Rispen 2
zastaralé informace, vyhledat novějšíSp.zn.sukls92020/2014 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Rispen 1, 1 mg potahované tablety Rispen 2, 2 mg potahované tablety Rispen 3, 3 mg potahované tablety Rispen 4, 4 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tableta obsahuje:
Rispen 1: risperidonum 1 mg
Pomocná látka se známým účinkem: jedna potahovaná tableta obsahuje 61,25 mg laktosy Rispen 2: risperidonum 2 mg
Pomocná látka se známým účinkem: jedna potahovaná tableta obsahuje 122,50 mg laktosy Rispen 3: risperidonum 3 mg
Pomocná látka se známým účinkem: jedna potahovaná tableta obsahuje 183,75 mg laktosy Rispen 4: risperidonum 4 mg
Pomocná látka se známým účinkem: jedna potahovaná tableta obsahuje 245,00 mg laktosy Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahované tablety
Rispen 1: bílé čočkovité potahované tablety s půlicí rýhou na jedné straně.
Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.
Rispen 2: světle růžové čočkovité potahované tablety o průměru 8 mm.
Rispen 3: žluté čočkovité potahované tablety o průměru 9 mm.
Rispen 4: světle zelené čočkovité potahované tablety o průměru 10 mm
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Rispen je indikován k léčbě schizofrenie.
Rispen je indikován k léčbě středně závažných až závažných manických epizod provázejících bipolární poruchy.
Rispen je indikován ke krátkodobé léčbě (do 6 týdnů) přetrvávající agrese u pacientů se středně závažnou až závažnou Alzheimerovskou demencí, kteří neodpovídají na nefarmakologické postupy a u kterých hrozí riziko sebepoškození nebo poškození ostatních.
Rispen je indikován ke krátkodobé symptomatické léčbě (až do 6 týdnů) přetrvávající agrese při poruchách chování u dětí od 5 let věku a dospívajících s podprůměrnými intelektuálními funkcemi nebo mentální retardací diagnostikovanými na základě DSM-IV kritérií, u kterých závažnost agresivity nebo jiné formy destruktivního chování vyžadují farmakologickou léčbu. Farmakologická léčba musí být součástí rozsáhlého léčebného programu, který zahrne i psychosociální a vzdělávací intervence. Doporučuje se, aby byl risperidon předepsán specialistou v dětské neurologii a psychiatrii pro děti a dospívající nebo lékařem, který je dobře seznámen s léčbou disruptivních poruch chování u dětí a dospívajících.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Dospělí
Rispen je možno užívat jednou nebo dvakrát denně.
Léčba se zahajuje dávkou 2 mg risperidonu denně. Druhý den je možno dávku zvýšit na 4 mg.
Tuto dávku lze ponechat nezměněnou nebo ji v případě potřeby dále individuálně upravovat. Pro většinu pacientů činí optimální denní dávka 4 až 6 mg. U některých pacientů může být vhodná pomalejší titrační fáze, nižší úvodní dávka a tomu odpovídající udržovací dávka.
Dávky nad 10 mg denně již nemají vyšší účinnost ve srovnání s nižšími dávkami a mohou vést k zvýšenému výskytu extrapyramidových symptomů. Bezpečnost dávek nad 16 mg denně nebyla ověřena a proto se tyto dávky nedoporučují.
Starší pacienti
Léčba se zahajuje doporučenou dávkou 0,5 mg dvakrát denně. Toto dávkování lze individuálně přizpůsobovat zvyšováním o 0,5 mg dvakrát denně na 1 až 2 mg dvakrát denně.
Pediatrická populace
Risperidon se nedoporučuje k používání u dětí do 18 let věku se schizofrenií vzhledem k nedostatku údajů o účinnosti.
Manické epizody u bipolární poruchy
Dospělí
Rispen by měl být užíván jednou denně, s počáteční dávkou 2 mg risperidonu. Tuto dávku lze v případě potřeby individuálně upravovat zvyšováním o 1 mg denně, avšak ne častěji než ve 24hodinových intervalech. Risperidon může být podáván ve flexibilních dávkách v rozmezí od 1 do 6 mg tak, aby u každého pacienta byla optimalizována hladina účinnosti a snášenlivosti. Denní dávky nad 6 mg risperidonu nebyly u pacientů s manickými epizodami zkoušeny.
Jako u každé symptomatické léčby je zapotřebí pokračování léčby přípravkem Rispen průběžně hodnotit a posuzovat nutnost další léčby.
Starší pacienti
Doporučená úvodní dávka je 0,5 mg dvakrát denně. Tuto dávku lze individuálně upravovat o 0,5 mg dvakrát denně do 1 až 2 mg dvakrát denně. Vzhledem k tomu, že klinické zkušenosti s podáváním starším osobám jsou omezené, je nutno věnovat tomuto podávání zvýšenou pozornost.
Pediatrická populace
Risperidon se nedoporučuje k používání u dětí do 18 let věku s bipolámí mánií vzhledem k nedostatku klinických údajů.
Přetrvávající agrese u pacientů se středně závažnou až závažnou Alzheimerovskou demencí
Úvodní doporučená dávka činí 0,25 mg* dvakrát denně. Toto dávkování může být individuálně upravováno zvyšováním o 0,25 mg* dvakrát denně, ale ne častěji než obden. Pro většinu pacientů je optimální dávka 0,5 mg dvakrát denně. Nicméně někteří pacienti mohou profitovat z dávkování až do 1 mg dvakrát denně.
U pacientů s přetrvávající agresí u Alzheimerovské demence by se Rispen neměl používat déle než 6 týdnů. Během léčby je zapotřebí pacienty často a pravidelně hodnotit a posuzovat nutnost další léčby.
Poruchy chování
Pediatrická populace (ve věku od 5 do 18 let)
U pacientů > 50 kg činí úvodní doporučená dávka 0,5 mg jednou denně. Tato dávka může být v případě potřeby individuálně upravována zvyšováním o 0,5 mg jednou denně, ne častěji než obden. Optimální dávka pro většinu pacientů představuje 1 mg jednou denně. Pro některé pacienty však může být vhodná dávka od 0,5 mg jednou denně, zatímco pro jiné 1,5 mg jednou denně.
U pacientů < 50 kg činí úvodní doporučená dávka 0,25 mg* jednou denně. Tato dávka může být v případě potřeby individuálně upravována zvyšováním o 0,25 mg* jednou denně, ne častěji než obden. Optimální dávka pro většinu pacientů představuje 0,5 mg jednou denně. Pro některé pacienty však může být vhodná dávka od 0,25 mg* jednou denně, zatímco pro jiné 0,75 mg jednou denně.
Jako u každé symptomatické léčby je zapotřebí pokračování léčby přípravkem Rispen průběžně hodnotit a posuzovat nutnost další léčby.
Rispen se nedoporučuje u dětí mladších než 5 let, protože s touto poruchou není u dětí do 5 let žádná zkušenost.
Porucha funkce ledvin a jater
Pacienti s poruchou funkce ledvin vykazují nižší schopnost eliminovat účinnou antipsychotickou složku než dospělí s normální funkcí ledvin. Pacienti s poruchou funkce jater vykazují zvýšené plazmatické koncentrace volné frakce risperidonu.
