Sp. zn. sukls51226/2015, sukls51227/2015, sukls51229/2015, sukls51233/2015

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Rimal 5 mg/5 mg, tvrdé tobolky Rimal 5 mg/10 mg, tvrdé tobolky Rimal 10 mg/5 mg, tvrdé tobolky Rimal 10 mg/10 mg, tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje ramiprilum 5 mg a amlodipinum 5 mg (jako amlodipini besilas).

Jedna tvrdá tobolka obsahuje ramiprilum 5 mg a amlodipinum 10 mg (jako amlodipini besilas).

Jedna tvrdá tobolka obsahuje ramiprilum 10 mg a amlodipinum 5 mg (jako amlodipini besilas).

Jedna tvrdá tobolka obsahuje ramiprilum 10 mg a amlodipinum 10 mg (jako amlodipini besilas).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka

Rimal 5 mg/5 mg: tvrdé želatinové, světle modré tobolky obsahující bílý až téměř bílý prášek nebo mírně kompaktní shluky; velikost tobolek - č. 3.

Rimal 5 mg/10 mg - tvrdé želatinové tobolky s bílým tělem a modrým víčkem obsahující bílý až téměř bílý prášek nebo lehce kompaktní shluky; velikost tobolek - č. 1.

Rimal 10 mg/5 mg - tvrdé želatinové, bílé tobolky obsahující bílý až téměř bílý prášek nebo lehce kompaktní shluky; velikost tobolek - č. 1 .

Rimal 10 mg/10 mg - tvrdé želatinové, modré tobolky obsahující bílý až téměř bílý prášek nebo lehce kompaktní shluky; velikost tobolek - č. 1 .

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Rimal j e indikován j ako substituční léčba k léčbě hypertenze u pacientů, j ej ichž krevní tlak je dostatečně kontrolován ramiprilem a amlodipinem, podávanými souběžně ve stejných dávkách jakou kombinované tablety, ale jako samostatný léčivý přípravek.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí

Doporučená denní dávka je jedna tobolka dané síly.

Fixní kombinace není vhodná pro zahájení léčby.

Je-li nutná úprava dávkování, může být dávka přípravku Rimal změněna nebo může být zvážena titrace jednotlivých složek volné kombinace.

Pacienti léčení diuretiky

Je nutná opatrnost, protože tito pacienti mohou mít hypovolemií a/nebo depleci solí.

Mají být monitorovány funkce ledvin a hladina draslíku v séru (viz body 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1).

Zvláštní populace

Pacienti s poruchou funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater musí být léčba ramiprilem zahájena pouze pod pečlivým lékařským dohledem a maximální denní dávka je 2,5 mg ramiprilu.

Přípravek Rimal je doporučen pouze u pacientů, kteří byli převedeni na ramipril 5 mg jako optimální udržovací dávku během titrace dávky ramiprilu.

V případě poruchy funkce jater může být eliminace amlodipinu prodloužena. Přípravek by má být podáván těmto pacientům se zvláštní opatrností, neboť doporučení pro přesné dávkování týkající se amlodipinu nebylo stanoveno (viz bod 4.4).

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Pro zjištění optimální počáteční a udržovací dávky u pacientů s poruchou funkce ledvin je třeba dávku pacientům individuálně upravit samostatnou titrací dávky ramiprilu a amlodipinu (pro podrobnosti si přečtěte souhrn údajů o přípravku pro jednotlivé složky léčivých přípravků). Přípravek Rimal je doporučen pouze u pacientů, kteří byli převedeni na ramipril 5 mg jako optimální udržovací dávku během titrace dávky ramiprilu.

Denní dávka ramiprilu u pacientů s poruchou funkce ledvin má vycházet z clearance kreatininu:

-    pokud je clearance kreatininu > 60 ml/min, není nutné upravit úvodní dávku (2,5 mg/den); maximální denní dávka je 10 mg,

-    pokud je clearance kreatininu mezi 30-60 ml/min, není nutné upravit úvodní dávku (2,5 mg/den); maximální denní dávka je 5 mg,

-    pokud je clearance kreatininu mezi 10-30 ml/min, je úvodní dávka 1,25 mg/den a maximální denní dávka je 5 mg,

-    u hemodialyzovaných pacientů s hypertenzí: ramipril je slabě dialyzovatelný, úvodní dávka je 1,25 mg/den a maximální denní dávka je 5 mg; léčivý přípravek má být podáván několik hodin po provedení hemodialýzy.

Amlodipin není dialyzovatelný. Proto se má podávat se zvláštní opatrností pacientům podstupujícím dialýzu (viz bod 4.4).

Během léčby přípravkem Rimal je nutné sledovat renální funkce a hladiny draslíku v séru. V případě zhoršení funkce ledvin je třeba podávání přípravku Rimal ukončit a jeho jednotlivé složky mají být podávány v adekvátně upravených dávkách.

Starší pacienti

Vzhledem k vyšší pravděpodobnosti výskytu nežádoucích účinků mají být úvodní dávky nižší a následná titrace dávky má být postupnější. U velmi starých a slabých pacientů není přípravek Rimal doporučen.

U starších pacientů je možné použití normální režimy dávkování, ale je doporučena opatrnost při titraci dávky (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

V současnosti dostupné údaje pro ramipril a amlodipin jsou popsány v bodech 4.8, 5.1, 5.2 a 5.3, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Způsob podání

Přípravek Rimal je určen k perorálnímu podání.

Přípravek Rimal se má užívat jednou denně ve stejnou denní dobu nezávisle na jídle. Tobolky se nesmí žvýkat nebo drtit.

4.3    Kontraindikace

Vztahující se k přípravku Rimal

-    Hypersenzitivita na léčivé látky, dihydropyridiny, ACE inhibitory nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Vztahující se k ramiprilu:

-    Angioedém v anamnéze (hereditární, idiopatický nebo angioedém při předchozím užití ACE inhibitorů nebo antagonistů receptoru pro angiotensin II (AIIRA).

-    Mimotělní léčba umožňující kontakt krve s negativně nabitým povrchem (viz bod 4.5).

-    Signifikantní bilaterální renální arteriální stenóza nebo renální arteriální stenóza v jediné funkční ledvině.

-    Druhý a třetí trime str těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).

-    Ramipril nesmí být používán u pacientů s hypotenzí nebo v hemodynamicky nestabilních stavech.

-    Současné užívání přípravku Ramil s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (viz body 4.5 a 5.1).

Vztahující se k amlodipinu:

-    Závažná hypotenze.

-    Šok (včetně kardiogenního šoku).

-    Obstrukce výtokového traktu levé komory (např. aortální stenóza vysokého stupně).

