Ribavirin Teva Pharma B.V. 400 Mg

Sdružené informace o léčivém přípravku

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

PŘÍLOHA I

Ribavirin Teva Pharma B.V. 200 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta přípravku Ribavirin Teva Pharma B.V. obsahuje ribavirinum 200 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

a na druhé straně “7232”).

Světle růžová až růžová, (na jedné straně s vyraženým “93”

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Ribavirin Teva Pharma B.V. je indikován k léčbě dospělých, dětí ve věku 3 let a starších a dospívajících s infekcí virem chronické hepatitidy C (HCV) C a smí být podáván výhradně jako součást kombinované terapie s interferonem alfa-2b. Ribavirin nesmí být užit jako monoterapie.

O účinnosti a bezpečnosti užití ribavirinu v kombinaci s jinými formami interferonu (tzn. nikoli s formou alfa-2b) nejsou k dispozici žádné informace.

Dosud neléčení pacienti

Dospělí pacienti: Ribavirin Teva Pharma B.V. je indikován, a to v kombinaci s interferonem alfa-2b, k léčbě dospělých pacientů s chronickou hepatitidou C všech typů kromě genotypu 1, bez předchozí léčby, bez jaterní dekompenzace, se zvýšenou hladinou alaninaminotransferázy (ALT), s pozitivním nálezem ribonukleové kyseliny viru hepatitidy C (HCV-RNA) (viz bod 4.4).

Pediatričtí pacienti (děti ve věku 3 let a starší a dospívající): Ribavirin Teva Pharma B.V. je určen pro použití v kombinaci s interferonem alfa-2b k léčbě všech typů chronické hepatitidy C kromě genotypu 1 u dětí a dospívajících ve věku 3 let a starších, bez předchozí léčby, bez jaterní dekompenzace a s pozitivním HCV-RNA.

Při rozhodování neodkládat léčbu až do dospělosti je důležité brát v úvahu, že kombinovaná léčba způsobovala inhibici růstu, která u některých pacientů může být ireverzibilní.

Rozhodnutí pro zahájení léčby by se mělo učinit individuálně, případ od případu (viz bod 4.4).

Pacienti po selhání předchozí léčby

Dospělí pacienti: Ribavirin Teva Pharma B.V. je indikován, a to v kombinaci s interferonem alfa-2b, k léčbě dospělých pacientů s chronickou hepatitidou C, kteří měli pozitivní odezvu (s upravením ALT na normální hodnoty na konci léčby) na monoterapii interferonem alfa, ale u nichž následně došlo k relapsu. (viz bod 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu musí zahajovat a kontrolovat lékař se zkušenostmi s léčbou pacientů s chronickou hepatitidou C.

Dávkování

R ibavirin Teva Pharma B.V. musí být užíván v kombinaci s interferonem alfa-2b.

Seznamte se, prosím, také s informacemi pro preskripci interferonu alfa-2b obsaženými v souhrnu informací o tomto přípravku.

Doporučená dávka

Dávka Ribavirinu Teva Pharma B.V. se odvozuje z tělesné hmotnosti pacienta. Tablety Ribavirinu Teva Pharma B.V. se užívají perorálně každý den ve dvou dílčích dávkách (ráno a večer) s jídlem.

Dospělí pacienti:

Dávka přípravku R ibavirin Teva Pharma B.V. se odvozuje z tělesné hmotnosti pacienta (Tabulka 1).

Ribavirin Teva Pharma B.V. musí být užíván v kombinaci s interferonem alfa-2b (3 miliony mezinárodních jednotek [mil.m.j.]třikrát týdně). Volba kombinovaného režimu vychází z charakteristik pacienta. Užitý režim by měl být volen na základě předpokládané účinnosti a bezpečnosti příslušné kombinované terapie u individuálního pacienta (viz bod 5.1).

Tabulka 1 Dávkování Ribavirinu Teva Pharma B.V. podle tělesné hmotnosti
Tělesná hmotnost pacienta (kg)	Denní dávka ribavirinu	Počet 200 mg tablet
<65	800 mg	4 x 200 mg^a
65-80	1000 mg	5 x 200 mg^b
81-105	1200 mg	6 x 200 mg^c
>105	1400 mg	7 x 200 mg^d

a: 2 ráno, 2 večer b: 2 ráno, 3 večer c: 3 ráno, 3 večer d: 3 ráno, 4 večer

Tablety Ribavirinu Teva Pharma B.V. v kombinaci s interferonem alfa-2b:

Na základě výsledků klinických studií se doporučuje trvání léčby minimálně šest měsíců. Během uvedených studií, v nichž byli nemocní léčeni po dobu jednoho roku, se prokázalo, že u pacientů, u nichž nedošlo k virologické odpovědi po šesti měsících léčby (HCV-RNA pod dolní hranicí detekce), byla též minimální pravděpodobnost setrvalé virologické odpovědi (HCV-RNA pod dolní hranicí detekce za šest měsíců po ukončení léčby).

Trvání léčby - dosud neléčení pacienti

• Genotyp non-1: Rozhodnutí o prodloužení léčby na 1 rok u pacientů s negativní HCV-RNA po šesti měsících léčby by mělo být založeno na zhodnocení dalších prognostických faktorů (jako je věk >40 let, mužské pohlaví, přemosťující fibróza).

Trvání léčby -znovu léčení pacienti

• Genotyp 1: Léčba by měla pokračovat dalších šest měsíců (tzn. celkem jeden rok) u těch pacientů, kteří vykazují negativní HCV-RNA po šesti měsících léčby.

Pediatrická populace:

Poznámka: V případě, že pacienti váží < 47 kilogramů nebo nejsou schopni polykat tobolky, je k dispozici ribavirin perorální roztok, který lze užít v případě potřeby.

Dávkování pro děti a dospívající pacienty se u přípravku Ribavirin Teva Pharma B.V. odvozuje z tělesné hmotnosti a u interferonu alfa-2b z povrchu těla.

Dávka podávaná v případě kombinované léčby s interferonem alfa-2b:

V klinických studiích provedených u této populace byl podáván ribavirin v dávkách 15 mg/kg/den a interferon alfa-2b v dávce 3 miliony mezinárodních jednotek (MIU)/m² třikrát týdně (Tabulka 2).

Tabulka 2 Dávkování Ribavirinu Teva Pharma B.V. podle tělesné hmotnosti v případě užívání v kombinaci s interferonem alfa-2b u dětí a dospívajících
Tělesná hmotnost pacienta (kg)	Denní dávka ribavirinu	Počet 200 mg tablet
47-49	600 mg	3 x 200 mg tablety³
50-65	800 mg	4 x 200 mg tablety^b
>65	Viz dávkování u dospělých (Tabulka 1)

a: 1 ráno, 2 večer b: 2 ráno, 2večer

Délka léčby u dětí a dospívajících

Genotyp 2 nebo 3: Doporučená délka trvání léčby je 24 týdnů.

Úprava dávkování u všech pacientů

Pokud se během podávání ribavirinu v kombinaci s interferonem alfa-2b projeví závažné nežádoucí účinky nebo abnormality laboratorních testů, upravte dávky obou přípravků podle potřeby tak, aby nežádoucí účinky opět vymizely. Tyto pokyny byly vypracovány v rámci klinických studií zaměřených na modifikaci dávkování (viz Pokyny pro modifikaci dávek, Tabulka 3). Jelikož pro výsledek léčby může být podstatné dodržování léčby, měla by se dávka co možná nejvíce udržovat v blízkosti doporučeného standardního dávkování. Není možné vyloučit potenciálně negativní dopad snížení dávky ribavirinu na účinnost.

Tabulka 3 Pokyny pro modifikaci dávek na základě laboratorních parametrů
Laboratorní hodnoty	Snižte pouze denní dávku ribavirinu(viz poznámka 1), pokud:	Snižte pouze dávku interferonu alfa-2b (viz poznámka 2), pokud:	Přerušte kombinovanou terapii, pokud je hlášena níže uvedená hodnota výsledku vyšetření: **:
Hemoglobin	<10 g/dl	-	<8,5 g/dl
Dospělí: Hemoglobin u pacientů se stabilním srdečním onemocněním v anamnéze Děti a dospívající: neuplatňuje se (viz bod 4.4)	pokles hemoglobinu o >2 g/dl během kteréhokoli čtyřtýdenního období během léčby (permanentní snížení dávky)		<12 g/dl po čtyřech týdnech redukce dávky
Leukocyty	-	<1,5x10⁹/l	<1,0x10⁹/l

Ribavirin Teva Pharma B.V. 200 mg tablety

Neutrofily	-	<0,75x10⁹/l	<0,5x10⁹/l
Trombocyty		<50x10⁹/l (dospělí) <70x10⁹/l (děti a dospívající)	<25x10⁹/l (dospělí) <50x10⁹/l (děti a dospívající)
Bilirubin-přímý	-	-	2,5xULN**
Bilirubin-nepřímý	>5 mg/dl		>4 mg/dl (dospělí >5 mg/dl (po >4 týdny) (děti a dospívající léčení interferonem alfa-2b)
Sérový kreatinin	-	-	>2,0 mg/dl
Clearance kreatininu			Podávání ribavirinu přerušte, pokud je clearance kreatininu< 50 ml/minutu
Alaninaminotransferáza (ALT) nebo aspartátaminotransferáza (AST)			2x vyšší než výchozí hodnota a >10xULN* nebo 2 x vyšší než výchozí hodnota a > 10 x ULN*

Horní hranice normálního rozmezí

* Informace o úpravě dávkování a vysazování pegylovaného interferonu alfa-2b nebo interferonu alfa-2b najdete v souhrnech informací o těchto přípravcích.

Pacienti by měli užívat jednu 200 mg tabletu ráno a dvě 200 mg tablety večer.

Poznámka 1: U dospělých pacientů je první snížení dávky přípravku Ribavirin Teva Pharma B.V. o

200 mg/den (s výjimkou pacientů užívajících 1 400 mg, u kterých by se měla dávka snižovat o 400 mg/den). Pokud je třeba, druhé snížení dávky přípravku Ribavirin Teva Pharma B.V. je o dalších 200 mg/den. Pacienti, jejichž dávka přípravku Ribavirin Teva Pharma B.V. je snížena na 600 mg denně, budou užívat jednu tabletu 200 mg ráno a dvě tablety 200 mg večer.

U dětí a dospívajících pacientů léčených přípravkem Ribavirin Teva Pharma B.V. v kombinaci s interferonem alfa-2b snižujte dávku ribavirinu na 7,5 mg/kg/den.

Poznámka 2: U dospělých pacientů, dětí a dospívajících pacientů léčených přípravkem Ribavirin Teva

Pharma B.V. v kombinaci s interferonem alfa-2b snižujte dávku interferonu alfa-2b o polovinu.

Zvláštní skupiny pacientů

Pacienti s poruchou funkce ledvin: U pacientů s poruchou funkce ledvin dochází ke změnám farmakokinetiky ribavirinu v důsledku snížení zdánlivé clearance kreatininu u těchto pacientů (viz bod 5.2). Proto se doporučuje před zahájením podávání ribavirinu u všech pacientů vyšetřit funkci ledvin. Nemocní s clearance kreatininu <50 ml/min nesmí být ribavirinem léčeni (viz bod 4.3). Pacienti s poruchou funkce ledvin by měli být sledováni s větší pozorností s ohledem na možný rozvoj anemie. Pokud koncentrace kreatininu v séru stoupne na >2,0 mg/dl (viz tabulka 3), je nutno podávání ribavirinu a interferonu alfa-2b přerušit.

Pacienti s poruchou funkce jater: Mezi ribavirinem a jaterními funkcemi nebyly zjištěny žádné farmakokinetické interakce (viz bod 5.2). Vzhledem k tomu není u pacientů s poruchou funkce jater nutná žádná úprava dávkování ribavirinu. Užívání ribavirinu je kontraindikováno u pacientů se závažnou poruchou funkce jater nebo dekompenzovanou cirhózou (viz bod 4.3).

Starší pacienti (>65 let): Není patrný žádný signifikantní s věkem související účinek na farmakokinetiku ribavirinu. Nicméně, podobně jako u mladších pacientů, je i zde nutno před zahájením léčby ribavirinem vyšetřit funkci ledvin (viz bod 5.2).

Pacienti mladší než 18 let: Ribavirin Teva Pharma B.V. se může užívat v kombinaci s interferonem alfa-2b u dětí ve věku 3 let a starších a dospívajících. Výběr formulace závisí na individuální charakteristice pacienta. Bezpečnost a účinnost ribavirinu s ostatními formami interferonu (tj. ne alfa-2b) nebyly u těchto pacientů hodnoceny.

Pacienti současně infikovaní HCV/HIV: U pacientů užívajících nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (NRTI) společně s ribavirinem a interferonem alfa-2b může být riziko mitochondriální toxicity, laktátové acidózy a jaterní dekompenzace zvýšené (viz bod 4.4). Prosím, přečtěte si také příslušné informace o antiretrovirových léčivých přípravcích.

Způsob podání

Tablety Ribavirinu Teva Pharma B.V. se užívají perorálně každý den ve dvou dílčích dávkách (ráno a večer) s jídlem.

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1.

- Těhotenství (viz body 4.4, 4.6 a 5.3). Léčba Ribavirinem Teva Pharma B.V. nesmí být zahájena, pokud není bezprostředně před jejím zahájením získán negativní těhotenský test.

- Laktace.

- Závažná preexistující srdeční choroba v anamnéze, včetně nestabilní nebo nekontrolované choroby srdeční v předchozích šesti měsících (viz bod 4.4).

- Pacienti s vážným, oslabujícím zdravotním stavem.

- Pacienti s chronickým selháním ledvin, pacientů s clearance kreatininu <50 ml/min a/nebo na hemodialýze.