Nezávisle na indikaci by měly být u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater sníženy úvodní a následné dávky na polovinu a titrace dávky by měla být pomalejší.
Rispen by měl být u těchto skupin pacientů užíván s opatrností.
Způsob podání
Rispen je určen k perorálnímu podání. Absorpce přípravku Rispen není ovlivněna potravou. Ukončování léčby
V případě ukončení léčby se doporučuje postupné snižování dávky. Po náhlém vysazení vysokých dávek antipsychotických léčivých přípravků byly velmi vzácně popsány abstinenční příznaky, které zahrnovaly nevolnost, zvracení, pocení a nespavost (viz bod 4.8). Může se také vyskytnout návrat psychotických příznaků a byl hlášen výskyt mimovolních pohybů (jako akatizie, dystonie a dyskineze).
Převádění z léčby ostatními antipsychotiky
V lékařsky odůvodněných případech se doporučuje předchozí medikaci postupně snižovat a současně zahajovat léčbu přípravkem Rispen. Jsou-li pacienti - v lékařsky odůvodněných případech - převáděni z depotních antipsychotik, terapie přípravkem Rispen se zahajuje v čase příští plánované injekce. Nutnost pokračování zavedené medikace antiparkinsoniky je zapotřebí průběžně přehodnocovat.
Rispen je dostupný ve čtyřech silách: 1 mg, 2 mg, 3 mg a 4 mg.
Rispen 1 mg má půlicí rýhu určenou k dělení tablety na dvě stejné části umožňující dávkování po 0,5 mg.
* Jestliže je nutná zahajující dávka 0,25 mg, je nezbytné použít jiný přípravek obsahující risperidon, který umožní dávkování po 0,25mg.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Starší pacienti s demencí
Zvýšení mortality u starších osob s demencí
V meta-analýze 17 kontrolovaných klinických studií atypických antipsychotik, včetně risperidonu, byla u starších pacientů s demencí léčených atypickými antipsychotiky ve srovnání s placebem zaznamenaná zvýšená mortalita. V klinických placebem kontrolovaných studiích s perorálním risperidonem byla v této populaci incidence mortality 4,0 % u pacientů léčených risperidonem ve srovnání s 3,1 % u skupiny léčené placebem. Poměr odds ratio (95% interval spolehlivosti) byl 1,21 (0,7, 2,1). Průměrný věk (rozpětí) pacientů, kteří zemřeli, byl 86 let (rozpětí 67 - 100). Údaje ze dvou velkých observačních studií ukázaly, že u starších osob s demencí léčených klasickými antipsychotiky je nepatrně zvýšené riziko smrti ve srovnání s osobami, které léčeny nejsou. Neexistují dostatečné údaje, aby bylo možno přesně určit zvýšení tohoto rizika; příčina tohoto rizika není známa. Do jaké míry lze nálezy zvýšené úmrtnosti v observačních studiích spojit s antipsychotiky oproti některým charakteristikám pacientů není jasné.
Současné užívání furosemidu
V placebem kontrolovaných klinických studiích s risperidonem u starších pacientů s demencí byla mortalita ve skupině s furosemidem a risperidonem vyšší (7,3 %; průměrný věk 89 let, rozpětí 75-97) než při léčbě samotným risperidonem (3,1 %; průměrný věk 84 let, rozpětí 70-96) nebo samotným furosemidem (4,1 %; průměrný věk 80 let, rozpětí 67-90). Zvýšení mortality u pacientů léčených furosemidem spolu s risperidonem bylo pozorováno ve dvou ze čtyř klinických studií. Současné užívání risperidonu s dalšími diuretiky (hlavně thiazidovými diuretiky užívanými v nízké dávce) nebylo s podobnými nálezy spojeno.
Patofyziologický mechanismus k vysvětlení tohoto jevu není znám a žádná konzistentní příčina úmrtí nebyla zjištěna. Přesto však je zapotřebí věnovat této kombinaci nebo současnému podávání dalších vysoce účinných diuretik zvýšenou pozornost a před zahájením léčby touto kombinací posoudit riziko a prospěch. Incidence mortality u pacientů užívajících jiná diuretika současně s risperidonem nebyla zvýšena. Nezávisle na léčbě byla obecným rizikovým faktorem mortality dehydratace, a je proto zapotřebí se jí u starších pacientů s demencí vyvarovat.
Cerebrovaskulární nežádoucí příhody (CVAE)
V randomizovaných placebem kontrolovaných studiích u pacientů s demencí léčených některými atypickými antipsychotiky bylo pozorováno přibližně trojnásobně zvýšené riziko cerebrovaskulárních nežádoucích příhod. Sdružená data vyplývající ze šesti placebem kontrolovaných studií s risperidonem u převážně starších pacientů (> 65 let) s demencí ukazují, že cerebrovaskulární nežádoucí účinky (závažné i nezávažné, kombinované) se vyskytly u 3,3 % (33/1 009) pacientů léčených risperidonem a u 1,2 % (8/712) pacientů, kteří užívali placebo. Odds ratio činil (při 95% intervalu spolehlivosti) 2,96 (1,34; 7,50). Mechanismus tohoto zvýšeného rizika není znám. Zvýšené riziko nelze vyloučit ani pro jiná antipsychotika nebo další populace pacientů. U pacientů s rizikovými faktory pro cerebro-vaskulámí příhodu je nutno RISPEN používat s opatrností.
Riziko CVAE bylo významně zvýšeno u pacientů s demencí smíšeného nebo vaskulárního typu ve srovnání s Alzheimerovskou demencí. Proto by pacienti s jinými typy demence než Alzheimerovskou demencí neměli být léčeni risperidonem.
Lékař by měl posoudit rizika a přínosy použití risperidonu u starších pacientů s demencí a vzít v úvahu rizikové faktory pro cerebrovaskulární příhodu u konkrétního pacienta. Pacient/osoba poskytující péči by měli být upozorněni, aby neprodleně hlásili známky a příznaky možných cerebrovaskulárních příhod, jako je náhlá slabost nebo znecitlivění ve tváři, horních nebo dolních končetinách a obtíže s řečí nebo poruchy vidění. V takovém případě by měly být neprodleně posouzeny všechny léčebné možnosti, včetně vysazení risperidonu.
Rispen je možno u přetrvávající agrese u pacientů s Alzheimerovskou demencí použít pouze krátkodobě jako náhrada nefarmakologických přístupů, které měly pouze omezenou nebo žádnou účinnost, a existuje-li potenciální riziko sebepoškození nebo poškození ostatních.
Pacienty je nutno opakovaně kontrolovat a nutnost léčby opakovaně přehodnocovat.
Ortostatická hypotenze
Vzhledem k blokádě alfa-aktivity způsobené risperidonem může docházet k (ortostatické) hypotenzi, zvláště během počáteční titrační fáze. V post-marketingu byla pozorována klinicky významná hypotenze při současném podávání risperidonu a antihypertenziv. Rispen by měl být podáván s opatrností pacientům se známým kardiovaskulárním onemocněním (např. při srdečním selhání, infarktu myokardu, poruchách vodivosti, dehydrataci, hypovolémii nebo cerebrovaskulárním onemocnění); zde je zapotřebí dávky postupně titrovat dle doporučení (viz bod 4.2). Pokud se v průběhu léčby vyskytne hypotenze, je zapotřebí snížit dávkování.