-    Hemodynamicky nestabilní srdeční selhání po akutním infarktu myokardu.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Vztahující se k ramiprilu:

Zvláštní skupiny pacientů

•    Těhotenství:

Léčba ACE inhibitory se nemá zahajovat v průběhu těhotenství. Není-li pokračující léčba ACE inhibitory považována za nezbytnou, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na jinou antihypertenzní léčbu, která má ověřený bezpečnostní profil pro použití v těhotenství. Jestliže je těhotenství prokázáno, má být léčba ACE inhibitory okamžitě ukončena, a je-li to vhodné, má být zahájena alternativní terapie (viz body 4.3 a 4.6).

•    Pacienti s vysokým rizikem hypotenze

- Pacienti s výrazně aktivovaným renin-angiotensin-aldosteronovým systémem U pacientů s výrazně aktivovaným renin-angiotensin-aldosteronovým systémem existuje riziko akutního výrazného poklesu krevního tlaku a zhoršení funkce ledvin v důsledku ACE inhibice, především pokud je ACE inhibitor nebo diuretikum jako doprovodná léčba podáván poprvé nebo pokud se podává poprvé zvýšená dávka.

U následujících pacientů je třeba předpokládat významnou aktivaci renin-angiotensin-aldosteronového systému a je zapotřebí lékařský dohled včetně sledování krevního tlaku:

-    pacienti se závažnou hypertenzí,

-    pacienti s dekompenzovaným městnavým srdečním selháním,

-    pacienti s hemodynamicky významnou překážkou přítoku nebo odtoku v levé komoře (např. stenóza aortální nebo mitrální chlopně),

-    pacienti s unilaterální renální arteriální stenózou, přičemž druhá ledvina je funkční,

-    pacienti s deplecí tekutin nebo solí nebo u kterých k ní může dojít (včetně pacientů léčených diuretiky),

-    pacienti s cirhózou jater a/nebo s ascitem,

-    pacienti podstupující velkou operaci nebo během anestézie látkami, které navozují hypotenzi. Všeobecně se doporučuje před zahájením léčby upravit dehydrataci, hypovolémii nebo depleci solí (u pacientů se srdečním selháním se však úprava musí důkladně uvážit s ohledem na riziko objemového přetížení).

-    Přechodné nebo trvalé selhání srdce po infarktu myokardu

-    Pacienti s rizikem srdeční nebo mozkové ischémie v případě akutní hypotenze Úvodní fáze léčby vyžaduje zvláštní lékařský dohled.

• Starší pacienti Viz bod 4.2.

Chirurgický výkon

Je-li to možné, doporučuje se ukončit léčbu inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu, jako je např. ramipril, jeden den před operací.

Sledování renálních funkcí

Před zahájením léčby a po dobu léčby, především v počátečních týdnech, musí být sledovány funkce ledvin a popřípadě upraveno dávkování. Zvláště důkladné sledování je nutné u pacientů s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2). Riziko zhoršení funkce ledvin existuje hlavně u pacientů s městnavým srdečním selháním nebo po transplantaci ledviny.

Angioedém

U pacientů léčených ACE inhibitory, včetně ramiprilu, byl hlášen výskyt angioedému (viz bod 4.8).

V případě angioedému musí být léčba ramiprilem ukončena.

Musí být ihned zahájena neodkladná lékařská pomoc. Pacient musí zůstat na pozorování nejméně 12 až 24 hodin a může být propuštěn až po úplném vymizení příznaků.

U pacientů léčených ACE inhibitory, včetně ramiprilu, byl hlášen výskyt intestinálního angioedému (viz bod 4.8). Tito pacienti měli bolesti břicha (s nauzeou nebo se zvracením nebo bez těchto příznaků).

Anafylaktické reakce během desenzibilizace

Pravděpodobnost a závažnost anafylaktických a anafylaktoidních reakcí na jed hmyzu a další alergeny se v důsledku ACE inhibice zvyšuje. Před desenzibilizací je potřeba zvážit dočasné pozastavení léčby ramiprilem.

Hyperkalemie

U některých pacientů léčených ACE inhibitory včetně ramiprilu byla pozorována hyperkalemie. K pacientům s rizikem výskytu hyperkalemie patří pacienti s renální insuficiencí, věk (>70 let), pacienti s nekontrolovaným onemocněním diabetes mellitus, pacienti užívající draselné soli, draslík šetřící diuretika a další léky zvyšující hladinu draslíku v plazmě, nebo stavy, jako je například dehydratace, akutní srdeční dekompenzace a metabolická acidóza. Je-li současné užívání výše uvedených přípravků považováno za vhodné, doporučuje se pravidelné sledování hladiny draslíku v séru (viz bod 4.5).

Neutropenie/agranulocvtóza

Vzácně se vyskytla neutropenie/agranulocytóza stejně jako trombocytopenie a anémie a rovněž byl hlášen útlum kostní dřeně. Doporučuje se sledovat počet bílých krvinek, aby bylo možné odhalit případnou leukopenii. Častější kontroly jsou doporučeny v počátečních fázích léčby a u pacientů s poruchami funkce ledvin, u pacientů, kteří mají současně poruchy kolagenu (např. lupus erytematodes nebo sklerodermie) a u pacientů léčených jinými léčivými přípravky, které mohou navozovat změny krevního obrazu (viz body 4.5 a 4.8).

Etnické rozdíly

ACE inhibitory způsobují vyšší výskyt angioedému u černošské populace v porovnání s ostatními. Podobně jako další ACE inhibitory může být ramipril méně účinný při snižování krevního tlaku u černošské populace, pravděpodobně kvůli vyšší prevalenci hypertenze s nízkou hladinou reninu v černošské populaci s hypertenzí.

Kašel

Při užívání ACE inhibitorů byl hlášen kašel. Obvykle se jedná o neproduktivní, přetrvávající kašel, který vymizí po ukončení léčby. Kašel vyvolaný ACE inhibitorem je třeba zvážit v rámci diferenciální diagnózy kašle.

Duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS)

Duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS)

Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotensin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotensin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).

Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.

Vztahující se k amlodipinu:

Hypertenzní krize

Bezpečnost a účinnost amlodipinu u hypertenzní krize nebyla stanovena.

Srdeční selhání

Blokátory kalciového kanálu mají být obecně používány s opatrností u pacientů se srdečním selháním V dlouhodobé, placebem kontrolované studii u pacientů se závažným srdečním selháním (třídy NYHA III a IV) byl hlášený výskyt plicního edému vyšší ve skupině léčené amlodipinem než ve skupině placeba (viz bod 5.1). Blokátory kalciových kanálů, včetně amlodipinu, mají být používány s opatrností u pacientů s městnavým srdečním selháním, protože mohou zvyšovat riziko budoucích kardiovaskulárních příhod a mortality.

Pacienti s poruchou funkce jater

Eliminační poločas amlodipinu je prodloužen a hodnoty AUC jsou vyšší u pacientů s poruchou funkce jater; doporučení pro dávkování nebyla stanovena. Podávání amlodipinu proto má být zahájeno na spodní hranici dávkového rozpětí a je třeba opatrnosti jak na začátku léčby, tak při zvyšování dávky. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater může být nutné pomalé titrování dávky a pečlivé sledování.