- Závažná porucha funkce jater (třídy B nebo C klasifikace dle Child-Pugha) nebo dekompenzovaná jaterní cirhóza.

- Hemoglobinopatie (např. talasemie, srpkovitá anemie).

- Nasazení peginterferonu alfa-2b je kontraindikováno u HCV/HIV pacientů s cirhózou a při Child-Pughově skóre >6.

Děti a dospívající:

- Existující závažné psychiatrické onemocnění nebo závažné psychiatrické onemocnění v anamnéze, zejména těžké deprese, sebevražedné myšlenky nebo pokusy o sebevraždu.

Vzhledem k současnému podávání peginterferonu alfa-2b nebo interferonu alfa-2b:

- Autoimunitní hepatitida nebo autoimunitní onemocnění v anamnéze.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Účinky na psychiku a centrální nervový systém (CNS): U některých pacientů byly během kombinované léčby Ribavirinem Teva Pharma B.V. s peginterferonem alfa-2b nebo s interferonem alfa-2b pozorovány závažné účinky na CNS, zejména deprese, sebevražedné myšlenky a pokusy, a to i po ukončení léčby, zejména během následného šestiměsíčního období sledování. U dětí a dospívajících léčených Ribavirinem Teva Pharma B.V. v kombinaci s interferonem alfa-2b byly v průběhu léčby a během šestiměsíčního dalšího sledování hlášeny sebevražedné myšlenky či pokusy o sebevraždu častěji než u dospělých pacientů (2,4 % oproti 1 %). Stejně jako u dospělých pacientů se i u dětí a dospívajících vyskytly další psychiatrické nežádoucí účinky (např. deprese, emoční labilita a ospalost). U interferonů alfa byly pozorovány další účinky na CNS, včetně agresivního chování (někdy namířeného proti druhým, jako jsou vražedné myšlenky), bipolárních poruch, mánie, zmatenosti a změn duševního stavu. Pacienti by měli být pečlivě sledováni pro případné známky nebo příznaky psychiatrických poruch. Pokud se takové příznaky objeví, musí ošetřující lékař brát v úvahu potenciální závažnost těchto nežádoucích účinků a měl by zvážit nutnost jejich adekvátní léčby. Pokud psychiatrické symptomy přetrvávají nebo se zhoršují, nebo jsou zjištěny sebevražedné myšlenky, doporučuje se léčbu Ribavirinem Teva Pharma B.V. a peginterferonem alfa-2b nebo interferonem alfa-2b přerušit a u pacienta pokračovat s odpovídající psychiatrickou léčbou.

Pacienti s existujícím závažným psychiatrickým onemocněním nebo se závažným psychiatrickým onemocněním v anamnéze: Jestliže se u dospělých pacientů s existujícím závažným psychiatrickým onemocněním nebo se závažným psychiatrickým onemocněním v anamnéze usoudí, že je nezbytná léčba Ribavirinem Teva Pharma B.V. v kombinaci s peginterferonem alfa-2b nebo s interferonem alfa-2b, měla by být zahájena pouze po zajištění odpovídajících individuálních diagnostických a terapeutických opatření k léčbě psychiatrického stavu. U dětí a dospívajících s existujícím závažným psychiatrickým onemocněním nebo se závažným psychiatrickým onemocněním v anamnéze je užívání Ribavirinu Teva Pharma B.V. a interferonu alfa-2b nebo peginterferonu alfa-2b kontraindikováno (viz bod 4.3).

Pacienti s užíváním/zneužíváním psychoaktivních látek:

U pacientů s infekcí HCV, kteří současně trpí poruchami způsobenými užíváním psychoaktivních látek (alkohol, konopí atd.) je při léčbě interferonem alfa vyšší riziko rozvoje psychiatrických poruch nebo zhoršení stávajících psychiatrických poruch. Pokud je léčba interferonem alfa považována u těchto pacientů za nezbytnou, má být pečlivě posouzena přítomnost psychiatrických komorbidit a rizika užívání jiných psychoaktivních látek. Pokud je to nezbytné, je třeba při vyšetření, léčbě a sledování pacienta zvážit interdisciplinární přístup se zapojením psychiatra nebo odborníka na závislosti. Pacienta je třeba pečlivě sledovat v průběhu léčby a dokonce i po přerušení léčby. Doporučuje se včasný zásah při opětovném nástupu nebo při rozvoji psychiatrických poruch.

Růst a vývoj (děti a dospívající):

V průběhu kombinované léčby interferonem (standardním a pegylovaným)/ribavirinem, která trvala až 48 týdnů, byl u pacientů ve věku 3 až 17 let častý pokles tělesné hmotnosti a inhibice růstu. Dlouhodobé údaje dostupné u dětí léčených kombinací pegylovaný interferon/ribavirin naznačují podstatné zpomalení růstu. Třicet dva procent (30/94) subjektů vykázalo 5 let po dokončení léčby pokles o > 15 percentilů v percentilu „výška k věku“(viz body 4.8 a 5.1).

Dostupné údaje z delšího časového období získané u dětí léčených kombinovanou léčbou standardním interferonem/ribavirinem také svědčí pro významné zpožďování růstu (snížení o > 15 percentilů ve výškovém percentilu v porovnání s počátečním stavem) u 21 % (n=20) dětí, i když od jejich léčby uplynulo již více než 5 let. . Konečná dospělá výška byla k dispozici u 14 z těchto dětí a prokazuje, že u 12 z nich 10 až 12 let po dokončení léčby přetrvávaly výškové deficity > 15 percentilů.

Individuální hodnocení poměru přínosu/rizika u dětí:

Očekávaný prospěch z léčby by se měl pečlivě zvážit oproti zjištěním týkajícím se bezpečnosti u dětí a dospívajících, která vyplývají z klinických hodnocení (viz body 4.8 a 5.1).

- Je důležité vzít v úvahu, že kombinovaná léčba navodila inhibici růstu,která u některých pacientů vedla k nižší tělesné výšce. .

- Toto riziko by se mělo zvážit oproti charakteristikám onemocnění u dítěte, například známkám progrese nemoci (zejména fibróze), komorbiditám, které mohou negativně ovlivnit progresi nemoci (např. HIV koinfekci), i proti prognostickým faktorům odpovědi (genotypu HCV a virové náloži).

Pokud je to jen možné, dítě by mělo být léčeno po pubertálním růstovém spurtu, aby se snížilo riziko inhibice růstu. I když jsou údaje omezené, nebyly v observační studii s následným pozorováním trvajícím 5 let zaznamenány žádné důkazy dlouhodobých účinků na pohlavní zrání.

Na základě výsledků klinických studií se dospělo k závěru, že užití ribavirinu jako monoterapie není účinné a že ribavirin nesmí být užíván samostatně. Bezpečnost a účinnost kombinované terapie byly prokázány výhradně pro kombinaci ribavirinu s injekčním roztokem peginterferonu alfa-2b nebo interferonu alfa-2b.

Všichni pacienti ve vybraných klinických studiích s chronickou hepatitidou C podstoupili před zavedením léčby jaterní biopsii, ale v některých případech (tj. pacienti s genotypem 2 a 3) může léčba probíhat bez histologického ověření. Aktuální léčebné postupy by se měly konzultovat, zda je jaterní biopsie potřebná před zahájením léčby.

Hemolýza: Pokles koncentrací hemoglobinu na hodnoty <10 g/dl byl v klinických studiích pozorován až u 14 % dospělých pacientů a u 7 % dětí a dospívajících léčených ribavirinem v kombinaci buď s peginterferonem alfa-2b či s interferonem alfa-2b. I když ribavirin nemá žádné přímé kardiovaskulární účinky, může anemie spojená s podáváním ribavirinu vést ke zhoršení srdeční funkce nebo k exacerbaci příznaků koronárního onemocnění, eventuálně k obojímu. Proto je nutno ribavirin pacientům s preexistujícím srdečním onemocněním podávat se zvýšenou opatrností (viz bod 4.3). Před zahájením terapie musí být zhodnocen stav srdečních funkcí a během terapie pak průběžně klinicky monitorován; pokud dojde k jakémukoli zhoršení, je nutno terapii ukončit (viz bod 4.2).

Kardiovaskulární systém: Dospělí pacienti s městnavým srdečním selháním, infarktem myokardu a/nebo dřívějšími či současnými poruchami srdečního rytmu v anamnéze musí být pečlivě monitorováni. Doporučuje se, aby u pacientů s preexistujícími srdečními obtížemi bylo provedeno elektrokardiografické vyšetření před zahájením léčby a poté i v jejím průběhu. Srdeční arytmie (především supraventrikulární) obvykle dobře reagují na konvenční léčbu, v některých případech však mohou vyžadovat přerušení léčení. Nejsou k dispozici žádné informace u dětí a dospívajících se srdečním onemocněním v anamnéze.

Akutní přecitlivělost: V případě vzniku akutní reakce z přecitlivělosti (např. kopřivka, angioedém, zúžení průdušek, anafylaxe) je nutno léčbu Ribavirinem Teva Pharma B.V. neprodleně přerušit a zahájit příslušnou terapii. Přechodně se objevující exantémy přerušení léčby nevyžadují.

Oční změny: Ribavirin se používá v kombinované terapii s interferony alfa. U kombinované terapie s interferony alfa byla vzácně hlášena retinopatie včetně krvácení do sítnice, retinálních exsudátů, edému papily, neuropatie optiku a okluze retinální tepny nebo žíly, což může vést ke ztrátě zraku. Všichni pacienti by měli na začátku léčby podstoupit oční vyšetření. Jakýkoli pacient, který si stěžuje na zhoršení nebo ztrátu zraku, musí podstoupit neprodlené a úplné oční vyšetření. Pacienti s preexistujícími oftalmologickými poruchami (např. diabetickou nebo hypertonickou retinopatií) by měli v průběhu kombinované léčby s interferony alfa podstupovat periodická oftalmologická vyšetření. Kombinovaná terapie s interferony alfa by se měla vysadit u pacientů, u kterých se rozvinou nové oční poruchy nebo u kterých se stávající oční poruchy zhorší.

Jaterní funkce: Každý pacient, u něhož se v průběhu léčby vyvinou významnější poruchy jaterní funkce, musí být pečlivě monitorován. Přerušte léčbu u těch pacientů, u kterých se prodlužují markery koagulace, což může být známkou jaterní dekompenzace.

Potenciál k exacerbaci imunosuprese: V literatuře byl hlášen výskyt pancytopénie a útlum kostní dřeně, ke kterým došlo v průběhu 3 až 7 týdnů současného podávání peginterferonu a ribavirinu s azatioprinem. Tato myelotoxicita byla reverzibilní v průběhu 4 až 6 týdnů po vysazení antivirové terapie proti hepatitidě C a současně podávaného azatioprinu a znovu se neobjevila, pokud byla obnovena pouze jedna ze dvou terapií, tj. buď pouze léčba peginterferonem a ribavirinem, nebo pouze azatioprinem (viz bod 4.5).

Doplňkové monitorování štítné žlázy specifické pro děti a dospívající

Přibližně u 12 až 21 % dětí léčených ribavirinem a interferonem alfa-2b (pegylovaným a nepegylovaným) došlo ke zvýšení thyreotropního hormonu (TSH). U dalších přibližně 4 % nastal přechodný pokles pod dolní limit normálu. Před začátkem léčby interferonem alfa-2b musí být zhodnoceny hladiny TSH a jakékoli v této době zjištěné abnormality štítné žlázy musí být léčeny konvenční léčbou. Léčba interferonem alfa-2b (pegylovaným a nepegylovaným) může být zahájena, pokud lze hladiny TSH medikací udržovat v normálním rozmezí. Při léčbě ribavirinem a interferonem alfa-2b a při léčbě ribavirinem a peginterferonem alfa-2b byla pozorována dysfunkce štítné žlázy. Jestliže jsou zjištěny abnormality štítné žlázy, měl by se u pacienta vyhodnotit stav štítné žlázy a adekvátně klinicky léčit. Pro zjištění dysfunkce štítné žlázy by děti a dospívající pacienti měli být monitorováni každé 3 měsíce (např. TSH).

Současná koinfekce HCV/HIV:

Mitochondriální toxicita a laktátová acidóza: Opatrnosti je třeba u pacientů HIV-pozitivních se současnou HCV koinfekcí, kteří jsou léčeni nukleosidovým inhibitorem reverzní transkriptázy (NRTI) (zvláště ddI a d4T) ve spojení s léčbou interferonem alfa 2b/ribavirinem. Když je podáván ribavirin, měli by lékaři pečlivě monitorovat markery mitochondriální toxicity a laktátové acidózy u HIV-pozitivních pacientů s NRTI režimem léčby. Zvláště:

- se nedoporučuje společné podávání Ribavirinu Teva Pharma B.V. a didanosinu vhledem k riziku mitochondriální toxicity (viz bod 4.5).

- by se mělo zabránit společnému podávání Ribavirinu Teva Pharma B.V. a stavudinu, aby se omezilo riziko překrývající se mitochondriální toxicity.

Jaterní dekompenzace u pacientů infikovaných současně HCV/HIV s pokročilou cirhózou:

U koinfikovaných pacientů s pokročilou cirhózou, kteří dostávají vysoce aktivní antiretrovirovou léčbu (HAART), může být vyšší riziko jaterní dekompenzace a úmrtí. Přidáním léčby alfa interferony samotnými nebo v kombinaci s ribavirinem se může riziko u této skupiny pacientů zvýšit. Další vstupní faktory u koinfikovaných pacientů, které mohou být spojeny s vyšším rizikem jaterní dekompenzace, zahrnují léčbu didanosinem a zvýšenou koncentraci bilirubinu v séru.

Koinfikovaní pacienti léčení současně antiretrovirovou (ARV) léčbou a léky proti hepatitidě by měli být přísně sledováni, se stanovováním jejich Child-Pughova skóre během léčby. U pacientů s progresí do jaterní dekompenzace by měla být léčba proti hepatitidě okamžitě přerušena a ARV léčba přehodnocena.