Leukopenie, neutropenie a agranulocytóza
U antipsychotik, včetně risperidonu, byly hlášeny případy leukopenie, neutropenie a agranulocytózy. Agranulocytóza byla během postmarketingového sledování hlášena velmi vzácně (< 1/10 000 pacientů).
Pacienty s anamnézou klinicky významného nízkého počtu bílých krvinek nebo leukopenie/ neutropenie vyvolané léčivými přípravky je nutno během počátečních měsíců léčby monitorovat a zvážit ukončení léčby přípravkem Rispen při prvních známkách klinicky významného poklesu počtu bílých krvinek při nepřítomnosti jeho jiných možných příčin.
U pacientů s klinicky významnou neutropenií je nutno důkladně monitorovat horečku nebo jiné příznaky infekce, a pokud se takové příznaky objeví, okamžitě je léčit. U pacientů se závažnou neutropenií (absolutní počet neutrofilů < 1 x 109/l) je nutno léčbu přípravkem Rispen ukončit a sledovat počet bílých krvinek do návratu k normálu.
Tardivní dvskineze/Extrapvramidové příznaky (TD/EPS)
Léčba přípravky s antagonistickým účinkem na dopaminové receptory je spojena s rizikem rozvoje tardivní dyskineze charakterizované rytmickými mimovolními pohyby, především svalů jazyka a/nebo obličeje. Nástup extrapyramidových příznaků je rizikovým faktorem pro tardivní dyskinezi. Pokud se objeví příznaky tardivní dyskineze, mělo by být zváženo vysazení všech antipsychotik.
Neuroleptický maligní syndrom (NMS)
Při léčbě antipsychotiky byl rovněž popsán neuroleptický maligní syndrom projevující se hypertermií, svalovou rigiditou, vegetativní labilitou, poruchami vědomí a zvýšenými plazmatickými hladinami kreatinfosfokinázy. K dalším příznakům může patřit myoglobinurie (rhabdomyolýza) a akutní ledvinové selhání. Při výskytu uvedených příznaků je nutné vysadit všechna antipsychotika včetně risperidonu.
Parkinsonova choroba a demence s Lewyho tělísky
Při předepisování antipsychotik, včetně risperidonu, pacientům trpícím Parkinsonovou chorobou nebo demencí s Lewyho (DLB) tělísky by měli lékaři posoudit poměr rizika a prospěchu.
Parkinsonova choroba se působením risperidonu může zhoršit. U obou skupin může být zvýšené riziko neuroleptického maligního syndromu a zvýšená citlivost k antipsychotikům; tito pacienti byli vyloučeni z klinických hodnocení. K projevům této zvýšené citlivosti může patřit zmatenost, otupělost, posturální nestabilita s častými pády doprovázející extrapyramidové příznaky.
Hyperglykémie a diabetes mellitus
V průběhu léčby risperidonem byly ve velmi vzácných případech hlášeny hyperglykémie, diabetes mellitus a zhoršení již existujícího diabetes. V některých případech byl hlášen předchozí přírůstek tělesné hmotnosti, což mohlo být spouštěcím faktorem. Spojení s ketoacidózou bylo hlášeno velmi vzácně a spojení s diabetickým komatem vzácně. Doporučuje se příslušné klinické monitorování v souladu s užívanými doporučeními pro antipsychotika. U pacientů léčených jakýmkoli atypickým antipsychotikem, včetně přípravku Rispen, je nutno monitorovat příznaky hyperglykemie (jako jsou polydipsie, polyurie, polyfagie a slabost) a pacienty s diabetes je nutno pravidelně monitorovat, zda nedošlo ke zhoršení kontroly hladiny glukosy.
Přírůstek tělesné hmotnosti
Při užívání risperidonu byly hlášeny významné přírůstky tělesné hmotnosti. Tělesnou hmotnost je nutno pravidelně kontrolovat.
Hyperprolaktinémie
Studie na tkáňových kulturách ukazují, že buněčný růst v lidských nádorech prsu může být stimulován prolaktinem. Ačkoli dosud nebyla v klinických a epidemiologických studiích prokázána přímá souvislost s podáváním antipsychotik, u pacientů s příslušnou anamnézou je nutno postupovat opatrně. U pacientů s existující hyperprolaktinémií a u pacientů s dokumentovanými tumory závislými na prolaktinu je nutno risperidon používat s opatrností.
Prodloužení QT intervalu
Prodloužení QT intervalu bylo velmi vzácně hlášeno v post-marketingu. Jako u jiných antipsychotik je nutno při předepisování risperidonu postupovat opatrně u pacientů se známým kardiovaskulárním onemocněním, prodloužením QT intervalu v rodinné anamnéze, při bradykardii nebo poruchách elektrolytové rovnováhy (hypokalémie, hypomagnesémie), protože risperidon může zvýšit riziko arytmogenního účinku, a při současném užívání přípravků, které prodlužují QT interval,
Křeče
Rispen je nutno používat opatrně u pacientů s křečemi v anamnéze nebo u jiných stavů, které potenciálně snižují práh pro vznik křečí.
Priapismus
Během léčby risperidonem se vzhledem k blokádě alfa-adrenergního účinku risperidonem může objevit priapismus.
Regulace tělesné teploty
Antipsychotikům je přisuzována vlastnost narušovat schopnost těla redukovat tělesnou teplotu. Pacientům, u kterých může dojít k okolnostem přispívajícím ke zvýšení tělesné teploty, např. k intenzivnímu cvičení, vystavení extrémním teplotám, současné léčbě přípravky s anticholinergní aktivitou nebo dehydrataci, je při předepisování risperidonu nutno věnovat příslušnou péči.
Antiemetický účinek
V předklinických studiích s risperidonem byl pozorován antiemetický účinek. Pokud se tento účinek vyskytne u lidí, může maskovat příznaky a projevy předávkování některými léčivými přípravky nebo stavy, jako je střevní neprůchodnost, Reyův syndrom a mozkový nádor.
Pacienti s poruchou funkce ledvin a jater
Pacienti s poruchou funkce ledvin mají oproti dospělým s normální funkcí ledvin sníženou schopnost eliminovat účinnou antipsychotickou frakci. Pacienti s poruchou funkce jater vykazují zvýšené plazmatické koncentrace volné frakce risperidonu (viz bod 4.2).
Žilní tromboembolismus
V souvislosti s užíváním antipsychotik se vyskytly případy žilního tromboembolismu (VTE). Vzhledem k tomu, že u pacientů léčených antipsychotiky jsou často přítomny získané rizikové faktory pro VTE, měly by být před i během léčby přípravkem Rispen tyto rizikové faktory rozpoznány a následně by měla být uplatněna preventivní opatření.
Peroperační syndrom plovoucí duhovky
U pacientů léčených přípravky s alfau-adrenergním antagonistickým účinkem, včetně přípravku Rispen (viz bod 4.8), byl během operací katarakty pozorován peroperační syndrom plovoucí duhovky (Intaroperative floppy iris syndrome = IFIS).
