Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls55658/2012

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Rivastigmin Cipla 1,5 / 3,0 / 4,5 a 6,0 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka přípravku obsahuje:

Rivastigmini Tartras odpovídající 1,5 / 3 / 4,5 / 6 mg Rivastigminum Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka

Rivastigmin 1,5 mg: Tvrdé želatinové tobolky velikosti 3 s neprůhledným oranžovým víčkem a tělem tobolky obsahující bílé až téměř bílé granule;

Rivastigmin 3,0 mg: Tvrdé želatinové tobolky velikosti 2 s neprůhledným žlutým víčkem a tělem tobolky obsahující bílé až téměř bílé granule;

Rivastigmin 4,5 mg: Tvrdé želatinové tobolky velikosti 2 s neprůhledným světlehnědým víčkem a tělem tobolky obsahující bílé až téměř bílé granule;

Rivastigmin 6,0 mg: Tvrdé želatinové tobolky velikosti 2 s neprůhledným světlehnědým víčkem a neprůhledným oranžovým tělem tobolky obsahující bílé až téměř bílé granule.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Symptomatická léčba mírné až středně závažné Alzheimerovy demence. Symptomatická léčba mírné až středně závažné demence u pacientů s idiopatickou Parkinsonovou chorobou.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba by měla být zahájena a vedena lékařem, který má zkušenosti s diagnostikou a léčbou Alzheimerovy demence nebo demence související s Parkinsonovou nemocí. Diagnózu je třeba stanovit podle současně platných směrnic. Léčba pomocí rivastigminu se zahajuje pouze v případě, že je k dispozici pečovatel/pečovatelka, kteří budou užívání léčivého přípravku u pacienta pravidelně sledovat.

Rivastigmin se podává dvakrát denně při ranním a večerním jídle. Tobolky se polykají celé. Rivastigmin perorální roztok a rivastigmin tobolky se mohou ve stejných dávkách vzájemně zaměňovat.

Úvodní dávka:

1,5 mg dvakrát denně.

Titrace dávky:

Počáteční dávka je 1,5 mg dvakrát denně. Pokud je tato dávka dobře tolerována nejméně po dobu dvou týdnů léčby, může se zvýšit na 3 mg dvakrát denně. Následné navýšení na 4,5 mg a poté na 6 mg dvakrát denně by mělo být také založeno na dobré toleranci aktuálně užívané dávky a o takovém navýšení lze uvažovat vždy až po minimálně dvou týdnech léčby daným dávkováním.

Pokud se u pacientů s demencí související s Parkinsonovou chorobou objeví během léčby nežádoucí účinky (např. nevolnost, zvracení, bolest břicha nebo ztráta chuti k jídlu), úbytek tělesné hmotnosti či zhoršení extrapyramidových příznaků (např. třes), je možné situaci řešit vynecháním jedné nebo více dávek. Jestliže ovšem nežádoucí účinky přetrvávají, měla by se denní dávka dočasně snížit na předchozí dobře tolerovanou dávku popřípadě by se měla léčba přerušit.

Udržovací dávka:

Účinná dávka je 3 až 6 mg dvakrát denně; pro dosažení maximální terapeutické prospěšnosti se u pacientů udržuje nejvyšší dobře tolerovaná dávka. Doporučená maximální denní dávka je 6 mg dvakrát denně.

Udržovací léčba může pokračovat, dokud pacientovi přináší prospěch. Klinický přínos užívání rivastigminu se proto pravidelně posuzuje, a to zvláště u pacientů, kteří jsou léčeni dávkami nižšími než 3 mg dvakrát denně. Pokud do tří měsíců po zahájení užívání nedojde u pacienta k příznivému ovlivnění symptomů demence, léčba se vysazuje. O vysazení léčby se také uvažuje v případě, že už není patrný její terapeutický účinek.