Hematologické abnormality u pacientů infikovaných současně HCV/HIV:

U pacientů se současnou infekcí HCV/HIV léčených peginterferonem alfa-2b/ribavirinem a HAART může být oproti pacientům infikovaným pouze HCV zvýšeno riziko rozvoje hematologických abnormalit (například neutropenie, trombocytopenie a anemie). Ačkoliv většinu z nich lze zvládnout snížením dávky, je u této skupiny pacientů nutné důkladné monitorování hematologických parametrů (viz bod 4.2 a „Laboratorní testy“ níže a bod 4.8).Pacienti léčení ribavirinem a zidovudinem jsou ve zvýšeném riziku rozvoje anemie; současné užívání ribavirinu se zidovudinem se proto nedoporučuje (viz bod 4.5).

Pacienti s nízkými počty CD4:

U pacientů infikovaných současně HCV/HIV jsou k dispozici omezené údaje o účinnosti a bezpečnosti (N=25) od subjektů s počtem CD4 menším než 200 buněk/pl. V léčbě pacientů s nízkými počty CD4 je proto nutno postupovat opatrně.

Nahlédněte, prosím, do příslušných Souhrnů informací o přípravku antiretrovirových léčivých přípravků, které budou užívány souběžně s léčbou HCV, kvůli povědomí o toxických účincích specifických pro každý přípravek a jejich zvládání a kvůli možnosti překrývání toxických účinků s ribavirinem a peginterferonem alfa-2b.

Onemocnění zubů a periodontu: U pacientů dostávajících kombinovanou terapii ribavirinu s peginterferonem alfa-2b nebo s interferonem alfa-2b bylo hlášeno poškození zubů a periodontu, které může vést až ke ztrátě zubů. Navíc během dlouhodobé léčby kombinací ribavirinu s peginterferonem alfa-2b nebo s interferonem alfa-2b by mohla suchost ústní dutiny způsobit poškození zubů a sliznice dutiny ústní. Pacienti by si měli důkladně dvakrát denně čistit zuby a chodit na pravidelné zubní prohlídky. U některých pacientů může dojít i ke zvracení. Pokud se tato reakce objeví, je vhodné doporučit důkladně si poté vypláchnout ústa.

Laboratorní testy: U všech pacientů musí být před zahájením léčby provedena standardní hematologická a biochemická vyšetření (celkový krevní obraz a diferenciál, počet krevních destiček, elektrolyty, sérový kreatinin, jaterní testy, kyselina močová). Za přijatelné výchozí hodnoty před zahájením léčby ribavirinem jsou považovány následující hodnoty:

Hemoglobin Dospělí: >12 g/dl (ženy); >13 g/dl (muži)

Děti a dospívající: >11 g/dl (dívky); >12 g/dl (chlapci)

Trombocyty >100000/mm³

Neutrofily >1500/mm³

Laboratorní vyšetření se má provádět ve 2. a 4. týdnu léčby a potom periodicky podle potřeby klinického průběhu léčby. V průběhu léčby by se měla periodicky měřit HCV-RNA (viz bod 4.2).

Ženy ve fertilním věku: Pacientky musí procházet rutinním těhotenským testem každý měsíc během léčby a po dobu 4 měsíců po jejím ukončení. Partnerky pacientů musí procházet rutinním těhotenským testem každý měsíc během léčby a po dobu 7 měsíců po jejím ukončení (viz bod 4.6).

Hladina kyseliny močové se může při užívání ribavirinu zvýšit kvůli hemolýze; z tohoto důvodu je třeba u predisponovaných pacientů pečlivě sledovat možnost vzniku dny.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Výsledky studií in vitro s použitím mikrosomálních preparátů lidských jater a jater potkanů ukázaly, že metabolismus ribavirinu není zprostředkováván žádným enzymem cytochromu P450. Ribavirin neinhibuje enzymy cytochromu P450. Studie toxicity nenaznačují indukci jaterních enzymů ribavirinem. Proto existuje minimální potenciál pro interakce na bázi enzymu P450.

Vzhledem k inhibičnímu účinku na inozin-monofosfátdehydrogenázu může ribavirin ovlivnit metabolizmus azatioprinu, což případně může vést ke kumulaci 6-metyltioinozin-monofosfátu (6-MTIMP), který bývá spojován se vznikem myelotoxicity u pacientů léčených azatioprinem. Současné podávání pegylovaných interferonů alfa a ribavirinu s azatioprinem by proto mělo být vyloučeno. V jednotlivých případech, kdy přínos podávání ribavirinu současně s azatioprinem opravňuje podstoupit možné riziko, je doporučováno důkladné monitorování hematologických parametrů po celou dobu souběžného podávání azatioprinu se zřetelem na odhalení známek myelotoxicity. V případě, že k ní dojde, měla by být léčba těmito léky ukončena (viz bod 4.4).

Zatím nebyly provedeny žádné studie interakce ribavirinu s jinými léky, s výjimkou peginterferonu alfa-2b, interferonu alfa-2b a antacid.

Interferon alfa-2b: Ve farmakokinetických studiích s opakovaným podáváním nebyly mezi ribavirinem a peginterferonem alfa-2b nebo interferonem alfa-2b zaznamenány žádné farmakokinetické interakce.

Antacida: Současné podání antacid obsahujících hořčík, hliník a simetikon snižovalo biologickou dostupnost ribavirinu podaného v dávce 600 mg; hodnota AUC_tf se snížila o 14 %. Je možné, že snížení biologické dostupnosti v této studii bylo způsobeno zpožděním pasáže ribavirinu či změnou pH. Tato interakce se nepovažuje za klinicky relevantní.

Nukleosidové analogy: Užívání nukleosidových analogů, samotných nebo v kombinaci s ostatními nukleosidy, vedlo ke vzniku laktátové acidózy. Z pohledu farmakologie ribavirin zvyšuje fosforylaci purinových nukleosidů in vitro. Tato aktivita může potencovat riziko laktátové acidózy indukované analogy purinových nukleosidů (např. didanosin nebo abakavir). Společné podávání ribavirinu a didanosinu se nedoporučuje. Byla zaznamenána hlášení mitochondriální toxicity, zvláště laktátové acidózy a pankreatitidy, některá z nich fatální (viz bod 4.4).

Zhoršení anemie způsobené ribavirinem bylo hlášeno, pokud se jako součást léčebného schématu HIV podával zidovudin, přesný mechanizmus tohoto jevu však zatím není vysvětlen. Současné užívání ribavirinu se zidovudinem se nedoporučuje kvůli zvýšenému riziku anemie (viz bod 4.4). Je třeba zvážit nahrazení zidovudinu v kombinačním schématu již zavedené antiretrovirové terapie (ART). Je to obzvlášť důležité u pacientů s anamnézou anemie navozené zidovudinem.

Možnost vzniku jakýchkoli interakcí může přetrvávat po dobu až dvou měsíců (pětinásobek poločasu pro ribavirin) po skončení léčby ribavirinem v důsledku jeho dlouhého poločasu (viz bod 5.2).

Nejsou k dispozici žádné důkazy svědčící pro interakce ribavirinu s nenukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy nebo inhibitory proteáz.

V literatuře jsou ohledně současného podávání abakaviru a ribavirinu hlášeny protikladné výsledky. Některé údaje naznačují, že u HIV/HCV koinfikovaných pacientů, kteří dostávají ART obsahující abakavir, může být riziko snížené míry odpovědi na léčbu pegylovaným interferonem/ribavirinem. Při současném podávání obou léčiv je třeba postupovat opatrně.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/kontracepce u mužů a žen

Pacientky:

Ribavirin Teva Pharma B.V. nesmí užívat těhotné ženy (viz body 4.3, 4.4 a 5.3). U pacientek je třeba krajní opatrnosti k zabránění otěhotnění. Léčba ribavirinem nesmí být zahájena, není-li bezprostředně před jejím zahájením k dispozici negativní těhotenský test. Ženy ve fertilním věku musí během léčby a po dobu 4 měsíců po jejím ukončení používat účinnou antikoncepci; během této doby je nutno každý měsíc provádět rutinní těhotenský test (viz bod 4.4). Pokud k těhotenství během léčby či do čtyř měsíců po jejím ukončení přesto dojde, musí být pacientka poučena o významném riziku teratogenního účinku ribavirinu na plod.

Pacienti-muži a jejich partnerky:

Je třeba krajní opatrnosti k zabránění otěhotnění partnerek mužských pacientů, kteří užívají Ribavirin Teva Pharma B.V. (viz body 4.3, 4.4 a 5.3). Ribavirin se akumuluje intracelulárně a z organizmu se uvolňuje velice pomalu. Není známo, zda ribavirin obsažený ve spermatu uplatní své potenciální teratogenní nebo genotoxické účinky na lidské embryo/plod. Ačkoliv údaje o přibližně 300 prospektivně sledovaných těhotenstvích s expozicí ribavirinu u otce neukázaly vzrůst rizika malformace ve srovnání s celkovou populací ani žádný specifický typ malformace, jak mužským pacientůmtak jejich partnerkám ve fertilním věku musí být doporučeno, aby během léčby ribavirinem a po dobu sedmi měsíců po jejím ukončení oba používali účinnou antikoncepci. Muži, jejichž partnerky jsou těhotné, musí být poučeni o používání kondomu k minimalizaci vniknutí ribavirinu do organizmu partnerky.

Těhotenství

Užívání Ribavirinu Teva Pharma B.V. během těhotenství je kontraindikováno.

Kojení:

Není dosud známo, zda je ribavirin vylučován do mateřského mléka. Vzhledem k potenciálním nežádoucím účinkům na kojené dítě je nutno kojení před zahájením léčby přerušit.

Preklinické údaje:

- Fertilita: Ve studiích na zvířatech působil ribavirin reverzibilní účinky na spermatogenezi (viz bod 5.3).

- Teratogenita: Významný teratogenní a/nebo embryocidní potenciál ribavirinu byl prokázán u všech zvířecích druhů, u nichž byly tyto studie provedeny, a vyskytl se již v dávkách ve výši jedné dvacetiny doporučené dávky pro člověka (viz bod 5.3).

- Genotoxicita: Ribavirin indukuje genotoxicitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Ribavirin Teva Pharma B.V. nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje; nicméně peginterferon alfa-2b nebo interferon alfa-2b používané v kombinaci s ribavirinem však takový účinek mohou mít. Proto pacienti, u nichž se v průběhu léčby objeví zvýšená únava, somnolence nebo zmatenost, musí být poučeni, aby neřídili motorová vozidla a neobsluhovali stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Dospělí pacienti:

Bezpečnost léčby ribavirinem byla hodnocena na základě dat ze čtyř klinických studií, provedených u pacientů bez předchozí expozice interferonu: ve dvou studiích bylo sledováno podávání ribavirinu v kombinaci s interferonem alfa-2b, ve dvou studiích pak v kombinaci s peginterferonem alfa-2b.

Pacienti léčení kombinací interferonu alfa-2b a ribavirinu po předchozím relapsu následujícím po terapii interferonem nebo pacienti léčení po kratší dobu se pravděpodobně vyznačují lepším bezpečnostním profilem, než je popsáno dále.

Nežádoucí účinky vyjmenované v tabulce 4 vycházejí ze zkušeností z klinických hodnocení u dospělých, dříve neléčených pacientů, kteří byli léčeni po 1 rok, a ze zkušeností z období po uvedení přípravku na trh. V tabulce 4 jsou také zmíněny některé nežádoucí účinky, obecně připisované léčbě interferonem, ale hlášené v souvislosti s terapií hepatitidy C (v kombinaci s ribavirinem). Nahlédněte také do SPC peginterferonu alfa-2b a interferonu alfa-2b kvůli nežádoucím účinkům, které lze připsat monoterapii interferonem. U každé třídy orgánového systému jsou nežádoucí účinky zařazeny do příslušné frekvenční skupiny s využitím následujících kategorií: velmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1 000 až <1/100); vzácné (>1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000); není známo. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 4 Nežádoucí účinky ribavirinu v	kombinaci s pegylovaným interferonem alfa-2b nebo
interferonem alfa-2b hlášené během klinických hodnocení nebo po uvedení na trh
Třída orgánového systému	Nežádoucí účinky
Infekce a infestace
Velmi časté:	Virová infekce, faryngitida

Časté:	Bakteriální infekce (včetně sepse), mykotická infekce, chřipka, infekce horních cest dýchacích, bronchitida, herpes simplex, sinusitida, zánět středouší, rinitida, infekce močových cest
Méně časté:	Infekce v místě vpichu injekce, infekce dolních cest dýchacích
Vzácné:	Pneumonie*
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)
Časté:	Nespecifikované novotvary
Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté:	Anemie, neutropenie
Časté:	Hemolytická anemie, leukopenie, trombocytopenie, lymfadenopatie, lymfopenie
Velmi vzácné:	Aplastická anemie*
Není známo:	Čistá aplazie červené řady, idiopatická trombocytopenická purpura, trombotická trombocytopenická purpura
Poruchy imunitního systému
Méně časté:	Přecitlivělost na léky
Vzácné:	Sarkoidóza*, revmatoidní artritida (nová nebo zhoršená)
Není známo:	Vogt-Koyanagi-Haradův syndrom, systémový lupus erythematodes, vaskulitida, akutní reakce přecitlivělosti včetně kopřivky, angioedému, bronchokonstrikce, anafylaxe
Endokrinní poruchy
Casté:	Hypotyreóza, hypertyreóza

