Rilampin 10 Mg/10 Mg
sp. zn. sukls148988/2014, sukls148990/2014, sukls148991/2014, sukls148992/2014, sukls148993/2014
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
RILAMPIN 2,5 mg/5 mg RILAMPIN 5 mg/5 mg RILAMPIN 5 mg/10 mg RILAMPIN 10 mg/5 mg RILAMPIN 10 mg/10 mg
tvrdé tobolky
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
RILAMPIN 2,5 mg/5 mg, tvrdá tobolka: Jedna tobolka obsahuje ramiprilum 2,5 mg a amlodipini besilas odpovídající amlodipinum 5 mg.
RILAMPIN 5 mg/5 mg, tvrdá tobolka: Jedna tobolka obsahuje ramiprilum 5 mg a amlodipini besilas odpovídající amlodipinum 5 mg.
RILAMPIN 5 mg/10 mg, tvrdá tobolka: Jedna tobolka obsahuje ramiprilum 5 mg a amlodipini besilas odpovídající amlodipinum 10 mg.
RILAMPIN 10 mg/5 mg, tvrdá tobolka: Jedna tobolka obsahuje ramiprilum 10 mg a amlodipini besilas odpovídající amlodipinum 5 mg.
RILAMPIN 10 mg/10 mg, tvrdá tobolka: Jedna tobolka obsahuje ramiprilum 10 mg a amlodipini besilas odpovídající amlodipinum 10 mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA Tvrdá tobolka
RILAMPIN 2,5 mg/5 mg, tvrdé tobolky: tvrdé želatinové tobolky, velikost č. 1, víčko: neprůhledné světle růžové, tělo: neprůhledné bílé. Obsah tobolky: bílý až téměř bílý prášek.
RILAMPIN 5 mg/5 mg, tvrdé tobolky: tvrdé želatinové tobolky, velikost č. 1, víčko: neprůhledné růžové, tělo: neprůhledné bílé. Obsah tobolky: bílý až téměř bílý prášek.
RILAMPIN 5 mg/10 mg, tvrdé tobolky: tvrdé želatinové tobolky, velikost č. 1, víčko: neprůhledné červeno-hnědé, tělo: neprůhledné bílé. Obsah tobolky: bílý až téměř bílý prášek.
RILAMPIN 10 mg/5 mg, tvrdé tobolky: tvrdé želatinové tobolky, velikost č. 1, víčko: neprůhledné tmavě růžové, tělo: neprůhledné bílé. Obsah tobolky: bílý až téměř bílý prášek.
RILAMPIN 10 mg/10 mg, tvrdé tobolky: tvrdé želatinové tobolky, velikost č. 1, víčko: neprůhledné hnědé, tělo: neprůhledné bílé. Obsah tobolky: bílý až téměř bílý prášek.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Léčba hypertenze u dospělých.
RILAMPIN je indikován jako substituční léčba u pacientů, u kterých je krevní tlak dostatečně kontrolován ramiprilem a amlodipinem podávanými současně v odpovídajících dávkách.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
RILAMPIN se nemá používat k zahájení léčby hypertenze. Dávky jednotlivých složek mají být určeny individuálně podle profilu pacienta a podle kontroly krevního tlaku.
Je-li nutná úprava dávkování, má být provedena nejdříve individuálně za použití jednotlivých složek ramiprilu a amlodipinu a až po nastavení vhodných dávek lze přejít na fixní kombinaci přípravku RILAMPIN.
Doporučená dávka je jedna tobolka denně. Nejvyšší denní dávka je jedna tobolka o síle 10 mg/10mg. Zvláštní skupiny pacientů
Porucha funkce ledvin
Pro zjištění optimální počáteční a udržovací dávky u pacientů s poruchou funkce ledvin je třeba dávku pacientům individuálně upravit samostatnou titrací jednotlivých složek amlodipinu a ramiprilu.
Ramipril je mírně dialyzovatelný, léčivý přípravek má být podán několik hodin po provedení hemodialýzy.
Amlodipin není dialyzovatelný. Amlodipin má být podáván pacientům podstupujícím dialýzu se zvláštní opatrností.
Během léčby přípravkem RILAMPIN je nutné sledovat renální funkce a hladiny draslíku v séru. V případě zhoršení funkce ledvin má být podávání přípravku RILAMPIN ukončeno a jeho složky mají být podávány jednotlivě v adekvátně upravených dávkách.
Porucha funkce jater
Nejvyšší denní dávka je 2,5 mg ramiprilu.
Starší pacienti
Jsou doporučeny nižší počáteční dávky u starších osob a následná titrace dávky musí být provedena se zvýšenou opatrností.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku RILAMPIN u dětí nebyla stanovena.
Aktuálně dostupná data jsou popsána v bodech 4.8, 5.1, 5.2 a 5.3, avšak nelze poskytnout žádné doporučení týkající se dávkování.
Způsob podání
Jelikož potrava neovlivňuje vstřebávání ramiprilu a amlodipinu, přípravek RILAMPIN lze podávat nezávisle na jídle. Doporučuje se užívat RILAMPIN vždy ve stejnou denní dobu.
4.3 Kontraindikace
Hypersensitivita na léčivou látku, další inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEI), deriváty dihydropyridinu nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
V souvislosti s ramiprilem:
- Současné užívání přípravku RILAMPIN s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60ml/min/1,73 m2) (viz body 4.5 a 5.1).
- Angioedém v anamnéze (hereditární, idiopatický nebo angioedém po předchozím užití ACE inhibitorů nebo antagonistů receptorů pro angiotenzin II (AIIRA)).
2
- Léčba s použitím extrakorporálního oběhu umožňující kontakt krve s negativně nabitým povrchem (viz bod 4.5).
- Signifikantní bilaterální stenóza renální arterie nebo renální arteriální stenóza u jedné funkční ledviny.
- Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).
- Hypotenze nebo hemodynamicky nestabilní stavy.
V souvislosti s amlodipinem:
- Závažná hypotenze.
- Šok (včetně kardiogenního šoku).
- Obstrukce výtokového traktu levé komory (např. aortální stenóza vysokého stupně).
- Hemodynamicky nestabilní srdeční selhání po akutním infarktu myokardu.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Zvýšená opatrnost se doporučuje u pacientů, kteří jsou současně léčeni diuretiky, jelikož tito pacienti mohou trpět objemovou a/nebo minerální nedostatečností. Je třeba monitorovat renální funkce a hladinu draslíku v séru.
V souvislosti s ramiprilem
Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II anebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snižuje funkci ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).
Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.
Zvláštní skupiny _pacientů
Léčba ACE inhibitory se nemá zahajovat v průběhu těhotenství. Není-li pokračující léčba ACE inhibitory považována za nezbytnou, měly by být pacientky plánující těhotenství převedeny na jinou antihypertenzní léčbu, která má ověřený bezpečnostní profil pro použití v těhotenství. Po zjištění těhotenství má být léčba ACE inhibitory ihned ukončena, a je-li to vhodné, má být zahájena alternativní terapie (viz body 4.3 a 4.6).