IFIS může zvýšit riziko očních komplikací v průběhu a po operaci. Před operací by měl být oční chirurg informován o užívání přípravků s alfau-adrenergním antagonistickým účinkem v současnosti anebo v minulosti. Potenciální přínos ukončení léčby alfa1- blokátorem před operací katarakty nebyl stanoven a musí být porovnán s rizikem ukončení léčby antipsychotiky.
Pediatrická populace
Před předepsáním risperidonu dítěti nebo dospívajícímu s poruchou chování je nutno pečlivě zhodnotit fyzikální a sociální příčiny agresivního chování, jako je bolest nebo nepatřičné požadavky okolí.
Sedativní účinek risperidonu je nutno u této populace důkladně monitorovat vzhledem k možnému vlivu na schopnost učit se. Změna doby podávání risperidonu může u dětí a dospívajících zlepšit vliv na útlum pozornosti.
Risperidon byl spojován se středními přírůstky tělesné hmotnosti a body mass indexu (BMI). Doporučuje se počáteční měření hmotnosti před zahájením léčby a její pravidelné sledování.
Změny výšky v dlouhodobé otevřené extensní studii byly v rámci očekávaných norem příslušných danému věku. Dlouhodobý vliv risperidonu na sexuální zrání a růst nebyl plně vyhodnocen.
Vzhledem k potenciálnímu vlivu hyperprolaktinemie na růst a sexuální zrání u dětí a dospívajících je nutno uvážit pravidelné klinické posouzení endokrinologického stavu, včetně stanovení výšky, hmotnosti, sexuální zralosti, monitorování menstruace a jiných účinků potenciálně spojených s prolaktinem.
Během léčby risperidonem je nutno provádět pravidelná vyšetření extrapyramidových symptomů a jiných poruch hybnosti.
Specifická doporučení pro dávkování u dětí a dospívajících jsou uvedena v bodě 4.2.
Pomocné látky
Potahované tablety obsahují laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, vrozeným deficitem laktázy nebo glukoso-galaktosovou malabsorpcí by tento přípravek neměli užívat.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Stejně jako u jiných antipsychotik je nutná opatrnost při předepisování risperidonu spolu s léčivými přípravky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval, jako jsou antiarytmika (např. chinidin, disopyramid, prokainamid, propafenon, amiodaron, sotalol), tricyklická antidepresiva (např. amitriptylin), tetracyklická antidepresiva (např. maprotilin), některá antihistaminika, jiná antipsychotika, některá antimalarika (např. chinin, meflochin) a přípravky způsobujícími poruchu elektrolytové rovnováhy (hypokalémii, hypomagnesémii), bradykardii nebo přípravky, které inhibují metabolismus risperidonu v játrech. Tento seznam je orientační, nikoli úplný.
Účinek přípravku Rispen na jiné léčivé přípravky
Risperidon je nutno používat opatrně v kombinaci s dalšími centrálně účinkujícími léčivými přípravky včetně alkoholu, opioidů, antihistaminik a benzodiazepinů vzhledem ke zvýšenému riziku sedace.
Risperidon může zeslabit účinek levodopy a jiných agonistů dopaminu. Je-li tato kombinace nutná, zejména v konečném stadiu Parkinsonovy choroby, je nutno předepsat nejnižší účinnou dávku obou přípravků.
V post-marketingovém období byla při současném používání risperidonu a antihypertenziv pozorována klinicky významná hypotenze.
Risperidon nevykazuje klinicky významný účinek na farmakokinetiku lithia, valproátu, digoxinu nebo topiramátu.
Účinky jiných léčivých přípravků na Rispen
Při podání s karbamazepinem bylo pozorováno snížení plazmatických koncentrací antipsychotické frakce risperidonu. Podobný účinek může být pozorován např. u rifampicinu, fenytoinu a fenobarbitalu, které také indukují jaterní enzymy CYP3A4 i P-glykoprotein. Při zahájení nebo vysazení léčby karbamazepinem nebo jinými induktory jaterních enzymů CYP3A4/P-glykoproteinu musí lékař přehodnotit dávkování risperidonu.
Fluoxetin a paroxetin, inhibitory CYP2D6, zvyšují plazmatickou koncentraci risperidonu, méně však účinné antipsychotické frakce. Lze očekávat, že další inhibitory CYP2D6, jako chinidin, mohou ovlivňovat plazmatické koncentrace risperidonu podobným způsobem. Při zahájení nebo vysazení léčby fluoxetinem nebo paroxetinem musí lékař přehodnotit dávkování risperidonu.
Verapamil, inhibitor CYP3A4 a P-glykoproteinu, zvyšuje plazmatickou koncentraci risperidonu.
Galantamin a donepezil nevykazují klinicky významný účinek na farmakokinetiku risperidonu a na účinnou antipsychotickou frakci.
Fenothiaziny, tricyklická antidepresiva a některé beta-blokátory mohou zvyšovat plazmatické koncentrace risperidonu, nikoli však účinné antipsychotické frakce. Amitriptylin neovlivňuje farmakokinetiku risperidonu ani účinné antipsychotické frakce.
Cimetidin a ranitidin zvyšují biologickou dostupnost risperidonu, pouze však nepatrně biologickou dostupnost účinné antipsychotické frakce.
Erythromycin, inhibitor CYP3A4, nemění farmakokinetiku risperidonu ani účinné antipsychotické frakce.
Současné užívání psychostimulancií (např. methylfenidátu) a risperidonu u dětí a dospívajícých nemění farmakokinetiku a účinnost risperidonu.
Informace týkající se zvýšené úmrtnosti u starších pacientů s demencí současně užívajících furosemid viz bod 4.4.
Současné podávání paliperidonu a perorálního risperidonu se nedoporučuje, protože paliperidon je aktivní metabolit risperidonu a kombinace těchto dvou látek může vést ke zvýšené expozici účinné antipsychotické frakci.
Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Adekvátní údaje o podávání risperidonu těhotným ženám nejsou k dispozici. Risperidon nebyl ve studiích na zvířatech teratogenní, ale byly pozorovány jiné typy reprodukční toxicity (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo.
U novorozenců, kteří byli během třetího trimestru těhotenství vystaveni vlivu antipsychotik (včetně přípravku Rispen), existuje riziko nežádoucích účinků včetně extrapyramidových příznaků a/nebo příznaků z vysazení. Tyto příznaky se mohou lišit v délce trvání i v závažnosti. Byly hlášeny případy agitovanosti, hypertonie, hypotonie, tremoru, somnolence, respirační tísně nebo poruch příjmu potravy. Proto by novorozenci měli být pečlivě monitorováni.
Rispen by neměl být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně nutné. Je-li nutné přerušení léčby během těhotenství, nesmí se léčba ukončit náhle.
Kojení
Ve studiích na zvířatech byl risperidon i 9-hydroxy-risperidon vylučován do mléka. Bylo prokázáno, že se risperidon a 9-hydroxy-risperidon vylučují v malém množství také do lidského mateřského mléka. O nežádoucích účincích na kojené děti nejsou dostupné údaje. Výhody kojení by proto měly být posouzeny oproti potenciálnímu riziku pro dítě.