Poruchy metabolismu a výživy
Velmi časté:	Anorexie
Časté:	Hyperglykemie, hyperurikemie, hypokalcemie, dehydratace, zvýšená chuť k jídlu
Méně časté:	Diabetes mellitus, hypertriglyceridemie*
Psychiatrické poruchy
Velmi časté:	Deprese, nespavost, úzkost, emoční labilita
Časté:	Sebevražedné myšlenky, psychóza, agresivní chování, zmatenost, agitace, hněv, změna nálady, abnormální chování, nervozita, porucha spánku, snížené libido, apatie, abnormální sny, abnormální pláč
Méně časté:	Pokusy o sebevraždu, panická ataka, halucinace
Vzácné:	Bipolární poruchy
Velmi vzácné:	Sebevražda*
Není známo:	Vražedné myšlenky, mánie, změna mentálního stavu
Poruchy nervového systému
Velmi časté:	Bolest hlavy, závrať, suchost v ústech, narušené soustředění
Časté:	Amnézie, porucha paměti, synkopa, migréna, ataxie, , parestezie, dysfonie, ztráta chuti, hypestezie, hyperestezie, hypertonie, spavost, poruchy pozornosti, třestřes, dysgeuzie
Méně časté:	Neuropatie, periferní neuropatie
Vzácné:	Křeče (konvulze)*
Velmi vzácné:	Cerebrovaskulární krvácení, cerebrovaskulární ischemie, encefalopatie, polyneuropatie
Není známo:	Obrna lícního nervu, mononeuropatie
Poruchy oka

Časté:	Poruchy zraku, rozmazané vidění, konjunktivitida, podráždění oka, bolest oka, abnormální vidění, porucha slzné žlázy, suché oko
Vzácné:	Krvácení do sítnice, retinopatie (včetně makulárního edému), okluze retinální tepny, okluze retinální žíly, neuritida optiku, edém papily, zhoršení zrakové ostrosti nebo výpadek v zorném poli, retinální exsudáty
Poruchy ucha a labyrintu
Časté:	Závrať, narušení/ztráta sluchu, tinitus, bolest ucha
Srdeční poruchy
Časté:	Palpitace, tachykardie
Méně časté:	Infarkt myokardu
Vzácné:	Kardiomyopatie, arytmie
Velmi vzácné:	Srdeční ischemie*
Není známo:	Perikardiální výpotek, perikarditida
Cévní poruchy
Časté:	Hypotenze, hypertenze, zrudnutí
Vzácné:	Vaskulitida
Velmi vzácné:	Periferní ischemie*
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi časté:	Dušnost, kašel
Časté:	Epistaxe, respirační porucha, kongesce dýchacích cest, kongesce vedlejších nosních dutin, nosní kongesce, rýma, zvýšená sekrece v horních cestách dýchacích, faryngolaryngeální bolest, neproduktivní kašel
Velmi vzácné:	Plicní infiltráty, pneumonitida, intersticiální pneumonitida*
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté:	Průjem, zvracení, nevolnost, bolest břicha
Časté:	Ulcerózní stomatitida, stomatitida, ulcerace v ústech, kolitida, bolest v pravém podžebří, dyspepsie, gastroezofageální reflux*, glositida, cheilitida, abdominální distenze, krvácení z dásní, gingivitida, řídká stolice, porucha zubů, zácpa, plynatost
Méně časté:	Pankreatitida, bolest v ústech
Vzácné:	Ischemická kolitida*
Velmi vzácné:	,Ulcerózní kolitida*
Není známo:	Periodontální porucha, zubní porucha, pigmentace jazyka
Poruchy jater a žlučových cest
Časté:	Hepatomegalie, žloutenka, hyperbilirubinemie*
Velmi vzácné:	Hepatotoxicita (včetně fatální)*
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté:	Alopecie, svědění, suchost kůže, vyrážka
Časté:	Psoriáza, zhoršená psoriáza, ekzém, reakce fotosenzitivity, makulopapulární exantém, erytematózní exantém, noční pocení, hyperhidróza, dermatitida, akné, furunkul, erytém, urtikárie, kožní porucha, modřina, zvýšené pocení, abnormální struktura vlasů, porucha nehtů*
Vzácné:	Kožní sarkoidóza
Velmi vzácné:	Stevens Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza, erythema multiforme*

Poruchy svalové a kosterní soustavy a po	ivové tkáně
Velmi časté:	Artralgie, myalgie, muskuloskeletální bolest
Časté:	Artritida, bolest zad, svalové spazmy, bolest v končetině
Méně časté:	Bolest kosti, svalová slabost
Vzácné:	Rabdomyolýza, myositida
Poruchy ledvin a močových cest
Časté:	Časté močení, polyurie, abnormalita moči
Vzácné:	Selhání ledvin, renální insuficience*
Velmi vzácné:	Nefrotický syndrom*
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Časté:	Ženy: amenorea, menoragie, menstruační porucha, dysmenorea, bolest prsu, porucha vaječníku, poševní porucha. Muži: impotence, prostatitida, erektilní dysfunkce, Sexuální dysfunkce (nespecifikováno)*
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté:	Zánět v místě vpichu injekce, reakce v místě vpichu injekce, únava, třesavka, pyrexie, onemocnění podobné chřipce, slabost, podráždění
Časté:	Bolest hrudi, hrudní dyskomfort, periferní otok, malátnost, bolest v místě vpichu injekce, abnormální pocit, žízeň
Méně časté:	Otok tváře
Vzácné:	Nekróza v místě vpichu injekce
Vyšetření
Velmi časté:	Pokles tělesné hmotnosti
Časté:	Srdeční šelest

* Protože se ribavirin vždy předepisuje s alfa-interferonovým přípravkem a vyjmenované nežádoucí účinky zahrnují i ty, které odrážejí zkušenosti po uvedení na trh a u kterých není možné přesně kvantifikovat jejich frekvenci, výše hlášená frekvence pochází z klinických hodnocení používajících ribavirin v kombinaci s interferonem alfa-2b (pegylovaným nebo nepegylovaným).

Snížení koncentrace hemoglobinu o >4 g/dl bylo pozorováno u 30 % pacientů léčených kombinací ribavirinu a peginterferonu alfa-2b a u 37 % pacientů léčených kombinací ribavirinu a interferonu alfa-2b. Pod 10 g/dl poklesly koncentrace hemoglobinu u 14 % dospělých pacientů a 7 % dětí a dospívajících léčených kombinací ribavirinu buď s peginterferonem alfa-2b nebo interferonem alfa-2b.

Většina zaznamenaných případů anemie, neutropenie a trombocytopenie měla jen mírný charakter (stupeň 1 nebo 2 podle klasifikace WHO). U pacientů léčených Ribavirinem Teva Pharma B.V. v kombinaci s peginterferonem alfa-2b se vyskytlo několik případů závažnější neutropenie (stupeň 3 podle WHO: 39 ze 186 [21 %]; a stupeň 4 podle WHO: 13 ze 186 [7 %]); v této léčebné skupině byla u 7 % subjektů také hlášena leukopenie 3. stupně dle WHO.

Vzestup hladiny kyseliny močové a nepřímého bilirubinu spojený s hemolýzou byl pozorován v klinických studiích u některých pacientů léčených Ribavirinem Teva Pharma B.V. v kombinaci s peginterferonem alfa-2b nebo interferonem alfa-2b, ale hladiny se vrátily k normálu do čtyř týdnů po ukončení terapie. Mezi pacienty se zvýšenými hladinami kyseliny močové se jen ve velmi málo případech vyvinuly klinické známky dny, žádný pacient pak nevyžadoval změny v léčbě či vyřazení z klinických studií.

Pacienti infikovaní současně HCV/HIV:

U pacientů infikovaných současně HCV/HIV, kteří byli léčeni ribavirinem v kombinaci s peginterferonem alfa-2b, byly další nežádoucí účinky (nehlášené u pacientů s jedinou infekcí) hlášené v klinických hodnoceních s frekvencí >5 % následující: orální kandidóza (14 %), získaná lipodystrofie (13 %), pokles počtu lymfocytů CD4 (8 %), snížení chuti k jídlu (8 %), elevace gamaglutamyltransferázy (9 %), bolest zad (5 %), zvýšení amylázy v krvi (6 %), zvýšení kyseliny mléčné v krvi (5 %), cytolytická hepatitida (6 %), elevace lipázy (6 %) a bolest končetiny (6 %).

Mitochondriální toxicita:

U HIV-pozitivních pacientů léčených režimem NRTI společně s ribavirinem pro koinfekci HCV byla hlášena mitochondriální toxicita a laktátová acidóza (viz bod 4.4).

Laboratorní hodnoty u pacientů současně infikovaných HCV/HIV:

Ačkoliv se hematologická toxicita (neutropenie, trombocytopenie a anemie) objevovala častěji u pacientů současně infikovaných HCV/HIV, většinou ji bylo možno zvládnout úpravou dávky a jen vzácně si vyžádala předčasné přerušení léčby (viz bod 4.4). Hematologické abnormality byly častěji hlášeny u pacientů, kteří byli léčení ribavirinem v kombinaci s peginterferonem alfa-2b, než u pacientů léčených ribavirinem v kombinaci s interferonem alfa-2b. V Klinickém hodnocení 1 (viz bod 5.1) byl u pacientů léčených ribavirinem v kombinaci s peginterferonem alfa-2b pozorován u 4 % z nich (8/194) pokles absolutních hladin neutrofilů pod 500 buněk/mm³ a u 4 % pacientů (8/194) pokles krevních destiček pod 50 000/mm³. Anemie (hemoglobin <9,4 g/dl) byla hlášena u 12 % (23/194) pacientů léčených ribavirinem v kombinaci s peginterferonem alfa-2b.

Pokles počtu lymfocytů CD4:

Léčba ribavirinem v kombinaci s peginterferonem alfa-2b byla spojena s poklesem absolutních počtů CD4+ buněk během prvních 4 týdnů, aniž by došlo ke snížení procentuálního podílu CD4+ buněk. Pokles počtů CD4+ buněk byl po snížení dávky nebo vysazení terapie reverzibilní. Užívání ribavirinu v kombinaci s peginterferonem alfa-2b nemělo žádný zaznamenatelný negativní dopad na kontrolu HIV viremie v průběhu léčby nebo následného sledování. K dispozici jsou omezené údaje o bezpečnosti (N=25) od koinfikovaných pacientů s počty CD4+ buněk <200/pl (viz bod 4.4).

Pediatrická populace:

V kombinaci s peginterferonem alfa-2b

V klinickém hodnocení se 107 dětmi a dospívajícími pacienty (ve věku 3 až 17 let) léčenými kombinací peginterferonu alfa-2b a ribavirinu byla potřebná úprava dávky u 25 % pacientů, nejčastěji kvůli anemii, neutropenii a poklesu tělesné hmotnosti. Profil nežádoucích účinků u dětí a dospívajících byl zpravidla podobný jako u dospělých, jsou však specifické pediatrické obavy týkající se inhibice růstu. V průběhu kombinované léčby pegylovaným interferonem alfa-2b a ribavirinem trvající až 48 týdnů bývá pozorována inhibice růstu, která u některých pacientů vedla k nižšímu růstu(viz bod 4.4). Ke snížení tělesné hmotnosti a inhibici růstu docházelo v průběhu léčby velmi často (na konci léčby bylo průměrné snížení od vstupních hodnot hmotnostního a výškového percentilu o 15 percentilů, respektive o

8 percentilů) a byla inhibována rychlost růstu (< 3. percentil u 70 % pacientů).

Na konci 24. týdne následného sledování po léčbě bylo průměrné snížení od vstupních hodnot hmotnostního a výškového percentilu o 3 percentily, respektive 7 percentilů, a u 20 % dětí pokračovala inhibice růstu (rychlost růstu < 3. percentil). Do 5leté dlouhodobé studie následného sledování bylo zařazeno devadesát čtyři ze 107 dětí. Vliv na růst byl nižší u dětí, které byly léčeny po dobu 24 týdnů, než u dětí léčených 48 týdnů. Od doby před léčbou do konce dlouhodobého následného pozorování u dětí léčených 24 nebo 48 týdnů se snížily percentily „výška k věku“ o 1,3, respektive o 9,0 percentilů. Dvacet čtyři procent dětí (11/46) léčených po dobu 24 týdnů a 40% dětí (19/48) léčených po dobu 48 týdnů mělo pokles „výšky k věku“ mezi dobou před léčbou a koncem 5letého dlouhodobého následného pozorování > 15 percentilů v porovnání s výchozím percentilem před léčbou. U jedenácti procent dětí (5/46) léčených po dobu 24 týdnů a u 13% dětí (6/48) léčených po dobu 48 týdnů byl na konci 5letého dlouhodobého následného pozorování pozorován pokles výchozích hodnot o > 30 percentilů „výška k věku“. Ohledně tělesné hmotnosti se percentily „hmotnost k věku“ mezi dětmi léčenými po dobu 24 nebo 48 týdnů mezi dobou před léčbou a koncem dlouhodobého pozorování snížily o 1,3, respektive o 5,5 percentilů. Ohledně BMI se percentily „BMI k věku“ mezi dětmi léčenými po dobu 24 nebo 48 týdnů mezi dobou před léčbou a koncem dlouhodobého pozorování snížily o 1,8, respektive o 7,5. Snížení průměrného výškového percentilů během 1 roku dlouhodobého následného sledování bylo nejzřetelnější u dětí v prepubertálním věku. Pokles skóre výšky, tělesné hmotnosti a BMI Z pozorovaný během léčebné fáze se v porovnání s normativní populací na konci období dlouhodobého pozorování u dětí léčených po dobu 48 týdnů zcela nezhojil (viz bod 4.4).