Pacienti s mimořádným rizikem hypotenze
- Pacienti s výrazně aktivovaným systémem renin-angiotenzin-aldosteron
U pacientů s výrazně aktivovaným systémem renin-angiotenzin-aldosteron existuje riziko akutního výrazného poklesu krevního tlaku a zhoršení funkce ledvin v důsledku ACE inhibice, zvláště j sou-li ACE inhibitor nebo diuretikum jako doprovodná léčba podávány poprvé, nebo pokud se poprvé podává zvýšená dávka.
Předpokládat významnou aktivaci systému renin-angiotenzin-aldosteron a počítat s lékařským dohledem včetně sledování krevního tlaku je nutné například u těchto pacientů:
- pacienti se závažnou hypertenzí
- pacienti s dekompenzovaným městnavým selháním srdce
- pacienti s hemodynamicky relevantní přítokovou nebo odtokovou překážkou v levé komoře (např. stenóza aortální anebo mitrální chlopně)
- pacienti s unilaterální renální arteriální stenózou, přičemž druhá ledvina je funkční
- pacienti s cirhózou jater a/nebo s ascitem
- pacienti podstupujících velký chirurgický zákrok nebo během anestézie látkami navozujícími hypotenzi.
Všeobecně se před zahájením léčby doporučuje upravit dehydrataci, hypovolémii nebo depleci solí (u pacientů se srdečním selháním se však úprava musí důkladně uvážit s ohledem na riziko objemového přetížení).
- Přechodné nebo trvalé selhávání srdce po infarktu myokardu.
- Pacienti s rizikem srdeční nebo mozkové ischémie při vzniku akutní hypotenze.
Úvodní fáze léčby vyžaduje zvláštní lékařský dohled.
Starší pacienti Viz bod 4.2.
Operace
Tam, kde je to možné, se léčbu inhibitory enzymu konvertujícího angiotensin, jako je ramipril, doporučuje ukončit jeden den před operací.
Sledování renálních funkcí
Před zahájením léčby a po dobu léčby, především v jejích počátečních týdnech, musí být funkce ledvin sledována a dávkování případně upraveno. Zvláště pečlivé sledování je nutné u pacientů s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2). Riziko zhoršení funkce ledvin existuje hlavně u pacientů s městnavým srdečním selháním nebo po transplantaci ledviny.
Angioedém
U pacientů léčených ACE inhibitory včetně ramiprilu byl hlášen výskyt angioedému (viz bod 4.8). V případě angioedému musí být léčba ramiprilem ukončena. Pacient musí být neprodleně léčen v nemocnici. Musí zde zůstat na pozorování nejméně 12 až 24 hodin a propuštěn může být až po úplném vymizení příznaků. U pacientů léčených ACE inhibitory, včetně ramiprilu, byl hlášen výskyt intestinálního angioedému (viz bod 4.8). U těchto pacientů se objevily bolesti břicha (s nebo bez nauzey nebo zvracení).
Anafylaktické reakce během desenzibilizace
Pravděpodobnost a závažnost anafylaktických a anafylaktoidních reakcí na hmyzí jed a další alergeny se v důsledku ACE inhibice zvyšuje. Před desenzibilizací je třeba zvážit dočasné přerušení léčby ramiprilem.
Hyperkalémie
U některých pacientů léčených ACE inhibitory, včetně ramiprilu, byla pozorována hyperkalémie. K pacientům s rizikem výskytu hyperkalémie patří pacienti s renální insuficiencí, starší (> 70 let), pacienti s nekontrolovaným diabetem mellitus, anebo pacienti užívající draselné soli, draslík šetřící diuretika a další léky zvyšující hladinu draslíku v plazmě, nebo u stavů s dehydratací, akutní srdeční dekompenzací a metabolickou acidózou. Je-li současné užívání výše uvedených přípravků považováno za vhodné, doporučuje se pravidelně sledovat hodnoty draslíku v séru (viz bod 4.5).
Neutropenie/agranulocytóza
Vzácně se vyskytla neutropenie/agranulocytóza stejně jako trombocytopenie a anémie a hlášen byl rovněž útlum kostní dřeně. Doporučuje se kontrolovat počet bílých krvinek, aby bylo možné odhalit případnou leukopenii. Častější sledování je doporučeno v počátečních fázích léčby a u pacientů s poruchou funkce ledvin, u pacientů, kteří trpí současným kolagenovým onemocněním (např. lupus erythematodes nebo sklerodermie) a u pacientů léčených jinými přípravky, které mohou způsobit změny v krevním obrazu (viz body 4.5 a 4.8).
Etnické rozdíly
ACE inhibitory způsobují vyšší výskyt angioedému u černošské populace v porovnání s ostatními. Podobně jako další ACE inhibitory může být ramipril při snižování krevního tlaku u černošské populace méně účinný, pravděpodobně kvůli vyšší prevalenci hypertenze při nízké hladině reninu v černošské populaci s hypertenzí.
Při užívání ACE inhibitorů se objevuje kašel. Obvykle se jedná o neproduktivní, přetrvávající kašel, který po přerušení léčby vymizí. Kašel vyvolaný ACE inhibitory je třeba zvažovat v rámci diferenciální diagnózy kašle.
V souvislosti s amlodipinem
Bezpečnost a účinnost amlodipinu u hypertenzní krize nebyla stanovena.
Zvláštní skupiny _pacientů Pacienti se srdečním selháním
Pacienty se srdečním selháním je třeba léčit s opatrností. V dlouhodobé, placebem kontrolované studii u pacientů s těžkou srdeční vadou (NYHA třída III a IV) byl hlášen vyšší výskyt plicního edému ve skupině léčené amlodipinem než ve skupině léčené placebem (viz bod 5.1). Blokátory kalciových kanálů, včetně amlodipinu, mají být u pacientů s městnavým srdečním selháním podávány s opatrností, jelikož mohou zvýšit riziko příštích kardiovaskulárních příhod a mortality.
Pacienti s poruchou funkce jater
Eliminační poločas amlodipinu je u pacientů s poruchou funkce jater prodloužen a hodnoty AUC jsou vyšší; doporučení pro dávkování nebyla stanovena. Podávání amlodipinu by mělo být proto zahájeno na spodní hranici dávkového rozpětí a zvýšené opatrnosti je třeba na začátku léčby a při zvyšování dávky. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater je žádoucí pomalá titrace dávky a pečlivé sledování.
Starší pacienti
U starších pacientů je nutné zvyšovat dávku se zvýšenou opatrností (viz body 4.2 a 5.2).
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
V souvislosti s ramiprilem
Kontraindikované kombinace
Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).
Použití mimotělního oběhu v léčbě vedoucí ke kontaktu krve s negativně nabitými povrchy, jako např. dialýza nebo hemofiltrace při použití některých vysoce propustných membrán (např. polyakrylonitrilové membrány) a aferéza lipoproteinů s nízkou denzitou s dextran-sulfátem z důvodu zvýšeného rizika závažných anafylaktoidních reakcí (viz bod 4.3). Je-li taková léčba vyžadována, je nutné zvážit použití jiného typu dialyzační membrány, nebo léčivého přípravku z jiné skupiny antihypertenziv.
