souladu s referenčním přípravkem Exelon, dokud nebude uvedeno jinak.

D. PODMÍNKY ČI OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽITÍ PŘÍPRAVKU

Neuplatňuje se.

Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci vykoná požadované činnosti farmakovigilance a zásah, jež jsou podrobně popsány ve sjednaném plánu řízení rizik předloženém v Modulu 1.8.2. registrace a veškerých dalších následných aktualizovaných verzích plánu řízení rizik.

Aktualizovaný plán řízení rizik je nutné předložit:

•    Na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky;

•    Kdykoli je systém řízení rizik upravován, především jako důsledek získávání nových informací, jež mohou vést k podstatné změně profilu přínosu a rizik, nebo jako důsledek důležitého (farmakovigilance nebo minimalizace rizika) dosahovaného mezníku.

Pokud se termíny pro předložení PSUR a aktualizovaného plánu řízení rizik shodují, lze je předložit současně.

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

Sandoz GmbH BiochemiestraBe 10 A-6250 Kundl

Rakousko___

12. REGISTRAČNÍ císlo/císla

EU/1/09/599/004

13. ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15. NÁVOD K POUŽITÍ

Rivastigmine Sandoz 1,5 mg [pouze na krabičce]

Sandoz GmbH BiochemiestraBe 10 A-6250 Kundl Rakousko

12. REGISTRAČNÍ císlo/císla

EU/1/09/599/005

EU/1/09/599/006

EU/1/09/599/007

13. ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

15. NÁVOD K POUŽITÍ

Rivastigmine Sandoz 3 mg

Sandoz GmbH BiochemiestraBe 10 A-6250 Kundl Rakousko 12. REGISTRAČNÍ císlo/císla

EU/1/09/599/012 13. ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15. NÁVOD K POUŽITÍ

Rivastigmine Sandoz 4,5 mg [pouze na krabičce]

Sandoz GmbH BiochemiestraBe 10 A-6250 Kundl Rakousko 12. REGISTRAČNÍ císlo/císla

EU/1/09/599/013

EU/1/09/599/014

EU/1/09/599/015 13. ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

15. NÁVOD K POUŽITÍ

Rivastigmine Sandoz 6 mg