SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

PŘÍLOHA I

Ribavirin Mylan 200 mg tvrdé tobolky

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje ribavirinum 200 mg.

Pomocná látka se známým účinkem: jedna tvrdá tobolka obsahuje 15 mg monohydrátu laktózy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka

Bílá neprůhledná tobolka se zeleným potiskem „riba/200“ a bílé neprůhledné víčko se zeleným potiskem „riba/200“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Ribavirin Mylan je určen k léčbě chronické hepatitidy C (CHC) a musí být užíván pouze jako součást kombinované léčby s interferonem alfa-2b u dospělých, dětí (ve věku 3 let a starších) a u dospívajících). Nesmí se používat monoterapie ribavirinem

O používání ribavirinu s jinými formami interferonu (tj. ne alfa-2b) neexistují žádné informace o bezpečnosti nebo účinnosti.

Seznamte se, prosím, také s informacemi Souhrnu údajů o přípravku příslušného přípravku obsahujícího interferon alfa-2b.

Neléčení pacienti

Dospělí pacienti (18 let a více): Přípravek Ribavirin Mylan je indikován v kombinaci s interferonem alfa 2-b pro léčbu dosud neléčených dospělých pacientů se všemi typy chronické hepatitidy C s výjimkou genotypu 1, bez jaterní dekompenzace, se zvýšenou alaninaminotransferázou (ALT), kteří jsou pozitivní na sérovou HCV-RNA (viz bod 4.4).

Pediatričtí pacienti (děti ve věku 3 let a starší a dospívající): Přípravek Ribavirin Mylan je indikován v kombinovaném režimu s interferonem alfa-2b k léčbě dosud neléčených dětí a mladistvých ve věku 3 roky a starší, kteří mají všechny typy chronické hepatitidy C s výjimkou genotypu 1, bez jaterní dekompenzace, a kteří jsou pozitivní na sérovou HCV-RNA. Při rozhodování neodkládat léčbu až do dospělosti je důležité brát v úvahu, že kombinovaná léčba způsobovala inhibici růstu, která u některých pacientů může být ireverzibilní. Vratnost inhibice růstu je nejistá. Rozhodnutí o léčbě je třeba hodnotit případ od případu (viz bod 4.4).

Již dříve léčení pacienti, u kterých léčba selhala

Dospělí pacienti: Přípravek Ribavirin Mylan je indikován v kombinaci s interferonem alfa-2b pro léčbu již dříve léčených pacientů s chronickou hepatitidou C, kteří již dříve reagovali (s normalizací ALT na konci léčby) na monoterapii interferonem alfa, avšak následně u nich došlo k recidivě (viz bod 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba by měla být zahájena a sledována lékařem, který má zkušenosti s léčbou chronické hepatitidy C.

Ribavirin se musí podávat v kombinaci s interferonem alfa-2b.

Informace k tomuto přípravku naleznete také v souhrnu informaci o daném přípravku (SPC). Dávkování

Přípravek Ribavirin Mylan je nutné užívat v kombinované terapii, jak je popsáno v bodu 4.1. Přečtěte si, prosím, v příslušných souhrnech údajů o léčivých přípravcích užívaných v kombinaci s ribavirinem další informace o předepisování pro daný přípravek a doporučeném dávkování při současném podávání s ribavirinem.

Přípravek Ribavirin Mylan je třeba podávat perorálně každý den ve dvou dílčích dávkách (ráno a večer) s jídlem.

Dospělí

Doporučené dávkování a doba podávání ribavirinu závisí na hmotnosti pacienta a na léčivých přípravcích, v kombinaci s kterými je užíván. Přečtěte si, prosím, příslušné souhrny údajů o léčivých přípravcích užívaných v kombinaci s ribavirinem.

V případech, kdy není doporučena žádná konkrétní dávka, použijte následující dávkování:

Hmotnost pacienta: < 75 kg = 1 000 mg a > 75 kg = 1 200 mg.

Ribavirin Mylan se musí užívat v kombinaci s interferonem alfa-2b (3 mil. mezinárodních jednotek [MIU] třikrát týdně).

Podávaný režim by měl být vybrán na základě očekávané účinnosti a bezpečnosti této kombinace léčby pro individuálního pacienta (viz bod 5.1).

Ribavirin v kombinaci s interferonem alfa-2b:

Na základě výsledků klinických studií se doporučuje, aby pacienti byli léčeni nejméně po dobu šesti měsíců. Během těchto klinických studií, ve kterých byli pacienti léčeni po dobu jednoho roku bylo nepravděpodobné, aby se pacienti, u nichž se neprokázala po šesti měsících léčby virologická odezva (HCV-RNA pod dolní hranici detekce), stali trvalými virologickými respondéry (HCV-RNA pod dolní hranicí detekce šest měsíců po vysazení léčby).

Délka léčby u dříve neléčených pacientů

•    Genotypy non-1: Rozhodnutí o prodloužení léčby na dobu jednoho roku u pacientů s negativní HCV-RNA po šesti měsících léčby by se mělo zakládat na dalších prognostických faktorech (např. věk >40 let, mužské pohlaví, přemosťující fibróza).

Délka léčba - přeléčení

•    Genotypy 1: Léčba by měla pokračovat dalších šest měsíců (tzn, celkem jeden rok) u pacientů kteří vykazují negativní HCV-RNA po šesti měsících léčby.

•    Genotypy non-1: Rozhodnutí prodloužit léčbu na dobu jednoho roku u pacientů s negativní HCVRNA po šesti měsících léčby by se mělo zakládat na dalších prognostických faktorech (např. věk > 40 let, mužské pohlaví, přemosťující fibróza).

Pediatrická populace:

U dětí ve věku do 3 let nejsou dostupné žádné údaje.

Poznámka: Pro pacienty, kteří váží < 47 kg nebo nemohou polykat tobolky, lze použít perorální roztok, který by měl být užíván přiměřeně.

Dávkování Ribavirinu u dětí a dospívajících pacientů se určuje podle tělesné hmotnosti pacienta. Například dávkování podle tělesné hmotnosti při použití s interferonem alfa-2b nebo peginterferonem alfa-2b uvádí Tabulka 1. Přečtěte si, prosím, příslušné souhrny údajů o léčivých přípravcích užívaných

v kombinaci s ribavirinem, protože pro některé kombinace neplatí doporučené dávkování ribavirinu uváděné v Tabulce 1.

V klinických studiích provedených u této populace byl ribavirin používán v dávkách 15 mg/kg/den a interferon alfa-2b v dávkování 3 miliony mezin. jednotek (MIU)/m² třikrát týdně (Tabulka 1

Tabulka 1 Dávkování přípravku Ribavirin Mylan podle tělesné hmotnosti u pediatrických pacientů při použití v kombinaci s interferonem alfa-2b nebo
peginterferonem alfa-2b
Váha pacienta (kg)	Denní dávka Ribavirinu	Počet 200 mg tobolek
47 - 49	600 mg	3 tobolky a
50 - 65	800 mg	4 tobolky b
>65	Viz doporučené dávkypro dospělé

^a1 ráno, 2 večer ^b2 ráno, 2 večer

Délka léčby u dětí a dospívajících

Genotyp 2 nebo 3: Doporučená délka léčby je 24 týdnů.

Úprava dávkování _pro nežádoucí účinky Úprava dávkování pro dospělé

Snížení dávky ribavirinu závisí na počátečním dávkování ribavirinu, které závisí na léčivém přípravku užívaném v kombinaci s ribavirinem.

Pokud má pacient závažné nežádoucí účinky, které potenciálně souvisejí s ribavirinem, je třeba dávku upravit nebo přípravek vysadit, je-li to vhodné, dokud nedojde ke zmírnění nežádoucích účinků nebo ke snížení jejich závažnosti.

Tabulka 2 poskytuje pokyny pro úpravu dávkování a vysazení na základě koncentrace hemoglobinu pacienta, srdečních funkcí a koncentrace nepřímého bilirubinu.

Tabulka 2: Zvládání nežádoucích účinků
Laboratorní hodnoty	Snižtedávku přípravku Ribavirin Mylan* jestliže:	Snižte pouze dávku interferonu alfa-2b (viz poznámka 2), jestliže:	Vysaďte přípravek Ribavirin Mylan jestliže:
Hemoglobin u pacientů bez srdečního onemocnění	<10 g/dl	-	<8,5 g/dl
Hemoglobin: Pacienti s anamnézou stabilního srdečního onemocnění	Pokles hemoglobinu ^2 g/dl během jakéhokoli čtyřtýdenního období v průběhu léčby (trvalé snížení dávky)		<12 g/dl i přes4 týdny se sníženou dávkou
Bilirubin - nepřímý	> 5 mg/dl		> 4 mg/dl (dospělí)

* U pacientů přijímajících dávku 1 000 mg (< 75 kg) nebo 1 200 mg (> 75 kg), je třeba snížit dávku ribavirinu na 600 mg/den (podávaných ve formě jedné 200mg tobolky ráno a dvou 200mg tobolek večer). V případě, že dojde k obnovení normálního stavu, lze ribavirin znovu začít podávat v dávce 600 mg denně a podle zvážení ošetřujícího lékaře lze dávku dále zvýšit na 800 mg denně. Návrat k vyšším dávkám však není doporučen. U pacientů přijímajících dávku 800 mg (< 65 kg) -1 000 mg (65-80 kg) -1 200 mg (81-105 kg) nebo 1 400 mg

(> 105 kg) je 1. snížení dávky přípravku Ribavirin Mylan o 200 mg/den (s výjimkou pacientů léčených dávkou 1 400 mg, u nichž by mělo být snížení dávky o 400 mg/den). V případě potřeby je 2. snížení dávky přípravku Ribavirin Mylan o dalších 200 mg/den. Pacienti, jejichž dávka přípravku Ribavirin Mylan je snížena na 600 mg denně, dostávají jednu 200 mg tobolku ráno a dvě 200 mg tobolky večer.

U dětí a mladistvých léčených přípravkem Ribavirin Mylan s interferonem alfa-2b snižte dávku přípravku Ribavirin Mylan na 7,5 mg/kg/den.