Soli draslíku, heparin, draslík šetřící diuretika a další léčivé látky zvyšující hladinu draslíku v plazmě (včetně antagonistů angiotensinu II, trimetoprimu, takrolimu, cyklosporinu): může se vyskytnout hyperkalemie, proto se vyžaduje pečlivé sledování hladiny draslíku v séru.
Antihypertenziva (např. diuretika) a jiné látky, které mohou snižovat krevní tlak (např. nitráty, tricyklická antidepresiva, anestetika, akutní požití alkoholu, baklofen, alfuzosin, doxazosin, prazosin, tamsulosin, terazosin): je třeba očekávat zvýšení rizika hypotenze (diuretika viz bod 4.2).
Vazopresorická sympatomimetika a další látky (např. isoproterenol, dobutamin, dopamin, epinefrin), které mohou snižovat antihypertenzní účinek ramiprilu: doporučuje se kontrolovat krevní tlak.
Alopurinol, imunosupresiva, kortikosteroidy, prokainamid, cytostatika a další látky, které mohou měnit počet krvinek: zvýšená pravděpodobnost hematologických reakcí (viz bod 4.4).
Soli lithia: ACE inhibitory mohou snižovat vylučování lithia, a proto může být toxicita lithia vyšší. Je třeba proto kontrolovat hladinu lithia.
Antidiabetika včetně inzulinu: mohou se vyskytnout hypoglykemické reakce. Doporučuje se sledovat hladinu glukózy v krvi.
Nesteroidní protizánětlivé látky a kyselina acetylsalicylová: je třeba očekávat snížení antihypertenzního účinku ramiprilu. Současné podání ACE inhibitorů a NSAID může kromě toho vést ke zvýšenému riziku zhoršení renálních funkcí a ke zvýšení hladiny draslíku v krvi.
V souvislosti s amlodipinem
Účinky j jiných léčivých _přípravků na amlodipin
Inhibitory CYP3A4: současné podávání amlodipinu se silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A4 (inhibitory proteázy, azolová antimykotika, makrolidy jako jsou erythromycin nebo klarithromycin, verapamil nebo diltiazem) může významně zvýšit expozici amlodipinu. Klinické důsledky těchto farmakokinetických odchylek mohou být více vyjádřeny u starších pacientů. Proto může být nutné pacienty klinicky sledovat a dávku upravit.
Induktory CYP3A4: nejsou k dispozici žádné údaje týkající se účinku induktorů CYP3A4 na amlodipin. Současné užívání induktorů CYP3A4 (např. rifampicin, Hypericum perforatum) může vést ke snížení plazmatických koncentrací amlodipinu. Amlodipin společně s induktory CYP3A4 je třeba užívat se zvýšenou opatrností.
Současné podávání amlodipinu s grapefruitem či grapefruitovou šťávou se nedoporučuje, protože u některých pacientů může vést k vyšší biologické dostupnosti amlodipinu vyvolávající vyšší pokles krevního tlaku.
Dantrolen (infuze): u zvířat byly po podání verapamilu a intravenózního dantrolenu pozorovány letální ventrikulární fibrilace a kardiovaskulární kolaps v souvislosti s hyperkalémií. Z důvodu možného rizika hyperkalemie je nutné se u pacientů náchylných ke vzniku maligní hypertermie a během léčby maligní hypertermie vyvarovat souběžnému podání blokátorů kalciového kanálu jako je amlodipin.
Účinky amlodipinu na jiné léčivé přípravky
Účinek amlodipinu na snížení krevního tlaku zesiluje účinky jiných léčivých přípravků s antihypertenzními vlastnostmi.
V interakčních klinických studiích nebyl zjištěn vliv amlodipinu na farmakokinetiku atorvastatinu, digoxinu, warfarinu nebo cyklosporinu.
Simvastatin: opakované společné podání dávky 10 mg amlodipinu a 80mg simvastatinu vedlo v porovnání s podáním samotného simvastatinu k 77% zvýšení expozice simvastatinu. Limit dávky simvastatinu při současném podávání amlodipinu představuje 20 mg denně.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Vzhledem k účinkům jednotlivých složek kombinovaného přípravku na těhotenství a kojení: Přípravek RILAMPIN se nedoporučuje užívat v průběhu prvního trimestru těhotenství a je kontraindikován v průběhu druhého a třetího trimestru těhotenství.
Přípravek RILAMPIN se nedoporučuje užívat v průběhu kojení. Rozhodnutí zda pokračovat/přerušit kojení, nebo pokračovat/přerušit léčbu přípravkem RILAMPIN je třeba učinit po zohlednění prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby amlodipinem pro matku.
V souvislosti s ramiprilem
Užívání přípravku RILAMPIN v prvním trimestru těhotenství se nedoporučuje (viz bod 4.4) a ve druhém a třetím trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz body 4.3).
Epidemiologické důkazy týkající se rizika teratogenity v důsledku podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru těhotenství nebyly přesvědčivé, avšak malé zvýšení rizika nelze vyloučit. Není-li pokračující léčba ACE inhibitory považována za nezbytnou, musí být pacientky plánující těhotenství převedeny na jinou antihypertenzní léčbu, která má ověřený bezpečnostní profil pro použití v těhotenství. Po zjištění těhotenství má být léčba ACE inhibitory ihned ukončena, a je-li to vhodné, má být zahájena alternativní terapie.
Je známo, že léčba ACE inhibitory během druhého a třetího trimestru těhotenství způsobuje u lidí fetotoxicitu (snížení funkce ledvin, oligohydramnion, opožděnou osifikaci lebky) a neonatální toxicitu (selhání ledvin, hypotenzi, hyperkalemii). (viz bod 5.3). Pokud došlo k expozici ACE inhibitorům od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se ultrazvukové vyšetření funkce ledvin a vyšetření lebky. Děti, jejichž matky užívaly ACE inhibitory, musí být bedlivě sledovány v souvislosti s hypotenzí, oligurií a hyperkalemií (viz body 4.3 a 4.4).
V souvislosti s amlodipinem
Bezpečnost amlodipinu v těhotenství nebyla u lidí stanovena.
Ve studiích se zvířaty byla při podání vysokých dávek pozorována reprodukční toxicita (viz bod 5.3). Proto se jeho použití v těhotenství doporučuje pouze tehdy, pokud neexistuje jiná bezpečnější alternativa a pokud onemocnění samo o sobě vede k většímu riziku pro matku a plod.
Kojení
V souvislosti s ramiprilem
Vzhledem k nedostatku informací o používání ramiprilu během kojení (viz bod 5.2) se ramipril nedoporučuje a je upřednostňována alternativní léčba s lépe prokázaným bezpečnostním profilem při kojení, a to hlavně v případech novorozenců nebo předčasně narozených dětí.
Není známo, zda se amlodipin vylučuje do mateřského mléka. Při rozhodování o tom, zda pokračovat v kojení nebo je přerušit, nebo zda pokračovat v léčbě amlodipinem nebo ji přerušit, je třeba zvážit prospěšnost kojení pro dítě a prospěšnost léčby amlodipinem pro matku.