Fertilita
Podobně jako další léčivé přípravky, které antagonizují dopaminové D2 receptory, zvyšuje Rispen hladinu prolaktinu. Hyperprolaktinemie může potlačovat hypothalamický GnRH, což vede ke snížení sekrece gonadotropinu hypofýzou. To může dále inhibovat reprodukční funkce u ženských i mužských pacientů narušením gonadální steroidogeneze.
V předklinických studiích nebyly pozorovány relevantní účinky.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Rispen má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje vzhledem k jeho účinku na nervový systém a účinku na zrak (viz bod 4.8). Proto by pacienti měli být upozorněni, aby neřídili nebo neobsluhovali stroje, dokud nebude známa jejich individuální vnímavost.
4.8 Nežádoucí účinky
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky (výskyt > 10 %) jsou: Parkinsonismus, útlum/ospalost, bolest hlavy a nespavost.
Nežádoucí účinky jevící se jako závislé na dávce zahrnují parkinsonismus a akatizii.
Dále jsou uvedeny nežádoucí účinky hlášené z klinických hodnocení a post-marketingové zkušenosti s risperidonem podle kategorie četností z klinických hodnocení s risperidonem. Používána je následující terminologie a frekvence: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1 000 až < 1/100), vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (frekvenci nelze z dostupných údajů určit).
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
|
Třídy orgánových systémů |
Nežádoucí účinky | ||||
|
Frekvence | |||||
|
Velmi časté |
Časté |
Méně časté |
Vzácné |
Velmi vzácné | |
|
Infekce a infestace |
bronchitida, infekce horních cest dýchacích, sinusitida, infekce močových cest, infekce ucha, chřipka |
infekce dýchacích cest, cystitida, infekce oka, tonsilitida, onychomykóza, celulitida, lokalizovaná infekce, virová infekce, akrodermatitida |
infekce | ||
|
Poruchy krve a lymfatického systému |
neutropenie, snížení počtu bílých krvinek, trombocytopenie, anemie, snížení hematokritu, zvýšení počtu eozinofilů |
agranulocytóza c | |||
|
Poruchy imunitního systému |
hypersensitivita |
anafylaktická reakcec | |||
|
Endokrinní poruchy |
hyperprolaktin emiea |
nepřiměřená sekrece antidiuretickéh o hormonu, přítomnost glukosy v moči | |||
|
Poruchy metabolismu a výživy |
zvýšení tělesné hmotnosti, zvýšení chuti k jídlu, snížení chuti k jídlu |
diabetes mellitusb, hyperglykemie, polydipsie, snížení tělesné hmotnosti, anorexie, zvýšení hladiny cholesterolu v krvi |
otrava vodouc, hypoglykemie, hyper- insulinemiec, zvýšení hladin triglyceridů v krvi |
diabetická ketoacidóza | |
|
Psychiatrické poruchy |
porucha spánku, agitovanost, |
mánie, stav zmatenosti, snížení libida, nervozita, noční můry |
otupělost, anorgasmie | ||
|
Poruchy nervového systému |
útlum/ospalo st, parkinsonism usd, bolest hlavy |
akatizied, dystonied, závrať, dyskinezed, tremor |
tardivní dyskineze, cerebrální ischemie, neodpovídání na podněty, ztráta vědomí, snížená |
neuroleptický maligní syndrom, cerebro- vaskulární porucha, diabetické | |
|
úroveň vědomí, konvulzed, synkopa, psychomotorická hyperaktivita, porucha rovnováhy, abnormální koordinace, posturální závrať, porucha pozornosti, dysartrie, dysgeuzie, hypestezie, parestezie |
koma, titubace hlavy | ||||
|
Poruchy oka |
rozmazané vidění, zánět spojivek |
fotofobie, suché oko, zvýšená tvorba slz, oční hyperemie |
glaukom, porucha hybnosti očí, protáčení očí, tvorba ospalků, syndrom plovoucí duhovky (peroperační)c | ||
|
Poruchy ucha a labyrintu |
vertigo, tinitus, bolest ucha | ||||
|
Srdeční poruchy |
fibrilace síní, atrioventrikulární blokáda, poruchy vedení vzruchu, prodloužení QT na EGK, bradykardie, abnormální EKG, palpitace |
sinusová | |||
|
Cévní poruchy |
hypertenze |
hypotenze, ortostatická hypotenze, návaly |
plicní embolie, žilní trombóza | ||
|
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy |
faryngo- laryngeální bolest, kašel, epistaxe, kongesce nosní sliznice |
aspirační pneumonie, plicní kongesce, kongesce sliznic dýchacích cest, šelest, sípání, dysfonie, respirační porucha |
syndrom syndrom spánkové apnoe, hyperventilace | ||
|
Gastro- intestinální poruchy |
bolest břicha, břišní diskomfort, zvracení, nauzea, zácpa, průjem, |
inkontinence stolice, fekalom, gastroenteritida, dysfagie, flatulence |
pankreatitida, obstrukce střev, otok jazyka, cheilitida |
ileus |
|
dyspepsie, sucho v ústech, bolest zubů | |||||
|
Poruchy kůže a podkožní tkáně |
erytém |
kopřivka, svědění, alopecie, hyperkeratóza, ekzém, suchá kůže, změna zbarvení kůže, akné, seboroická dermatitida, poruchy kůže, kožní léze |
poléková vyrážka, lupy |
angioedém | |
|
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně |
svalové spasmy, muskuloskelet ální bolest, bolest zad, artralgie |
zvýšení hladiny kreatin-fosfokinázy v krvi, abnormální držení těla, ztuhlost kloubů, otok kloubů, svalová slabost, bolest krční páteře |
rhabdomyolýza | ||
|
Poruchy ledvin a močových cest |
inkontinence moči |
polakisurie, retence moči, dysurie | |||
|
Stavy spojené s těhotenstvím, šestinedělím a perinatálním obdobím |
syndrom z vysazení léku u novorozenců (viz bod 4.6)c | ||||
|
Poruchy reprodukčního systému a prsu |
erektilní dysfunkce, porucha ejakulace, amenorea, porucha menstruaced, gynekomastie, galaktorea, sexuální dysfunkce, bolest prsů, nepříjemný pocit v prsou, vaginální výtok |
• • c priapismus , opoždění menstruace, pocit plnosti prsů, zvětšení prsů, sekrece z prsů | |||
|
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace |
otokd, pyrexie, bolest na hrudi, astenie, únava, bolest |
otok obličeje, zimnice, zvýšení tělesné teploty, abnormální chůze, žízeň, nepříjemný pocit na hrudi, malátnost, abnormální pocit, diskomfort |
hypotermie, snížení tělesné teploty, chlad končetin, syndrom z vysazení léku, induracec | ||
|
Poruchy jater a žlučových cest |
zvýšení hladin |
|
jaterních transamináz, zvýšení hladiny gamaglutamyl-transferázy, zvýšení hodnot jaterních enzymů | |||||
|
Poranění, otravy a procedurální komplikace |
pád |
procedurální bolest |
a Hyperprolaktinémie může v některých případech vést ke gynekomastii, poruchám menstruace, amenoree a galaktoree.