Poznámka 2:

U dospělých pacientů a dětí a mladistvých léčených přípravkem Ribavirin Mylan a interferonem alfa-2b snižte dávku interferonu alfa-2b na polovinu denní dávky.

V případě závažných nežádoucích účinků, které potenciálně souvisí s léčivými přípravky užívanými v kombinaci s přípravkem Ribavirin Mylan, si přečtěte příslušné souhrny údajů o těchto léčivých přípravcích, protože pro některé kombinace neplatí úpravy dávkování ribavirinu a/nebo pokyny k vysazení uváděné v Tabulce 2 Úprava dávkování pro pediatrické pacienty

Pro snížení dávky u pediatrických pacientů bez srdečního onemocnění platí ohledně hladin hemoglobinu stejné pokyny jako pro dospělé pacienty bez srdečního onemocnění (Tabulka 2).

Pro pediatrické pacienty se srdečním onemocněním nejsou k dispozici žádné údaje (viz bod 4.4).

Tabulka 3 obsahuje pokyny pro vysazení podle pacientovy koncentrace nepřímého bilirubinu.

Bilirubin - nepřímý	> 5 mg/dl (> 4 týdny)
	(děti a dospívající léčení interferonem alfa-2b)
	nebo
	> 4 mg/dl (> 4 týdny)
	(děti a dospívající léčení peginterferonem alfa-2b)

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti (> 65 let)

Na farmakokinetiku ribavirinu nemá vliv žádný významný účinek související s věkem. Podobně jako u mladších pacientů je však před podáním přípravku Ribavirin Mylan nutné stanovit funkci ledvin (viz bod 5.2).

Pediatričtí pacienti (děti ve věku 3 let a starší a dospívající)

Ribavirin Mylan lze užívat v kombinaci s peginterferonem alfa-2b nebo interferonem alfa-2b (viz bod 4.4).

Volba konkrétního složení je založena na individuálních vlastnostech pacienta.

Bezpečnost a účinnost ribavirinu při použití s přímo působícími antivirotiky nebyla u těchto pacientů stanovena. Nejsou k dispozici žádné údaje.

Přečtěte si, prosím, v příslušných souhrnech údajů o léčivých přípravcích užívaných v kombinaci s ribavirinem další doporučená dávkování při současném podávání.

Poškození ledvin: Farmakokinetika ribavirinu je u pacientů s poruchou funkce ledvin v důsledku snížení zdánlivé clearance změněna (viz bod 5.2). Proto se doporučuje, aby byla před zahájením podávání přípravku Ribavirin Mylan zhodnocena funkce ledvin u všech pacientů. Dospělým pacientům s mírným poškozením ledvin (clearance kreatininu 30-50 ml/min) je nutné podávat střídavě denní dávky 200 a 400 mg. Dospělým pacientům se závažným poškozením ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) a pacientům s terminálním stádiem onemocněním ledvin nebo na hemodialýze je třeba podávat přípravek Ribavirin Mylan v dávce 200 mg/den. Tabulka 4 poskytuje pokyny pro úpravu dávkování u pacientů s poruchou funkce ledvin. Pacienti s poruchou funkce ledvin by měli být pečlivě sledováni s ohledem na rozvoj anémie. Vzroste-li kreatinin v séru na > 2 mg/dl (Tabulka 2), musí být užívání přípravku Ribavirin Mylan a interferonu alfa-2b přerušeno. Pro pediatrické pacienty s poruchou funkce ledvin nejsou k dispozici žádné údaje týkající se úpravy dávky.

Tabulka 4 Úpravy dávkování v případě poruchy funkce ledvin u dospělých pacientů
Clearance kreatininu	Dávka přípravku Ribavirin Mylan (denní)
30 až 50 ml/min	Střídavě dávky 200 mg a 400 mg denně
Méně než 30 ml/min	200 mg denně
Hemodialýza (terminální stadium onemocnění ledvin (ESRD))	200 mg denně

Poškození jater: Mezi ribavirinem a funkcí jater se neprojevuje žádná farmakokinetická interakce (viz bod 5.2).

Pediatrická populace (pacienti ve věku do 18 let): Přípravek Ribavirin Mylan lze používat v kombinaci s interferonem alfa-2b u dětí ve věku 3 let a starších a mladistvých. Výběr lékové formy se zakládá na individuální charakteristice pacienta (viz bod 4.1). Bezpečnost a účinnost přípravku

Ribavirin Mylan s pegylovanými nebo jinými formami interferonu (tj. ne alfa-2b) nebyla u těchto pacientů hodnocena.

Pacienti souběžně infikovaní HCV/HIV: Pacienti užívající NRTI společně s ribavirinem a interferonem alfa-2b mohou být vystaveni zvýšenému riziku mitochondriální toxicity, laktátové acidózy a jatemí dekompenzace (viz bod 4.4). Přečtěte si rovněž příslušné informace o antiretrovirálních léčivých přípravcích.

Způsob podání

Přípravek Ribavirin Mylan podávejte ústně s jídlem.

4.3    Kontraindikace

-    Hypersensitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

-    Těhotenství (viz body 4.4, 4.6 a 5.3). U žen ve fertilním věku nesmí být léčba přípravkem Ribavirin Mylan zahájena, pokud není bezprostředně před jejím zahájením získán negativní těhotenský test.

-    Kojení.

-    Závažná preexistující srdeční choroba v anamnéze, včetně nestabilní nebo nekontrolované choroby srdeční, v předchozích šesti měsících (viz bod 4.4).

-    Hemoglobinopatie (např. talasemie, srpkovitá anemie).

-    Zahájení léčby peginterferonem alfa-2b je kontraindikováno u HCV/HIV pacientů s cirhózou a Child-Pugh skóre > 6.

Děti a mladiství:

Existující závažné psychiatrické onemocnění nebo závažné psychiatrické onemocnění v anamnéze, zejména těžké deprese, sebevražedné myšlenky nebo pokusy o sebevraždu.

Vzhledem k současnému podávání interferonu alfa-2b:

-    Autoimunitní hepatitida; nebo autoimunitní onemocnění    v anamnéze.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

U dětí a mladistvých s existujícím závažným psychiatrickým onemocněním nebo se závažným psychiatrickým onemocněním v anamnéze je užívání přípravku Ribavirin a interferonu alfa-2b nebo peginterferonu alfa-2b kontraindikováno (viz bod 4.3).

Pacienti zne/užívající návykové látky: Pacienti infikovaní HCV, kteří jsou zároveň závislí na užívání například alkoholu nebo marihuany mají zvýšené riziko rozvoje duševních poruch nebo zhoršení již existujících psychiatrických poruch při léčbě interferonem alfa. Pokud je léčba interferonem alfa u těchto pacientů považována za nezbytnou, je třeba pečlivě vyhodnotit přítomnost psychiatrické komorbidity a potenciál pro další užívání návykových látek a příjmout před zahájením léčby odpovídající opatření. Pokud je to nutné, měl by být přijat interdisciplinární přístup za účasti pacientova psychiatra/psychologa případně dalších specialistů, jejichž péče se u pacienta ukáže jako nezbytná. Pacienti by měli být pečlivě sledováni jak v průběhu léčby, tak i po ukončení léčby. Včasná intervence u opětovného výskytu nebo vývoj e duševních poruch nebo užívání návykových látek je nezbytná.

Pediatrická populace_

Růst a vývoj:

V průběhu kombinované léčby interferonem (standardním a pegylovaným)/ribavirinem, která trvala až 48 týdnů, byl u pacientů ve věku 3 až 17 let častý pokles tělesné hmotnosti a inhibice růstu. Dlouhodobé údaje dostupné u dětí léčených kombinací pegylovaný interferon/ribavirin naznačují podstatné zpomalení růstu. Třicet dva procent (30/94) subjektů vykázalo 5 let po dokončení léčby pokles o > 15 percentilů v percentilu „výška k věku“ (viz body 4.8 a 5.1).

Dostupné údaje z delšího časového období získané u dětí léčených kombinovanou léčbou standardním interferonem/ribavirinem také svědčí pro významné zpožďování růstu (snížení o > 15 percentilů ve výškovém percentilu v porovnání s počátečním stavem) u 21 % (n=20) dětí, i když od jejich léčby uplynulo již více než 5 let. Konečná dospělá výška byla k dispozici u 14 z těchto dětí a prokazuje, že u 12 z nich 10 až 12 let po dokončení léčby přetrvávaly výškové deficity > 15 percentilů Individuální hodnocení poměru přínosu/rizika u dětí:

Očekávaný prospěch z léčby by se měl pečlivě zvážit oproti zjištěním týkajícím se bezpečnosti u dětí a mladistvých, která vyplývají z klinických hodnocení (viz body 4.8 a 5.1).

-    Je důležité vzít v úvahu, že kombinovaná léčba navodila inhibici růstu, , která u některých pacientů vedla k nižší tělesné výšce.

-    Toto riziko by se mělo zvážit oproti charakteristikám onemocnění u dítěte, například známkám progrese nemoci (zejména fibróze), komorbiditám, které mohou negativně ovlivnit progresi nemoci (např. HIV koinfekci), i proti prognostickým faktorům odpovědi (genotypu HCV a virové náloži).

Pokud je to jen možné, dítě by mělo být léčeno po pubertálním růstovém spurtu, aby se snížilo riziko inhibice růstu. I když jsou údaje omezené, nebyly v observační studii s následným pozorováním trvajícím 5 let zaznamenány žádné důkazy dlouhodobých účinků na pohlavní zrání.

Na základě výsledků klinických studií se dospělo k závěru, že užití ribavirinu jako monoterapie není účinné a že přípravek Ribavirin nesmí být užíván samostatně. Bezpečnost a účinnost kombinované terapie byly prokázány výhradně pro kombinaci tobolek ribavirinu s peginterferonem alfa-2b nebo interferonem alfa-2b ve formě roztoku na injekce.

Všichni sledovaní pacienti ve vybraných klinických studiích s chronickou hepatitidou C podstoupili před zavedením léčby jaterní biopsii, ale v některých případech (tj. pacienti s genotypem 2 a 3) může léčba probíhat bez histologického ověření. Běžné léčebné postupy by se měly konzultovat, zda je jaterní biopsie potřebná před zahájením léčby.