V léčebné fázi tohoto klinického hodnocení byly u všech subjektů nejvíce převládajícími nežádoucími účinky pyrexie (80 %), bolest hlavy (62 %), neutropenie (33 %), únava (30 %), anorexie (29 %) a zarudnutí v místě vpichu injekce (29 %). Pouze u jednoho subjektu byla léčba přerušena v důsledku nežádoucího účinku (trombocytopenie). Většina nežádoucích účinků hlášených v klinickém hodnocení byla mírného nebo středního stupně závažnosti. Závažné nežádoucí účinky byly hlášeny u 7 % (8/107) všech subjektů a zahrnovaly bolest v místě vpichu injekce (1 %), bolest v končetině (1 %), bolest hlavy (1 %), neutropenii (1 %) a pyrexii (4 %). Významnými nežádoucími účinky vyplývajícími z léčby, ke kterým docházelo v této populaci pacientů, byly nervozita (8 %), agrese (3 %), hněv (2 %), deprese/depresivní nálada (4 %) a hypotyreóza (3 %) a 5 subjektů užívalo léčbu levotyroxinem pro hypotyreózu/zvýšení TSH.

V kombinaci s interferonem alfa-2b

V klinických studiích provedených u 118 dětí a dospívajících ve věku od 3 do 16 let léčených kombinovanou léčbou interferonem alfa-2b a ribavirinem přerušilo 6 % pacientů léčbu pro nežádoucí účinky. Obecně byl profil nežádoucích účinků u limitované populace dětí a dospívajících podobný profilu pozorovanému u dospělých, ačkoliv během léčby bylo pozorováno pediatrické specifikum ohledně inhibice růstu, projevující se snížením výškového percentilu (průměrný pokles o 9 percentilů) a hmotnostního percentilu (průměrný pokles o 13 percentilů). V průběhu 5-letého období následného sledování po léčbě byla průměrná výška dětí na 44. percentilu, což bylo pod průměrem normativní populace i méně než jejich průměrná vstupní výška (48. percentil). U dvaceti (21 %) z 97 dětí došlo ke snížení výškového percentilu o více než 15 percentilů, přičemž u 10 z těchto 20 dětí byl na závěr dlouhodobého následného sledování (až 5 let) pokles jejich výškového percentilu ve srovnání

s okamžikem zahájení léčby o více než 30 percentilů. Konečná dospělá výška byla k dispozici u 14 z těchto dětí a prokazuje, že u 12 z nich 10 až 12 let po dokončení léčby přetrvávaly výškové deficity > 15 percentilů . V průběhu kombinované léčby interferonem alfa-2b a ribavirinem trvající až 48 týdnů bývá pozorována inhibice růstu,která u některých pacientů vedla k nižšímu vzrůstu . Nejzřetelnější bylo snížení průměrného výškového percentilu mezi zahájením léčby a ukončením dlouhodobého následného sledování u dětí před pubertou (viz bod 4.4).

Kromě toho byly v průběhu léčby a během šestiměsíčního dalšího sledování hlášeny sebevražedné myšlenky či pokusy o sebevraždu častěji než u dospělých pacientů (2,4 % vs 1 %). Stejně jako u dospělých pacientů se i u dětí a dospívajících vyskytly další psychiatrické nežádoucí účinky (např. deprese, emoční labilita a ospalost) (viz bod 4.4). Navíc se u dětí a dospívajících vyskytly častěji než u dospělých pacientů komplikace v místě vpichu, pyrexie, anorexie, zvracení a emoční labilita. Modifikace dávky byla požadována u 30 % pacientů, nejčastěji kvůli anemii a neutropenii.

Nežádoucí účinky vyjmenované v tabulce 5 vycházejí ze zkušeností ze dvou multicentrických klinických hodnocení u dětí a dospívajících užívajících ribavirin s interferonem alfa-2b nebo peginterferonem alfa-2b. U každé třídy orgánového systému jsou nežádoucí účinky zařazeny do příslušné frekvenční skupiny, s využitím následujících kategorií: velmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10) a méně časté (> 1/1 000 až < 1/100). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 5 Nežádoucí účinky ribavirinu v kombinaci s interferonem alfa-2b hlášené velmi často, často a méně často během klinických hodnocení u dětí a dospívajících

Třída orgánového systému	Nežádoucí účinky
Infekce a infestace
Velmi časté:	Virová infekce, faryngitida
Časté:	Mykotická infekce, bakteriální infekce, plicní infekce, nazofaryngitida, streptokoková faryngitida, zánět středouší, sinusitida, zubní absces, chřipka, orální herpes, herpes simplex, infekce močových cest, vaginitida, gastroenteritida
Méně časté:	Pneumonie, askaridóza, enterobiáza, herpes zoster, flegmóna
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)
Časté:	Nespecifikované novotvary
Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté:	Anemie, neutropenie
Časté:	Trombocytopenie, lymfadenopatie
Endokrinní poruchy
Velmi časté:	Hypotyreóza
Časté:	Hypertyreóza, virilizace
Poruchy metabolismu a výživy
Velmi časté:	Anorexie, zvýšená chuť k jídlu, snížená chuť k jídlu
Časté:	Hypertriglyceridemie, hyperurikemie
Psychiatrické poruchy
Velmi časté:	Deprese, nespavost, emoční labilita
Časté:	Sebevražedné myšlenky, agrese, zmatenost, afektovanost, porucha chování, agitace, náměsíčnost, úzkost, změna nálady, neklid, nervozita, porucha spánku, abnormální sny, apatie
Méně časté:	Abnormální chování, depresivní nálada, emoční porucha, strach, noční můra
Poruchy nervového systému
Velmi časté:	Bolest hlavy, závrať
Časté:	Hyperkinezie, třes, dysfonie, parestezie, hypestezie, hyperestezie, narušené soustředění, spavost, porucha pozornosti, špatná kvalita spánku
Méně časté:	Neuralgie, letargie, psychomotorická hyperaktivita
Poruchy oka
Časté:	Konjunktivitida, bolest oka, abnormální vidění, porucha slzné žlázy
Méně časté:	Krvácení do spojivek, svědění očí, keratitida, rozmazané vidění, světloplachost
Poruchy ucha a labyrintu
Časté:	Vertigo
Srdeční poruchy
Časté:	Tachykardie, palpitace
Cévní poruchy
Časté:	Bledost, zrudnutí
Méně časté:	Hypotenze
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté:	Dušnost, zrychlené dýchání, epistaxe, kašel, nosní kongesce,

	podráždění nosu, rýma, kýchání, faryngolaryngeální bolest
Méně časté:	Sípání, nosní dyskomfort
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté:	Bolest břicha, bolest horní části břicha, zvracení, průjem, nevolnost
Časté:	Ulcerace v ústech, ulcerózní stomatitida, stomatitida, aftózní stomatitida, dyspepsie, cheilóza, glositida, gastroezofageální reflux, rektální porucha, gastrointestinální porucha, zácpa, řídká stolice, bolest zubu, porucha zubu, žaludeční dyskomfort, bolest úst
Méně časté:	Gingivitida
Poruchy jater a žlučových cest
Časté:	Abnormální funkce jater
Méně časté:	Hepatomegalie
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté:	Alopecie, vyrážka
Časté	Svědění, reakce fotosenzitivity, makulopapulární exantém, hyperhidróza, ekzém, akné, kožní porucha, porucha nehtů, odbarvení kůže, suchá kůže, erytém, modřina,
Méně časté:	Porucha pigmentace, atopická dermatitida, olupování kůže
Poruchy svalové a kosterní soustavy a po	ivové tkáně
Velmi časté:	Artralgie, myalgie, muskuloskeletální bolest
Časté:	Bolest v končetině, bolest zad, svalová kontraktura
Poruchy ledvin a močových cest
Časté:	Pomočování, porucha močení, močová inkontinence, proteinurie
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Časté:	Dívky: amenorea, menoraaie, menstruační porucha, poševní porucha. Chlapci: bolest varlat
Méně časté:	Dívky: dysmenorea
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté:	Zánět v místě vpichu injekce, reakce v místě vpichu injekce, erytém v místě vpichu injekce, bolest v místě vpichu injekce, únava, třesavka, pyrexie, onemocnění podobné chřipce, slabost, malátnost, podrážděnost
Časté:	Bolest hrudi, otok, svědění v místě vpichu injekce, vyrážka v místě vpichu injekce, suchost v místě vpichu injekce, pocit chladu
Méně časté:	Hrudní diskomfort, bolest obličeje, indurace v místě vpichu injekce
Vyšetření
Velmi časté:	Zpomalení rychlosti růstu (snížení výšky a/nebo tělesné hmotnosti vzhledem k věku)
Časté:	Zvýšení thyreotropního hormonu v krvi, zvýšení tyreoglobulinu
Méně časté:	Pozitivní protilátka proti štítné žláze
Poranění, otravy a procedurální komplikace
Časté:	Kožní lacerace
Méně časté:	Pohmoždění

Většina změn laboratorních hodnot v klinickém hodnocení kombinace ribavirin/peginterferon alfa-2b byla mírného nebo středního stupně. Pokles hemoglobinu, leukocytů, trombocytů, neutrofilů a zvýšení

bilirubinu může vyžadovat snížení dávky nebo trvalé vysazení léčby (viz bod 4.2). U některých pacientů léčených v klinickém hodnocení ribavirinem v kombinaci s peginterferonem alfa-2b byly pozorovány změny v laboratorních hodnotách, tyto hodnoty se však během několika málo týdnů po ukončení léčby vrátily k výchozímu stavu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

V klinických studiích s ribavirinem podávaným v kombinaci s peginterferonem alfa-2b nebo interferonem alfa-2b bylo jako maximální předávkování hlášeno užití celkové dávky 10 g ribavirinu (50 tablet x 200 mg) a 39 mil.mj. přípravku interferon alfa-2b (13 subkutánních injekcí po 3 mil.m j.) v průběhu jediného dne, a to u jednoho pacienta v sebevražedném úmyslu. Pacient byl po dobu dvou dnů sledován na jednotce intenzivní péče, aniž by byly pozorovány jakékoli nežádoucí účinky předávkování.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: přímo působící antivirotika, nukleosidy a nukleotidy (kromě inhibitorů reverzní transkriptázy), ATC kód: J05AB04.

Mechanismus účinku

Ribavirin je syntetický nukleosidový analog, u něhož byla in vitro prokázána aktivita proti některým RNA i DNA virům. Mechanismus, jímž ribavirin v kombinaci s interferonem alfa-2b účinkuje proti HCV, je zatím neznámý. Perorální formy ribavirinu byly zkoušeny v léčbě chronické hepatitidy C jako monoterapie v několika klinických studiích. Z výsledků těchto studií vyplývá, že monoterapie ribavirinem nijak neovlivnila eliminaci viru hepatitidy (HCV-RNA) či zlepšení jaterní histologie ani v průběhu 6 až 12 měsíců léčby, ani během 6 měsíců dalšího sledování po jejím ukončení.

Klinické studie s ribavirinem u dospělých.

Podávání ribavirinu v kombinaci s interferonem alfa-2b bylo hodnoceno v řadě klinických studií. Do těchto studií byli zařazováni pacienti s chronickou hepatitidou C potvrzenou pozitivním nálezem při analýze HCV-RNA polymerázovou řetězovou reakcí (PCR) ( >30 IU/ml), jaterní biopsií konzistentní s histologickou diagnózou chronické hepatitidy bez jakékoli jiné známé příčiny chronické hepatitidy a abnormální sérovou koncentrací ALT.

Dosud neléčení pacienti

Ve třech studiích bylo hodnoceno podávání interferonu u dosud neléčených pacientů; ve dvou z nich byla podávána kombinace ribavirin + interferon alfa-2b (C95-132 a I95-143) a v jedné ribavirin + peginterferon alfa-2b (C/I98-580). Ve všech případech šlo o léčbu v trvání jednoho roku a o další sledování pacientů po dobu šesti měsíců. Setrvalá odpověď na konci dalšího sledování byla po přidání ribavirinu k interferonu alfa-2b významně zvýšena (41 % versus 16 %, p<0,001).

V klinických studiích C95-132 a I95-143 byla léčba kombinací ribavirinu + interferon alfa-2b statisticky významně účinnější než interferonem alfa-2b v monoterapii (dvojnásobně vyšší setrvalá odpověď). Při kombinované terapii došlo rovněž k poklesu počtu relapsů. Bylo to prokázáno u všech genotypů HCV.

V klinické studii C/I98-580 byla 1 530 dříve neléčeným pacientům podávána po dobu jednoho roku jedna z následujících kombinací:

• Ribavirin (800 mg/den) + peginterferon alfa-2b (1,5 mikrogramu/kg/týden) (n=511).

• Ribavirin (1000/1200 mg/den) + peginterferon alfa-2b (1,5 mikrogramu/kg/týden po dobu 1 měsíce, a následně 0,5 mikrogramu/kg/týden po dobu 11 měsíců) (n=514).

• Ribavirin (1000/1200 mg/den) + interferon alfa-2b (3 mil.mj. třikrát týdně) (n=505).

V této studii byla kombinace ribavirinu a peginterferonu alfa-2b (1,5 mikrogramu/kg/týden) statisticky významně účinnější než kombinace ribavirinu a interferonu alfa-2b, a to především u pacientů infikovaných genotypem 1. Setrvalá odpověď byla hodnocena podle počtu odpovědí po šesti měsících od ukončení léčby.

Genotyp HCV a výchozí virová nálož jsou prognostickými faktory, o nichž je známo, že ovlivňují počet příznivých odpovědí na léčbu. V této studii se nicméně ukázalo, že počet příznivých odpovědí na léčbu závisel rovněž na velikosti dávky ribavirinu podávaného v kombinaci s peginterferonem alfa-2b nebo interferonem alfa-2b. U těch pacientů, jimž byl podáván ribavirin v dávkách >10,6 mg/kg (tzn. 800 mg u typického pacienta o hmotnosti 75 kg), byl počet příznivých odpovědí na léčbu bez ohledu na genotyp HCV i virovou nálož statisticky významně vyšší než u těch pacientů, jimž byl ribavirin podáván v dávkách <10,6 mg/kg (tabulka 6), zatímco počet příznivých odpovědí u pacientů léčených dávkami >13,2 mg/kg byl dokonce ještě vyšší.