b V placebem kontrolovaných hodnoceních byl diabetes mellitus hlášen u 0,18 % risperidonem léčených pacientů ve srovnání s 0,11 % ve skupině s placebem. Celkový výskyt ze všech klinických hodnocení byl u pacientů léčených risperidonem 0,43 %.
c Nebylo pozorováno v klinických hodnoceních s risperidonem, ale při post-marketingovém používání risperidonu.
d Mohou se objevit extrapyramidové příznaky: Parkinsonismus (hypersekrece slin, muskuloskeletální ztuhlost, parkinsonismus, slinění, fenomén ozubeného kola, bradykineze, hypokineze, ztuhlost obličejových svalů, svalové napětí, akineze, ztuhlost šíje, svalová ztuhlost, parkinsonská chůze, abnormální glabelární reflex a parkinsonský klidový třes), akatizie (akatizie, neklid, hyperkineze a syndrom neklidných nohou), třes, dyskineze (dyskineze, svalové záškuby, choreoatetóza, atetóza a myoklonus), dystonie. Dystonie zahrnuje dystonii, hypertonii, tortikolis, mimovolní svalové kontrakce, svalové kontrakce, blefarospasmus, okulogyraci, paralýzu jazyka, faciální spasmus, laryngospasmus, myotonii, opistotonus, orofaringeální spasmus, pleurototonus, spasmus jazyka a trismus. Je nutno poznamenat, že je zahrnuto širší spektrum příznaků, které nemusejí být nutně extrapyramidového původu. Insomnie zahrnuje iniciální insomnii, střední insomnii; Konvulze zahrnují konvulze typu Grand mal; Menstruační poruchy zahrnují nepravidelnou menstruaci, oligomenoreu; Otok zahrnuje celkový otok, periferní otok, důlkový edém.
Nežádoucí účinky pozorované u lékových forem obsahujících paliperidon
Paliperidon je účinným metabolitem risperidonu, proto se profily nežádoucích účinků obou látek (jak perorálních, tak injekčních lékových forem) prolínají. Kromě výše uvedených nežádoucích účinků byly při užívání přípravků s paliperidonem navíc pozorovány následující nežádoucí účinky, které lze očekávat také u risperidonu.
Srdeční poruchy: Syndrom posturální ortostatické tachykardie
Účinky třídy
Podobně jako u jiných antipsychotik byly po uvedení na trh hlášeny velmi vzácné případy prodloužení QT intervalu. Další účinky na srdce spojené s touto skupinou přípravků hlášené u antipsychotik, které prodlužují QT interval, zahrnují ventrikulární arytmii, ventrikulární fibrilaci, ventrikulární tachykardii, náhlou smrt, zástavu srdce a torsade de pointes.
Žilní tromboembolismus
V souvislosti s použitím antipsychotik byly hlášeny případy žilního tromboembolismu včetně případů plicní embolie a hluboké žilní trombózy - frekvence není známa.
Přírůstek na tělesné hmotnosti
Podíl pacientů se schizofrenií léčených risperidonem a placebem, kteří dosáhli přírůstku tělesné hmotnosti > 7 %, byl porovnán v souhrnné analýze 6-8týdenních placebem kontrolovaných klinických hodnocení; závěrem byl statisticky významně větší přírůstek tělesné hmotnosti u pacientů léčených risperidonem (18 %) oproti placebu (9 %). V souhrnné analýze 3týdenních studií u dospělých pacientů s akutní mánií byl výskyt přírůstku tělesné hmotnosti > 7 % v závěru studie srovnatelný u skupiny s risperidonem (2,5 %) a u skupiny s placebem (2,4 %) a byl mírně vyšší u skupiny s aktivní kontrolou (3,5 %).
V populaci dětí a dospívajících s poruchami chování a jinými disruptivními poruchami chování byl v dlouhodobých klinických studiích střední nárůst tělesné hmotnosti 7,3 kg po 12 měsících léčby. Očekávaný přírůstek tělesné hmotnosti normálních dětí mezi 5-12 lety je 3 až 5 kg za rok. Mezi 12.16. rokem věku je přírůstek tělesné hmotnosti 3 až 5 kg za rok zachován u dívek, zatímco u chlapců je přírůstek přibližně 5 kg za rok.
Další informace u zvláštních populací
Nežádoucí účinky, jejichž výskyt byl vyšší u starších pacientů s demencí nebo u pediatrických pacientů než u dospělé populace, jsou uvedeny níže:
Starší pacienti s demencí
Frekvence transientních ischemických příhod a cerebrovaskulárních příhod hlášených jako nežádoucí účinky v klinických hodnoceních u starších pacientů byly 1,4 %, resp. 1,5 %. Dále byly u starších pacientů s demencí hlášeny s frekvencí > 5 % a s nejméně dvojnásobnou frekvencí než u dospělé populace tyto nežádoucí účinky: infekce močových cest, periferní otok, letargie a kašel.
Pediatrická populace
Všeobecně se předpokládá, že typy nežádoucích účinků u dětí budou podobné typům pozorovaným u dospělých.
U pediatrických pacientů (5 až 17 let) byly s frekvencí > 5 % a s nejméně dvojnásobnou frekvencí než v klinických studiích u dospělé populace hlášeny tyto nežádoucí účinky: somnolence/sedace, únava, bolest hlavy, zvýšení chuti k jídlu, zvracení, infekce horních cest dýchacích, kongesce nosní sliznice, bolest břicha, závrať, kašel, pyrexie, tremor, průjem a enuréza.
Vliv dlouhodobé léčby risperidonem na sexuální zrání a výšku nebyl dostatečně studován (viz bod 4.4, oddíl Pediatrická populace).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Příznaky
Všeobecně se jedná o příznaky vyplývající z vystupňování známých farmakologických účinků risperidonu. Patří k nim ospalost a sedace, tachykardie a hypotenze a extrapyramidové symptomy. Při předávkování byly hlášeny případy prolongace QT intervalu a křečí. Torsade de pointes byly hlášeny v souvislosti s kombinovaným předávkováním risperidonem a paroxetinem.
V případě akutního předávkování je zapotřebí zjistit, zda se nejedná o současné předávkování více přípravky.
Léčba
Je nutné udržovat průchodnost dýchacích cest a zajistit adekvátní okysličení a ventilaci. Je možno zvážit rovněž výplach žaludku (po intubaci, je-li pacient v bezvědomí) a podání živočišného uhlí společně s laxativem, pokud byl příjem léčivého přípravku méně než před jednou hodinou. Okamžitě je nutno zahájit monitorování kardiovaskulárních funkcí a udržovat je kontinuálně s cílem detekce možných arytmií.
Specifické antidotum pro risperidon není známo, proto je zapotřebí zahájit podpůrnou léčbu. Hypotenzi a cirkulační kolaps je nutno léčit adekvátním způsobem - intravenózním podáním tekutin a/nebo sympatomimetiky. Při závažných extrapyramidových příznacích by měla být podávána anticholinergika. Pacient by měl být podroben pečlivému lékařskému dohledu a monitorován až do normalizace stavu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Jiná antipsychotika, ATC kód: N05AX08 Mechanismus účinku
Risperidon je selektivní monoaminergní antagonista s jedinečnými vlastnostmi. Vyznačuje se vysokou afinitou k serotoninergnímu 5-HT2 a dopaminergnímu D2 receptoru. Risperidon se rovněž váže na alfai-adrenergní receptory a s nižší afinitou na Hi-histaminové a alfa2-adrenergní receptory.