Individuální odpověď na léčbu pomocí rivastigminu není možno předvídat. Nicméně výraznější účinek léčby byl patrný u pacientů trpících Parkinsonovou chorobou s příznaky středně závažné demence. Podobně byl vyšší účinek taktéž pozorován u pacientů s Parkinsonovou chorobou, kteří trpěli vizuálními halucinacemi (viz bod 5.1).

Terapeutický účinek nebyl ve studiích kontrolovaných placebem sledován déle než 6 měsíců.

Opětovné zahájení léčby:

Pokud dojde k přerušení léčby na více než několik dnů, měla by být léčba znovu zahájena dávkou 1,5 mg dvakrát denně. Titrace dávky se pak provádí stejným způsobem, jaký je popsán výše.

Poškození ledvin a jater:

Vzhledem ke zvýšené míře rizika u středně závažného poškození ledvin a lehkého až středně závažného poškození jater by se u takových pacientů měla přísně dodržovat individuální úprava dávkování s titrací dávky v závislosti na individuální toleranci (viz bod 5.2).

U pacientů se závažným poškozením jater se klinické studie neprováděly (viz bod 4.3).

Děti:

Podávání rivastigminu dětem se nedoporučuje.

4.3 Kontraindikace

Tento léčivý přípravek je kontraindikován u pacientů:

•    s přecitlivělostí na danou léčivou látku, jiné deriváty karbamátu či jakoukoli z pomocných látek použitých v tomto přípravku;

•    se závažným postižením jater, neboť u populace s takovým postižením se daný léčivý přípravek neověřoval.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Výskyt a závažnost nežádoucích účinků se obecně zvyšují při vyšších dávkách. Pokud je léčba přerušena na více než několik dnů, měla by být znovu zahájena dávkou 1,5 mg dvakrát denně, aby se možnost výskytu nežádoucích reakcí (např. zvracení) snížila.

Titrace dávky: Krátce po zvýšení dávky byly evidovány nežádoucí účinky (např. hypertenze a halucinace u pacientů s Alzheimerovou demencí a zhoršení extrapyramidových symptomů, zejména pak třesu, u pacientů s demencí související s Parkinsonovou chorobou). Tyto nežádoucí účinky mohou reagovat na snížení dávky. Pokud tomu tak není, užívání rivastigminu se přerušuje (viz bod 4.8).

Gastrointestinální poruchy jako nevolnost a zvracení se mohou objevit zvláště na počátku léčby popřípadě při navýšení dávky. Tyto nežádoucí účinky se objevují častěji u žen. U pacientů s Alzheimerovou chorobou může docházet ke snížení tělesné hmotnosti, které souvisí s léčbou inhibitory cholinesterázy včetně rivastigminu. Proto by se u nich měla tělesná hmotnost během léčby sledovat.

V případě silného zvracení spojeného s léčbou pomocí rivastigminu se musí vhodně upravit dávkování, jak se doporučuje v bodě 4.2. Některé případy silného zvracení byly spojeny s rupturou jícnu (viz bod 4.8). Docházelo k tomu zejména po navýšení dávky nebo při podávání vysokých dávek rivastigminu.

Při užívání rivastigminu je nutná zvýšená opatrnost u pacientů se syndromem nemocného sinu nebo s jinými poruchami srdečního převodu (sinoatriální blok, atrioventrikulární blokáda) (viz bod 4.8).

Rivastigmin může vyvolávat zvýšení sekrece žaludeční kyseliny. Léčbě pacientů s aktivním žaludečním nebo duodenálním vředem nebo pacientů s predispozicí k těmto stavům by tedy měla být věnována příslušná pozornost.

Inhibitory cholinesterázy se musejí předepisovat s opatrností u pacientů s anamnézou astmatu nebo obstrukční plicní choroby.

Cholinomimetika mohou vyvolávat obstrukci močových cest a epileptické záchvaty nebo je mohou zhoršovat. Při léčbě pacientů, kteří jsou k výskytu těchto stavů predisponováni, je vhodná opatrnost.