Hemolvza

Pokles koncentrací hemoglobinu na hodnoty I 10 g/dl byl v klinických studiích pozorován u 14 % dospělých pacientů a u 7 % dětí a mladistvých léčených ribavirinem v kombinaci buď s peginterferonem alfa-2b či s interferonem alfa-2b. I když ribavirin nemá žádné přímé kardiovaskulární účinky, může anemie spojená s podáváním ribavirinu vést až ke zhoršení srdeční funkce nebo k exacerbaci příznaků koronárního onemocnění, eventuálně k obojímu. Proto je nutno přípravek Ribavirin Mylan pacientům s preexistujícím srdečním onemocněním podávat se zvýšenou opatrností (viz bod 4.3). Před zahájením terapie musí být zhodnocen stav srdečních funkcí a během terapie pak průběžně klinicky monitorován; pokud dojde k jakémukoli zhoršení, je nutno terapii ukončit (viz bod 4.2).

Kardiovaskulární systém

Dospělí pacienti s městnavým srdečním selháním, infarktem myokardu a/nebo dřívějšími či současnými poruchami srdečního rytmu v anamnéze musí být pečlivě monitorováni. Doporučuje se, aby u pacientů s preexistujícími srdečními obtížemi bylo provedeno elektrokardigrafické vyšetření před zahájením léčby a poté i v jejím průběhu. Srdeční arytmie (především supraventrikulární) obvykle dobře reagují na konvenční léčbu, v některých případech však mohou vyžadovat přerušení léčení. Nejsou k dispozici žádné informace u dětí a mladistvých se srdečním onemocněním v anamnéze.

Teratogenní riziko

Před zahájením léčby ribavirinem musí lékař důkladně informovat mužské i ženské pacienty o teratogenním riziku ribavirinu, nutnosti účinné a trvalé antikoncepce, možnosti selhání antikoncepčních metod a možných důsledcích těhotenství, pokud by k němu došlo v průběhu léčby ribavirinem nebo po ní (viz bod 4.6). Informace o laboratorním sledování těhotenství viz Laboratorní testy.

Akutní přecitlivělost

V    případě vzniku akutní reakce z přecitlivělosti (např. kopřivka, angioedém, zúžení průdušek, anafylaxe) je nutno léčbu přípravkem Ribavirin Mylan neprodleně přerušit a zahájit příslušnou terapii. Přechodně se objevující exantémy přerušení léčby nevyžadují.

Oční změny: Ribavirin se používá v kombinované terapii s interferony alfa. U kombinované terapie s interferony alfa byla vzácně hlášena retinopatie včetně krvácení do sítnice, retinálních exsudátů, edému papily, neuropatie optiku a okluze retinální tepny nebo žíly, což může vést ke ztrátě zraku. Všichni pacienti by měli na začátku léčby podstoupit oční vyšetření. Jakýkoli pacient, který si stěžuje na zhoršení nebo ztrátu zraku, musí podstoupit neprodlené a úplné oční vyšetření. Pacienti s preexistujícími oftalmologickými poruchami (např. diabetickou nebo hypertonickou retinopatií) by měli v průběhu kombinované léčby s interferony alfa podstupovat periodická oftalmologická vyšetření. Kombinovaná terapie s interferony alfa by se měla vysadit u pacientů, u kterých se rozvinou nové oční poruchy nebo u kterých se stávající oční poruchy zhorší.

Jaterní funkce

Každý pacient, u něhož se v průběhu léčby vyvinou významnější poruchy jaterní funkce, musí být pečlivě monitorován. Přerušte léčbu u těch pacientů, u kterých se prodlužují markery koagulace, což může být známkou jaterní dekompenzace.Přečtěte si, prosím, v příslušných souhrnech údajů o léčivých přípravcích užívaných v kombinaci s ribavirinem další doporučení týkající se vysazení nebo úpravy dávkování.

Poškození ledvin

Farmakokinetika ribavirinu je u pacientů s dysfunkcí ledvin změněna v důsledku snížení zdánlivé clearance u těchto pacientů. Proto se doporučuje před zahájením léčby ribavirinem vyhodnotit u všech pacientů funkci ledvin. Vzhledem k podstatnému zvýšení plazmatických koncentrací ribavirinu u pacientů s mírným a závažným zhoršením funkce ledvin se u dospělých pacientů s clearancí kreatininu < 50 ml/min doporučuje dávkování přípravku Ribavirin Mylan upravit. Pro pediatrické pacienty s poruchou funkce ledvin nejsou k dispozici žádné údaje týkající se úpravy dávky (viz body 4.2 a 5.2). Během léčby je třeba pečlivě sledovat koncentrace hemoglobinu a v případě potřeby přijmout nápravná opatření (viz bod 4.2).

Možnost zvýraznění imunosuprese

V    literatuře byly popsány případy kdy po podání peginterferonu a ribavirinem současně s azathioprinem v průběhu 3 - 7 týdnů k rozvoji pancytopenie a útlumu kostní dřeně. Tato myelotoxicita byl reverzibilní během 4 až 6 týdnů po vysazení antivirové terapie HCV a souběžné terapie azathioprinem a neopakovala se znovuzavedení léčby jednotlivými přípravky samostatně (viz bod 4.5).

Doplňkové monitorování štítné žlázy specifické pro děti a mladistvé:

Přibližně u 12 až 21 % dětí léčených přípravkem Ribavirin a interferonem alfa-2b (pegylovaným a nepegylovaným) došlo ke zvýšení thyreotropního hormonu (TSH). U dalších přibližně 4 % nastal přechodný pokles pod dolní limit normálu. Před začátkem léčby interferonem alfa-2b musí být zhodnoceny hladiny TSH a jakékoli v této době zjištěné abnormality štítné žlázy musí být léčeny konvenční léčbou. Léčba interferonem alfa-2b (pegylovaným a nepegylovaným) může být zahájena, pokud lze hladiny TSH medikací udržovat v normálním rozmezí. Při léčbě přípravkem Ribavirinu a interferonem alfa-2b a při léčbě přípravkem Ribavirin a peginterferonem alfa-2b byla pozorována dysfunkce štítné žlázy. Jestliže jsou zjištěny abnormality štítné žlázy, měl by se u pacienta vyhodnotit stav štítné žlázy a adekvátně klinicky léčit. Pro zjištění dysfunkce štítné žlázy by děti a mladiství pacienti měli být monitorováni každé 3 měsíce (např. TSH).

Současná infekce HCV/HIV:

Mitochondriální toxicita a laktátová acidóza:

Opatrnosti je třeba u pacientů HIV-pozitivních se současnou HCV infekcí, kteří jsou léčeni nukleosidovým inhibitorem reverzní transkriptázy (NRTI) (zvláště ddI a d4T) ve spojení s léčbou interferonem alfa 2b/ribavirinem. Když je podáván ribavirin, měli by lékaři pečlivě monitorovat markery mitochondriální toxicity a laktátové acidózy u HIV-pozitivních pacientů s NRTI režimem léčby. Další podrobnosti viz bod 4.5.

Jaterní dekompenzace u pacientů infikovaných současně HCV/HIV s pokročilou cirhózou U koinfikovaných pacientů s pokročilou cirhózou, kteří dostávají kombinovanouantiretrovirovou léčbu (cART), může být vyšší riziko jaterní dekompenzace a úmrtí. Přidáním léčby alfa interferony samotnými nebo v kombinaci s ribavirinem se může riziko u této skupiny pacientů zvýšit. Další vstupní faktory u koinfikovaných pacientů, které mohou být spojeny s vyšším rizikem jaterní dekompenzace, zahrnují léčbu didanosinem a zvýšenou koncentraci bilirubinu v séru.

Koinfikovaní pacienti léčení současně anti-retrovirovou (ARV) léčbou a léky proti hepatitidě by měli být přísně sledováni, se stanovováním jejich Child-Pughova skóre během léčby. Přečtěte si, prosím, v příslušných souhrnech údajů o léčivých přípravcích užívaných v kombinaci s ribavirinem další doporučení týkající se vysazení nebo úpravy dávkování. U pacientů s progresí do jaterní dekompenzace by měla být léčba proti hepatitidě okamžitě přerušena a ARV léčba přehodnocena.

Hematologické abnormality u pacientů infikovaných současně HCV/HIV

U pacientů se současnou infekcí HCV/HIV léčených peginterferonem alfa-2b/ribavirinem a terapií cART může být oproti pacientům infikovaným pouze HCV zvýšeno riziko rozvoje hematologických abnormalit (například neutropenie, trombocytopenie a anemie). Ačkoliv většinu z nich lze zvládnout snížením dávky, je u této skupiny pacientů nutné důkladné monitorování hematologických parametrů (viz bod 4.2 a pod „Laboratorní testy“ a bod 4.8).

Pacienti léčení ribavirinem a zidovudinem jsou ve zvýšeném riziku rozvoje anemie; současné užívání ribavirinu se zidovudinem se proto nedoporučuje (viz bod 4.5).

Pacienti s nízkými počty CD4

U pacientů infikovaných současně HCV/HIV jsou k dispozici omezené údaje o účinnosti a bezpečnosti (N = 25) od subjektů s počtem CD4 menším než 200 buněk/pl. V léčbě pacientů s nízkými počty CD4 je proto nutno postupovat opatrně.

Nahlédněte, prosím, do příslušnýchsouhrnů údajů o antretrovirových léčivých přípravcích, které budou užívány souběžně s léčbou HCV, kvůli povědomí o toxických účincích specifických pro každý přípravek a jejich zvládání a kvůli možnosti překrývání toxických účinků s ribavirinema peginterferonem alfa-2b.

Onemocnění zubů a periodontu: U pacientů dostávajících kombinovanou terapii přípravku Ribavirin s peginterferonem alfa-2b nebo s interferonem alfa-2b bylo hlášeno poškození zubů a dásní, které může vést až ke ztrátě zubů. Navíc během dlouhodobé léčby kombinací přípravku Ribavirin s peginterferonem alfa-2b nebo s interferonem alfa-2b by mohla suchost ústní dutiny způsobit poškození zubů a ústních sliznic. Pacienti by si měli důkladně dvakrát denně čistit zuby a chodit na pravidelné zubní prohlídky. U některých pacientů může dojít i ke zvracení. Pokud se tato reakce objeví, je vhodné doporučit důkladně si poté vypláchnout ústa.