Použití u starších pacientů

U starších pacientů je třeba dávku zvyšovat s opatrností (viz body 4.2 a 5.2).

Použití u renálního selhání

Amlodipin může být používán u takových pacientů v normálních dávkách. Změny plazmatických koncentrací amlodipinu nekorelují se stupněm poškození ledvin. Amlodipin není dialyzovatelný.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vztahující se k ramiprilu

Kontraindikované kombinace

Mimotělní léčba vedoucí ke kontaktu krve s negativně nabitými povrchy, jako např. dialýza nebo hemofiltrace při použití některých vysoce propustných dialyzačních membrán (např. polyakrylonitrilové membrány) a aferéza lipoproteinů s nízkou denzitou s dextran-sulfátem z důvodu zvýšeného rizika závažných anafylaktoidních reakcí (viz bod 4.3). Při léčbě tohoto typu je nutné uvážit použití jiného typu dialyzační membrány nebo léčivého přípravku z jiné skupiny antihypertenziv.

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotensin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Upozornění pro použití

Soli draslíku, heparin, draslík šetřící diuretika a další přípravky zvyšující hladinu draslíku v plazmě (včetně antagonistů angiotensinu II, trimetoprimu, takrolimu, cyklosporinu): může se vyskytnout hyperkalemie, proto se vyžaduje pečlivé sledování hladiny draslíku v séru.

Antihypertenziva (např. diuretika) a jiné látky snižující krevní tlak (např. nitráty, tricyklická antidepresiva, anestetika, akutní požití alkoholu, baklofen, alfuzosin, doxazosin, prazosin, tamsulosin, terazosin): je třeba očekávat zvýšení rizika hypotenze (viz bod 4.2 pro diuretika).

Vasopresorická sympatomimetika a další látky (např. isoproterenol, dobutamin, dopamin, epinefrin), které mohou snižovat antihypertenzní účinek ramiprilu: doporučuje se sledovat krevní tlak.

Alopurinol, imunosupresiva, kortikosteroidy, prokainamid, cytostatika a další látky, které mohou měnit počet krvinek: zvýšená pravděpodobnost hematologických reakcí (viz bod 4.4).

Soli lithia: ACE inhibitory mohou snižovat vylučování lithia, a proto může být toxicita lithia zvýšena. Proto je nutno sledovat hladinu lithia. Hladina lithia musí být monitorována.

Antidiabetika včetně inzulinu: mohou se vyskytnout hypoglykemické reakce. Doporučuje se pečlivé sledování glykémie.

Nesteroidní antiflogistika (NSAID) a kyselina acetylsalicylová: je třeba očekávat oslabení antihypertenzního účinku ramiprilu. Současné podání ACE inhibitorů a NSAID může mimoto vést ke zvýšenému riziku zhoršení renálních funkcí a ke zvýšení hladiny draslíku v krvi.

Trimethoprim a ve fixní kombinaci se sulfameztoxazolem (kotrimoxazol: U pacientů užívajících ACE inhibitory a trimethoprim a ve fixní kombinaci se sulfamthoxazolem byla pozorována zvýšená incidence hyperkalemie (kotrimoxazol).

Vztahující se k amlodipinu

Účinky jiných léčivých přípravků na amlodipin

Inhibitory CYP3A4: Současné podávání amlodipinu se silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A4 (inhibitory proteázy, azolová antimykotika, makrolidy jako erythromycin nebo klarithromycin, verapamil nebo diltiazem) může významně zvýšit expozici amlodipinu. Klinické důsledky těchto farmakokinetických odchylek mohou být výraznější u starších pacientů. Může být proto nutné pacienty klinicky sledovat a dávku upravit.

Klarithromycin je inhibitor CYP3A4. U pacientů léčených klarithromycinem s amlodipinem existuje zvýšené riziko hypotenze. Pokud je amlodipin používán s klarithromycinem, je doporučeno pečlivé sledování pacientů.

Induktory CYP3A4: Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se účinku induktorů CYP3A4 na amlodipin. Současné podávání induktorů CYP3A4 (např. rifampicin, třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum)) může vést k nižší plazmatické koncentraci amlodipinu. Amlodipin má být podáván s opatrností spolu s induktory CYP3A4.

Současné podávání amlodipinu s grapefruitem či grapefruitovou šťávou se nedoporučuje, protože u některých pacientů může vést k vyšší biologické dostupnosti amlodipinu působící větší pokles krevního tlaku.

Dantrolen (infuze): U zvířat byly po podání verapamilu a intravenózního dantrolenu pozorovány letální ventrikulární fibrilace a kardiovaskulární kolaps v souvislosti s hyperkalemií. Z důvodu možného rizika hyperkalemie je nutné se u pacientů náchylných ke vzniku maligní hypertermie a během léčby maligní hypertermie vyvarovat souběžnému podání blokátorů kalciového kanálu jako je amlodipin.

Inhibitory mTOR: Zvýšené riziko angioedému je možné u pacientů užívajících současně léky jako jsou inhibitory mTOR (např. temsirolimus, everolimus, sirolimus). Při zahájení léčby je nutná opatrnost.

Existuje riziko zvýšených hladin tacrolimu v krvi při současném podávání s amlodipinem. Pro zabránění toxicitě tacrolimu vyžaduje podávání amlodipinu u pacienta léčeného tacrolimem monitorování hladin tacrolimu v krvi a úpravu dávky tacrolimu, je-li to vhodné.

Účinky amlodipinu na jiné léčivé přípravky

Účinek amlodipinu na snížení krevního tlaku zesiluje účinky jiných léčivých přípravků s antihypertenzními vlastnostmi.

V klinických studiích interakcí nebyl zjištěn vliv amlodipinu na farmakokinetiku atorvastatinu, digoxinu, ethanolu (alkoholu), warfarinu a cyklosporinu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Vztahující se k ramiprilu:_

Podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru těhotenství není doporučeno (viz bod 4.4).

Podávání ACE inhibitorů v druhém a třetím trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz bod 4.3,

4.4)._

Epidemiologické důkazy týkající se rizika teratogenity při podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru těhotenství nebyly průkazné, ale malé zvýšení rizika nelze vyloučit. Není-li pokračující léčba ACE inhibitory považována za nezbytnou, musí být pacientky plánující těhotenství převedeny na jinou antihypertenzní léčbu, která má ověřený bezpečnostní profil pro použití v těhotenství. Po zjištění těhotenství musí být léčba ACE inhibitory ihned ukončena, a je-li to vhodné, musí být zahájena alternativní terapie.