Ani u pacientů s těžkou demencí v důsledku Alzheimerovy choroby či v důsledku Parkinsonovy nemoci ani u pacientů s jinými typy demence nebo s jinými typy poruch paměti (např. snížení kognitivních funkcí vyvolané věkem) se použití rivastigminu neověřovalo. Proto se jeho užívání u této populace pacientů nedoporučuje.

Podobně jako jiná cholinomimetika může i rivastigmin zhoršovat již existující extrapyramidové příznaky nebo je může indukovat. Zhoršení stavu (včetně bradykineze, dyskineze nebo abnormální chůze) a zvýšený výskyt nebo intenzita třesu byly zjištěny u pacientů s demencí související s Parkinsonovou chorobou (viz bod 4.8). Tyto stavy vedly v některých případech až k nutnosti přerušit podávání rivastigminu (např. přerušení léčby z důvodu třesu u 1,7 % pacientů ze skupiny léčené pomocí rivastigminu ve srovnání s 0 % u pacientů s placebo). Kvůli těmto nežádoucím účinkům se doporučuje klinické sledování.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Jako inhibitor cholinesterázy může rivastigmin během anestézie zvyšovat účinky myorelaxancií sukcinylcholinového typu. Při výběru anestetik se tedy doporučuje obezřetnost. V případě potřeby se může zvážit úprava dávkování nebo dočasné pozastavení léčby.

Vzhledem ke svým farmakodynamickým účinkům by se rivastigmin neměl podávat současně s jinými cholinomimetickými látkami. Látka též může ovlivňovat účinky anticholinergních léčivých přípravků.

Ve studiích u zdravých dobrovolníků nebyly zjištěny žádné farmakokinetické interakce mezi rivastigminem a digoxinem, warfarinem, diazepamem nebo fluoxetinem. Prodloužení protrombinového času vyvolané warfarinem není podáním rivastigminu ovlivněno. Při současném podávání digoxinu a rivastigminu nebyly zjištěny žádné nežádoucí účinky na převodní systém srdce.

Rivastigmin sice může inhibovat metabolismus jiných látek zprostředkovaný butyryl-cholinesterázou, jeho metabolické interakce s jinými léčivými přípravky se však podle způsobu metabolismu jeví jako nepravděpodobné.

4.6 Těhotenství a kojení

Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o podávání rivastigminu během těhotenství. U potkanů a králíků nebyly zjištěny žádné účinky na embryonální vývoj a vývoj plodu kromě dávek působících toxicky i na matku.V perinatálních a postnatálních studiích na potkanech bylo zjištěno prodloužení gestační doby. Pokud to tedy není nezbytně nutné, neměl by se rivastigmin během těhotenství podávat.

U zvířat rivastigmin přechází do mléka kojících samic. Není známo, zda se rivastigmin vylučuje do mateřského mléka kojících žen. Proto by ženy při užívání rivastigminu neměly kojit.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Alzheimerova choroba může způsobit postupné zhoršování schopnosti řídit nebo ohrozit schopnost obsluhovat stroje. Kromě toho může rivastigmin vyvolávat závratě a ospalost, a to zvláště při zahájení léčby nebo při navyšování dávky. Důsledkem této skutečnosti je mírný nebo středně závažný vliv rivastigminu na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Proto by schopnost řídit nebo obsluhovat složité stroje u pacientů s demencí léčených pomocí rivastigminu měla být pravidelně posuzována ošetřujícím lékařem.

4.8 Nežádoucí účinky

Nejčastěji popisovanými nežádoucími účinky jsou gastrointestinální poruchy zahrnující nevolnost (38 %) a zvracení (23 %), které se objevují zvláště během titrace dávky.

V    klinických studiích byly k výskytu gastrointestinálních nežádoucích účinků a úbytku tělesné hmotnosti citlivější ženy než muži.

U pacientů s Alzheimerovou demencí léčených pomocí rivastigminu byly zjištěny nežádoucí účinky, které jsou dále uvedeny v tabulce 1.