Laboratorní testy

U všech pacientů musí být před zahájením léčby provedena standardní hematologická a biochemická vyšetření (celkový krevní obraz a diferenciál, počet krevních destiček, elektrolyty, sérový kreatinin, jaterní testy, kyselina močová) a těhotenské testy. Za přijatelné výchozí hodnoty před zahájením léčby přípravkem Ribavirin Mylan jsou považovány následující hodnoty:

• Hemoglobin    Dospělí: > 12 g/dl (ženy); > 13 g/dl (muži)

Děti a mladiství: > 11 g/dl (dívky); > 12 g/dl (chlapci)

Laboratorní vyšetření se provádí ve 2. a 4. týdnu léčby a potom periodicky podle potřeby klinického průběhu léčby. V průběhu léčby by se měla periodicky měřit HCV-RNA (viz bod 4.2).

Hladina kyseliny močové se může při užívání přípravku Ribavirin Mylan zvýšit vzhledem k hemolýze; z tohoto důvodu je třeba u predisponovaných pacientů pečlivě sledovat možnost vzniku dny.

: Informace o pomocných látkách

Každá tobolka přípravku Ribavirin Mylan obsahuje 15 mg monohydrátu laktosy. Pacienti se vzácným dědičným postižením charakterizovaným nesnášenlivostí galaktosy, laktázovou deficiencí či malabsorbcí glukózy-galaktózy by neměli tento lék užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Výsledky studií in vitro s použitím mikrosomálních preparátů lidských jater a jater potkanů ukázaly, že metabolismus Ribavirin není zprostředkováván žádným enzymem cytochromu P450. Ribavirin neinhibuje enzymy cytochromu P450. Studie toxicity nenaznačují indukci jaterních enzymů ribavirinem. Proto existuje minimální potenciál pro interakce na bázi enzymu P450.

Ribavirin díky tomu, že má inhibiční účinek na inosin monofosfát dehydrogenázu, může interferovat s metabolismem azathioprinu případně vést k nahromadění 6-methylthioinosin monofosfátu (6-MTIMP), které bývá spojováno s myelotoxicitou u pacientů léčených azathioprinem.Použití pegylovaných alfa interferonů a ribavirinu současně s azathioprinem je nutné se vyhnout. V jednotlivých případech, kdy přínos podávání ribavirinu současně s azathioprinem předčí potenciální rizika se doporučuje, aby bylo při současném užívání azathioprinu prováděno pečlivé hematologické sledování za účelem rozpoznání příznaků myelotoxicity, při jejichž rozvoji je nutné léčbu těmito přípravky přarušit (viz bod 4.4 ).

Zatím nebyly provedeny žádné studie interakce ribavirinu s jinými léky, s výjimkou peginterferonu alfa-2b, interferonu alfa-2b a antacid.

Interferon alfa-2bVe farmakokinetických studiích s opakovaným podáváním nebyly mezi ribavirinem a peginterferonem alfa-2b nebo interferonem alfa-2b zaznamenány žádné farmakokinetické interakce.

Antacida

Současné podání antacid obsahujících hořčík, hliník a simetikon snižovalo biologickou dostupnost ribavirinu podaného v dávce 600 mg; hodnota AUCtf se snížila o 14 %. Je možné, že snížení biologické dostupnosti v této studii bylo způsobeno zpožděním pasáže ribavirinu či změnou pH. Tato interakce se nepovažuje za klinicky relevantní.

Nukleosidové analogy

Užívání nukleosidových analogů, samotných nebo v kombinaci s ostatními nukleosidy vedlo ke vzniku laktátové acidózy. Z pohledu farmakologie, ribavirin zvyšuje fosforylaci purinových nukleosidů in vitro. Tato aktivita může potenciovat riziko laktátové acidózy, indukované analogy

purinových nukleosidů (např. didanosin nebo abakavir). Společné podávání přípravku Ribavirin Mylan a didanosinu se nedoporučuje. Byla zaznamenána hlášení mitochondriální toxicity, zvláště laktátové acidózy a pankreatitidy, některá z nich fatální (viz bod 4.4).

U ribavirinu byla hlášena exacerbace anemie, pokud se jako součást léčebného schématu HIV podával zidovudin, přesný mechanizmus tohoto jevu však zatím není vysvětlen. Současné užívání ribavirinu se zidovudinem se nedoporučuje kvůli zvýšenému riziku anemie (viz bod 4.4). Je třeba zvážit nahrazení zidovudinu v kombinačním schématu již zavedené antiretrovirové terapie (ART). Je to obzvlášť důležité u pacientů s anamnézou anemie navozené zidovudinem.

Možnost vzniku jakýchkoli interakcí může přetrvávat po dobu až dvou měsíců (pětinásobek poločasu pro ribavirin) po skončení léčby přípravkem Ribavirin Mylan v důsledku jeho dlouhého poločasu (viz bod 5.2).

Nejsou k dispozici žádné důkazy svědčící pro interakce Ribavirin s nenukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy nebo inhibitory proteáz.

V literatuře jsou ohledně současného podávání abakaviru a ribavirinu hlášeny protikladné výsledky. Některé údaje naznačují, že u HIV/HCV koinfikovaných pacientů, kteří dostávají ART obsahující abakavir, může být riziko snížené míry odpovědi na léčbu pegylovaným interferonem/ribavirinem. Při současném podávání obou léčiv je třeba postupovat opatrně.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/kontracepce u mužů a žen

Pacientky: Ribavirin Mylan nesmí užívat těhotné ženy (viz body 4.3 a 5.3). U pacientek je třeba krajní opatrnosti k zabránění otěhotnění (viz bod 5.3). Léčba přípravkem Ribavirin Mylan nesmí být zahájena, není-li bezprostředně před jejím zahájením k dispozici negativní těhotenský test. Ženy ve fertilním věku i jejich partneři musí během léčby a po dobu 4 měsíců po jejím ukončení používat účinnou antikoncepci; během této doby je nutno každý měsíc provádět rutinní těhotenský test. Pokud k těhotenství během léčby či do čtyř měsíců po jejím ukončení přesto dojde, pacientka musí být poučena o významném riziku teratogenního účinku ribavirinu na plod (viz bod 4.4).

Pacienti-muži a jejich partnerky-ženy: Je třeba krajní opatrnosti k zabránění otěhotnění partnerek mužských pacientů, kteří užívají Ribavirin Mylan (viz body 4.3, 4.4 a 5.3). Ribavirin se shromažďuje uvnitř buněk a z organizmu se uvolňuje velice pomalu. Není známo, zda ribavirin obsažený ve spermatu uplatní své potenciální teratogenní nebo genotoxické účinky na lidské embryo/plod. Ačkoliv údaje o přibližně 300 prospektivně pokračujících těhotenstvích s expozicí ribavirinu u otce neukázaly vzrůst rizika malformace ve srovnání s celkovou populací, ani žádný specifický typ malformace, mužským pacientům a jejich partnerkám ve fertilním věku musí být doporučeno, aby během léčby přípravkem Ribavirin Mylan a po dobu sedmi měsíců po jejím ukončení oba používali účinnou antikoncepci. Během této doby je nutno každý měsíc provádět rutinní těhotenský test. Muži, jejichž partnerky jsou těhotné, musí být poučeni o používání kondomu k minimalizaci vniknutí ribavirinu do organizmu partnerky.

Těhotenství

Užívání přípravku Ribavirin Mylan během těhotenství je kontraindikováno (viz body 4.4 a 5.3). Kojení

Není známo, zda se ribavirin vylučuje do mléka. Vzhledem k možnému vzniku nežádoucích účinků u kojenců musí být kojení před zahájením léčby ukončeno.

Fertilita

Preklinické údaje:

- Fertilita: Ve studiích na zvířatech působil ribavirin reverzibilní účinky na spermatogenezi (viz bod 5.3).

Teratogenicita: Významný teratogenní a/nebo embryocidní potenciál ribavirinu byl prokázán u všech zvířecích druhů, u nichž byly tyto studie provedeny, a vyskytl se v dávkách ve výši až jedné dvacetiny doporučené dávky pro člověka (viz bod 5.3).

Genotoxicita: Ribavirin indukuje genotoxicitu (viz bod 5.3).

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Ribavirin Mylan nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje; nicméně peginterferon alfa-2b nebo interferon alfa-2b používané v kombinaci s ribavirinem však takový účinek mohou mít. Proto pacienti, u nichž se v průběhu léčby objeví zvýšená únava, somnolence nebo zmatenost, musí být poučeni, aby neřídili motorová vozidla a neobsluhovali stroje.

4.8    Nežádoucí účinky _Souhrn bezpečnostního profilu

Charakteristickým bezpečnostním problémem ribavirinu je hemolytická anémie vyskytující se během prvních týdnů léčby. Hemolytická anémie související s terapií ribavirinem může vést ke zhoršení srdeční funkce a/nebo zhoršení již existujícího srdečního onemocnění. U některých pacientů bylo v souvislosti s hemolýzou pozorováno také zvýšení hodnot kyseliny močové a nepřímého bilirubinu.

Nežádoucí účinky uvedené v tomto bodu jsou primárně odvozeny z klinických studií a/nebo nežádoucích účinků ze spontánních hlášení, kdy byl ribavirin užíván v kombinaci s interferonem alfa-2b nebo peginterferonem alfa-2b.

Další hlášené nežádoucí účinky léčivých přípravků užívaných v kombinaci s ribavirinem najdete v příslušných souhrnech údajů o těchto přípravcích.

Dospělí

Dvojitá terapie s peginterferonem alfa-2b nebo interferonem alfa-2b

Bezpečnost léčby ribavirinem byla hodnocena na základě dat ze čtyř klinických studií, provedených u pacientů bez předchozí expozice interferonu: ve dvou studiích bylo sledováno podávání přípravku Ribavirin tobolky v kombinaci s interferonem alfa-2b, ve dvou studiích pak v kombinaci s peginterferonem alfa-2b.

Pacienti léčení kombinací interferonu alfa-2b a ribavirinem po předchozím relapsu následujícím po terapii interferonem nebo pacienti léčení po kratší dobu se vyznačují lepším bezpečnostním profilem, než je popsáno dále.