Je známo, že léčba ACE inhibitory během druhého a třetího trimestru těhotenství způsobuje u lidí fetotoxicitu (snížená funkce ledvin, oligohydramnion, zpoždění osifikace lebky) a neonatální toxicitu (renální selhání, hypotenze, hyperkalemie) (viz také bod 5.3). Pokud k expozici ACE inhibitorům došlo od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se ultrazvukové vyšetření renální funkce a lebky. Novorozenci, jejichž matky užívaly ACE inhibitory, musí být pečlivě sledováni v souvislosti s hypotenzí, oligurií a hyperkalemií (viz body 4.3 a 4.4).

Vztahující se k amlodipinu:

Bezpečnost amlodipinu u těhotných žen nebyla stanovena.

Ve studiích se zvířaty byla při podání vysokých dávek pozorována reprodukční toxicita (viz bod 5.3). Proto se jeho použití v těhotenství doporučuje pouze tehdy, pokud neexistuje jiná bezpečnější alternativa a pokud onemocnění samo o sobě vede k většímu riziku pro matku a plod.

Kojení

Vztahující se k ramiprilu:

Vzhledem k nedostatku informací o používání ramiprilu během kojení (viz bod 5.2) se ramipril nedoporučuje a je upřednostňována alternativní léčba s lépe prokázaným bezpečnostním profilem při kojení, a to hlavně v případě novorozenců nebo předčasně narozených dětí.

Vztahující se k amlodipinu:

Není známo, zda se amlodipin vylučuje do mateřského mléka. Při rozhodování o tom, zda pokračovat v kojení nebo ho přerušit, nebo zda pokračovat v léčbě amlodipinem nebo ji přerušit, je třeba zvážit přínos kojení pro dítě a přínos léčby amlodipinem pro matku.

Fertilita

Vztahující se k amlodipinu:

U některých pacientů léčených blokátory kalciových kanálů byly pozorovány reverzibilní biochemické změny v hlavičce spermie. Klinické údaje o možném vlivu amlodipinu na fertilitu nejsou dostatečné.

V jedné studii s potkany byly pozorovány nežádoucí účinky na fertilitu samců (viz bod 5.3).

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Rimal má mírný nebo zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pokud mají pacienti závratě, bolest hlavy, únavu, malátnost nebo nauzeu, může být schopnost porušena. Je nutná opatrnost, zvláště na začátku léčby.

4.8    Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky, které byly pozorovány u ramiprilu nebo amlodipinu samostatně mohou být potenciálními nežádoucími účinky přípravku Rimal.

Frekvence byly hodnoceny podle následující konvence: časté (> 1/100 až <1/10), méně časté (> 1/1 000 až <1/100), vzácné (> 1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Třídy orgánových systémů dle MedDRA	Frekvence	Ramipril	Amlodipin
Poruchy krve a lymfatického systému:	Méně časté	Eozinofilie
	Vzácné	Snížený počet leukocytů (včetně neutropenie nebo agranulocytózy), snížený počet erytrocytů, pokles hemoglobinu, snížený počet trombocytů
	Velmi vzácné		Leukopenie, trombocytopenie

	Není známo	Selhání kostní dřeně, pancytopenie, hemolytická anémie
Endokrinní poruchy	Není známo	Syndrom nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu (SIADH)
Poruchy imunitního systému	Není známo	Anafylaktické nebo anafylaktoidní reakce, zvýšené antinukleární protilátky
	Časté	Zvýšená hladina draslíku v krvi
Poruchy metabolismu a výživy	Méně časté	Anorexie, snížená chuť k jídlu
	Velmi vzácné		Hyperglykemie
	Není známo	Snížená hladina sodíku v krvi
Psychiatrické poruchy	Méně časté	Depresivní nálada, úzkost, nervozita, neklid, poruchy spánku včetně somnolence	Nespavost, změny nálady (včetně úzkosti), deprese
	Vzácné	Stav zmatenosti	Zmatenost
	Není známo	Poruchy pozornosti
Poruchy nervového	Časté	Bolest hlavy, závratě	Ospalost, závratě, bolest hlavy (zejména na počátku léčby)
systému	Méně časté	Vertigo, parestézie, ztráta chuti, porucha vnímání chuti	Synkopa, třes, porucha vnímání chuti, hypestézie, parestézie
	Vzácné	Třes, poruchy rovnováhy
	Velmi vzácné		Hypertonie, periferní neuropatie Ve výjimečných případech byl hlášen extrapyramidový syndrom.
	Není známo	Mozková ischémie včetně ischemické cévní mozkové příhody a tranzitorních ischemických atak, zhoršené psychomotorické schopnosti, pocit pálení, parosmie	Extrapyramidová porucha
Porucha oka	Méně časté	Poruchy vidění včetně rozostřeného vidění	Poruchy vidění (včetně diplopie)
	Vzácné	Konjuktivitida
Poruchy ucha a	Méně časté		Tinitus

labyrintu	Vzácné	Porucha sluchu, tinitus
Srdeční poruchy	Časté		Palpitace
	Méně časté	Ischémie myokardu včetně anginy pectoris nebo infarktu myokardu, tachykardie, arytmie, palpitace, periferní edém
	Velmi vzácné		Infarkt myokardu, arytmie (včetně bradykardie, ventrikulární tachykardie a atriální fibrilace)
Cévní poruchy	Časté	Hypotenze, snížený ortostatický krevní tlak, synkopa	Zrudnutí
	Méně časté	Zrudnutí	Hypotenze
	Vzácné	Cévní stenóza, hypoperfuze, vaskulitida
	Velmi vzácné		Vaskulitida
	Není známo	Raynaudův syndrom
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Časté	Neproduktivní dráždivý kašel, bronchitida, sinusitida, dušnost
	Méně časté	Bronchospasmus včetně zhoršení astmatu, nazální překrvení	Dušnost, rinitida
	Velmi vzácné		Kašel
Gastrointe stinální poruchy	Časté	Gastrointestinální zánět, zažívací obtíže, břišní diskomfort, dyspepsie, průjem, nauzea, zvracení	Bolesti břicha, nauzea
	Méně časté	Pankreatitida (při užívání ACE inhibitorů byly velmi výjimečně hlášeny případy s fatálním průběhem), zvýšené pankreatické enzymy, angioedém tenkého střeva, bolest v horní části břicha včetně gastritidy, zácpa, sucho v ústech	Zvracení, dyspepsie, změna činnosti střev (včetně průjmu a zácpy), sucho v ústech
	Vzácné	Glositida
	Velmi vzácné		Pankreatitida, gastritida, hyperplazie dásní