V    každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Frekvence jsou definovány jako velmi časté (> 1/10); časté (> 1/100, <1/10); méně časté (>1 / 1.000, < 1/100); vzácné (> 1/10.000, < 1/1.000); velmi vzácné (< 1/10.000), není známo (z dostupných údajů nelze jejich frekvenci určit).

Tabulka 1

Infekce a infestace Velmi vzácné	Infekce močových cest
Psychiatrické poruchy
Časté	Nervozita
Časté	Zmatenost
Méně časté	Nespavost
Méně časté	Deprese
Velmi vzácné	Halucinace
Poruchy nervového systému
Velmi časté	Závratě
Časté	Bolest hlavy
Časté	Somnolence
Časté	Třes
Méně časté	Synkopa
Vzácné	Záchvaty
Velmi vzácné	Extrapyramidové symptomy (včetně zhoršení Parkinsonovy choroby)
Srdeční poruchy
Vzácné	Angina pectoris
Velmi vzácné	Srdeční arytmie (např. bradykardie, atrioventrikulární blok, fibrilace síní a tachykardie)

Cévní poruchy Velmi vzácné Gastrointestinální poruchy	Hypertenze
Velmi časté Velmi časté Velmi časté Časté Vzácné Velmi vzácné Velmi vzácné Neznámé	Nevolnost Zvracení Průjem Bolest břicha a dyspepsie Žaludeční a dvanácterníkové vředy Gastrointestinální krvácení Pankreatitida Některé případy silného zvracení byly doprovázeny rupturou jícnu (viz bod 4.4).
Poruchy metabolismu a výživy Velmi časté	Anorexie
Poruchy jater a žlučových cest Méně časté	Zvýšené hodnoty jaterních testů
Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté Vzácné Celkové poruchy a reakce v	Zvýšená potivost Vyrážky
místě aplikace Časté Časté Méně časté	Únava a astenie Malátnost Náhlé pády
Vyšetření Časté	Úbytek hmotnosti

Další nežádoucí účinky pak byly zjištěny po použití rivastigminu v lékové formě trans-dermálních náplastí: úzkost, delirium, horečnaté stavy (časté).

Tabulka 2 uvádí nežádoucí účinky u pacientů s demencí spojenou s Parkinsonovou nemocí, kteří byli léčeni pomocí rivastigminu.

Tabulka 2

Psychiatrické poruchy Časté Časté Časté Poruchy nervového systému Velmi časté Časté Časté Časté Časté Časté Časté

Nespavost Úzkost Neklid Třes Závratě Somnolence Bolest hlavy Zhoršení Parkinsonovy choroby Bradykineze Dyskineze

Méně časté	Dystonie
Srdeční poruchy Časté Méně časté Méně časté	Bradykardie Fibrilace síní Atrioventrikulární blok
Gastrointestinální poruchy Velmi časté Velmi časté Časté Časté Časté	Nevolnost Zvracení Průjem Bolest břicha a dyspepsie Zvýšené slinění
Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté	Zvýšená potivost
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Časté	Svalová ztuhlost
Poruchy metabolismu a výživy Časté Časté	Anorexie Dehydratace
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Časté Časté	Únava a astenie Poruchy chůze

V tabulce 3 jsou uvedeny počty a procentuální podíl pacientů ze specifické 24-týdenní klinické studie s podáváním rivastigminu u dementních pacientů s Parkinsonovou nemocí, kdy byly předem určeny nežádoucí účinky, které mohou svědčit o zhoršení příznaků Parkinsonovy nemoci.