Tabulka se seznamem nežádoucích účinků pro dospělé

Nežádoucí účinky vyjmenované v Tabulce 5 vycházejí ze zkušeností z klinických hodnocení u dospělých, dříve neléčených pacientů, kteří byli léčeni po 1 rok, a ze zkušeností z období po uvedení přípravku na trh. V Tabulce 5 jsou také zmíněny některé nežádoucí účinky, obecně připisované léčbě interferonem, ale hlášené v souvislosti s terapií hepatitidy C (v kombinaci s ribavirinem). Nahlédněte také do souhrnů údajů o přípravcích peginterferonu alfa-2b a interferonu alfa-2b kvůli nežádoucím účinkům, které lze připsat monoterapii interferonem. U každé třídy orgánového systému jsou nežádoucí účinky zařazeny do příslušné frekvenční skupiny, s využitím následujících kategorií: velmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1 000 až <1/100); vzácné (>1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000); není známo. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Třída orgánového systému	Nežádoucí účinky
Infekce a infestace
Velmi časté:	Virová infekce, faryngitida
Časté:	Bakteriální infekce (včetně sepse), mykotická infekce, chřipka, infekce horních cest dýchacích, bronchitida, herpes simplex, sinusitida, zánět středouší, rinitida, infekce močových cest
Méně časté:	Infekce dolních cest dýchacích
Vzácné:	Pneumonie*
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)
Časté:	Nespecifikované novotvary
Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté:	Anemie, neutropenie
Časté:	Hemolytická anemie, leukopenie, trombocytopenie, lymfadenopatie, lymfopenie
Velmi vzácné:	Aplastická anemie*
Není známo:	Čistá aplazie červené řady, idiopatická trombocytopenická purpura, trombotická trombocytopenická purpura
Poruchy imunitního systému
Méně časté:	Přecitlivělost na léky
Vzácné:	Sarkoidóza*, revmatoidní artritida (nová nebo zhoršená)
Není známo:	Vogt-Koyanagi-Haradův syndrom, systémový lupus erytematodes, vaskulitida, akutní reakce přecitlivělosti včetně kopřivky, angioedému, bronchokonstrikce, anafylaxe
Endokrinní poruchy
Časté:	Hypotyreóza, hypertyreóza
Poruchy metabolismu a výživy
Velmi časté:	Anorexie
Časté:	Hyperglykémie, hyperurikémie, hypokalcémie, dehydratace, zvýšená chuť k jídlu
Méně časté:	Diabetes mellitus, hypertriglyceridémie*
Psychiatrické poruchy
Velmi časté:	Deprese, úzkost, emoční labilita, nespavost
Časté:	Sebevražedné myšlenky, psychóza, agresivní chování, zmatenost, agitace, hněv, změna nálady, abnormální chování, nervozita, porucha spánku, snížené libido, apatie, abnormální sny, pláč,
Méně časté:	Pokusy o sebevraždu, panická ataka, halucinace
Vzácné:	Bipolární poruchy
Velmi vzácné:	Sebevražda*
Není známo:	Vražedné myšlenky*, mánie*, změna mentálního stavu
Poruchy nervového systému
Velmi časté:	Bolest hlavy, závrať, suchost v ústech, narušené soustředění
Časté:	Amnézie, porucha paměti, synkopa, migréna, ataxie, parestezie, dysfonie, ztráta chuti, hypestezie, hyperestezie, hypertonie, spavost, porucha pozornosti, třes, dysgeuzie
Méně časté:	Neuropatie, periferní neuropatie
Vzácné:	Křeče (konvulze)*
Velmi vzácné:	Cerebrovaskulární krvácení*, cerebrovaskulární ischemie*, encefalopatie*, polyneuropatie*
Není známo:	Obrna lícního nervu, mononeuropatie
Poruchy oka
Časté:	Poruchy zraku, rozmazané vidění, konjunktivitida, podráždění oka, bolest oka, abnormální vidění, porucha slzné žlázy, suché oko

Vzácné:	Krvácení do sítnice*, retinopatie (včetně makulámího edému)*, okluze retinální tepny*, okluze retinální žíly*, neuritida optiku*, edém papily*, zhoršení zrakové ostrosti nebo výpadek v zorném poli*, retinální exsudáty
Poruchy ucha a labyrintu
Časté:	Závrať, narušení/ztráta sluchu, tinitus, bolest ucha
Srdeční poruchy
Časté:	Palpitace, tachykardie
Méně časté:	Infarkt myokardu
Vzácné:	Kardiomyopatie, arytmie*
Velmi vzácné:	Srdeční ischemie*
Není známo:	Perikardiální výpotek*, perikarditida*
Cévní poruchy
Časté:	Hypotenze, hypertenze, zrudnutí
Vzácné:	Vaskulitida
Velmi vzácné:	Periferní ischemie*
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi časté:	Dušnost, kašel
Časté:	Epistaxe, respirační porucha, kongesce dýchacích cest, kongesce vedlejších nosních dutin, nosní kongesce, rýma, zvýšená sekrece v horních cestách dýchacích, faryngolaryngeální bolest, neproduktivní kašel
Velmi vzácné:	Plicní infiltráty*, pneumonitida*, intersticiální pneumonitida*
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté:	Průjem, zvracení, nevolnost, bolest břicha
Časté:	Ulcerózní stomatitida, stomatitida, ulcerace v ústech, kolitida, bolest v pravém podžebří, dyspepsie, gastroezofageální reflux*, glositida, cheilitida, abdominální distenze, krvácení z dásní, gingivitida, řídká stolice, porucha zubů, zácpa, plynatost
Méně časté:	Pankreatitida, bolest v ústech
Vzácné:	Ischemická kolitida
Velmi vzácné:	Ulcerózní kolitida*
Není známo:	Periodontální porucha, zubní porucha
Poruchy jater a žlučových cest
Časté:	Hepatomegalie, žloutenka, hyperbilirubinemie*
Velmi vzácné:	Hepatotoxicita (včetně fatální)*
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté:	Alopecie, svědění, suchost kůže, vyrážka
Časté:	Psoriáza, zhoršená psoriáza, ekzém, reakce fotosenzitivity, makulopapulární exantém, erytematózní exantém, noční pocení, hyperhidróza, dermatitida, akné, furunkl, erytém, urtikárie, kožní porucha, modřina, hyperhidróza, abnormální struktura vlasů, porucha nehtů*
Vzácné:	Kožní sarkoidóza
Velmi vzácné:	Stevens Johnsonův syndrom*, toxická epidermální nekrolýza*, erythema multiforme*
Poruchy svalové a kosterní soustavy a po.	ivové tkáně
Velmi časté:	Artralgie, myalgie, muskuloskeletální bolest
Časté:	Artritida, bolest zad, svalové spazmy, bolest v končetině
Méně časté:	Bolest kosti, svalová slabost
Vzácné:	Rabdomyolýza*, myositida*
Poruchy ledvin a močových cest
Časté:	Časté močení, polyurie, abnormalita moči

Vzácné:	Selhání ledvin, renální insuficience*
Velmi vzácné:	Nefrotický syndrom*
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Časté:	Ženy: amenorea, menorasie, menstruační porucha, dysmenorea, bolest prsu, porucha vaječníku, poševní porucha. Muži: impotence, prostatitida, erektilní dysfunkce, sexuální dysfunkce (nespecifikováno)*
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté:	Únava, třesavka, pyrexie, onemocnění podobné chřipce, slabost, podráždění
Časté:	Bolest hrudi, hrudní diskomfort, periferní otok, malátnost, abnormální pocit, žízeň
Méně časté:	Otok tváře

Vyšetření
Velmi časté:	Pokles tělesné hmotnosti
Časté:	Srdeční šelest

* Protože se ribavirin vždy předepisuje s alfa-interferonovým přípravkem a vyjmenované nežádoucí účinky zahrnují i ty které odrážejí zkušenosti po uvedení na trh a u kterých není možné přesně kvantifikovat jejich frekvenci, výše hlášená frekvence pochází z klinických hodnocení používajících ribavirin v kombinaci s interferonem alfa-2b (pegylovaným nebo nepegylovaným).

Popis vybraných nežádoucích účinků

Snížení koncentrace hemoglobinu o > 4 g/dl bylo pozorováno u 30 % pacientů léčených kombinací ribavirinu a peginterferonu alfa-2b a u 37 % pacientů léčených kombinací ribavirinu a interferonu alfa-2b. Pod 10 g/dl poklesly koncentrace hemoglobinu u 14 % dospělých pacientů a 7 % dětí a mladistvých léčených kombinací ribavirinu buď s peginterferonem alfa-2b nebo interferonem alfa-2b.

Většina zaznamenaných případů anemie, neutropenie a trombocytopenie měla jen mírný charakter (stupeň 1 nebo 2 podle klasifikace WHO). U pacientů léčených tobolkami ribavirinu v kombinaci s peginterferonem alfa-2b se vyskytlo několik případů těžké neutropenie (stupeň 3 podle WHO: 39 ze 186 [21 %]; a stupeň 4 podle WHO: 13 ze 186 [7 %]); v této léčebné skupině byla u 7 % subjektů hlášena leukopenie 3. stupně dle WHO.

Vzestup hladiny kyseliny močové a nepřímého bilirubinu spojený s hemolýzou byl pozorován v klinických studiích u některých pacientů léčených ribavirinem v kombinaci s peginterferonem alfa-2b nebo interferonem alfa-2b, ale hladiny se vrátily k normálu do čtyř týdnů po ukončení terapie. Mezi pacienty se zvýšenými hladinami kyseliny močové se jen ve velmi málo případech vyvinuly klinické známky dny, žádný pacient pak nevyžadoval změny v léčbě či vyřazení z klinických studií.

Pacienti infikovaní současně HCV/HIV:

U pacientů infikovaných současně HCV/HIV, kteří jsou léčeni přípravkem Ribavirin v kombinaci s peginterferonem alfa-2b, byly další nežádoucí účinky (nehlášené u pacientů s jedinou infekcí) hlášené v klinických hodnoceních s frekvencí >5 % následující: orální kandidóza (14 %), získaná lipodystrofie (13 %), pokles počtu lymfocytů CD4 (8 %), snížení chuti k jídlu (8 %), elevace gama-glutamyltransferázy (9 %), bolest zad (5 %), zvýšení amylázy v krvi (6 %), zvýšení kyseliny mléčné v krvi (5 %), cytolytická hepatitida (6%), elevace lipázy (6 %) a bolest končetiny (6 %).