Fertilita
U některých pacientů léčených blokátory kalciových kanálů byly pozorovány reverzibilní biochemické změny v hlavičce spermie. Klinické údaje o možném vlivu amlodipinu na fertilitu nejsou dostatečné. V jedné studii s potkany byly pozorovány nežádoucí účinky na fertilitu samců (viz bod 5.3).
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Přípravek RILAMPIN má malý až středně výrazný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Některé nežádoucí účinky (např. příznaky sníženého krevního tlaku jako jsou závratě, bolest hlavy, únava) mohou zhoršit schopnosti koncentrace a reaktivitu a tak představují riziko v situacích, kde jsou tyto schopnosti zvláště důležité (např. při řízení nebo práci se stroji). Může k tomu dojít zejména na počátku léčby nebo při přecházení z jiných léčivých přípravků. Zvýšená opatrnost je žádoucí zvláště na začátku léčby.
4.8 Nežádoucí účinky
Bezpečnostní profil ramiprilu zahrnuje přetrvávající suchý kašel a reakce v důsledku hypotenze. Závažné nežádoucí účinky zahrnují cévní mozkovou příhodu, infarkt myokardu, angioedém, hyperkalemii, poruchy funkce ledvin nebo jater, pankreatitidu, závažné kožní reakce a neutropenii/agranulocytózu.
Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky v průběhu léčby amlodipinem jsou ospalost, závratě, bolest hlavy, palpitace, zrudnutí, bolest břicha, nauzea, otoky kotníků, edémy a únava.
Četnost nežádoucích účinků je definována podle následující konvence:
Velmi časté ( > 1/10); časté (> 1/100 až <1/10); méně časté ( > 1/1 000 až <1/100); vzácné ( > 1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Následující nežádoucí účinky byly hlášeny nezávisle v průběhu léčby ramiprilem a amlodipinem:
|
Třídy orgánových systémů |
F rekvence |
Ramipril |
Amlodipin |
|
Poruchy krve a |
Méně časté |
Eozinofilie | |
|
lymfatického systému |
Vzácné |
Snížený počet bílých krvinek (včetně neutropenie nebo agranulocytózy), snížený počet červených krvinek, pokles hladiny hemoglobinu, snížený počet krevních destiček | |
|
Velmi vzácné |
Leukocytopenie, trombocytopenie | ||
|
Není známo |
Selhání kostní dřeně, pancytopenie, hemolytická anémie | ||
|
Poruchy imunitního |
Velmi vzácné |
Alergické reakce | |
|
systému |
Není známo |
Anafylaktické nebo |
|
Třídy orgánových systémů |
F rekvence |
Ramipril |
Amlodipin |
|
anafylaktoidní reakce, zvýšení antinukleárních protilátek | |||
|
Poruchy metabolismu a výživy |
Časté |
Zvýšená hladina draslíku v krvi | |
|
Méně časté |
Anorexie, snížená chuť k jídlu | ||
|
Velmi vzácné |
Hyperglykémie | ||
|
Není známo |
Snížená hladina sodíku v krvi | ||
|
Psychiatrické poruchy |
Méně časté |
Depresivní nálada, úzkost, nervozita, neklid, poruchy spánku včetně somnolence | |
|
Vzácné |
Stavy zmatenosti | ||
|
Není známo |
Poruchy pozornosti | ||
|
Poruchy nervového systému |
Časté |
Bolest hlavy, závratě |
Somnolence, závratě, bolest hlavy (zvláště na počátku léčby) |
|
Méně časté |
Vertigo, parestézie, ageuzie, dysgeuzie |
Třes, dysgeuzie, synkopa, hypestézie, parestézie | |
|
Vzácné |
Třes, poruchy rovnováhy | ||
|
Velmi vzácné |
Hypertonie, periferní neuropatie | ||
|
Není známo |
Mozková ischémie, včetně ischemické cévní mozkové příhody a transitorní ischemické ataky, zhoršení psychomotorických schopností, pocit pálení, parosmie | ||
|
Poruchy oka |
Méně časté |
Poruchy vidění, včetně rozmazaného vidění |
Poruchy zraku (včetně diplopie) |
|
Vzácné |
Konjunktivitida | ||
|
Poruchy ucha a labyrintu |
Méně časté |
Tinnitus | |
|
Vzácné |
Poruchy sluchu, tinnitus | ||
|
Srdeční poruchy |
Časté |
Palpitace | |
|
Méně časté |
Ischémie myokardu, včetně anginy pectoris nebo infarktu myokardu, tachykardie, arytmie, palpitace, periferní otoky | ||
|
Velmi vzácné |
Infarkt myokardu, arytmie, (včetně bradykardie, komorová tachykardie a fibrilace síní) | ||
|
Cévní poruchy |
Časté |
Hypotenze, snížení |
Zrudnutí |
|
Třídy orgánových systémů |
F rekvence |
Ramipril |
Amlodipin |
|
ortostatického krevního tlaku, synkopa | |||
|
Méně časté |
Zrudnutí | ||
|
Vzácné |
Vaskulární stenóza, snížení perfuze, vaskulitida | ||
|
Velmi vzácné |
Vaskulitida | ||
|
Není známo |
Raynaudův fenomén | ||
|
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy |
Časté |
Neproduktivní dráždivý kašel, bronchitida, sinusitida, dušnost | |
|
Méně časté |
Bronchospasmus včetně zhoršení astmatu, nosní kongesce | ||
|
Velmi vzácné | |||
|
Gastrointestinální poruchy |
Časté |
Gastrointestinální zánět, poruchy trávení, břišní diskomfort, dyspepsie, průjem, nauzea, zvracení | |
|
Méně časté |
Pankreatitida (při užívání ACE inhibitorů byly zcela výjimečně hlášeny případy s fatálním průběhem), zvýšení pankreatických enzymů, angioedém tenkého střeva, bolest v horní části břicha včetně gastritidy, zácpa, sucho v ústech |
Zvracení, dyspepsie, změna vylučování stolice (včetně průjmů a zácpy), sucho v ústech | |
|
Vzácné |
Glositida | ||
|
Velmi vzácné |
Pankreatitida, gastritida, hyperplasie dásní | ||
|
Není známo | |||
|
Poruchy jater a žlučových cest |
Méně časté |
Zvýšení hodnot jaterních enzymů a/nebo konjugovaného bilirubinu | |
|
Vzácné |
Cholestatická žloutenka, poškození jaterních buněk | ||
|
Velmi vzácné |
Hepatitida, žloutenka, zvýšené hodnoty j aterních enzymů* | ||
|
Není známo |
Akutní selhání jater, cholestatická nebo cytolytická hepatitida (velmi výjimečně s fatálním průběhem) | ||
|
Poruchy kůže a podkoží |
Časté |
Vyrážka, zvláště makulo-papulárního typu |
|
Třídy orgánových systémů |
F rekvence |
Ramipril |
Amlodipin |
|
Méně časté |
Angioedém, obstrukce dýchacích cest způsobená angioedémem může mít výjimečně fatální průběh; pruritus; hyperhidróza |
Alopecie, purpura, diskolorace kůže, hyperhidróza, pruritus, vyrážka, exantém | |
|
Vzácné |