Předem stanovené nežádoucí příhody svědčící o zhoršení symptomů parkinsonismu u dementních pacientů s Parkinsonovou nemocí	Rivastigmin n (%)	Placebo n (%)
Celkový počet sledovaných pacientů	362 (100)	179 (100)
Celkový počet pacientů s předem určenými nežádoucími příhodami	99 (27,3)	28 (15,6)
Třes	37 (10,2)	7 (3,9)
Pády	21 (5,8)	11 (6,1)
Parkinsonova choroba (zhoršení)	12 (3,3)	2 (1,1)
Nadměrná sekrece slin	5 (1,4)	0
Dyskineze	5 (1,4)	1 (0,6)
Parkinsonismus	8 (2,2)	1 (0,6)
Hypokineze	1 (0,3)	0
Pohybové poruchy	1 (0,3)	0
Bradykineze	9 (2,5)	3 (1,7)
Dystonie	3 (0,8)	1 (0,6)
Poruchy chůze	5 (1,4)	0
Svalová ztuhlost	1 (0,3)	0
Porucha rovnováhy	3 (0,8)	2 (1,1)
Ztuhlost pohybového systému	3 (0,8)	0
Celková ztuhlost	1 (0,3)	0
Pohybová dysfunkce	1 (0,3)	0

4.9 Předávkování

Příznaky

Většina případů náhodného předávkování nebyla spojena s žádnými klinickými známkami nebo příznaky a téměř všichni pacienti se rozhodli v léčbě pomocí rivastigminu pokračovat. Pokud se příznaky vyskytly, jednalo se obvykle o nevolnost, zvracení a průjem, hypertenzi nebo halucinace. Vzhledem ke známému vagotonickému účinku inhibitorů cholinesterázy na srdeční rytmus se také může objevit bradykardie a/nebo synkopa. V jednom případě, kdy došlo k požití 46 mg, se pacient po konzervativní léčbě zcela zotavil během 24 hodin.

Léčba

Jelikož je plazmatický poločas rivastigminu přibližně 1 hodina a délka trvání inhibice acetyl-cholinesterázy je kolem 9 hodin, doporučuje se, aby v případě asymptomatického předávkování nebyla následujících 24 hodin podána žádná další dávka rivastigminu. Při předávkování doprovázeném závažnou nevolností a zvracením by se mělo zvážit podání antiemetik. Symptomatická léčba dalších nežádoucích účinků se provádí podle potřeby.

V případě těžkého předávkování lze použít atropin. Doporučuje se úvodní dávka sulfátu atropinu 0,03 mg/kg podaná intravenózně s následnými dávkami podle klinické odpovědi. Použití skopolaminu jako antidota se nedoporučuje.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Anticholinesterázy, ATC kód: N06DA03

Rivastigmin je inhibitor acetyl- a butyrylcholinesterázy karbamátového typu, který usnadňuje cholinergní přenos tím, že zpomaluje odbourávání acetylcholinu uvolněného funkčně intaktními cholinergními neurony. Rivastigmin může proto zlepšovat poruchy kognitivních funkcí, které jsou u demence spojené s Alzheimerovou chorobou a Parkinsonovou chorobou vyvolány deficitem cholinergního přenosu.

Rivastigmin se kovalentně váže na svůj cílový enzym, se kterým tvoří komplex, čímž tento enzym dočasně inaktivuje. U zdravých mladých mužů snižuje do první 1,5 hodiny po podání perorální dávky 3 mg rivastigminu aktivitu acetylcholinesterázy (AchE) v mozkomíšním moku (CSF) přibližně o 40%. Aktivita enzymu se navrací k výchozí hodnotě asi za 9 hodin po dosažení maximálního inhibičního účinku. U pacientů s Alzheimerovou chorobou byla inhibice acetylcholinesterázy v mozkomíšním moku po rivastigminu závislá na dávce, a to až do 6 mg podávaných dvakrát denně, což byla nejvyšší ověřovaná dávka. Inhibice aktivity butyrylcholinesterázy v mozkomíšním moku byla u 14 pacientů s Alzheimerovou chorobou, kteří se léčili pomocí rivastigminu, podobná inhibici acetylcholinesterázy.