Risperidon nemá afinitu k cholinergním receptorům. Ačkoliv je risperidon velmi silným D2 antagonistou, s čímž souvisí jeho terapeutický účinek na pozitivní příznaky schizofrenie, ve srovnání s klasickými antipsychotiky způsobuje nižší útlum psychomotorické aktivity a méně často navozuje katalepsii. Vyvážený centrální serotoninový a dopaminový antagonismus může snižovat pohotovost k nežádoucím extrapyramidovým účinkům a současně rozšiřovat terapeutickou účinnost na negativní a afektivní symptomy schizofrenie.
Klinická bezpečnost a účinnost
Účinnost risperidonu v krátkodobé léčbě schizofrenie byla stanovena ve čtyřech studiích s trváním 4 až 8 týdnů, do kterých bylo zahrnuto více než 2 500 pacientů, kteří splňovali DSM-IV kritéria pro schizofrenii. V 6týdenní placebem kontrolované studii, která zahrnovala titraci risperidonu v dávkách až do i0 mg/den podávaných dvakrát denně, byl risperidon účinnější než placebo v celkovém hodnocení na Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS). V 8týdenní placebem kontrolované klinické studii zahrnující 4 fixní dávky risperidonu (2, 6, 10 a 16 mg/den podávaných dvakrát denně) převýšily všechny čtyři skupiny s risperidonem placebo v celkovém hodnocení na Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS). V 8týdenní studii porovnávající dávky, která zahrnovala pět fixních dávek risperidonu (1, 4, 8, 12 a 16 mg/den podávaných dvakrát denně), převýšily skupiny se 4, 8 a 16 mg risperidonu za den skupinu s 1 mg risperidonu v celkovém hodnocení na PANSS. Ve 4týdenní placebem kontrolované studii porovnávající dávky, která zahrnovala dvě fixní dávky risperidonu (4 a 8 mg/den podávaných jednou denně), převýšily skupiny s oběma dávkami risperidonu placebo v několika PANSS kritériích, včetně celkového PANSS a hodnocení odpovědi (> 20% snížení celkového PANSS skóre). V dlouhodobém hodnocení byli dospělí ambulantní pacienti splňující DSM-IV kritéria pro schizofrenii a klinicky stabilizovaní po nejméně 4 týdny na antipsychotické léčbě randomizováni do skupiny s risperidonem 2 až 8 mg/den nebo haloperidolem na pozorování relapsu po dobu 1 až 2 let. Během srovnávaného období byla doba do relapsu u pacientů léčených risperidonem signifikantně delší než u pacientů s haloperidolem.
Manické epizody u bipolární poruchy
Účinnost monoterapie risperidonem u akutní léčby manických epizod spojených s bipolárními poruchami I byla prokázána ve třech dvojitě slepých placebem kontrolovaných studiích s monoterapií u přibližně 820 pacientů, kteří trpěli bipolární poruchou I, založeno na DSM-IV kritériích. Ve třech studiích byl risperidon v dávce 1 až 6 mg/den (počáteční dávka 3 mg ve dvou studiích a 2 mg v jedné studii) významně účinnější než placebo podle předem stanoveného výstupu, tj. změny od původního stavu v celkovém skóre Young Mania Rating Scale (YMRS) ve 3. týdnu. Sekundární výstupy prokazující účinnost byly konzistentní s primárním výstupem. Procento pacientů s poklesem >50 % celkového YMRS skóre od počátečního stavu do hodnocení po 3. týdnu bylo signifikantně vyšší u risperidonu než u placeba. Jedna z těchto studií zahrnovala i větev s haloperidolem a 9týdenní dvojitě slepou udržovací fázi. Účinnost byla zachována po celé 9týdenní sledované období. Změna celkového YMRS od výchozího stavu se stále zlepšovala a ve 12. týdnu byla srovnatelná pro risperidon a haloperidol.
Účinnost risperidonu jako přídatné léčby k stabilizátorům nálady při léčbě akutní mánie byla doložena v jedné ze dvou 3týdenních dvojitě slepých studií u přibližně 300 pacientů, kteří splňovali DSM-IV kritéria pro bipolární poruchu I. V jedné 3týdenní studii byl risperidon podáván v dávce 1 až 6 mg/den (počáteční dávka 2 mg/den) spolu s lithiem nebo valproátem; kombinace s risperidonem byla účinnější než samotné lithium nebo valproát v předem stanoveném výstupu, tj. změně od výchozího stavu v celkovém YMRS skóre ve 3. týdnu. Ve druhé 3týdenní studii nebyl risperidon v dávce 1 až 6 mg/den (počáteční dávka 2 mg/den) kombinovaný s lithiem, valproátem nebo karbamazepinem lepší v redukci celkového YMRS skóre než lithium, valproát nebo karbamazepin jako monoterapie.
Možným zdůvodněním selhání této studie byla indukce clearance risperidonu a 9-hydroxy-risperidonu karbamazepinem, která vedla k subterapeutickým hladinám risperidonu a 9-hydroxy-risperidonu. Po vyloučení skupiny s karbamazepinem v dodatečné analýze byl risperidon podaný spolu s lithiem nebo valproátem účinnější ve snížení celkového YMRS skóre než samotné lithium nebo valproát.
Přetrvávající agrese při demenci
Účinnost risperidonu při léčbě behaviorálních a psychologických symptomů deprese (Behavioural and Psychological Symptoms of Dementia=BPSD), které zahrnují poruchy chování, jako je agresivita, agitovanost, psychóza, poruchy aktivity a afektivity, byla prokázána ve třech dvojitě slepých placebem kontrolovaných studiích u 1 150 starších pacientů se střední nebo těžkou demencí. Jedna studie byla s fixními dávkami risperidonu 0,5, 1 a 2 mg/den. Dvě studie byly s proměnlivými dávkami, kde byly skupiny s dávkou risperidonu v rozmezí 0,5 až 4 mg/den, resp. 0,5 až 2 mg/den. U risperidonu se prokázala statisticky významná a klinicky důležitá účinnost při léčbě agrese a méně konsistentní účinnost při léčbě vzrušení a psychózy u starších pacientů s demencí (měřeno pomocí Behavioural Pathology in Alzheimer’s Disease Rating Scale [BEHAVE-AD] a Cohen Mansfield Agitation Inventory [CMAI]). Léčebný účinek risperidonu nebyl závislý na skóre Mini-Mental State Examination (MMSE) (a tím na závažnosti demence), na sedativních vlastnostech risperidonu, na přítomnosti nebo absenci psychózy a na typu demence - Alzheimerova typu, vaskulární nebo smíšené (viz také bod 4.4).