Exfoliativní dermatitida, kopřivka, onycholýza | ||
|
Velmi vzácné |
Fotosenzitivní reakce |
Angioedém, erythema multiforme, kopřivka, exfoliativní dermatitida, Stevens-Johnsonův syndrom, Quinckeho edém, fotosenzitivita | |
|
Není známo |
Toxická epidermální nekrolýza, Stevens-Johnsonův syndrom, erythema multiforme, pemphigus, zhoršená psoriáza, psoriatiformní dermatitida, pemfigoidní nebo lichenoidní exantém nebo enantém, alopecie | ||
|
Poruchy svalové a kosterní soustavy a |
Časté |
Svalové křeče, bolest svalů |
Otoky kotníků |
|
pojivové tkáně |
Méně časté |
Artralgie |
Artralgie, myalgie, svalové křeče, bolesti zad |
|
Poruchy ledvin a močových cest |
Méně časté |
Poruchy funkce ledvin včetně akutního selhání ledvin, zvýšené vylučování moče, zhoršení preexistující proteinurie, zvýšená hladina močoviny v krvi, zvýšená hladina kreatininu v krvi |
Poruchy močení, nykturie, zvýšená frekvence močení |
|
Poruchy reprodukčního systému a poruchy |
Méně časté |
Přechodná erektilní impotence, snížení libida |
Impotence, gynekomastie |
|
Není známo |
Gynekomastie | ||
|
Celkové poruchy a |
Časté |
Otoky, únava | |
|
reakce v místě aplikace |
Méně časté |
Pyrexie |
Bolest na hrudi, astenie, bolesti, malátnost |
|
Vzácné |
Astenie | ||
|
Vyšetření |
Méně časté |
Zvýšení nebo snížení tělesné hmotnosti | |
|
*ve většině případů s cho |
estázou | ||
Pediatrická populace
Bezpečnost ramiprilu byla sledována u 325 dětí a dospívajících, ve věku 2-16 let ve dvou klinických studiích. Zatímco povaha a závažnost nežádoucích účinků jsou podobné těm u dospělých, četnost následujících je vyšší u dětí:
- Tachykardie, nosní kongesce a rýma, „časté“ (tj. > 1/100 až < 1/10) u dětí a “méně časté” (tj.
> 1/1 000 až < 1/100) u dospělých
- Konjunktivitida “časté” (tj. > 1/100 až < 1/10) u dětí, zatímco “vzácné” (tj. > 1/10 000 až < 1/1 000) u dospělých.
- Třes a kopřivka “méně časté” (tj. > 1/1 000 až < 1/100) u dětí, zatímco “vzácné” (tj. > 1/10 000 to < 1/1 000) u dospělých.
Celkový bezpečnostní profil pro ramipril u dětí se výrazně neliší od bezpečnostního profilu u dospělých.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10
Webové stránky: www .sukl .cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
V souvislosti s ramiprilem
K příznakům spojeným s předávkováním ACE inhibitory může patřit nápadná periferní vazodilatace (s výraznou hypotenzí, šokem), bradykardie, poruchy elektrolytů a selhání ledvin. Pacienta je třeba důkladně monitorovat, léčba je podpůrná a symptomatická. Navrhovaná opatření zahrnují primární detoxifikaci (výplach žaludku, podání adsorbentů) a opatření pro obnovu hemodynamické stability, včetně podání alfa1 adrenergních agonistů nebo podání angiotenzinu II (angiotenzinamid). Ramiprilát, aktivní metabolit ramiprilu, se hemodialýzou odstraňuje z krevního oběhu obtížně.
V souvislosti s amlodipinem
U lidí existují jen omezené zkušenosti s úmyslným předávkováním.
Příznaky
Dostupné údaje naznačují, že výrazné předávkování může způsobit nadměrnou periferní vazodilataci a pravděpodobně i reflexní tachykardii. Byl hlášen případ výrazné a pravděpodobně dlouhodobé systémové hypotenze až po a včetně šoku s fatálním koncem.
Léčba
Klinicky významná hypotenze v důsledku předávkování amlodipinem vyžaduje aktivní podporu kardiovaskulárních funkcí, včetně opakovaného monitorování srdeční a respirační funkce, elevace dolních končetin a zvýšené pozornosti věnované cirkulujícímu objemu tekutin a objemu vyloučené moče.
Při obnově vaskulárního tonu a krevního tlaku mohou být užitečné vazokonstrikční látky, pokud ovšem jejich aplikace není kontraindikována. K potlačení účinku blokátorů kalciových kanálů je užitečné podat intravenózně kalcium-glukonát.
V některých případech může být užitečný výplach žaludku. U zdravých dobrovolníků bylo prokázáno, že užití živočišného uhlí až do 2 hodin po podání 10 mg amlodipinu snižuje absorpci amlodipinu. Vzhledem k tomu, že amlodipin se ve značné míře váže na bílkoviny krevní plazmy, dialýza nemá při předávkování větší význam.
FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibitory a blokátory kalciových kanálů.
ATC kód: C09BB07
Ramipril
Mechanismus účinku
Ramiprilát, aktivní metabolit proléčiva ramiprilu, inhibuje enzym dipeptidylkarboxypeptidázu I (synonyma: angiotenzin konvertující enzym, kinináza II). V plazmě a ve tkáních tento enzym katalyzuje konverzi angiotenzinu I na aktivní vazokonstrikční látku angiotenzin II a rovněž štěpí aktivní vazodilatátor bradykinin. Snížená tvorba angiotenzinu II a inhibice štěpení bradykininu vedou k vazodilataci.
Protože angiotenzin II stimuluje též uvolňování aldosteronu, vyvolává ramiprilát snížení sekrece aldosteronu. Průměrná odpověď na monoterapii ACE inhibitorem byla nižší u černošské (afrokaribské) populace s hypertenzí (obvykle jde o populaci s nízkoreninovou hypertenzí) než u jiných populací.
Farmakodynamické účinky
Antihypertenzní vlastnosti:
Podání ramiprilu vyvolává výrazné snížení periferní arteriální rezistence. Obvykle nedochází k velkým změnám v renálním plazmatickém průtoku a v glomerulární filtraci. Podávání ramiprilu pacientům s hypertenzí vede ke snížení krevního tlaku vleže a vestoje bez kompenzace zvýšením tepové frekvence. U většiny pacientů dochází k nástupu antihypertenzního účinku během 1 až 2 hodin po jednorázovém perorálním podání. Maximálního účinku je obvykle dosaženo během 3 až 6 hodin. Antihypertenzní účinek jedné dávky trvá obvykle 24 hodin.
Maximální antihypertenzní účinek při pokračujícím podávání ramiprilu je pozorován obvykle po 3 až 4 týdnech. Bylo prokázáno, že antihypertenzní účinek při dlouhodobém podávání přetrvává po dobu 2 let. Náhlé vysazení ramiprilu nevyvolává rychlý a výrazný vzestup krevního tlaku.