	Není známo	Aftózní stomatitida
Poruchy jater a žlučových cest	Méně časté	Zvýšení hladiny jaterních enzymů a/nebo konjugovaného bilirubinu
	Vzácné	Cholestatická žloutenka, poškození jaterních buněk
	Velmi vzácné		Hepatitida, žloutenka, zvýšené hodnoty jaterních enzymů (většinou odpovídá cholestáze)
	Není známo	Akutní selhání jater, cholestatická nebo cytolytická hepatitida (velmi výjimečně s fatálním průběhem)
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Časté	Vyrážka, hlavně makulopapulární
	Méně časté	Angioedém; velmi výjimečně může být obstrukce dýchacích cest v důsledku angioedému fatální; svědění, hyperhidróza	Alopecie, purpura, změny zabarvení kůže, hyperhidróza, svědění, vyrážka, exantém
	Vzácné	Exfoliativní dermatitida, kopřivka, onycholýza
	Velmi vzácné	Fotosenzitivní reakce	Angioedém, erythema multiforme, kopřivka, exfoliativní dermatitida, Stevens-Johnsonův syndrom, Quinckeho edém, fotosenzitivní reakce
	Není známo	Toxická epidermální nekrolýza, Stevens-Johnsonův syndrom, erythema multiforme, pemfigus, zhoršená psoriáza, psoriatiformní dermatitida, pemfigoidní nebo lichenoidní exantém nebo enantém, alopecie
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Časté	Svalové křeče, myalgie	Otoky kotníků
	Méně časté	Artralgie	Artralgie, myalgie, svalové křeče, bolesti zad
Poruchy ledvin a		Porucha funkce ledvin	Porucha močení,

močových cest	Méně časté	včetně akutního selhání ledvin, zvýšené vylučování moči, zhoršení preexistující proteinurie, zvýšená hladina močoviny v krvi, zvýšená hladina kreatininu v krvi	nykturie, polyurie
Poruchy reprodukčního systému a prsu	Méně časté	Tranzitorní erektilní impotence, snížení libida	Impotence, gynekomastie
	Není známo	Gynekomastie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Časté	Bolest na hrudi, únava	Edém, únava
	Méně časté	Pyrexie	Bolest na hrudi, astenie, bolest malátnost
	Vzácné	Astenie
Vyšetření	Méně časté		Zvýšení tělesné hmotnosti, snížení tělesné hmotnosti

Pediatrická populace

Bezpečnost ramiprilu byla monitorována u 325 dětí a dospívajících ve věku 2-16 let během 2 klinických studií. Zatímco povaha a závažnost nežádoucích příhod jsou podobné jako u dospělých, frekvence následujících nežádoucích účinků je vyšší u dětí:

-    Tachykardie, nazální překrvení a rinitida „časté“ (tj. >1/100 až < 1/10) u pediatrických pacientů a „méně časté“ (tj. >1/1 000 až <1/100) u dospělých pacientů.

-    Konjunktivitida „častá“ (tj. > 1/100 až <1/10) u pediatrických pacientů, zatímco „vzácná“ (tj. >1/10 000 až <1/1 000) u dospělé populace.

-    Třes a kopřivka „méně časté“ (tj. >1/1 000 až <1/100) u pediatrické populace, zatímco „vzácné“ (tj. >1/10 000 až <1/1 000) u dospělé populace.

Celkový bezpečnostní profil ramiprilu u pediatrických pacientů se významně neliší od bezpečnostního profilu u dospělých.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: http: //www .sukl .cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování Vztahující se k ramiprilu:

K příznakům spojeným s předávkováním ACE inhibitory může patřit výrazná periferní vazodilatace (s výraznou hypotenzí, šokem), bradykardie, poruchy elektrolytů a selhání ledvin. Pacienta je třeba důkladně monitorovat, léčba je podpůrná a symptomatická. Navrhovaná opatření zahrnují primární detoxifikaci (výplach žaludku, podání adsorbentů) a opatření pro obnovu hemodynamické stability, včetně podání alfa₁ adrenergních agonistů nebo podání angiotensinu II (angiotensinamid). Ramiprilát, aktivní metabolit ramiprilu, se hemodialýzou odstraňuje z krevního oběhu obtížně.

Vztahující se k amlodipinu:

U lidí existují jen omezené zkušenosti s úmyslným předávkováním.

Symptomy:

Dostupné údaje naznačují, že silné předávkování může způsobit nadměrnou periferní vazodilataci a pravděpodobně i reflexní tachykardii. Byl hlášen případ výrazné a pravděpodobně dlouhodobé systémové hypotenze se šokem a fatálním koncem.

Léčba:

Klinicky významná hypotenze v důsledku předávkování amlodipinem vyžaduje aktivní podporu kardiovaskulárních funkcí včetně monitorování srdeční a respirační funkce, elevaci dolních končetin a zvýšenou pozornost při sledování objemu cirkulujících tekutin a objemu vyloučené moči.

Při obnově vaskulárního tonu a krevního tlaku mohou být užitečné vazokonstrikční látky, pokud ovšem jejich aplikace není kontraindikována. K potlačení účinku blokátorů kalciových kanálů je užitečné podat intravenózně kalcium-glukonát.

V některých případech může být užitečný výplach žaludku. U zdravých dobrovolníků bylo prokázáno, že užití živočišného uhlí až do 2 hodin po podání 10 mg amlodipinu snižuje absorpci amlodipinu. Vzhledem k tomu, že amlodipin se ve značné míře váže na bílkoviny krevní plazmy, dialýza nemá při předávkování větší význam.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibitory a blokátory kalciových kanálů ATC kód: C09BB07

Mechanismus účinku ramiprilu:

Ramiprilát, aktivní metabolit proléčiva ramiprilu, inhibuje enzym dipeptidylkarboxypeptidázu I (synonyma: angiotensin konvertující enzym, kinináza II). V plazmě a ve tkáních tento enzym katalyzuje přeměnu angiotensinu I na aktivní vasokonstrikční látku angiotensin II a štěpí aktivní vazodilatátor bradykinin. Snížená tvorba angiotensinu II a inhibice štěpení bradykininu vedou k vazodilataci.

Protože angiotensin II stimuluje také uvolňování aldosteronu, vyvolává ramiprilát snížení sekrece aldosteronu. Průměrná odpověď na monoterapii ACE inhibitorem byla nižší u černošské (afrokaribské) populace s hypertenzí (obvykle jde o populaci s nízkoreninovou hypertenzí) než u jiné populace.

Farmakodynamické účinky

Podání ramiprilu vyvolává výrazné snížení periferní arteriální rezistence. Obvykle nedochází k velkým změnám v renálním plazmatickém průtoku a v glomerulární filtraci. Podávání ramiprilu pacientům s hypertenzí vede ke snížení krevního tlaku vleže a vestoje bez kompenzace zvýšením tepové frekvence. U většiny pacientů dochází po jednorázovém perorálním podání k nástupu antihypertenzního účinku během 1 až 2 hodin. Maximálního účinku je obvykle dosaženo během 3 až 6 hodin. Antihypertenzní účinek jedné dávky obvykle trvá 24 hodin.

Maximální antihypertenzní účinek při kontinuálním podávání ramiprilu je obvykle pozorován po 3 až 4 týdnech. Bylo prokázáno, že antihypertenzní účinek přetrvává při dlouhodobém podávání po dobu 2 let.