Tabulka 6 Počet setrvalých odpovědí na léčbu kombinací ribavirin + peginterferon alfa-2b (v
závislosti na dávce ribavirinu (mg/kg), genotypu a virovém zatížení)
HCV Genotyp	Dávka	P 1,5/R	P 0,5/R	I/R
	ribavirinu
	(mg/kg)
Všechny genotypy	Všechny	54 %	47 %	47 %
	<10,6	50 %	41 %	27 %
	>10,6	61 %	48 %	47 %
Genotyp 1	Všechny	42 %	34 %	33 %
	<10,6	38 %	25 %	20 %
	>10,6	48 %	34 %	34 %
Genotyp 1 <600000 IU/ml	Všechny	73 %	51 %	45 %
	<10,6	74 %	25 %	33 %
	>10,6	71 %	52 %	45 %
Genotyp 1 >600000 IU/ml	Všechny	30 %	27 %	29 %
	<10,6	27 %	25 %	17 %
	>10,6	37 %	27 %	29 %
Genotyp 2/3	Všechny	82 %	80 %	79 %
	<10,6	79 %	73 %	50 %
	>10,6	88 %	80 %	80 %

P 1,5/R Ribavirin (800 mg) + peginterferon alfa-2b (1,5 mikrogramu/kg)

P 0,5/R Ribavirin (1000/1200 mg) + peginterferon alfa-2b (1,5 až 0,5 mikrogramu/kg)

I/R Ribavirin (1000/1200 mg) + interferon alfa-2b (3 mil.mj.)

Pacienti infikovaní současně HCV/HIV

U pacientů infikovaných současně HIV a HCV byla provedena dvě klinická hodnocení. Léčebná odpověď v obou těchto hodnoceních je znázorněna v tabulce 7. Klinické hodnocení 1 (RIBAVIC; P01017) bylo randomizovanou multicentrickou studií, která zahrnovala 412 dříve neléčených dospělých pacientů s chronickou hepatitidou C, kteří byli současně infikováni HIV. Pacienti byli randomizováni na ty, kteří byli léčeni ribavirinem (800 mg/den) a peginterferonem alfa-2b (1,5 pg/kg/týden), a na ty, kteří byli léčeni ribavirinem (800 mg/den) a interferonem alfa-2b (3 MIU třikrát za týden), všichni po dobu 48 týdnů s obdobím následného sledování 6 měsíců. Klinické hodnocení 2 (P02080) bylo randomizovanou studií s jedním centrem, která zahrnovala 95 dříve neléčených dospělých pacientů s chronickou hepatitidou C, kteří byli současně infikováni HIV. Pacienti byli randomizováni na skupinu léčenou ribavirinem (8001200 mg/den podle tělesné hmotnosti) a peginterferonem alfa-2b (100 nebo 150 pg/týden podle tělesné hmotnosti) a na skupinu léčenou ribavirinem (800-1200 mg/den podle tělesné hmotnosti) a interferonem alfa-2b (3 MIU třikrát za týden). Délka léčby činila 48 týdnů, s obdobím následného sledování 6 měsíců, s výjimkou pacientů infikovaných genotypy 2 nebo 3 a virovou náloží <800000 IU/ml (Amplicor), kteří byli léčeni 24 týdnů a 6 měsíců následně sledováni.

Tabulka 7 Setrvalá virologická odpověď v závislosti na genotypu při podávání ribavirinu v kombinaci s peginterferonem alfa-2b u pacientů infikovaných současně HCV/HIV
	Klinické hodnocení 1¹			Klinické hodnocení 2²
	Ribavirin (800 mg/den) + peginterferon alfa-2b (1,5 pg/kg/ týden)	Ribavirin (800 mg/den) + interferon alfa-2b (3 MIU 3x týdně)	hodnota p ^a	Ribavirin (8001200 mg/den)^d + peginterferon alfa-2b (100 nebo 150^c pg/týdně)	Ribavirin (8001200 mg/den) ^d + interferon alfa-2b (3 MIU 3x týdně)	hodnota p ^b
Všichni	27 % (56/205)	20 % (41/205)	0,047	44 % (23/52)	21 % (9/43)	0,017
Genotyp 1, 4	17 % (21/125)	6 % (8/129)	0,006	38 % (12/32)	7 % (2/27)	0,007
Genotyp 2, 3	44 % (35/80)	43 % (33/76)	0,88	53 % (10/19)	47 % (7/15)	0,730

MIU = milión mezinárodních jednotek

a: hodnota p podle Cochran-Mantel Haenszelova chi-kvadrát testu. b: hodnota p podle chi-kvadrát testu.

c: subjekty <75 kg byly léčeny peginterferonem alfa-2b v dávce100 pg/týden a subjekty >75 kg dávkou peginterferonu alfa-2b 150 pg/týden.

d: dávkování ribavirinu bylo 800 mg pro pacienty <60 kg, 1000 mg pro pacienty 60-75 kg a 1200 mg pro pacienty >75 kg.

‘Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848.

² Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.

Histologická odpověď

Před nasazením léčby a po jejím ukončení byly v klinickém hodnocení 1 prováděny biopsie jater, její výsledky byly dostupné u 210 ze 412 subjektů (51 %). Jak Metavir skóre, tak Ishakův stupeň u subjektů léčených ribavirinem v kombinaci s peginterferonem alfa-2b poklesly. Tento pokles byl významný mezi respondéry (-0,3 u Metavir skóre a -1,2 u Ishakova stupně) a stabilní mezi nonrespondéry (-0,1 u Metavir skóre a -0,2 u Ishakova stupně). Pokud jde o aktivitu, přibližně jedna třetina setrvalých respondérů vykazovala zlepšení a u nikoho nedošlo ke zhoršení. V tomto klinickém hodnocení nebylo zaznamenáno žádné zlepšení známek fibrózy. Došlo k významnému zlepšení steatózy u pacientů infikovaných HCV s genotypem 3.

Opětovná léčba pacientů s relapsem při kombinované léčbě ribavirinem a interferonem alfa-2b Ve dvou studiích bylo hodnoceno podávání ribavirinu v kombinaci s interferonem alfa-2b u pacientů s relapsem onemocnění (C95-144 a I95-145); 345 nemocných s chronickou hepatitidou, u kterých došlo k relapsu po předchozí léčbě interferonem, bylo léčeno po dobu šesti měsíců a poté ještě dalších šest měsíců sledováno. Léčba kombinací ribavirinu a interferonu alfa-2b vedla k setrvalé virologické odpovědi, která byla desetkrát vyšší než při podávání interferonu alfa-2b samotného (49 % versus 5 %, p<0,0001). Tento pozitivní účinek byl udržován bez ohledu na standardní prediktory odpovědi na interferon alfa-2b, jako je viremie, HCV genotyp a histologický staging.

Údaje o dlouhodobé účinnosti - dospělí

Dvě rozsáhlé dlouhodobé pokračující studie zahrnovaly 1071 pacientů po terapii v dřívějších klinických hodnoceních s nepegylovaným interferonem alfa-2b (s ribavirinem nebo bez něj), respektive 567 pacientů po terapii v dřívěj ších klinických hodnoceních s pegylovaným interferonem alfa-2b (s ribavirinem nebo bez něj). Cílem těchto klinických hodnocení bylo posoudit trvání setrvalé virologické odpovědi (sustained virologic response, SVR) a zhodnotit vliv pokračující virové negativity na klinické parametry. Alespoň 5 let bylo po léčbě dlouhodobě sledováno 462, respektive 327 pacientů. K relapsu došlo u 12 ze 492 dlouhodobě reagujících pacientů, respektive pouze u 3 ze 366 dlouhodobě reagujících pacientů.

Kaplan-Meierův odhad pro pokračující setrvalou odpověď po 5 letech je 97 % (95-procentní interval spolehlivosti: 95-99 %) u pacientů, kterým byl podáván nepegylovaný interferon alfa-2b (s ribavirinem nebo bez něj), a 99 % (95-procentní interval spolehlivosti: 98-100 %) u pacientů, kterým byl podáván pegylovaný interferon alfa-2b (s ribavirinem nebo bez něj ).

Setrvalá virologická odpověď po léčbě chronické HCV interferonem alfa-2b (pegylovaným nebo nepegylovaným, s ribavirinem nebo bez něj) vede k dlouhodobé eradikaci viru, čímž infekce jater odezní a dojde ke klinickému 'vyléčení' chronické HCV. Není však vyloučen výskyt jaterních příhod u pacientů s cirhózou (včetně karcinomu jater).

Klinická hodnocení s ribavirinem upediatrické populace:

Ribavirin v kombinaci s interferonem alfa-2b

Děti a dospívající od 3 do 16 let s kompenzovanou chronickou hepatitidou C a měřitelnými hladinami HCV RNA (hodnoceno centrální laboratoří za použití výzkumné RT-PCR eseje) byly zařazeni do dvou multicentrických klinických studií a užívali ribavirin 15 mg/kg/den a interferon alfa-2b 3mil.mj./m²třikrát týdně po dobu jednoho roku, následováno 6 měsíci sledování po léčbě. Do studie bylo zahrnuto celkem 118 pacientů: 57 % bylo mužského pohlaví, 80 % byli běloši, 78 % mělo genotyp 1, 64 % ^ 12

let. Tato do sledování zahrnutá populace se skládala převážně z dětí s mírnou až středně závažnou hepatitidou C. Četnost setrvalých virologických odpovědí byla v obou multicentrických klinických studiích podobná u dětí a dospívajících jako u dospělých. Vzhledem k nedostatku údajů z těchto dvou multicentrických klinických studií u dětí se závažnou progresí nemoci a k potenciálu nežádoucích účinků, je nutné pečlivé zvážení poměru prospěchu/rizika kombinace ribavirinu s interferonem alfa-2b u této populace (viz body 4.1, 4.4 a 4.8).

Výsledky studie jsou shrnuty v tabulce 8.

Tabulka 8 Setrvalá virologická odpověď: děti a dospívající bez předchozí léčby
	Ribavirin 15 mg/kg/den + interferon alfa-2b 3 MIU/m² 3x týdně
Celková odpověď¹ (n=118)	54 (46 %)*
Genotyp 1 (n=92)	33 (36 %)*
Genotyp 2/3/4 (n=26)	21 (81 %)*

* Počet (%) pacientů

1. Definována jako HCV RNA pod hranicí detekce s použitím RT-PCR eseje na konci léčby a během dalšího sledování

Údaje o dlouhodobé účinnosti - pediatrická populace

Ribavirin v kombinaci s _peginterferonem alfa-2b

Pětiletá, dlouhodobá, observační studie s následným pozorováním zahrnula 94 pediatrických pacientů s chronickou hepatitidou C po léčbě v multicentrickém klinickém hodnocení. Z nich šedesát tři vykazovalo setrvalou odpověď. Účelem této studie bylo každoroční vyhodnocení trvalosti setrvalé virologické odpovědi (SVR) a vyhodnocení vlivu přetrvávající virové negativity na klinické výsledky pacientů, kteří 24 týdnů po léčbě kombinací peginterferon alfa-2b a ribavirin trvající 24 nebo 48 týdnů vykazovali setrvalou odpověď. Na konci 5letého období studii dokončilo 85 % (80/94) ze všech zařazených subjektů a 86 % (54/63) subjektů vykazujících setrvalou odpověď. Během 5 let následného pozorování u žádného z pediatrických pacientů s SVR nedošlo k relapsu.

Ribavirin v kombinaci s interferonem alfa-2b

Pětileté, dlouhodobé, observační klinické hodnocení následného sledování zahrnovalo 97 pediatrických pacientů s chronickou hepatitidou C po léčbě ve dvou dříve zmiňovaných multicentrických klinických hodnoceních. Toto klinické hodnocení ukončilo 70 % (68/97) ze všech zařazených subjektů, ze kterých se setrvalou odpovědí vyznačovalo 75 % (42/56). Cílem tohoto klinického hodnocení bylo každoročně hodnotit stálost setrvalé virologické odpovědi (sustained virologic response, SVR) a posoudit vliv pokračující virologické negativity na klinické výsledky u pacientů, u kterých po 48-týdenní léčbě interferonem alfa-2b a ribavirinem odpověď přetrvávala 24 týdnů.V průběhu dlouhodobého následného sledování po ukončení léčby interferonem alfa-2b a ribavirinem přetrvávala virologická odpověď u všech pediatrických subjektů, až na jednoho. Kaplan-Meierův odhad pro pokračování setrvalé odpovědi u pediatrických pacientů léčených interferonem alfa-2b a ribavirinem během 5 let je 98 % [95 % CI: 95 %, 100 %]. U 98 % pacientů (51/52) s normálními hladinami ALT ve 24. týdnu následného sledování přetrvávaly tyto normální hladiny ALT i při jejich poslední návštěvě.

SVR po léčbě chronické virové hepatitidy C pomocí nepegylovaného interferonu alfa-2b a ribavirinu vede k dlouhodobému očištění od viru umožňujícímu ústup jaterní infekce a klinické „vyléčení“ chronické virové hepatitidy C. Nevylučuje to však příhody spojené s hepatitidou, ke kterým dochází u pacientů s cirhózou (včetně hepatocelulárního karcinomu).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorbce

Po jednorázovém perorálním podání se ribavirin rychle vstřebává (průměr T_max=1,5 hodiny), po čemž následuje rychlá distribuce a delší fáze vylučování (poločas vstřebání, distribuce a vylučování jedné dávky jsou 0,05, respektive 3,73 a 79 hodin). Vstřebávání je rozsáhlé s tím, že asi 10 % radioaktivně značené dávky je vyloučeno stolicí. Absolutní biologická dostupnost se však pohybuje mezi 45 % - 65 %, pravděpodobně v důsledku metabolismu první pasáže. Existuje lineární závislost mezi dávkou a AUC_tf po podání jedné dávky ribavirinu v rozmezí 200-1200 mg. Distribuční objem je asi 5000 l. Ribavirin se neváže na bílkoviny plazmy.