Mitochondriální toxicita:

U HIV-pozitivních pacientů léčených režimem NRTI společně s ribavirinem pro koinfekci HCV byla hlášena mitochondriální toxicita a laktátová acidóza (viz bod 4.4).

Laboratorní hodnoty u pacientů současně infikovaných HCV/HIV:

Ačkoliv se hematologická toxicita (neutropenie, trombocytopenie a anemie) objevovala častěji u pacientů současně infikovaných HCV/HIV, většinou ji bylo možno zvládnout úpravou dávky a jen vzácně si vyžádala předčasné přerušení léčby (viz bod 4.4). Hematologické abnormality byly častěji hlášeny u pacientů, kteří byli léčeni ribavirinem v kombinaci s peginterferonem alfa-2b, než u pacientů léčených ribavirinem v kombinaci s interferonem alfa-2b. V Klinickém hodnocení 1 (viz bod 5.1) byl u pacientů léčených přípravkem Ribavirin tobolky v kombinaci s peginterferonem alfa-2b pozorován u 4 % z nich (8/194) pokles absolutních hladin neutrofilů pod 500 buněk/mm³ a u 4 % pacientů (8/194) pokles krevních destiček pod 50 000/mm³. Anemie (hemoglobin < 9,4 g/dl) byla hlášena u 12 % (23/194) pacientů léčených ribavirinem v kombinaci s peginterferonem afa-2b.

Pokles počtu lymfocytů CD4:

Léčba ribavirinem v kombinaci s peginterferonem alfa-2b byla spojena s poklesem absolutních počtů CD4+ buněk během prvních 4 týdnů, aniž by došlo ke snížení procentuálního podílu CD4+ buněk. Pokles počtů CD4+ buněk byl po snížení dávky nebo vysazení terapie reverzibilní. Užívání ribavirinu v kombinaci s peginterferonem alfa-2b nemělo žádný zaznamenatelný negativní dopad na kontrolu HIV viremie v průběhu léčby nebo následného sledování. K dispozici jsou omezené údaje o bezpečnosti (N = 25) od koinfikovaných pacientů s počty CD4+ buněk < 200/pl (viz bod 4.4).

Nahlédněte, prosím, do příslušných souhrnů údajů o antretrovirových léčivých přípravcích, které budou užívány souběžně s léčbou HCV, kvůli povědomí o toxických účincích specifických pro každý přípravek a jejich zvládání a kvůli možnosti překrývání toxických účinků s ribavirinem v kombinaci s peginterferonem alfa-2b.

Pediatrická populace

V    kombinaci s peginterferonem alfa-2b

V    klinickém hodnocení se 107 dětmi a dospívajícími pacienty (ve věku 3 až 17 let) léčenými kombinací peginterferonu alfa-2b a ribavirinu byla potřebná úprava dávky u 25 % pacientů, nejčastěji kvůli anemii, neutropenii a poklesu tělesné hmotnosti. Profil nežádoucích účinků u dětí a dospívajících byl zpravidla podobný jako u dospělých, jsou však specifické pediatrické obavy týkající se inhibice růstu. V průběhu kombinované léčby pegylovaným interferonem alfa-2b a ribavirinem trvající až

48 týdnů byla pozorována inhibice růstu, která u některých pacientů vedla k nižšímu vzrůstu (viz bod 4.4). Ke snížení tělesné hmotnosti a inhibici růstu docházelo v průběhu léčby velmi často (na konci léčby bylo průměrné snížení od vstupních hodnot hmotnostního a výškového percentilu o 15 percentilů, respektive o 8 percentilů) a byla inhibována rychlost růstu (< 3. percentil u 70 % pacientů).

Na konci 24. týdne následného sledování po léčbě bylo průměrné snížení od vstupních hodnot hmotnostního a výškového percentilu o 3 percentily, respektive 7 percentilů, a u 20 % dětí pokračovala inhibice růstu (rychlost růstu < 3. percentil). Do 5leté dlouhodobé studie následného sledování bylo zařazeno devadesát čtyři ze 107 dětí. Vliv na růst byl nižší u dětí, které byly léčeny po dobu 24 týdnů, než u dětí léčených 48 týdnů. Od doby před léčbou do konce dlouhodobého následného pozorování u dětí léčených 24 nebo 48 týdnů se snížily percentily „výška k věku“ o 1,3, respektive o 9,0 percentilů. Dvacet čtyři procent dětí (11/46) léčených po dobu 24 týdnů a 40 % dětí (19/48) léčených po dobu 48 týdnů mělo pokles „výšky k věku“ mezi dobou před léčbou a koncem 5letého dlouhodobého následného pozorování > 15 percentilů v porovnání s výchozím percentilem před léčbou. U jedenácti procent dětí (5/46) léčených po dobu 24 týdnů a u 13 % dětí (6/48) léčených po dobu 48 týdnů byl na konci 5letého dlouhodobého následného pozorování pozorován pokles výchozích hodnot o > 30 percentilů „výška k věku“. Ohledně tělesné hmotnosti se percentily „hmotnost k věku“ mezi dětmi léčenými po dobu 24 nebo 48 týdnů mezi dobou před léčbou a koncem dlouhodobého pozorování snížily o 1,3, respektive o 5,5 percentilů. Ohledně BMI se percentily „BMI k věku“ mezi dětmi léčenými po dobu 24 nebo 48 týdnů mezi dobou před léčbou a koncem dlouhodobého pozorování snížily o 1,8, respektive o 7,5 percentilů. Snížení průměrného výškového percentilu během 1 roku dlouhodobého následného sledování bylo nejzřetelnější u dětí v prepubertálním věku. Pokles skóre výšky, tělesné hmotnosti a BMI Z pozorovaný během léčebné fáze se v porovnání s normativní populací na konci období dlouhodobého pozorování u dětí léčených po dobu 48 týdnů zcela nezhojil (viz bod 4.4).

V    léčebné fázi tohoto klinického hodnocení byly u všech subjektů nejvíce převládajícími nežádoucími účinky pyrexie (80 %), bolest hlavy (62 %), neutropenie (33 %), únava (30 %), anorexie (29 %) a zarudnutí v místě injekce (29 %). Pouze u jednoho subjektu byla léčba přerušena v důsledku nežádoucího účinku (trombocytopenie). Většina nežádoucích účinků hlášených v klinickém hodnocení byla mírného nebo středního stupně závažnosti. Závažné nežádoucí účinky byly hlášeny u 7 % (8/107) všech subjektů a zahrnovaly bolest v místě injekce (1 %), bolest v končetině (1 %), bolest hlavy (1 %), neutropenii (1 %) a pyrexii (4 %). Významnými nežádoucími účinky vyplývajícími z léčby, ke kterým docházelo v této populaci pacientů, byly nervozita (8 %), agrese (3 %), vztek (2 %), deprese/depresivní nálada (4 %) a hypotyreóza (3 %) a 5 subjektů užívalo léčbu levotyroxinem pro hypotyreózu/zvýšení TSH.

V    kombinaci s interferonem alfa-2b

V    klinické studii provedené u 118 dětí a dospívajících (ve věku od 3 do 16 let) léčených kombinovanou léčbou interferonem alfa-2b a ribavirinem přerušilo 6 % pacientů léčbu pro nežádoucí účinky. Obecně byl profil nežádoucích účinků u limitované populace dětí a dospívajících podobný profilu pozorovanému u dospělých, ačkoliv během léčby bylo pozorováno pediatrické specifikum ohledně inhibice růstu, projevující se snížením výškového percentilu (střední pokles o 9 percentilů) a hmotnostního percentilu (střední pokles o 13 percentilů). V průběhu 5-letého období následného sledování po léčbě byla střední výška dětí na 44. percentilu, což bylo pod střední hodnotou normativní populace i méně než jejich střední vstupní výška (48. percentil). U dvaceti (21 %) z 97 dětí došlo ke snížení výškového percentilu o více než 15 percentilů, přičemž u 10 z těchto 20 dětí byl na závěr dlouhodobého následného sledování (až 5 let) pokles jejich výškového percentilu ve srovnání

s okamžikem zahájení léčby o více než 30 percentilů. Konečná dospělá výška byla k dispozici u 14 z těchto dětí a prokazuje, že u 12 z nich 10 až 12 let po dokončení léčby přetrvávaly výškové deficity > 15 percentilů. V průběhu kombinované léčby interferonem alfa-2b a ribavirinem trvající až 48 týdnů byla pozorována inhibice růstu, která u některých pacientů vedla k nižšímu vzrůstu. Nejzřetelnější bylo snížení průměrného výškového percentilu mezi zahájením léčby a ukončením dlouhodobého následného sledování u dětí před pubertou (viz bod 4.4).

Kromě toho, byly v průběhu léčby a během 6měsíčního následného sledování hlášeny sebevražedné myšlenky či sebevražedné pokusy častěji než u dospělých pacientů (2,4 % vs. 1 %). Stejně jako u dospělých pacientů, se i u dětí a dospívajících vyskytly další psychiatrické nežádoucí účinky (např. deprese, emoční labilita a somnolence) (viz bod 4.4). Navíc se u dětí a dospívajících vyskytly častěji než u dospělých pacientů komplikace v místě injekce, pyrexie, anorexie, zvracení a emoční labilita. Modifikace dávky byla požadována u 30 % pacientů, nejčastěji kvůli anemii a neutropenii.