Klinické studie demence u Alzheimerovy choroby

Účinnost rivastigminu byla stanovena při použití tří nezávislých hodnotících testů (škál) pro jednotlivé oblasti, které byly během 6 měsíců hodnoceny v pravidelných intervalech. Patří sem ADAS-Cog (měření rozpoznávání založené na výkonu), CIBIC-Plus (celkové hodnocení pacienta lékařem při zohlednění názoru ošetřovatele) a PDS (hodnocení činností každodenního života provedené ošetřovatelem a zahrnující osobní hygienu, jídlo, oblékání, domácí práce, jako je nakupování, zachování schopnosti orientovat se v prostředí a zapojení se do činností souvisících s penězi, atd.).

Pacienti ve studii měli MMSE (Mini-Mental State Examination) skóre 10-24.

Výsledky dosažené u pacientů klinicky reagujících na léčbu byly shrnuty ze dvou studií hodnotících flexibilní dávky z celkem tří hlavních multicentrických studií trvajících 26 týdnů, které se prováděly u pacientů s mírnou až středně těžkou Alzheimerovou demencí. Tyto výsledky jsou uvedeny níže v tabulce 4. Klinicky relevantní zlepšení v těchto studiích bylo definováno předem jako zlepšení nejméně o 4 body v porovnání s dřívějším stavem u ADAS-Cog, zlepšení u CIBIC-Plus, nebo nejméně 10% zlepšení u PDS.

Kromě toho je v téže tabulce uvedena post-hoc definice odpovědi. Sekundární definice klinické odpovědi na léčbu vyžadovala nejméně 4-bodové zlepšení u ADAS-Cog, žádné zhoršení u CIBIC-Plus a žádné zhoršení u PDS. Průměrná aktuální denní dávka u pacientů odpovídajících na léčbu ve skupině léčené dávkou 6-12 mg denně, kteří odpovídají této definici, byla 9,3 mg. Je důležité poznamenat, že škály používané v této indikaci se liší a přímé srovnání výsledků dosažených různými terapeutickými přípravky není validní.

	Pacienti s klinicky průkaznou odpovědí (%)
	Záměr léčit		Poslední započtené pozorování
Měřítko odpovědi	Rivastigmin 6-12 mg N=473	Placebo N=472	Rivastigmin 6-12 mg N=379	Placebo N=444
ADAS-Cog: minimálně čtyřbodové zlepšení	21***	12	25***	12
CIBIC-Plus: zlepšení	29***	18	32***	19
PDS: minimálně 10% zlepšení	26***	17	30***	18
Minimálně čtyřbodové zlepšení u ADAS-Cog bez jakéhokoliv zhoršení u CIBIC-Plus a PDS	10*	6	12**	6

*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001

Klinické studie demence spojené s Parkinsonovou chorobou

Účinnost rivastigminu u demence spojené s Parkinsonovou chorobou byla prokázána ve 24-týdenní multicentrické dvojitě zaslepené a placebem kontrolované studii a ve 24-týdenní otevřené prodloužené fázi. Pacienti zařazení do této studie měli MMSE (Mini-Mental State Examination) skóre 10-24. Účinnost byla stanovena užitím dvou nezávislých hodnotících testů (škál), které byly během šesti měsíců hodnoceny v pravidelných intervalech, jak uvádí dále tabulka 5: ADAS-Cog, měření rozpoznávání a souhrnné měření ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study - Clinician’s Global Impression of Change).

Tabulka 5

Demence spojovaná s Parkinsonovou chorobou	ADAS-Cog Rivastigmin	ADAS-Cog Placebo	ADCS- CGIC Rivastigmin	ADCS- CGIC Placebo
ITT + RDO populace	(n=329)	(n=161)	(n=329)	(n=165)
Průměrná výchozí hodnota ±	23,8 ± 10,2	24,3 ± 10,5	n/a	n/a
SD	2,1 ± 8,2	-0,7 ± 7,5	3,8 ± 1,4	4,3 ± 1,5
Průměrná změna po 24 týdnech ± SD Upravený léčebný rozdíl	2,881	<0,0011	n/a 0	,0072
p-hodnota versus placebo ITT - LOCF populace	(n=287)	(n=154)	(n=289)	(n=158)
Průměrná výchozí hodnota ±	24,0 ± 10,3	24,5 ± 10,6	n/a	n/a
SD	2,5 ± 8,4	- 0 ,8 ± 7,5	3,7 ± 1,4	4,3 ± 1,5

Průměrná změna po 24 týdnech ± SD

¹    Podle ANCOVA s léčbou a zemí jako faktory a výchozí hodnotou ADAS-Cog jako kovariáta. Pozitivní změna svědčí o zlepšení.