Distribuce

Transport ribavirinu v neplasmatických kompartmentech byl velmi rozsáhle studován v červených krvinkách, kde bylo zjištěno, že přednostně probíhá prostřednictvím rovnovážných nukleosidových přenašečů es typu. Tento typ přenašečů se nachází téměř ve všech typech buněk a může vysvětlovat vysoký distribuční objem ribavirinu. Poměr koncentrací ribavirinu v krvi a plazmě je přibližně 60:1; přebytek ribavirinu v krvi je v důsledku hromadění nukleotidů ribavirinu v erytrocytech.

Biotransformace

Ribavirin má dvě metabolické cesty: 1) cestu reverzibilní fosforylace; 2) rozkladnou cestu spočívající v deribosylaci a amidové hydrolýze za vzniku metabolitu triazolkarboxykyseliny. Jak ribavirin, tak jeho metabolity triazolkarboxyamid a triazolkarboxykyselina jsou také vylučovány ledvinami.

Ukázalo se, že po podání jedné perorální dávky vykazuje ribavirin vysokou farmakokinetickou variabilitu mezi jedinci i u jednoho jedince (variabilita u jednoho jedince cca 30 % u AUC i Cmax), což může být způsobeno rozsáhlým metabolismem při prvním průchodu játry a přenosem v rámci krevního kompartmentu a mimo něj.

Eliminace

Při podání vícenásobné dávky je ribavirin výrazně akumulován v plazmě s hodnotou AUCi₂hod šestkrát vyšší u opakovaného podávání než u jednorázové dávky. Po perorálním podání 600 mg dvakrát denně bylo dosaženo rovnovážného stavu přibližně po čtyřech týdnech s průměrnými koncentracemi v plazmě v rovnovážném stavu okolo 2200 ng/ml. Po skončení dávkování byl poločas kolem 298 hodin, což je pravděpodobně odrazem pomalého vylučování z neplazmatických kompartmentů.

Přestup do semenné tekutiny: Byl zjišťován přestup ribavirinu do semenné tekutiny. Koncentrace ribavirinu v semenné tekutině je v porovnání se sérem 2x vyšší. Systémová expozice ribavirinu po pohlavním styku u partnerky muže léčeného touto látkou byla stanovena a zůstává extrémně limitovaná v porovnání s terapeutickou koncentrací ribavirinu v plazmě.

Vliv potravy: Biologická dostupnost jednotlivé perorálně podané dávky ribavirinu se při současném podání potravy s vysokým obsahem tuku zvýšila (hodnoty AUC_tf a C_max vzrostly o 70 %). Je možné, že zvýšená biologická dostupnost v této studii byla důsledkem opožděného transitu ribavirinu nebo modifikovaného pH. Klinická relevance výsledků získaných v této studii s podáním jednotlivé dávky není známa. V pilotní studii účinnosti léčby byli pacienti instruováni, aby za účelem dosažení maximálních plazmatických koncentrací ribavirinu užívali lék současně s jídlem.

Funkce ledvin: U pacientů s dysfunkcí ledvin došlo ke změně farmakokinetiky po jednorázovém podání ribavirinu (zvýšení AUC_tf i C_max) ve srovnání s kontrolními jedinci (clearance kreatininu >90 ml/min). K tomu zřejmě dochází v důsledku snížení zdánlivé clearance u těchto pacientů. Koncentrace ribavirinu se hemodialýzou zásadně nemění.

Funkce jater: Farmakokinetika jedné dávky ribavirinu u pacientů s mírnou, středně závažnou či závažnou dysfunkcí jater (Child-Pughova klasifikace A, B nebo C) je podobná jako u normálních kontrolních jedinců.

Pacienti ve vyšším věku (>65 let): U starších jedinců nebylo provedeno specifické hodnocení farmakokinetiky. V populační farmakokinetické studii však nebyl věk klíčovým faktorem ve farmakokinetice ribavirinu; určujícím faktorem je funkce ledvin.

Analýza populační farmakokinetiky byla provedena pomocí občasných vzorků hodnot sérových koncentrací ze čtyř kontrolovaných klinických studií. Vzniklý model clearance ukázal, že hlavními proměnnými jsou tělesná hmotnost, pohlaví, věk a sérový kreatinin. U mužů byla clearance přibližně o 20 % vyšší než u žen. Clearance se zvyšovala v závislosti na tělesné hmotnosti a snižovala ve věku nad 40 let. Účinky těchto proměnných na clearance ribavirinu mají zřejmě omezený klinický význam v důsledku významné zbytkové variability, která v daném modelu již nebyla zahrnuta.

Pediatričtí pacienti:

Ribavirin v kombinaci s interferonem alfa-2b

Farmakokinetické vlastnosti ribavirinu a interferonu alfa-2b podávaných ve více dávkách dětem a dospívajícím s chronickou hepatitidou C ve věku 5 až 16 let jsou shrnuty v tabulce 9. Farmakokinetika ribavirinu a interferonu alfa-2b (při zohlednění dávky) je podobná u dospělých i dětí nebo dospívajících.

Tabulka 9 Průměrné (% CV) farmakokinetické parametry pro interferon alfa-2b a ribavirin podávané ve více dávkách pediatrickým pacientům s chronickou hepatitidou C

Parametr	Ribavirin 15 mg/kg/den jako 2 dílčí dávky (n=17)	Interferon alfa-2b 3 MIU/m² 3x týdně (n=54)
Tmax (h)	1,9 (83)	5,9 (36)
C_max (ng/ml)	3275 (25)	51 (48)
AUC*	29774 (26)	622 (48)
Vypočítaná clearance l/h/kg	0,27 (27)	Nehodnoceno
*AUC₁₂ (ng.h/ml) pro ribavirin; AUC_0-24 (IU.h/ml) pro interferon a		fa-2b

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ribavirin: Ribavirin je embryotoxický či teratogenní, popřípadě obojí, v dávkách hluboko pod doporučenou dávkou pro člověka u všech zvířecích druhů, s nimiž byly studie prováděny. Byly zaznamenány malformace lebky, patra, očí, čelisti, končetin, kostry a trávicího ústrojí. Četnost a závažnost teratogenních účinků se zvyšovaly se stupňující se dávkou. Docházelo ke snížení přežití plodů i mláďat.

V klinické studii toxicity u novorozených potkanů, v níž se mláďatům podával 7. až 63. den po narození ribavirin v dávce 10, 25 a 50 mg/kg, bylo prokázáno na dávce závislé zpomalení celkového růstu, které se následně projevilo jako mírné snížení tělesné hmotnosti, temeno-kostrční délky a délky kostí. Po uplynutí doby rekonvalescence byly změny na kosti holenní a stehenní minimální, i když v porovnání s kontrolními subjekty všeobecně statisticky významné, a to u samců při všech dávkováních a u samic při léčbě dvěma nejvyššími dávkami léku. Na kosti se nepozorovaly žádné histopatologické účinky. Nebyl zaznamenán žádný vliv ribavirinu na neurobehaviorální nebo reprodukční vývoj. Plazmatické koncentrace dosažené u mláďat potkanů byly nižší než koncentrace dosažené při terapeutické dávce u lidí.

Červené krvinky jsou hlavním terčem toxicity ribavirinu ve zvířecích studiích. Krátce po začátku dávkování se objevuje anemie, která je však rychle reverzibilní po ukončení léčby. V tříměsíčních a šestiměsíčních studiích u myší při zkoumání ribavirinem vyvolaných účinků na varlata a sperma se vyskytly abnormality ve spermatu v dávkách 15 mg/kg a vyšších. Systémová expozice zvířat těmto dávkám je významně nižší než ta, které se dosáhne u lidí terapeutickými dávkami. Po ukončení léčby došlo k téměř úplnému zotavení z ribavirinem vyvolané toxicity varlat po jednom či dvou spermatogenních cyklech (viz bod 4.6).

Studie genotoxicity prokázaly, že ribavirin vykazuje určitou genotoxickou aktivitu. Ribavirin byl aktivní in vitro v transformačním Balb/3T3 testu. Genotoxická aktivita byla pozorována v testu myšího lymfomu a při dávkách 20-200 mg/kg i při mikronukleárním testu na myších. Dominantní test letality u potkanů byl negativní, což ukazuje, že dojde-li u potkanů k mutacím, tyto nejsou přenášeny samčími gametami.

Konvenční studie kancerogenity u hlodavců s nízkou expozicí ve srovnání s terapeutickou expozicí u lidí (faktor 0,1 x u potkanů a 1 x u myší) neprokázaly kancerogenitu ribavirinu. Kromě toho ve studii kancerogenity trvající 26 týdnů za použití heterozygotního p53 (+/-) modelu u myší, při maximální tolerované dávce 300 mg/kg (faktor plasmatické expozice přibližně 2,5 ve srovnání s expozicí u lidí) ribavirin nevyvolal nádory. Tyto studie naznačují, že kancerogenní potenciál ribavirinu u člověka není pravděpodobný.

Ribavirin plus interferon alfa-2b: Pokud byl ribavirin užíván v kombinaci s peginterferonem alfa-2b nebo interferonem alfa-2b, nevyvolával žádné jiné účinky, než jaké byly již dříve pozorovány při užití uvedených látek samostatně. Hlavní změnou související s léčbou byla reverzibilní mírná až středně závažná anemie, jejíž závažnost byla větší, než je při anemii vyvolané kteroukoli z aktivních látek samostatně.

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

Hydrogenfosforečnan vápenatý Sodná sůl kroskarmelosy Povidon

Magnesium-stearát.

Potisk tablety:

Opadry II 85F23470

Polyvinylalkohol - částečně hydrolyzovaný Makrogol/makrogol 3350 Oxid titaničitý (E171)

Mastek

Červený oxid železitý Žlutý oxid železitý Černý oxid železitý

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Tablety Ribavirinu Teva Pharma B.V. jsou baleny v aluminiových blistrech složených z polyvinylchloridu (PVC)/polyethylenu (PE)/polyvinylacetátu (PVAc).

Balení 14, 28, 42, 56, 84, 112, 140 a 168 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva B.V.

Swensweg 5 2031GA Haarlem Nizozemsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

- 14 tablet

- 28 tablet

- 42 tablet

- 56 tablet

- 84 tablet

- 112 tablet

- 140 tablet

- 168 tablet

EU/1/09/527/001

EU/1/09/527/002

EU/1/09/527/003

EU/1/09/527/004

EU/1/09/527/005

EU/1/09/527/006

EU/1/09/527/007

EU/1/09/527/008

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 01 červenec 2009

Datum posledního prodloužení registrace: 16. Leden 2014

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské lékové agentury http://www.ema.europa.eu/.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ribavirin Teva Pharma B.V. 400 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta přípravku Ribavirin Teva Pharma B.V. obsahuje 400 mg ribavirinum. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Světle růžová až růžová, (na jedné straně s vyraženým “R” a na druhé straně “400”).

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Ribavirin Teva Pharma B.V. je indikován k léčbě dospělých, dětí ve věku 3 let a starších a dospívajících s infekcí virem chronické hepatitidy C (HCV) a smí být podáván výhradně jako součást kombinované terapie s interferonem alfa-2b. Ribavirin nesmí být užit jako monoterapie.

0 účinnosti a bezpečnosti užití ribavirinu v kombinaci s jinými formami interferonu (tzn. nikoli s formou alfa-2b) nejsou k dispozici žádné informace.

Dosud neléčení pacienti

Dospělí pacienti: Ribavirin Teva Pharma B.V. je indikován, a to v kombinaci s interferonem alfa-2b, k léčbě dospělých pacientů s chronickou hepatitidou C všech typů kromě genotypu 1, bez předchozí léčby, bez jaterní dekompenzace, se zvýšenou hladinou alaninaminotransferázy (ALT), kteří jsou pozitivní na ribonukleovou kyselinu HCV-RNA (viz bod 4.4).

Pediatričtípacienti(děti ve věku 3 let a starší a dospívající): Ribavirin Teva Pharma B.V. je indikován pro použití v kombinaci s interferonem alfa-2b k léčbě všech typů chronické hepatitidy C kromě genotypu

1 u dětí a dospívajících ve věku 3 let a starších, bez předchozí léčby, bez jaterní dekompenzace a s pozitivním HCV-RNA v séru.

Při rozhodování neodkládat léčbu až do dospělosti je důležité brát v úvahu, že kombinovaná léčba způsobovala inhibici růstu, která u některých pacientů může být iteverzibilní.

Rozhodnutí pro zahájení léčby by se mělo učinit individuálně, případ od případu (viz bod 4.4).

Pacienti po selhání předchozí léčby

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu musí zahajovat a kontrolovat lékař se zkušenostmi s léčbou pacientů s chronickou hepatitidou C.

Dávkování

Ribavirin Teva Pharma B.V. musí být užíván v kombinaci s interferonem alfa-2b.

Seznamte se, prosím, také s informacemi pro preskripci interferonu alfa-2b obsaženými v souhrnu informací o tomto přípravku.

Doporučená dávka

Dávka Ribavirinu Teva Pharma B.V. se odvozuje z tělesné hmotnosti pacienta (Tabulka 1). Tablety Ribavirinu Teva Pharma B.V. se užívají perorálně každý den ve dvou dílčích dávkách (ráno a večer) s jídlem.

Dospělí pacienti:

Dávka přípravku Ribavirin Teva Pharma B.V. se odvozuje z tělesné hmotnosti pacienta (Tabulka 1).