Tabulka se seznamem nežádoucích účinků pro pediatrickou populaci

Nežádoucí účinky vyjmenované v Tabulce 6 vycházejí ze zkušeností ze dvou multicentrických klinických hodnocení u dětí a dospívajících užívajících ribavirin s interferonem alfa-2b nebo peginterferonem alfa-2b. U každé třídy orgánového systému jsou nežádoucí účinky zařazeny do příslušné frekvenční skupiny, s využitím následujících kategorií: velmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10) a méně časté (> 1/1 000 až < 1/100). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 6 Nežádoucí účinky ribavirin v kombinaci s interferonem alfa-2b nebo peginterferonem alfa-2b hlášené velmi často, často a méně často během klinických hodnocení u dětí a mladistvých
Třída orgánového systému	Nežádoucí účinky
Infekce a infestace
Velmi časté:	Virová infekce, faryngitida
Časté:	Mykotická infekce, bakteriální infekce, plicní infekce, nazofaryngitida, streptokoková faryngitida, zánět středouší, sinusitida, zubní absces, chřipka, orální herpes, herpes simplex, infekce močových cest, vaginitida, gastroenteritida

Méně časté:	Pneumonie, askaridóza, enterobiáza, herpes zoster, flegmóna
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)
Časté:	Nespecifikované novotvary
Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté:	Anemie, neutropenie
Časté:	Trombocytopenie, lymfadenopatie
Endokrinní poruchy
Velmi časté:	Hypotyreóza
Časté:	Hypertyreóza, virilizace
Poruchy metabolismu a výživy
Velmi časté:	Anorexie, zvýšená chuť k jídlu, snížená chuť k jídlu
Časté:	Hypertriglyceridémie, hyperurikémie
Psychiatrické poruchy
Velmi časté:	Deprese, nespavost, emoční labilita
Časté:	Sebevražedné myšlenky, agrese, zmatenost, afektovanost, porucha chování, agitace, náměsíčnost, úzkost, změna nálady, neklid, nervozita, porucha spánku, abnormální sny, apatie
Méně časté:	Abnormální chování, depresivní nálada, emoční porucha, strach, noční můra
Poruchy nervového systému
Velmi časté:	Bolest hlavy, závrať
Časté:	Hyperkinezie, třes, dysfonie, parestezie, hypestezie, hyperestezie, narušené soustředění, spavost, porucha pozornosti, špatná kvalita spánku
Méně časté:	Neuralgie, letargie, psychomotorická hyperaktivita
Poruchy oka
Časté:	Konjunktivitida, bolest oka, abnormální vidění, porucha slzné žlázy
Méně časté:	Krvácení do spojivek, svědění očí, keratitida, rozmazané vidění, světloplachost
Poruchy ucha a labyrintu
Časté:	Vertigo
Srdeční poruchy
Časté:	Tachykardie, palpitace
Cévní poruchy
Časté:	Bledost, zrudnutí
Méně časté:	Hypotenze
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté:	Dušnost, zrychlené dýchání, epistaxe, kašel, nosní kongesce, podráždění nosu, rýma, kýchání, faryngolaryngeální bolest
Méně časté:	Sípání, nosní dyskomfort
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté:	Bolest břicha, bolest horní části břicha, zvracení, průjem, nevolnost
Časté:	Ulcerace v ústech, ulcerózní stomatitida, stomatitida, aftózní stomatitida, dyspepsie, cheilóza, glositida, gastroezofageální reflux, rektální porucha, gastrointestinální porucha, zácpa, řídká stolice, bolest zubu, porucha zubu, žaludeční dyskomfort, bolest úst
Méně časté:	Gingivitida
Poruchy jater a žlučových cest
Časté:	Abnormální funkce jater
Méně časté:	Hepatomegalie

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté:	Alopecie, vyrážka
Časté:	Svědění, reakce fotosenzitivity, makulopapulární exantém, ekzém, hyperhidróza, akné, kožní porucha, porucha nehtů, odbarvení kůže, suchá kůže, erytém, modřina
Méně časté:	Porucha pigmentace, atopická dermatitida, olupování kůže
Poruchy svalové a kosterní soustavy a po.	ivové tkáně
Velmi časté:	Artralgie, myalgie, muskuloskeletální bolest
Časté:	Bolest v končetině, bolest zad, svalová kontraktura
Poruchy ledvin a močových cest
Časté:	Pomočování, porucha močení, močová inkontinence, proteinurie
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Časté:	Dívky: amenorea, menoraaie, menstruační porucha, poševní porucha. Chlapci: bolest varlat
Méně časté:	Dívky: dysmenorea
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté:	Únava, třesavka, pyrexie, onemocnění podobné chřipce, slabost, malátnost, podrážděnost
Časté:	Bolest hrudi, otok, bolest, pocit chladu
Méně časté:	Hrudní dyskomfort, bolest obličeje
Vyšetření
Velmi časté:	Zpomalení rychlosti růstu (snížení výšky a/nebo tělesné hmotnosti vzhledem k věku)
Časté:	Zvýšení thyreotropního hormonu v krvi, zvýšení tyreoglobulinu
Méně časté:	Pozitivní protilátka proti štítné žláze
Poranění, otravy a procedurální komplikace
Časté:	Kožní lacerace
Méně časté:	Pohmoždění

Většina změn laboratorních hodnot v klinickém hodnocení kombinace ribavirin/peginterferon alfa-2b byla mírného nebo středního stupně. Pokles hemoglobinu, bílých krvinek, destiček, neutrofilů a zvýšení bilirubinu může vyžadovat snížení dávky nebo trvalé vysazení léčby (viz bod 4.2). U některých pacientů léčených v klinickém hodnocení přípravkem Ribavirin v kombinaci s peginterferonem alfa-2b byly pozorovány změny v laboratorních hodnotách, tyto hodnoty se však během několika málo týdnů po ukončení léčby vrátily k výchozímu stavu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení.

4.9 Předávkování

V klinických studiích s ribavirinem podávaným v kombinaci s peginterferonem alfa-2b nebo interferonem alfa-2b bylo jako maximální předávkování hlášeno užití celkové dávky 10 g ribavirinu (50 tobolek x 200 mg) a 39 mil.mj. přípravku interferon alfa-2b (13 subkutánních injekcí po 3 mil.mj.) v průběhu jediného dne, a to u jednoho pacienta v sebevražedném úmyslu. Pacient byl po dobu dvou dnů sledován na jednotce intenzivní péče, aniž by byly pozorovány jakékoli nežádoucí účinky předávkování.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémové použití, nukleosidy a nukleotidy s výjimkou inhibitorů reverzní transkriptázy, ATC kód: JO5A B04.

Mechanismus účinku

Ribavirin ( Ribavirin Mylan) je syntetický nukleosidový analog, u něhož byla in vitro prokázána aktivita proti některým RNA i DNA virům. Mechanismus, jímž ribavirin v kombinaci s peginterferonem alfa-2b nebo interferonem alfa-2b účinkuje proti HCV, je zatím neznámý.

Perorální formy ribavirinu byly zkoušeny v léčbě chronické hepatitidy C jako monoterapie v několika klinických studiích. Z výsledků těchto studií vyplývá, že monoterapie ribavirinem nijak neovlivnila eliminaci HCV-RNA či zlepšení jaterní histologie ani v průběhu 6 až 12 měsíců léčby, ani během 6 měsíců dalšího sledování po jejím ukončení.

Klinická účinnost a bezpečnost

Ribavirin v kombinaci s přímo působícím antivirotikem:

Přečtěte si, prosím, v příslušném souhrnu údajů o přímo působícím antivirotiku úplný popis klinických údajů pro takovou kombinaci.

V    aktuálním souhrnu údajů o přípravku je podrobně popsáno pouze užívání ribavirinu z původního vývoje s (peg)interferonem alfa-2b.

Dvojitá terapie s peginterferonem alfa-2b nebo interferonem alfa-2b:

Podávání ribavirinu v kombinaci s peginterferonem alfa-2b nebo interferonem alfa-2b bylo hodnoceno v řadě klinických studií. Do těchto studií byli zařazováni pacienti s chronickou hepatitidou C potvrzenou pozitivním nálezem při analýze HCV-RNA polymerázovou řetězovou reakcí (PCR)

(> 30 IU/ml), jaterní biopsií konzistentní s histologickou diagnózou chronické hepatitidy bez jakékoli jiné známé příčiny chronické hepatitidy a abnormální sérovou koncentrací ALT.

Dosud neléčení pacienti

Ve třech studiích bylo hodnoceno podávání interferonu u dosud neléčených pacientů; ve dvou z nich byla podávána kombinace ribavirin + interferon alfa-2b (C95-132 a I95-143) a v jedné ribavirin + peginterferon alfa-2b (C/I98-580). Ve všech případech šlo o léčbu v trvání jednoho roku a o další sledování pacientů po dobu šesti měsíců. Setrvalá odpověď na konci dalšího sledování byla po přidání přípravku Ribavirin tobolky k interferonu alfa-2b významně zvýšena (41 % versus 16 %, p < 0,001).

V    klinických studiích C95-132 a I95-143 byla léčba kombinací ribavirin + interferon alfa-2b statisticky významně účinnější než interferon alfa-2b v monoterapii (dvojnásobně vyšší setrvalá odpověď). Při kombinované terapii došlo rovněž k poklesu počtu relapsů. Bylo to prokázáno u všech genotypů HCV, především pak u genotypu 1, kde počet relapsů ve srovnání s monoterapií interferonem alfa-2b poklesl o 30 %.

V    klinické studii C/I98-580 byla 1 530 dříve neléčeným pacientům podávána po dobu jednoho roku jedna z následujících kombinací:

•    Ribavirin (800 mg/den) + peginterferon alfa-2b (1,5 mikrogramu/kg/týden) (n = 511).

•    Ribavirin (1 000/1 200 mg/den) + peginterferon alfa-2b (1,5 mikrogramu/kg/týden po dobu 1 měsíce, a následně 0,5 mikrogramu/kg/týden po dobu 11 měsíců) (n = 514).

•    Ribavirin (1 000/1 200 mg/den) + interferon alfa-2b (3 mil.m.j. třikrát týdně) (n = 505).

V    této studii byla kombinace ribavirin a peginterferon alfa-2b (1,5 mikrogramu/kg/týden) statisticky významně účinnější než kombinace ribavirin a interferon alfa-2b, a to především u pacientů infikovaných genotypem 1. Setrvalá odpověď byla hodnocena podle počtu odpovědí po šesti měsících od ukončení léčby.