²    Průměrné hodnoty uvedené pro přehlednost, analýza kategorií provedená prostřednictvím van Elterenova testu

ITT: všichni pacienti zařazení do studie (Intent-To-Treat); RDO: vysledovaní pacienti, kteří ukončili účast ve studii (Retrieved Drop Outs); LOCF: pacienti, u kterých bylo provedeno poslední sledování (Last Observation Carried Forward)

Ačkoliv byl léčebný účinek prokázán v celé sledované populaci, údaje naznačovaly, že výraznější léčebný účinek ve srovnání s placebem byl pozorován ve skupině pacientů s mírnou demencí spojenou s Parkinsonovou chorobou. Podobně výraznější léčebný účinek byl pozorován u těch pacientů, kteří měli vizuální halucinace (viz tabulka 6).

Tabulka 6

¹ Podle ANCOVA s léčbou a zemí jako faktory a výchozí hodnotou ADAS-Cog jako kovariáta. Pozitivní změna signalizuje zlepšení.

ITT: všichni pacienti zařazení do studie (Intent-To-Treat); RDO: vysledovaní pacienti, kteří ukončili účast ve studii (Retrieved Drop Outs)

5.2 Farmakokinetické vlastnosti Vstřebávání

Rivastigmin se vstřebává rychle a kompletně. Maximální plazmatické koncentrace jsou dosaženy přibližně za 1 hodinu. V důsledku interakce rivastigminu s cílovým enzymem je zvýšení biologické dostupnosti asi 1,5krát větší, než by se očekávalo na základě zvýšení dávky. Absolutní biologická dostupnost po 3 mg je asi 36%±13%. Podáním rivastigminu s jídlem se vstřebávání (t_max) zpomaluje o 90 minut, C_max se snižuje a AUC se zvyšuje přibližně o 30%. Podáním rivastigminu ve formě perorálního roztoku s jídlem se vstřebávání (t_max) zpomaluje o 74 minut, C_max se snižuje o 43 % a AUC se zvyšuje přibližně o 9 %.

Distribuce

Vazba rivastigminu na bílkoviny je přibližně 40%. Snadno přechází přes hematoencefalickou bariéru a jeho distribuční objem se pohybuje v rozmezí 1,8 až 2,7 l/kg.

Metabolismus

Rivastigmin podléhá rychlému a rozsáhlému metabolismu (plazmatický poločas je přibližně 1 hodina) primárně hydrolýzou prostřednictvím cholinesterázy na dekarbamylovaný metabolit. In vitro tento metabolit jen minimálně inhibuje acetylcholinesterázu (<10 %). Na základě důkazů z in vitro studií a studií na zvířatech se hlavní izoenzymy cytochromu P450 podílejí na metabolismu rivastigminu jen minimálně. Celková plazmatická clearance rivastigminu byla po intravenózní dávce 0,2 mg asi 130 l/h a po intravenózní dávce 2,7 mg se snížila na 70 l/h.

Vylučování

Nezměněný rivastigmin se v moči nenachází; vylučování metabolitů močí představuje hlavní cestu eliminace. Po podání ¹⁴C-rivastigminu byla eliminace ledvinami rychlá a v podstatě úplná (>90%) do 24 hodin. Necelé 1 % podané dávky se vyloučí stolicí. U pacientů s Alzheimerovou nemocí nedochází k akumulaci rivastigminu ani jeho dekarbamylovaného metabolitu.