Náhlé vysazení ramiprilu nevyvolává rychlý a výrazný vzestup krevního tlaku.

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans

Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro angiotensin II.

Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.

V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat současně.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotensin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Mechanismus účinku amlodipinu:

Amlodipin je inhibitorem transportu kalciových iontů ze skupiny dihydropyridinů (blokátorem pomalých kalciových kanálů neboli antagonistou kalciových iontů) a inhibuje tedy transmembránový transport kalciových iontů do srdečních buněk a buněk hladkého svalstva cévních stěn.

Mechanismus antihypertenzního působení amlodipinu vyplývá z jeho přímého relaxačního účinku na hladké svalstvo cévní stěny. Přesný mechanismus, jímž amlodipin vede k ústupu anginózních bolestí, nebyl dosud zcela poznán, avšak je známo, že amlodipin snižuje rozsah ischemického poškození myokardu dvěma mechanismy:

-    Amlodipin dilatuje periferní arterioly a tím redukuje celkovou periferní rezistenci (afterload), proti níž musí srdce přečerpávat krev. Vzhledem k tomu, že srdeční frekvence při tom zůstává stabilní, snížení dotížení vede k odlehčení práce srdce a snížení spotřeby energie a kyslíkových nároků v myokardu.

-    Mechanismus účinku amlodipinu zahrnuje pravděpodobně také dilataci hlavních větví koronárních tepen a koronárních arteriol, a to jak v normálních, tak i v ischemií postižených oblastech. Důsledkem této dilatace je zlepšená dodávka kyslíku k myokardu u pacientů s koronárními spasmy (Prinzmetalovou čili variantní anginou pectoris).

Amlodipin při dávkování jednou denně u nemocných s hypertenzí klinicky významně snižuje krevní tlak vleže i vestoje po celých 24 hodin. Vzhledem k pomalému nástupu účinku však podání amlodipinu nevede k akutní hypotenzi.

U pacientů s anginou zvyšuje podávání amlodipinu jednou denně celkovou dobu zátěže, dobu do nástupu anginy a dobu do deprese ST segmentu o 1 mm a snižuje jak frekvenci záchvatů anginy, tak spotřebu tablet glyceryl trinitrátu.

Při podání amlodipinu nebyly zjištěny žádné nežádoucí metabolické účinky na lipidy ani změny jejich plazmatických koncentrací; podávání amlodipinu je vhodné i u pacientů s astmatem, diabetes či dnou.

Pacienti s ischemickou chorobou srdeční (ICHS):

Účinnost amlodipinu v prevenci klinických příhod u pacientů s ischemickou chorobou srdeční (ICHS) byla hodnocena v nezávislé, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii u 1997 pacientů; název studie: Comparison of Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis (CAMELOT). Z těchto pacientů bylo 663 léčeno amlodipinem v dávce 5-10 mg, 673 pacientů bylo léčeno enalaprilem v dávce 10-20 mg a 655 pacientů dostávalo placebo vedle standardní léčby statiny, betablokátory, diuretiky a kyseliny acetylsalicylovou po dobu 2 let. Klíčové výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 1. Výsledky ukazují, že léčba amlodipinem souvisela s menším počtem hospitalizací z důvodu anginy a revaskularizací u pacientů s ICHS.

Čestnost kardiovaskulárních příhod, počet (%)				Amlodipin vs placebo
Výsledky	Amlodip in	Placebo	Enalapril	Poměr rizik [95% IS]	p- hodnota
Primární cílové parametry
Nežádoucí kardiovaskulární příhody	110 (16,6)	151 (23,1)	136 (20,2)	0,69 (0,54-0,88)	0,003
Jednotlivé složky
Koronární revaskularizace	78 (11,8)	103 (15,7)	95 (14,1)	0,73 (0,54-0,98)	0,03
Hospitalizace v důsledku anginy	51 (7,7)	84 (12,8)	86 (12,8)	0,58 (0,41-0,82)	0,002
Nefatální infarkt myokardu (MI)	14 (2,1)	19 (2,9)	11 (1,6)	0,73 (0,37-1,46)	0,37
Cévní mozková příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka (TIA)	6 (0,9)	12 (1,8)	8 (1,2)	0,50 (0,19-1,32)	0,15
Kardiovaskulární úmrtí	5 (0,8)	2 (0,3)	5 (0,7)	2,46 (0,48-12,7)	0,27
Hospitalizace v důsledku chronického srdečního selhání (CHF)	3 (0,5)	5 (0,8)	4 (0,6)	0,59 (0,14-2,47)	0,46
Resuscitovaná srdeční zástava	0	4 (0,6)	1 (0,1)	Neuplatňuje se.	0,04
Nově vzniklé periferní cévní onemocnění	5 (0,8)	2 (0,3)	8 (1,2)	2,6 (0,50-13,4)	0,24

Zkratky:

CHF congestive heart failure = chronické srdeční selhání CI confidence interval = IS interval spolehlivosti MI myocardial infarction = infarkt myokardu TIA transient ischemic attack = tranzitorní ischemická ataka

Použití u pacientů se srdečním selháním:

Hemodynamické studie a kontrolované zátěžové klinické studie u pacientů se srdečním selháním třídy

II- IV dle NYHA prokázaly, že amlodipin nevedl ke klinickému zhoršení podle měření tolerance zátěže, ejekční frakce levé komory a klinické symptomatologie.

Placebem kontrolovaná studie (PRAISE) navržená pro hodnocení pacientů se srdečním selháním třídy

III- IV dle NYHA léčených digoxinem, diuretiky a ACE inhibitory prokázala, že amlodipin nevedl ke zvýšení rizika mortality nebo kombinované mortality a morbidity v důsledku srdečního selhání.

V dlouhodobé, placebem kontrolované studii (PRAISE-2) s amlodipinem u pacientů se srdečním selháním NYHA III a IV bez klinických příznaků nebo bez objektivního nálezu svědčícího pro probíhající ischemickou chorobu, kteří užívali stabilní dávky ACE inhibitorů, digitalisu nebo diuretik, neměl amlodipin žádný vliv na celkovou nebo kardiovaskulární mortalitu. Ve stejné skupině pacientů bylo užívání amlodipinu spojeno s vyšším výskytem plicního edému.

Studie léčby v prevenci infarktu myokardu (ALLHAT):

Randomizovaná, dvojitě zaslepená, studie morbidity a mortality ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial), sledovala srovnání léčby novějšími léky: amlodipin 2,5-10 mg/den (blokátor kalciového kanálu), lisinopril 10-40 mg/den (ACE inhibitor) jako léčba první volby terapie proti léčbě thiazidovým diuretikem chlortalidonem 12,5-25 mg/den v léčbě mírné až střední hypertenze.