Klinická účinnost a bezpečnost
Kardiovaskulární prevence:
Preventivní, placebem kontrolovaná studie (studie HOPE) byla provedena na více než 9 200 pacientech a ramipril byl přidán k standardní terapii. Do studie byli zařazeni pacienti se zvýšeným rizikem kardiovaskulárního onemocnění jednak následkem aterotrombotického kardiovaskulárního onemocnění (onemocnění věnčitých tepen v anamnéze, cévní mozková příhoda, nebo onemocnění periferních cév v anamnéze) nebo diabetu a nejméně ještě s jedním dodatečným rizikovým faktorem (prokázaná mikroalbuminurie, hypertenze, zvýšené hodnoty celkového cholesterolu, nízká hladina HDL cholesterolu anebo kouření cigaret).
Studie prokázala, že ramipril statisticky významně snižuje incidenci infarktu myokardu, úmrtí z kardiovaskulárních příčin a z důvodů cévní mozkové příhody, jak samotných, tak i v kombinaci (primární kombinované případy).
|
Tabulka 1. Studie HOPE: Hlavní výsledky | ||||
|
Ramipril % |
Placebo % |
relativní riziko (95% interval spolehlivosti) |
hodnota p | |
|
Všichni pacienti |
N = 4 645 |
N = 4 652 | ||
|
Primární kombinované příhody |
14,0 |
17,8 |
0,78 (0,70-0,86) |
<0,001 |
|
Infarkt myokardu |
9,9 |
12,3 |
0,80 (0,70-0,90) |
<0,001 |
|
Úmrtí z kardiovaskulárních příčin |
6,1 |
8,1 |
0,74 (0,64-0,87) |
<0,001 |
|
Cévní mozková příhoda |
3,4 |
4,9 |
0,68 (0,56-0,84) |
<0,001 |
|
Sekundární cílové parametry | ||||
|
Úmrtí z jakékoli příčiny |
10,4 |
12,2 |
0,84 (0,75-0,95) |
0,005 |
|
Potřeba revaskularizace |
16,0 |
18,3 |
0,85 (0,77-0,94) |
0,002 |
|
Hospitalizace z důvodů nestabilní anginy |
12,1 |
12,3 |
0,98 (0,87-1,10) |
NS |
|
Hospitalizace z důvodů srdečního selhání |
3,2 |
3,5 |
0,88(0,70-1,10) |
0,25 |
|
Komplikace diabetu |
6,4 |
7,6 |
0,84 (0,72-0,98) |
0,03 |
Studie MICRO-HOPE, předdefinovaná podstudie HOPE, zkoumala účinek přidání 10 mg ramiprilu k stávajícímu léčebnému režimu u 3 577 pacientů ve věku > 55 let (bez omezení horní hranicí), povětšinou s diabetem 2. typu (a nejméně jedním dalším kardiovaskulárním rizikovým faktorem) s normálním anebo s vysokým krevním tlakem, oproti placebu.
Primární analýza prokázala, že u 117 (6,5 %) pacientů na ramiprilu a u 149 (8,4 %) pacientů na placebu, se vyvinula zjevná nefropatie, což koresponduje s RRR 24 %; 95% CI [3 - 40], p = 0,027.
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů.
Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetem mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorování zvýšené riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.
Pediatrická _ populace
V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii bylo zařazeno 244 pediatrických pacientů s hypertenzí (73 % s primární hypertenzí) ve věku od 6 do 16 let. Pacienti dostávali buď nízkou dávku, střední dávku nebo vysokou dávku ramiprilu k dosažení plasmatických koncentrací ramiprilátu odpovídající dávkám u dospělých v rozmezí 1,25 mg, 5 mg a 20 mg, v závislosti na tělesné hmotnosti. Na konci 4týdenního období nebyl ramipril v nejvyšší dávce účinný z hlediska cílového parametru snížení systolického krevního tlaku, ale snížil diastolický krevní tlak. Jak střední, tak vysoká dávka ramiprilu vykázaly významné snížení systolického a diastolického krevního tlaku u dětí s prokázanou hypertenzí.
Tento účinek nebyl pozorován v průběhu 4týdenní, randomizované, dvojitě zaslepené vysazovací studie s eskalací dávky u 218 pediatrických pacientů ve věku od 6 do 16 let (75 % s primární hypertenzí), kde jak diastolický, tak systolický krevní tlak ukázaly mírný vzestup avšak bez statisticky významného návratu k výchozím hodnotám při všech zkoušených dávkách [nízká dávka (0,625 mg až 2,5 mg), střední dávka (2,5 mg až 10 mg) nebo vysoká dávka (5 mg až 20 mg)] ramiprilu v závislosti na tělesné hmotnosti. Ramipril nevykázal u studované pediatrické populace lineární odpověď na podanou dávku.
Amlodipin
Mechanismus účinku
Amlodipin je dihydropiridinovým inhibitorem transportu kalciových iontů (blokátorem pomalých kalciových kanálů neboli antagonistou kalciových iontů) a inhibuje tedy transmembránový transport kalciových iontů do srdečních buněk a buněk hladkého svalstva cévních stěn.
Mechanismus antihypertenzního působení amlodipinu vyplývá z jeho přímého relaxačního účinku na hladké svalstvo cévní stěny. Přesný mechanismus, jímž amlodipin vede k ústupu anginózních bolestí, nebyl dosud zcela poznán, avšak je známo, že amlodipin snižuje rozsah celkové ischemické zátěže dvěma mechanismy:
1) Amlodipin dilatuje periferní arterioly a tím redukuje celkovou periferní rezistenci (afterload), proti níž musí srdce krev přečerpávat. Vzhledem k tomu, že srdeční frekvence zůstává stabilní, snížení zatížení vede k odlehčení práce srdce a snížení spotřeby energie a kyslíkových nároků myokardu.
2) Mechanismus účinku amlodipinu zahrnuje pravděpodobně též dilataci hlavních větví věnčitých tepen a věnčitých arteriol, a to jak v normálních, tak i v ischemií postižených oblastech. Důsledkem této dilatace je zlepšená dodávka kyslíku k myokardu u pacientů s koronárními spasmy (Prinzmetalovou čili variantní anginou pectoris).
U nemocných s hypertenzí, amlodipin při dávkování jednou denně, klinicky významně snižuje krevní tlak vleže i vestoje po celých 24 hodin. Vzhledem k pomalému nástupu účinku však podání amlodipinu nevede k akutní hypotenzi.
Při podání amlodipinu nebyly zjištěny žádné nežádoucí metabolické účinky na lipidy ani změny jejich plasmatických koncentrací; podávání amlodipinu je vhodné i u pacientů s astmatem, diabetem či dnou.