Pediatrická populace
Porucha chování
Účinnost risperidonu v krátkodobé léčbě disruptivního chování (DBD) byla prokázána ve dvou dvojitě slepých placebem kontrolovaných studiích u přibližně 240 pacientů ve věku 5 až 12 let s DSM-IV diagnózou DBD a hraničními intelektuálními funkcemi nebo slabou až střední mentální retardací/poruchou učení. Ve dvou studiích byl risperidon v dávce 0,02 až 0,06 mg/kg/den významně účinnější než placebo v předem stanoveném parametru, tj. změně oproti výchozímu stavu u podstupnice problematického chování v Nisonger-Child Behaviour Rating Form (N-CBRF) v 6. týdnu.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Risperidon je po perorálním podání úplně vstřebán, vrcholových plazmatických koncentrací dosahuje během 1 až 2 hodin. Absolutní biologická dostupnost risperidonu po perorálním podání je 70 % (CV=25 %). Relativní biologická dostupnost risperidonu z tablet je 94 % (CV=10 %) ve srovnání s roztokem. Absorpce není ovlivněna potravou a risperidon tak lze užívat s jídlem nebo bez jídla. Rovnovážného stavu je u většiny pacientů dosaženo během 1 dne. Rovnovážného stavu 9-hydroxy-risperidonu je dosaženo během 4-5 dní po podání.
Distribuce
Risperidon je rychle distribuován. Distribuční objem činí 1-2 l/kg. V plazmě se risperidon váže na albumin a kyselý alfa1- glykoprotein. Podíl risperidonu vázaného na plazmatické proteiny představuje 90 %, u 9-hydroxy-risperidonu 77 %.
Biotransformace a eliminace
Risperidon je metabolizován cytochromem CYP2D6 na 9-hydroxy-risperidon, jehož farmakologický účinek je podobný risperidonu. Risperidon a 9-hydroxy-risperidon tvoří účinnou antipsychotickou frakci. CYP2D6 je předmětem genetického polymorfismu. Rychlí CYP2D metabolizátoři přeměňují risperidon na 9-hydroxy-risperidon rychle, zatímco pomalí CYP2D metabolizátoři jej přeměňují mnohem pomaleji. Ačkoli rychlí metabolizátoři mají nižší hladinu risperidonu a vyšší hladinu 9-hydroxy-risperidonu než pomalí metabolizátoři, farmakokinetika kombinace risperidonu a 9-hydroxy-risperidonu (tj. aktivní antipsychotické frakce) po jednorázovém a opakovaném podání je obdobná jak u rychlých tak i pomalých metabolizátorů CYP2D6.
Další cestou metabolizace risperidonu je N-dealkylace. In vitro studie na lidských jaterních mikrozomech ukázaly, že risperidon v klinicky významných koncentracích podstatně neinhibuje metabolismus látek metabolizovaných isoenzymy cytochromu P450 včetně CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 a CYP3A5. Jeden týden po podání je 70 % dávky vyloučeno močí a 14 % stolicí. V moči představují risperidon a 9-hydroxy-risperidon 35-45 % dávky. Zbývající podíl tvoří neaktivní metabolity. Po perorálním podání psychotickým pacientům je risperidon eliminován s poločasem přibližně 3 hodiny. Eliminační poločas 9-hydroxy-risperidonu a aktivní antipsychotické frakce činí 24 hodin.
Linearita
Koncentrace risperidonu v plazmě jsou v rámci terapeutického rozmezí odpovídající dávce.
Starší pacienti, porucha funkce jater a ledvin
Studie s jednorázovým podáním prokázala v průměru o 43 % vyšší plazmatické koncentrace účinné antipsychotické frakce, o 38 % delší poločas a snížení clearance účinné antipsychotické frakce o 30 % u starších pacientů. U pacientů s ledvinovou insuficiencí bylo pozorováno zvýšení koncentrací účinné antipsychotické frakce a snížení clearance účinné antipsychotické frakce o průměrně 60 %. U pacientů s jaterní insuficiencí byly plazmatické koncentrace risperidonu normální, ale průměrná volná plazmatická frakce risperidonu byla zvýšena přibližně o 35 %.
Pediatrická populace
Farmakokinetika risperidonu, 9-hydroxy-risperidonu a účinné antipsychotické frakce je u dětí obdobná jako u dospělých.
Pohlaví, rasa a kouření
Analýza farmakokinetiky u populace neprokázala žádný významný vliv pohlaví, rasy nebo kouření na farmakokinetiku risperidonu nebo účinné antipsychotické frakce.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Ve studiích (sub)chronické toxicity, kdy bylo dávkování zahájeno u pohlavně nezralých laboratorních potkanů a psů, byly v závislosti na dávce shledány účinky na samčí a samičí pohlavní ústrojí a mléčné žlázy. Tyto účinky souvisely se zvýšenou hladinou prolaktinu způsobenou blokádou dopaminového D2 receptoru risperidonem. Studie na tkáňových kulturách dále naznačují, že by buněčný růst v lidských tumorech prsu mohl být stimulován prolaktinem. Risperidon nebyl teratogenní u potkanů a králíků.
V reprodukčních studiích s risperidonem u potkanů byly pozorovány nežádoucí účinky na páření a na porodní hmotnost a přežití mláďat. U potkanů byla intrauterinní expozice risperidonu spojena s kognitivním deficitem v dospělosti. Další antagonisté dopaminu měli při podání březím zvířatům negativní vliv na učení a motorický vývoj mláďat. Ve studiích toxicity u mláďat potkanů byly pozorovány vyšší mortalita mláďat a zpožďování fyzického vývoje. Ve 40týdenní studii u štěňat bylo zpožděno pohlavní zrání. Růst dlouhých kostí nebyl dotčen u psů při 3,6násobku maximální humánní expozice pro dospívající (1,5 mg/den) na základě posouzení AUC; účinek na dlouhé kosti a pohlavní zrání byly pozorovány při 15násobku maximální humánní expozice pro dospívající.
Risperidon nebyl genotoxický podle celé řady testů. Ve studiích kancerogenity u perorálního podání risperidonu potkanům a myším byl pozorován nárůst adenomu hypofýzy (myši), endokrinního adenomu slinivky (potkani) a adenomu mléčné žlázy (oba druhy). Tyto nádory mohou být spojeny s prodlouženým antagonismem dopaminu D2 a hyperprolaktinemií. Význam nálezů těchto nádorů u hlodavců pro člověka není znám. In vitro a in vivo modely na zvířatech ukazují, že vysoké dávky risperidonu mohou způsobit prodloužení QT intervalu, což bylo u pacientů spojováno s teoreticky zvýšeným rizikem torsade de pointes.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
laktosa
mikrokrystalická celulosa
magnesium-stearát
předbobtnalý kukuřičný škrob
hypromelosa
makrogol 6000
oxid titaničitý (E 171),
žlutý oxid železitý (E 172), (Rispen 2, Rispen 3) červený oxid železitý (E 172) (Rispen 2) zeleň laková (E 104/132) (Rispen 4)
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
2 roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Druh obalu: PVC/PVDC/Al blistr, příbalová informace, papírová krabička. Velikost balení: 20, 30 a 50 potahovaných tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Žádné zvláštní požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Zentiva k.s., Praha, Česká republika
REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
8.
RISPEN 1: 68/094/02-C RISPEN 2: 68/095/02-C RISPEN 3: 68/096/02-C RISPEN 4: 68/097/02-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace. 3.4.2002
Datum posledního prodloužení registrace: 15.8.2007 10. DATUM REVIZE TEXTU
4.7.2014
19/19