Celkem 33 357 pacientů s hypertenzí ve věku 55 let nebo starších bylo randomizováno a následně sledováno průměrně 4,9 roku. Pacienti měli minimálně jeden další rizikový faktor ICHS, včetně IM nebo CMP v anamnéze (>6 měsíců před vstupem do studie), nebo jiné dokumentované aterosklerotické onemocnění (celkem 51,5 %), diabetes 2. typu (36,1 %), HDL cholesterol <35 mg/dl (11,6 %), hypertrofii levé komory diagnostikovanou na EKG či echokardiografií (20,9 %), současné kouření cigaret (21,9 %).

Primární cílový parametr byl souborem fatálních koronárních příhod či nefatálních infarktů myokardu. V tomto sledovaném parametru nebyl statisticky významný rozdíl mezi léčbou amlodipinem a chlortalidonem: RR 0,98 [95% CI (0,90-1,07) p=0,65]. Mezi sekundárními cílovými parametry byla incidence srdečního selhání (součást kombinovaného kardiovaskulárního cílového parametru) významně vyšší ve skupině užívající amlodipin v porovnání se skupinou užívající chlortalidon (10,2 % vs. 7,7 %, RR 1,38, (95% CI [ 1,25-1,52] p<0,001)). Nicméně nebyl zjištěn žádný statisticky významný rozdíl v celkové mortalitě při léčbě amlodipinem a chlortalidonem, RR 0,96, (95 % CI [0,89-1,02], p=0,20).

Pediatrická _ populace Vztahující se k ramiprilu

V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii zahrnující 244 pediatrických pacientů s hypertenzí (73 % s primární hypertenzí) ve věku 6-16 let dostávali pacienti buď nízkou, střední či vysokou dávku ramiprilu pro dosažení plazmatické koncentrace ramiprilátu odpovídající rozmezí dávek u dospělých 1,25 mg; 5 mg a 20 mg dle tělesné hmotnosti. Na konci 4 týdenního období podávání ramiprilu nebylo dosaženo cíle sledování ve snížení systolického krevního tlaku, ale při nejvyšší dávce se snížil diastolický krevní tlak. Střední i vysoká dávka ramiprilu vykázaly významné snížení jak systolického, tak i diastolického krevního tlaku u dětí s potvrzenou hypertenzí.

Tento účinek nebylo možné pozorovat během 4týdenní dávku zvyšující, randomizované, dvojitě zaslepené studie u 218 pediatrických pacientů ve věku mezi 6-16 lety (75 % s primární hypertenzí), kdy následně byl přípravek vysazen. Oba krevní tlaky, systolický i diastolický, vykázaly nízký rebound, ale statisticky nevýznamný návrat k základní hodnotě, při všech třech velikostech zkoušené dávky [nízká dávka (0,625 mg - 2,5 mg); střední dávka (2,5 mg - 10 mg); vysoká dávka (5 mg -20 mg)] v závislosti na tělesné hmotnosti. Ramipril nevykázal lineární odpověď na dávku u studované pediatrické populace.

Vztahující se k amlodipinu

Ve studii zahrnující 268 dětí ve věku 6-17 let s predominantní sekundární hypertenzí bylo prokázáno, že dávky amlodipinu 2,5 mg i 5 mg snižovaly systolický krevní tlak významně více než placebo. Rozdíl mezi oběma dávkami nebyl statisticky významný. Tento rozdíl nebyl statisticky významný, Dlouhodobý účinek amlodipinu na růst, dospívání a celkový rozvoj nebyl studován. Dlouhodobá účinnost léčby amlodipinem v dětství na snížení kardiovaskulární morbidity a mortality v dospělosti nebyla rovněž vyhodnocena.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Vztahující se k ramiprilu Absoprce

Ramipril se po perorálním podání rychle vstřebává z gastrointestinálního traktu: maximální plazmatické koncentrace ramiprilu je dosaženo v průběhu jedné hodiny. Na základě údajů analýzy moče je rozsah absorpce nejméně 56% a absorpce není významně ovlivněna přítomností potravy v gastrointestinálním traktu. Biologická dostupnost aktivního metabolitu ramiprilátu po perorálním podání 2,5 mg a 5 mg ramiprilu dosahuje 45%.

Maximální plazmatické koncentrace ramiprilátu, jediného aktivního metabolitu ramiprilu, je dosaženo 2-4 hodiny po užití ramiprilu. Rovnovážného stavu plazmatické koncentrace ramiprilátu po užití obvyklých dávek ramiprilu jednou denně je dosaženo přibližně čtvrtý den léčby.

Distribuce

Na sérové proteiny se váže přibližně 73% ramiprilu a asi 56% ramiprilátu.

Biotransformace

Ramipril se téměř úplně metabolizuje na ramiprilát a ester diketopiperazinu, kyselinu diketopiperazinovou a glukuronidy ramiprilu a ramiprilátu.

Metabolity jsou primárně vylučovány ledvinami.

Pokles plazmatické koncentrace ramiprilátu je vícefázový. Pro svou silnou saturovatelnou vazbu na ACE a slabou disociaci z enzymu má ramiprilát prodlouženou terminální eliminační fázi při velmi nízkých plazmatických koncentracích.

Po vícenásobných dávkách ramiprilu podávaných jednou denně byl účinný poločas koncentrace ramiprilátu 13-17 hodin po dávkách 5-10 mg a delší po nižších dávkách 1,25-2,5 mg. Tento rozdíl souvisí se saturační kapacitou enzymu vázat ramiprilát.

Kojení:

Při jednorázové perorální dávce 10 mg ramiprilu je jeho hladina v mateřském mléku nedetekovatelná. Účinek při opakovaném podání není znám.

Pacienti s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2)

U pacientů se zhoršenou funkcí ledvin je renální exkrece ramiprilátu snížená a renální clearance ramiprilátu proporčně souvisí s clearance kreatininu. To má za následek zvýšenou plazmatickou koncentraci ramiprilátu, která klesá pomaleji než u pacientů s normální funkcí ledvin.

Pacienti s poruchou funkce jater (viz bod 4.2)

U pacientů se zhoršenou funkcí jater je metabolismus ramiprilu na ramiprilát opožděný kvůli snížené aktivitě jaterních esteráz a plazmatická hladina ramiprilu je u těchto pacientů zvýšená. Maximální koncentrace ramiprilátu u těchto pacientů se však neliší od pacientů s normální funkcí jater.

Pediatrická populace

Farmakokinetický profil ramiprilu byl studován u 30 pediatrických pacientů s hypertenzí ve věku 2-16 let s tělesnou hmotností >10 kg. Po podání dávek 0,05 až 0,2 mg/kg se ramipril rychle a rozsáhle metabolizoval na ramiprilát. Maximální plazmatické koncentrace ramiprilu bylo dosaženo během 23 hodin. Clearance ramiprilátu vysoce korelovala s logaritmem tělesné hmotnosti (p < 0,01) i s dávkou (p < 0,001). Clearance i distribuční objem se zvyšoval se zvyšujícím se věkem dětí u každé dávkové skupiny.