Tabulka 1 Dávkování Ribavirinu Teva Pharma B.V. podle tělesné hmotnosti
Tělesná hmotnost pacienta (kg)	Denní dávka ribavirinu	Počet 400 mg tablet*
<65	800 mg	4 x 200 mg^a
65-80	1000 mg	5 x 200 mg^b
81-105	1200 mg	6 x 200 mg^c
>105	1400 mg	7 x 200 mg^d

a: 2 ráno, 2 večer b: 2 ráno, 3 večer c: 3 ráno, 3 večer d: 3 ráno, 4 večer

Ribavirin Teva Pharma B.V. 400 mg tablety

*Nb: pro 800 mg denní dávky, 2 x 200 mg tablety mohou být nahrazeny 1 x 400 mg tabletou.

Tablety Ribavirinu Teva Pharma B.V. v kombinaci s interferonem alfa-2b:

Trvání léčby - dosud neléčení pacienti

Trvání léčby - znovu léčení pacienti

• Genotyp 1: Léčba by měla pokračovat dalších šest měsíců (tzn. celkem jeden rok) u těch pacientů, kteří vykazují negativní HCV-RNA po šesti měsících léčby.

Pediatrická populace:

Poznámka: V případě, že pacienti váží < 47 kilogramů nebo nejsou schopni polykat tablety, je k dispozici ribavirin perorální roztok, který lze užít v případě potřeby.

Dávkování pro děti a dospívající pacienty se u přípravku Ribavirin Teva Pharma B.V. odvozuje z tělesné hmotnosti a u interferonu alfa-2b z povrchu těla.

Dávka podávaná v případě kombinované léčby s interferonem alfa-2b:

Tabulka 2 Dávkování Ribavirinu Teva Pharma B.V. podle tělesné hmotnosti v případě užívání v kombinaci s interferonem alfa-2b u dětí a dospívajících
Tělesná hmotnost pacienta (kg)	Denní dávka ribavirinu	Počet 400 mg tablet*
47-49	600 mg	3 x 200 mg tablety³
50-65	800 mg	4 x 200 mg tablety^b
>65	Viz dávkování u dospělých (Tabulka 1)

a: 1 ráno, 2 večer b: 2 ráno, 2večer

Ribavirin Teva Pharma B.V. 400 mg tablety

*Nb: pro 800 mg denní dávku 2 x 200 mg tablety mohou být nahrazeny 1 x 400 mg tabletou.

Délka léčby u dětí a dospívajících

Genotyp 2 nebo 3: Doporučená délka trvání léčby je 24 týdnů.

Úprava dávkování u všech pacientů

Tabulka 3 Pokyny pro modifikaci dávek na základě laboratorních parametrů

Laboratorní hodnoty

Snižte pouze denní dávku ribavirinu(viz poznámka 1), pokud:

Snižte pouze dávku

interferonu alfa-2b (viz poznámka 2), pokud:

Přerušte kombinovanou terapii, pokud je hlášena níže uvedená hodnota výsledku vyšetření:**:

Hemoglobin

<10 g/dl

<8,5 g/dl

Dospělí: Hemoglobin u pacientů se stabilním srdečním onemocněním v anamnéze Děti a dospívající: neuplatňuje se (viz bod 4.4)	pokles hemoglobinu o >2 g/dl během kteréhokoli čtyřtýdenního období během léčby (permanentní snížení dávky)		<12 g/dl po čtyřech týdnech redukce dávky
Leukocyty	-	<1,5x10⁹/l	<1,0x10⁹/l
Neutrofily	-	<0,75x10⁹/l	<0,5x10⁹/l
Trombocyty		<50x10⁹/l (dospělí) <70x10⁹/l (děti a dospívající)	<25x10⁹/l (dospělí) <50x10⁹/l (děti a dospívající)
Bilirubin-přímý	-	-	2,5xULN**
Bilirubin-nepřímý	>5 mg/dl		>4 mg/dl (dospělí) >5 mg/dl (po >4 týdny) (děti a dospívajícíléčení interferonem alfa-2b)
Sérový kreatinin	-	-	>2,0 mg/dl
Clearance kreatininu			Podávání ribavirinu přerušte, pokud je clearance kreatininu < 50 ml/minutu
Alaninaminotransferáza(ALT) nebo aspartátaminotransferáza (AST)			2x vyšší než výchozí hodnota >10xULNnebo 2 x vyšší než výchozí hodnota a > 10 x ULN

Horní hranice normálního rozmezí

** Informace o úpravě dávkování a vysazování interferonu alfa-2b najdete v souhrnech informací o těchto přípravcích. Ribavirin Teva Pharma B.V. 400 mg tablety

* Podáváno ve dvou dílčích dávkách, ráno a večer. Pacienti by měli užívat jednu 200 mg tabletu ráno a dvě 200 mg tablety nebo jednu 400 mg tabletu večer.

Poznámka 1: U dospělých pacientů je první snížení dávky přípravku Ribavirin Teva Pharma B.V. o

U dětí a dospívajících pacientů léčených přípravkem Ribavirin Teva Pharma B.V. v kombinaci s interferonem alfa-2b snižujte dávku přípravku Ribavirin Teva Pharma B.V. na 7,5 mg/kg/den.

Poznámka 2: U dospělých pacientů, dětí a dospívajících pacientů léčených přípravkem Ribavirin Teva Pharma B.V. v kombinaci s interferonem alfa-2b snižujte dávku interferonu alfa-2b o polovinu.

Zvláštní skupiny pacientů

Pacienti s poruchou funkce ledvin: U pacientů s poruchou funkce ledvin dochází ke změnám farmakokinetiky ribavirinu v důsledku snížení zdánlivé kreatininové clearance kreatininu u těchto pacientů (viz bod 5.2). Proto se doporučuje před zahájením podávání ribavirinu u všech pacientů vyšetřit

funkci ledvin. Nemocní s clearance kreatininu <50 ml/min nesmí být ribavirinem léčeni (viz bod 4.3). Pacienti s poruchou funkce ledvin by měli být sledováni s větší pozorností s ohledem na možný rozvoj anemie. Pokud koncentrace kreatininu v séru stoupne na >2,0 mg/dl (viz tabulka 3), je nutno podávání ribavirinu a interferonu alfa-2b přerušit.

Pacienti mladší než 18 let: Ribavirin Teva Pharma B.V. se může užívat v kombinaci s interferonem alfa-2b u dětí (ve věku 3 let a starších) a dospívajících. Výběr formulace závisí na individuální charakteristice pacienta. Bezpečnost a účinnost ribavirinu s ostatními formami interferonu (tj. ne alfa-2b) nebyly u těchto pacientů hodnoceny.

Způsob podání

Tablety Ribavirinu Teva Pharma B.V. se užívají perorálně každý den ve dvou dílčích dávkách (ráno a večer) s jídlem.

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1.

- Těhotenství (viz body 4.4, 4.6 a 5.3). Léčba Ribavirinem Teva Pharma B.V. nesmí být zahájena, pokud není bezprostředně před jejím zahájením získán negativní těhotenský test.

- Laktace.

- Závažná preexistující srdeční choroba v anamnéze, včetně nestabilní nebo nekontrolované choroby srdeční v předchozích šesti měsících (viz bod 4.4).

- Pacienti s vážným, oslabujícím zdravotním stavem.

- Pacienti s chronickým selháním ledvin, pacientů s clearance kreatininu <50 ml/min a/nebo na hemodialýze.

- Závažná porucha funkce jater (třídy B nebo C klasifikace dle Child-Pugha) nebo dekompenzovaná jaterní cirhóza.

- Hemoglobinopatie (např. talasemie, srpkovitá anemie).

- Nasazení peginterferonu alfa-2b je kontraindikováno u HCV/HIV pacientů s cirhózou a při Child-Pughově skóre >6.

Děti a dospívající:

- Existující závažné psychiatrické onemocnění nebo závažné psychiatrické onemocnění v anamnéze, zejména těžké deprese, sebevražedné myšlenky nebo pokusy o sebevraždu.

Vzhledem k současnému podávání peginterferonu alfa-2b nebo interferonu alfa-2b:

- Autoimunitní hepatitida nebo autoimunitní onemocnění v anamnéze.

Pacienti s užíváním/zneužíváním psychoaktivních látek:

Růst a vývoj (děti a dospívaj ící):

Dostupné údaje z delšího časového období získané u dětí léčených kombinovanou léčbou standardním interferonem/ribavirinem také svědčí pro významné zpožďování růstu (snížení o > 15 percentilů ve výškovém percentilu v porovnání s počátečním stavem) u 21 % (n=20) dětí, i když od jejich léčby uplynulo již více než 5 let. Konečná dospělá výška byla k dispozici u 14 z těchto dětí a prokazuje, že u 12 z nich 10 až 12 let po dokončení léčby přetrvávaly výškové deficity > 15 percentilů.

Individuální hodnocení poměru přínosu/rizika u dětí:

- Je důležité vzít v úvahu, že kombinovaná léčba navodila inhibici růstu,která u některých pacientů vedla k nižší tělesné výšce..

Hemolýza: Pokles koncentrací hemoglobinu na hodnoty <10 g/dl byl v klinických studiích pozorován až u 14 % dospělých pacientů a u 7 % dětí a dospívajících léčených ribavirinem v kombinaci buď s peginterferonem alfa-2b, či s interferonem alfa-2b. I když ribavirin nemá žádné přímé kardiovaskulární účinky, může anemie spojená s podáváním ribavirinu vést ke zhoršení srdeční funkce nebo k exacerbaci příznaků koronárního onemocnění, eventuálně k obojímu. Proto je nutno ribavirin pacientům s preexistujícím srdečním onemocněním podávat se zvýšenou opatrností (viz bod 4.3). Před zahájením terapie musí být zhodnocen stav srdečních funkcí a během terapie pak průběžně klinicky monitorován; pokud dojde k jakémukoli zhoršení, je nutno terapii ukončit (viz bod 4.2).

Jatemí funkce: Každý pacient, u něhož se v průběhu léčby vyvinou významnější poruchy jatemí funkce, musí být pečlivě monitorován. Přerušte léčbu u těch pacientů, u kterých se prodlužují markery koagulace, což může být známkou jaterní dekompenzace.

Doplňkové monitorování štítné žlázy specifické pro děti a dospívající

Současná koinfekce HCV/HIV:

Mitochondriální toxicita a laktátová acidóza: Opatrnosti je třeba u pacientů HIV-pozitivních se současnou HCV koinfekcí, kteří jsou léčeni nukleosidovým inhibitorem reverzní transkriptázy (NRTI) (zvláště ddI a d4T) ve spojení s léčbou interferonem alfa 2b/ribavirinem. Když je podáván ribavirin, měli by lékaři pečlivě monitorovat markery mitochondriální toxicity a laktátové acidózy u HIV -pozitivních pacientů s NRTI režimem léčby. Zvláště:

- se nedoporučuje společné podávání Ribavirinu Teva Pharma B.V. a didanosinu vhledem k riziku mitochondriální toxicity (viz bod 4.5).

- by se mělo zabránit společnému podávání Ribavirinu Teva Pharma B.V. a stavudinu, aby se omezilo riziko překrývající se mitochondriální toxicity.

Jaterní dekompenzace u pacientů infikovaných současně HCV/HIV s pokročilou cirhózou:

Hematologické abnormality u pacientů infikovaných současně HCV/HIV:

Pacienti s nízkými počty CD4:

Hemoglobin Dospělí: >12 g/dl (ženy); >13 g/dl (muži)

Děti a dospívající: >11 g/dl (dívky); >12 g/dl (chlapci)

Trombocyty >100000/mm³

Neutrofily >1500/mm³

Ženy ve _fertilním věku: Pacientky musí procházet rutinním těhotenským testem každý měsíc během léčby a po dobu 4 měsíců po jejím ukončení. Partnerky pacientů musí procházet rutinním těhotenským testem každý měsíc během léčby a po dobu 7 měsíců po jejím ukončení (viz bod 4.6).

Hladina kyseliny močové se může při užívání ribavirinu zvýšit kvůli hemolýze; z tohoto důvodu je třeba u predisponovaných pacientů pečlivě sledovat možnost vzniku dny.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Zatím nebyly provedeny žádné studie interakce ribavirinu s jinými léky, s výjimkou peginterferonu alfa-2b, interferonu alfa-2b a antacid.

Nejsou k dispozici žádné důkazy svědčící pro interakce ribavirinu s nenukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy nebo inhibitory proteáz.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/kontracepce u mužů a žen

Pacientky:

Pacienti-muži a jejich partnerky:

Je třeba krajní opatrnosti k zabránění otěhotnění partnerek mužských pacientů, kteří užívají Ribavirin Teva Pharma B.V. (viz body 4.3, 4.4 a 5.3). Ribavirin se akumuluje intracelulárně a z organizmu se uvolňuje velice pomalu. Není známo, zda ribavirin obsažený ve spermatu uplatní své potenciální teratogenní nebo genotoxické účinky na lidské embryo/plod. Ačkoliv údaje o přibližně 300 prospektivně sledovaných těhotenstvích s expozicí ribavirinu u otce neukázaly vzrůst rizika malformace ve srovnání s celkovou populací ani žádný specifický typ malformace, jak mužským pacientům tak jejich partnerkám ve fertilním věku musí být doporučeno, aby během léčby ribavirinem a po dobu sedmi měsíců po jejím ukončení oba používali účinnou antikoncepci. Muži, jejichž partnerky jsou těhotné, musí být poučeni o používání kondomu k minimalizaci vniknutí ribavirinu do organizmu partnerky.

Těhotenství

Užívání Ribavirinu Teva Pharma B.V. během těhotenství je kontraindikováno.

Kojení:

Není dosud známo, zda je ribavirin vylučován do mateřského mléka. Vzhledem k potenciálním nežádoucím účinkům na kojené dítě je nutno kojení před zahájením léčby přerušit.

Preklinické údaje:

- Fertilita: Ve studiích na zvířatech působil ribavirin reverzibilní účinky na spermatogenezi (viz bod 5.3).

- Teratogenita: Významný teratogenní a/nebo embryocidní potenciál riba