Starší pacienti

Ačkoli je biologická dostupnost rivastigminu ve srovnání s mladými zdravými dobrovolníky větší u starších osob, studie u pacientů s Alzheimerovou chorobou ve věku 50 až 92 let neprokázaly žádnou změnu biologické dostupnosti související s věkem.

Pacienti s poruchou funkce jater

Ve srovnání se zdravými subjekty byla u pacientů s mírným až středně těžkým poškozením funkce jater C_max rivastigminu přibližně o 60 % vyšší a AUC rivastigminu více než 2x vyšší.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

C_max a AUC rivastigminu byly u pacientů se středně závažnou poruchou funkce ledvin více než dvakrát vyšší ve srovnání se zdravými subjekty; u pacientů se závažným poškozením funkce ledvin však ke změnám C_max a AUC rivastigminu nedocházelo.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie sledující toxicitu po opakovaných dávkách na potkanech, myších a psech odhalily pouze účinky souvisící s nadměrným farmakologickým účinkem. Nebyla prokázána žádná orgánová toxicita. Vzhledem k citlivosti použitých zvířecích modelů nebylo dosaženo žádné hranice toxicity, která by byla adekvátní použití tohoto léku u lidí.

Ve standardních in vitro a in vivo testech nepůsobil rivastigmin mutagenně s výjimkou testu chromozomální aberace na lidských periferních lymfocytech v dávce 10⁴krát vyšší, než je maximální klinická expozice. In vivo byl mikronukleární test negativní.

Ve studiích na myších a potkanech nebyly zjištěny žádné známky karcinogenity v maximální tolerované dávce, ačkoli expozice rivastigminu a jeho metabolitům byla nižší než expozice u člověka. Při vztažení na plochu tělesného povrchu odpovídá expozice rivastigminu a jeho metabolitům přibližně maximální doporučené dávce u člověka 12 mg/den, avšak při srovnání s maximální dávkou u člověka bylo u zvířat dosaženo přibližně šestinásobku této hodnoty.

U zvířat proniká rivastigmin placentou a dostává se do mateřského mléka. Po perorálním podání březím samicím potkanů a králíků nebyl prokázán teratogenní účinek rivastigminu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Mikrokrystalická celulosa (Avicel pH 101, E 460)

Granulovaná mikrokrystalická celulosa (Avicel pH 102, E 460)

Hypromelosa 2910/3 (E 464)

Koloidní bezvodý oxid křemičitý (E 551)

Magnesium-stearát (E 572)

Tobolka:

Víčko a tělo:

Rivastigmin Cipla 1,5 mg: Červený oxid železitý (E 172), oxid titaničitý (E 171), žlutý oxid železitý (E 172), želatina;

Rivastigmin Cipla 3 mg: Oxid titaničitý (E 171), žlutý oxid železitý (E 172), želatina;

Rivastigmin Cipla 4,5 mg: Černý oxid železitý (E 172), červený oxid železitý (E 172), oxid titaničitý (E 171), žlutý oxid železitý (E 172), želatina;

Rivastigmin Cipla 6 mg:

Víčko: Černý oxid železitý (E 172), červený oxid železitý (E 172), oxid titaničitý (E 171), žlutý oxid železitý (E 172), želatina;

Tělo: Červený oxid železitý (E 172), oxid titaničitý (E 171), žlutý oxid železitý (E 172), želatina.

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Blistr Alu/ PVC/ Aclar. Balení o velikosti 28, 30, 56 nebo 60 tobolek. Na trhu nemusejí být všechny velikosti balení.

6.6 Návod pro použití přípravku, zacházení s ním (a k jeho likvidaci)

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Cipla UK Ltd.,

The Old Post House, Heath Road, Weybridge, Surrey KT13 8TS, Velká Británie.

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Rivastigmin Cipla 1,5 mg:    06/403/11-C

Rivastigmin Cipla 3 mg:    06/404/11-C

Rivastigmin Cipla 4,5 mg:    06/405/11-C

Rivastigmin Cipla 6 mg:    06/406/11-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

8.6.2011

10.    DATUM REVIZE TEXTU

10.5.2012

14