Použití u _pacientů se srdečním selháním
V dlouhodobé, placebem kontrolované studii (PRAISE-2) s amlodipinem u pacientů se srdečním selháním NYHA III a IV bez klinických příznaků nebo bez objektivního nálezu svědčícího pro probíhající ischemickou chorobu, kteří užívali stabilní dávky ACE inhibitorů, digitalisu nebo diuretik, neměl amlodipin žádný vliv na celkovou nebo kardiovaskulární mortalitu. Ve stejné skupině pacientů bylo užívání amlodipinu spojeno s vyšším výskytem plicního edému.
Studie hodnotící_preventivní léčbu infarktu myokardu (ALTHAT)
ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial), dvojitě zaslepená, randomizovaná, studie morbidity a mortality sledovala srovnání léčby novějšími léky: amlodipin 2,5-10 mg/den (blokátor kalciového kanálu), nebo lisinopril 10-40 mg/den (ACE inhibitor), jako terapie první volby oproti thiazidovému diuretiku, chlortalidonu 12,5-25 mg/den při léčbě mírné až středně těžké hypertenze.
Celkem 33 357 pacientů s hypertenzí ve věku 55 let nebo starších bylo randomizováno a následně sledováno průměrně 4,9 roku. Pacienti měli minimálně jeden další rizikový faktor ICHS, včetně: IM nebo CMP v anamnéze (> 6 měsíců před vstupem do studie) nebo jiné dokumentované aterosklerotické kardiovaskulární onemocnění (celkem 51,5 %), diabetes 2. typu (36,1%), HDL cholesterol < 35 mg/dl (11,6 %), hypertrofii levé komory diagnostikovanou EKG či echokardiografií (20,9 %), současné kouření cigaret (21,9 %).
Primární cílový parametr byl souborem fatálních koronárních příhod či nefatálních infarktů myokardu. V tomto sledovaném parametru nebyl statisticky významný rozdíl mezi léčbou amlodipinem a chlortalidonem: RR 0,98 95% CI [0,90-1,07] p=0,65. Mezi sekundárními cílovými parametry byla incidence srdečního selhání (součást kombinovaného kardiovaskulárního cílového parametru) významně vyšší ve skupině užívající amlodipin v porovnání se skupinou užívající chlortalidon (10,2 % vs. 7,7 %, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p<0,001). Nicméně, nebyl zjištěn žádný statisticky významný rozdíl v celkové mortalitě při léčbě amlodipinem a chlortalidonem. RR 0,96 95% CI [0,89-1,02] p=0,20.
Pediatrická _populace (ve věku 6 let a starší)
Ve studii zahrnující 268 dětí ve věku 6-17 let především se sekundární hypertenzí bylo prokázáno, že obě dávky amlodipinu, 2,5 mg a 5 mg, snižovaly systolický krevní tlak významně více než placebo. Rozdíl mezi oběma dávkami nebyl statisticky významný.
Dlouhodobý účinek amlodipinu na růst, dospívání a celkový rozvoj nebyl studován. Dlouhodobá účinnost léčby amlodipinem v dětství na snížení kardiovaskulární morbidity a mortality v dospělosti nebyla rovněž hodnocena.
Evropská agentura pro léčivé přípravky (EMA) rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studie s přípravkem RILAMPIN u všech podskupin pediatrické populace ve schválených indikacích (informace o použití u dětí viz bod 4.2).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Ramipril
Absorpce
Ramipril se po perorálním podání rychle vstřebává z gastrointestinálního traktu: maximální plazmatické koncentrace ramiprilu je dosaženo v průběhu jedné hodiny. Na základě údajů analýzy moče je rozsah absorpce nejméně 56 % a absorpce není významně ovlivněna přítomností potravy v gastrointestinálním traktu. Biologická dostupnost aktivního metabolitu ramiprilátu je po perorálním podání 2,5 mg a 5 mg ramiprilu 45 %. Maximální plazmatické koncentrace ramiprilátu, jediného aktivního metabolitu ramiprilu, je dosaženo 2-4 hodiny po užití ramiprilu. Rovnovážného stavu plazmatické koncentrace ramiprilátu po užití obvyklých dávek ramiprilu jednou denně je dosaženo přibližně čtvrtý den léčby.
Distribuce
Na sérové proteiny se váže přibližně 73 % ramiprilu a asi 56 % ramiprilátu.
Metabolismus
Ramipril se téměř úplně metabolizuje na ramiprilát a ester diketopiperazinu, kyselinu diketopiperazinovou a glukuronidy ramiprilu a ramiprilátu.
Eliminace
Metabolity jsou primárně vylučovány ledvinami. Pokles plazmatické koncentrace ramiprilátu je vícefázový. Pro svou silně saturovatelnou vazbu na ACE a slabou disociaci z enzymu má ramiprilát prodlouženou terminální eliminační fázi při velmi nízkých plazmatických koncentracích.
Po vícenásobných dávkách ramiprilu podávaných jednou denně byl účinný poločas koncentrace ramiprilátu 13-17 hodin po dávkách 5-10 mg a delší po nižších dávkách 1,25-2,5 mg. Tento rozdíl souvisí se saturovatelnou kapacitou enzymu vázat ramiprilát. Podání jediné perorální dávky ramiprilu vedlo k nedetekovatelné hladině ramiprilu a jeho metabolitu v mateřském mléce. Účinky po podání opakovaných dávek jsou však neznámé.
Pacienti s _poruchou _ funkce ledvin (viz bod 4.2)
U pacientů s poruchou funkce ledvin je renální exkrece ramiprilátu snížená a renální clearance ramiprilátu proporčně souvisí s clearance kreatininu. To má za následek zvýšenou plazmatickou koncentraci ramiprilátu, která klesá pomaleji než u pacientů s normální funkcí ledvin.
Pacienti s _poruchou _ funkce _jater (viz bod 4.2)
U pacientů s poruchou funkce jater je metabolismus ramiprilu na ramiprilát opožděný kvůli snížené aktivitě jaterních esteráz a plazmatická hladina ramiprilu je u těchto pacientů zvýšená. Maximální koncentrace ramiprilátu u těchto pacientů se však neliší od pacientů s normální funkcí jater.
Kojení
Při jednorázové perorální dávce 10 mg ramiprilu je hladina ramiprilu v mateřském mléku nedetekovatelná. Účinek opakovaných dávek však není znám.
Pediatrická _ populace
Farmakokinetický profil ramiprilu byl studován u 30 hypertenzních pediatrických pacientů ve věku 2 až 16 let s tělesnou hmotností > 10kg. Po dávkách 0,05 mg/kg až 0,2 mg/kg byl ramipril rychle a úplně metabolizován na ramiprilát. Maximální plasmatické koncentrace ramiprilátu je dosaženo do 2 až 3 hodin.
Clearance ramiprilátu dobře koreluje s log tělesné hmotnosti (p<0,01) jakož i s dávkou (p<0,001). Clearance a distribuční objem se pro každou dávkovou skupinu s věkem dítěte zvyšují. Dávka 0,05 mg/kg dosahuje u dětí expozičních hladin srovnatelných s léčbou dospělých dávkou 5 mg. Dávka 0,2 mg/kg dosahuje u dětí expozičních hladin vyšších než maximální doporučovaná dávka 10 mg denně u dospělých.