Dávky 0,05 mg/kg u dětí dosahovaly srovnatelné úrovně expozice jako u dospělých léčených ramiprilem v dávce 5 mg. Při dávkách 0,2 mg/kg byla u dětí úroveň expozice vyšší, než odpovídá maximální denní dávce 10 mg na den u dospělých.

Vztahující se k amlodipinu

Absorpce

Po perorálním podání v terapeutických dávkách je amlodipin dobře absorbován s dosažením vrcholové plazmatické koncentrace za 6-12 hodin po podání. Absolutní biologická dostupnost se pohybuje v rozmezí 64-80 %. Biologická dostupnost amlodipinu není ovlivněna potravou.

Distribuce

Distribuční objem je přibližně 21 l/kg. Přibližně 97 % cirkulujícího léku je vázáno na plazmatické proteiny. Ustálené plazmatické hladiny amlodipinu jsou dosaženy po 7 až 8 dnech denního podávání.

Biotransformace/eliminace

Amlodipin je ve značné míře metabolizován na inaktivní metabolity v játrech a močí se vylučuje z 10 % v podobě nezměněné substance a ze 60 % ve formě metabolitů. Eliminace z plazmy je bifazická s terminálním biologickým poločasem přibližně 30-50 hodin.

Zvláštní populace

Porucha funkce jater:

O podávání amlodipinu pacientům s poruchou funkce jater existují pouze velmi omezené údaje. Pacienti s jaterní nedostatečností mají sníženou clearance amlodipinu, což má za následek delší poločas a nárůst AUC o přibližně 40-60 %.

Použití u starších pacientů:

Doba potřebná k dosažení vrcholových plazmatických koncentrací amlodipinu je u starších a mladších subjektů obdobná.

Clearance amlodipinu má tendenci se snižovat, což má za následek zvýšení AUC a prodloužení eliminačního poločasu u starších pacientů. Podle očekávání došlo v závislosti na věku studované skupiny u nemocných s městnavým srdečním selháním ke zvýšení AUC a eliminačního poločasu.

Použití u dětí

Farmakokinetická studie byla provedena se 74 dětmi s hypertenzí ve věku 1-17 let (z toho 34 pacientů bylo ve věku 6-12 let a 28 pacientů ve věku 13-17 let), které užívaly dávku 1,25 mg až 20 mg amlodipinu, buď v jedné či dvou dávkách denně. U dětí ve věku 6 až 12 let a u dospívajících ve věku 13-17 let byla typická hodnota perorální clearance (CL/F) 22,5, resp. 27,4 l/h u chlapců, a 16,4 resp.

21.3    l/h u dívek. Byla zjištěna velká variabilita v expozici amlodipinu mezi jedinci. Existují pouze omezené údaje pro děti ve věku do 6 let.

5.3    Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Vztahující se k ramiprilu

Po perorálním podání ramiprilu nebyla prokázána akutní toxicita u hlodavců a psů.

Studie s chronickým perorálním podáváním byly prováděny na potkanech, psech a opicích. U těchto tří druhů byly zjištěny změny hodnot plazmatických elektrolytů a změny krevního obrazu.

V důsledku farmakodynamické aktivity ramiprilu bylo zaznamenáno výrazné zvětšení juxtaglomerulárního aparátu u psa a opice od denních dávek 250 mg/kg/den. Potkani tolerovali denní dávky 2 mg/kg/den, psi 2,5 mg/kg/den a opice 8 mg/kg/den bez škodlivých účinků.

Toxikologické studie reprodukce u potkana, králíka a opice neprokázaly žádné teratogenní vlastnosti. Fertilita nebyla zhoršená u samic ani u samců potkanů.

Podání ramiprilu samicím potkanů ve fetálním období a v období laktace způsobilo nevratné poškození ledvin (dilatace ledvinné pánvičky) u mláďat při denních dávkách 50 mg/kg tělesné hmotnosti nebo vyšších.

Rozsáhlé testování mutagenity s použitím několika testovacích systémů neprokázalo mutagenní ani genotoxické vlastnosti ramiprilu.

U velmi mladých krys bylo pozorováno nevratné poškození ledvin po podání jedné dávky ramiprilu.

Vztahující se k amlodipinu

Reprodukční toxikologie

Reprodukční studie u potkanů a myší prokázaly zpoždění porodu, prodloužení doby porodu a snížení přežití mláďat při dávkách přibližně 50x vyšších než nejvyšší doporučené dávky pro člověka stanovené v mg/kg.

Porucha fertility

Nebyl zjištěn žádný účinek na fertilitu potkanů léčených amlodipinem (samci po dobu 64 dnů a samice po dobu 14 dnů před pářením) v dávkách do 10 mg/kg/den (8x* vyšší než je maximální doporučená dávka u člověka 10 mg na základě konceptu mg/m²). V jiné studii s potkany, kde samci byli léčeni amlodipinem po dobu 30 dnů v dávkách srovnatelných s dávkou pro člověka stanovených dle konceptu mg/kg, byly pozorovány snížené plazmatické hladiny hormonů stimulujících folikuly a testosteronu a rovněž snížení hustoty spermií i počtu zralých spermií a Sertoliho buněk.

Kancerogeneze/mutageneze

U potkanů a myší léčených amlodipinem v potravě po dobu dvou let, v koncentracích vypočtených tak, aby odpovídaly denním úrovním dávky 0,5; 1,25 a 2,5 mg/kg, nebyl podán žádný důkaz o kancerogenitě amlodipinu. Nejvyšší dávka (u myší obdobná a u potkanů dvojnásobná*, než je maximální doporučená klinická dávka 10 mg na základě konceptu mg/m²), byla blízko maximální tolerované dávky u myší, avšak nikoliv u potkanů.

Studie mutagenity neodhalily žádné na dávce závislé účinky jak na genové, tak i na chromosomální úrovni.

*Při hmotnosti pacienta 50 kg

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Obsah tobolky:

Mikrokrystalická celulóza Hypromelóza Krospovidon (typ B)

Glycerol dibehenát

Tobolka:

Želatina

Oxid titaničitý (E171)

Indigokarmin (E132) (jen pro sílu 5/5, 5/10 a 10/10).

6.2    Inkompatibility Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

2 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Al//OPA/Al/PVC blistr 28 tobolek v krabičce

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Medana Pharma SA 10, W. Lokietka Str.

98-200 Sieradz Polsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Rimal 5 mg/5 mg: 58/227/16-C Rimal 5 mg/10 mg: 58/228/16-C Rimal 10 mg/5 mg: 58/229/16-C Rimal 10 mg/10 mg: 58/230/16-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 25.5.2016

10. DATUM REVIZE TEXTU

25.5.2016

20