Amlodipin
Absorpce, distribuce a vazba na bílkoviny
Po perorálním podání terapeutických dávek je amlodipin dobře absorbován a dosahuje vrcholové plazmatické koncentrace za 6 až 12 hodin po podání. Absolutní biologická dostupnost se pohybuje v rozmezí 64 % až 80 %. Distribuční objem je přibližně 21 l/kg. Studie in vitro prokázaly, že přibližně 97,5 % cirkulujícího amlodipinu je vázáno na plazmatické bílkoviny.
Příjem potravy neovlivňuje biologickou dostupnost amlodipinu.
Biotransformace / eliminace
Terminální plazmatický eliminační poločas činí 35-50 hodin a je konzistentní při dávkování jednou denně. Amlodipin je ve značné míře metabolizován v játrech na inaktivní metabolity. Močí se vylučuje 10 % z původně podané dávky a 60 % metabolitů.
Použití u _poruchy _ funkce _jater
O podávání amlodipinu pacientům s poruchou funkce jater existují pouze velmi omezené údaje. Pacienti s jaterní nedostatečností mají sníženou clearance amlodipinu, což má za následek delší poločas a nárůst AUC o přibližně 40-60 %.
Použití u starších _pacientů
Doba potřebná k dosažení vrcholových plazmatických koncentrací amlodipinu je u starších a mladších subjektů obdobná. Clearance amlodipinu se snižuje, což má za následek zvýšení AUC a prodloužení eliminačního poločasu u starších pacientů. Podle očekávání došlo v závislosti na věku studované skupiny u nemocných s městnavým srdečním selháním ke zvýšení AUC a eliminačního poločasu.
Pediatrická populace
Farmakokinetická studie byla provedena u 74 hypertenzních dětí ve věku 1 až 17 let (34 pacientů bylo ve věku 6 až 12 let, a 28 pacientů ve věku 13 až 17 let), které užívali dávku 1,25 mg až 20 mg amlodipinu, podávanou jednou nebo dvakrát denně. U dětí ve věku 6 až 12 let a u dospívajících ve věku 13-17 let byla typická hodnota perorální clearance (CL/F) 22,5 resp. 27,4 l/hod u chlapců, a 16,4
17
resp. 21,3 l/hod u dívek. Mezi jedinci byla zjištěna velká variabilita v expozici amlodipinu. Pouze omezené údaje jsou hlášené u dětí ve věku do 6 let.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
V souvislosti s ramiprilem
Po perorálním podání ramiprilu nebyla prokázána akutní toxicita u hlodavců a psů.
Studie s chronickým perorálním podáváním byly prováděny u potkanů, psů a opic. U těchto tří druhů byly zjištěny změny hodnot plazmatických elektrolytů a změny krevního obrazu.
V důsledku farmakodynamické aktivity ramiprilu bylo zaznamenáno výrazné zvětšení juxtaglomerulárního aparátu u psů a opic od denních dávek 250 mg/kg/den. Bez škodlivého účinku tolerovali potkani denní dávky 2 mg/kg/den, psi 2,5 mg/kg/den a opice 8 mg/kg/den.
Studie reprodukční toxicity u potkanů, králíků a opic neprokázaly žádné teratogenní vlastnosti. Fertilita nebyla snížena ani u samců a ani u samic potkanů.
Podání ramiprilu samicím potkanů během fetálního období a období laktace vyvolalo u mláďat nevratné poškození ledvin (dilataci ledvinné pánvičky) při denních dávkách 50 mg/kg tělesné hmotnosti nebo vyšších.
Rozsáhlé testování mutagenity s použitím několika testovacích systémů neprokázalo mutagenní ani genotoxické vlastnosti ramiprilu.
U velmi mladých potkanů bylo po jednorázové dávce ramiprilu pozorováno ireverzibilní poškození ledvin.
V souvislosti s amlodipinem
Reprodukční toxikologie:
Reprodukční studie u potkanů a myší prokázaly opožděný nástup porodu, prodloužení doby porodu a snížené přežívání mláďat při dávkách přibližně 50x vyšších než jsou nejvyšší doporučené dávky pro člověka v mg/kg.
Porucha _ fertility:
Nebyl zaznamenán žádný účinek na fertilitu potkanů, kterým byl podáván amlodipin (samci po dobu 64 dnů a samice po dobu 14 dnů před pářením) v dávkách do 10 mg/kg/den (8x1 vyšší než maximální doporučená dávka u člověka 10 mg v přepočtu na mg/m2).
V další studii na potkanech, kde byl amlodipin podáván samcům po dobu 30 dnů v dávkách srovnatelných s dávkou pro člověka, v přepočtu na mg/kg, byly nalezeny snížené plazmatické hladiny folikuly stimulujícího hormonu a testosteronu společně se snížením denzity spermií a počtu zralých spermatid a Sertoliho buněk.
Kancerogeneze, mutageneze:
U potkanů a myší, kterým byl amlodipin podáván v potravě po dobu dvou let v koncentracích odpovídajících denním dávkám 0,5; 1,25 a 2,5 mg/kg nebyla prokázána kancerogenita amlodipinu. Nejvyšší dávka (pro myši podobná a pro potkany dvojnásobná1 než maximální doporučená klinická dávka 10 mg v přepočtu na mg/m2) se blížila maximální tolerované dávce u myší, avšak nikoli u potkanů.
Studie mutagenity neodhalily žádné na dávce závislé účinky ani na genové, ani na chromozomální úrovni.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Obsah tobolky:
Mikrokrystalická celulóza Hydrogenfosforečnan vápenatý Předbobtnalý kukuřičný škrob Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)
Natrium-stearyl-fumarát
Tobolka (2.5 mg/5 mg; 5 mg/5 mg; 10 mg/5 mg; 5 mg/10 mg)
Červený oxid železitý (E172)
Oxid titaničitý (E171)
Želatina
Tobolka (10 mg/10 mg)
Žlutý oxid železitý (E172)
Černý oxid železitý (E172)
Červený oxid železitý (E172)
Oxid titaničitý (E171)
Želatina
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
tvrdé tobolky 2,5mg/5 mg: 2 roky
tvrdé tobolky 5 mg/5 mg, , 10 mg/5 mg, , 5 mg/10 mg a 10 mg/10 mg : 30 měsíců
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
6.5 Druh obalu a obsah balení PA/Al/PVC//Al blistry.
Velikost balení: 28, 30, 32, 56, 60, 90, 91, 96, 98, 100 tvrdých tobolek Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavikurvegur 76 - 78 220 Hafnarfjordur
Island
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
RILAMPIN 2,5 mg/5 mg: 58/306/15-C RILAMPIN 5 mg/5 mg: 58/307/15-C RILAMPIN 5 mg/10 mg: 58/308/15-C RILAMPIN 10 mg/5 mg: 58/309/15-C RILAMPIN 10 mg/10 mg: 58/310/15-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
1.7.2015
10. DATUM REVIZE TEXTU
1.7.2015
20
Na základě tělesné hmotnosti pacienta 50 kg