Genotyp HCV a výchozí virová nálož jsou prognostickými faktory, o nichž je známo, že ovlivňují počet příznivých odpovědí na léčbu. V této studii se nicméně ukázalo, že počet příznivých odpovědí na léčbu závisel rovněž na velikosti dávky ribavirinu podávaného v kombinaci s peginterferonem alfa-2b nebo interferonem alfa-2b. U těch pacientů, jimž byl podáván ribavirin v dávkách > 10,6 mg/kg (tzn. 800 mg u typického pacienta o hmotnosti 75 kg), byl počet příznivých odpovědí na léčbu bez ohledu na genotyp HCV i virovou nálož statisticky významně vyšší než u těch pacientů, jimž byl ribavirin podáván v dávkách < 10,6 mg/kg (Tabulka 7), zatímco počet příznivých odpovědí u pacientů léčených dávkami > 13,2 mg/kg byl dokonce ještě vyšší.

Tabulka 7 Počet setrvalých odpovědí na léčbu kombinací ribavirin + peginterferon alfa-2b (v závislosti na dávce ribavirinu (mg/kg), genotypu a virovém zatížení)
Genotyp HCV	Dávka přípravku Ribavirin (mg/kg)	P 1,5/R	P 0,5/R	I/R
Všechny genotypy	Všechny	54 %	47 %	47 %
	< 10,6	50 %	41 %	27 %
	> 10,6	61 %	48 %	47 %
Genotyp 1	Všechny	42 %	34 %	33 %
	< 10,6	38 %	25 %	20 %
	> 10,6	48 %	34 %	34 %
Genotyp 1	Všechny	73 %	51 %	45 %
< 600 000 IU/ml	< 10,6	74 %	25 %	33 %
	> 10,6	71 %	52 %	45 %
Genotype 1	Všechny	30 %	27 %	29 %
> 600 000 IU/ml	< 10,6	27 %	25 %	17 %
	> 10,6	37 %	27 %	29 %
Genotyp 2/3	Všechny	82 %	80 %	79 %
	< 10,6	79 %	73 %	50 %
	> 10,6	88 %	80 %	80 %
P 1,5/R Ribavirin (800 mg) + peginterferon a		lfa-2b (1,5 mikrogramu/kg)

P 0,5/R    Ribavirin (1 000/1 200 mg) + peginterferon alfa-2b (1,5 až 0,5 mikrogramu/kg)

I/R    Ribavirin (1 000/1 200 mg) + interferon alfa-2b (3 mil.m.j.)

V samostatné studii byl 224 pacientům s genotypem 2 nebo 3 podáván jednou týdně subkutánně peginterferon alfa-2b, v dávce 1,5 mikrogramu/kg v kombinaci s přípravkem Ribavirinem 800 mg - 1 400 mg p.o. po dobu 6 měsíců (dle tělesné hmotnosti, pouze tři pacienti vážící > 105 kg dostali dávku 1 400 mg) (Tabulka 8). Dvacetčtyři % mělo přemosťující fibrózu nebo cirhózu (Knodell 3/4).

Tabulka 8. Virologická odpověď na konci léčby, setrvalá virologická odpověď a relaps podle genotypu HCV a virového zatížení*
	Ribavirin 800-1400 mg/den a peginterferon alfa-2b 1,5 pg/kg jednou týdně
	Odpověď při ukončené terapii	Setrvalá virologická odpověď	Relaps
Všechny subjekty	94 % (211/224)	81 % (182/224)	12 % (27/224)
HCV 2	100 % (42/42)	93 % (39/42)	7 % (3/42)
< 600 000 IU/ml	100 % (20/20)	95 % (19/20)	5 % (1/20)
> 600 000 IU/ml	100 % (22/22)	91 % (20/22)	9 % (2/22)
HCV 3	93 % (169/182)	79 % (143/182)	14 % (24/166)
< 600 000 IU/ml	93 % (92/99)	86 % (85/99)	8 % (7/91)

| > 600 000 IU/ml |    93 % (77/83)    |_70 % (58/83)_| 23 % (17/75) |

* Jakýkoli subjekt s nedetekovatelnou hladinou HCV-RNA při kontrole ve 12. týdnu a chybějícími údaji z kontroly ve 24. týdnu sledování byl považován za subjekt se setrvalou odpovědí. Jakýkoli subjekt s chybějícími údaji z 12. týdne a po něm byl považován za subjekt bez odpovědi ve 24. týdnu sledování.

Léčba v trvání 6 měsíců v rámci této studie byla pacienty lépe snášena než léčba v trvání jednoho roku v kombinované pivotní studii; přerušení terapie 5 %, vs. 14 %, úprava dávkování 18 %, vs. 49 %.

V nekomparativní studii byl 235 pacientům s genotypem 1 a nízkou virovou zátěží (< 600 000 IU/ml) podáván peginterferon alfa-2b v dávce 1,5 mikrogramu/kg subkutánně, jednou týdně, v kombinaci s ribavirinem, dávkovaným podle tělesné hmotnosti. Celkový počet setrvalých odpovědí po 24 týdnech trvání léčby byl 50 %. Čtyřicet jedno procento subjektů (97/235) mělo nedetekovatelné hladiny HCV-RNA v plasmě ve 4. týdnu a 24. týdnu léčby. U této podskupiny bylo procento setrvalých virologických odpovědí 92 % (89/97). Vysoký počet setrvalých odpovědí u této podskupiny pacientů byl identifikován interim analýzou (n=49) a potvrzen podle předpokladu (n=48).

Omezené údaje z předchozího období ukazují, že léčba po dobu 48 týdnů by mohla být spojena s vyšším počtem setrvalých odpovědí (11/11) a s menším rizikem relapsu (0/11 ve srovnání s 7/96 po 24 týdnech léčby).

Velké randomizované klinické hodnocení porovnávalo bezpečnost a účinnost 48-týdenní léčby dvěma režimy s peginterferonem alfa-2b/ribavirinem [peginterferon alfa-2b 1,5 Mg/kg a 1 Mg/kg podkožně jednou týdně, oba v kombinaci s ribavirintm 800 až 1 400 mg p.o. denně (ve dvou rozdělených dávkách)] a peginterferonem alfa-2a 180 Mg podkožně jednou týdně s ribavirinem 1 000 až 1 200 mg p.o. denně (ve dvou rozdělených dávkách) u 3 070 dosud neléčených dospělých pacientů s chronickou hepatitidou C genotypu 1. Odpověď na léčbu byla měřena pomocí setrvalé virologické odpovědi (Sustained Virologic Response, SVR) definované nedetekovatelnou hladinou HCV-RNA ve 24. týdnu po léčbě (viz Tabulka 9).

Tabulka 9 Virologická odpověď ve 12. týdnu léčby, odpověď na konci léčby, frekvence relapsů * a setrvalá virologická odpověď (SVR)

Terapeutická skupina	% (počet) pacientů
	peginterferon alfa-2b 1,5 Mg/kg + Ribavirin	peginterferon alfa-2b 1 Mg/kg + Ribavirin	peginterferon alfa-2a 180 Mg + Ribavirin
Nedetekovatelná hladina HCV-RNA ve 12. týdnu léčby	40 (407/1 019)	36 (366/1 016)	45 (466/1 035)
Odpověď na konci léčby*	53 (542/1 019)	49 (500/1 016)	64 (667/1 035)
Relaps*	24 (123/523)	20 (95/475)	32 (193/612)
SVR*	40 (406/1 019)	38 (386/1 016)	41 (423/1 035)
SVR u pacientů s nedetekovatelnou hladinou HCV-RNA ve 12. týdnu léčby	81 (328/407)	83 (303/366)	74 (344/466)
* HCV-RNA PCR anal	ýza, s dolním limitem kvantifikace 27 IU/ml

Nedostatečná časná virologická odpověď ve 12. týdnu léčby (detekovatelná hladina HCV-RNA s poklesem < 2 log10 oproti výchozí hodnotě) byla kritériem přerušení léčby.

Ve všech třech terapeutických skupinách byl počet setrvalých virologických odpovědí podobný.

U pacientů afroamerického původu (což je známý špatný prognostický faktor eradikace HCV) vedla kombinovaná léčba peginterferonem alfa-2b (1,5 Mg/kg)/ribavirinem k vyššímu počtu setrvalých virologických odpovědí než při užívání peginterferonu alfa-2b v dávce 1 Mg/kg. Při dávce peginterferonu alfa-2b 1,5 Mg/kg v kombinaci s dávkou ribavirinu byl počet setrvalých virologických

odpovědí nižší u pacientů s cirhózou, u pacientů s normálními hladinami ALT, u pacientů se vstupní virovou zátěží > 600 000 IU/ml a u pacientů ve věku > 40 let. Pacienti běloši měli vyšší poměr setrvalých virologických odpovědí než Afroameričani. Mezi pacienty s nedetekovatelnou hladinou HCV-RNA na konci léčby byl poměr relapsů 24 %.

Předvídatelnost setrvalé virologické odpovědi u dosud neléčených pacientů Virologická odpověď ve 12. týdnu je definovaná jako minimálně 2-log pokles virové zátěže nebo nedetekovatelné koncentrace HCV-RNA. Virologická odpověď ve 4. týdnu je definovaná jako minimálně 1-log pokles virové zátěže nebo nedetekovatelné hladiny HCV-RNA. Tyto časové body (4. týden léčby a 12. týden léčby) se ukazují jako prediktivní pro setrvalou odpověď pacienta (Tabulka 10).

Tabulka10 Prediktivní hodnota virologické odpovědi v průběhu léčení kombinovanou léčbou peginterferon alfa-2b 1,5 pg/kg/ Ribavirin 800-1 400 mg
	Negativní	Pozitivní
	Bez odpovědi Bez Negativní v léčebném setrvalé prediktivní týdnu odpovědi hodnota	Odpověď Pozitivní v léčebném Setrvalá prediktivní týdnu odpověď hodnota
Genotyp 1*
Ve 4. týdnu*** (n=950)
HCV-RNA negativní	834 539 65 % (539/834)	116 107 92 % (107/116)
HCV-RNA negativní nebo snížení virové zátěže > 1 log	220 210 95 % (210/220)	730 392 54 % (392/730)
Ve 12. týdnu*** (n=915)
HCV-RNA negativní	508 433 85 % (433/508)	407 328 81 % (328/407)
HCV-RNA negativní nebo snížení virové zátěže > 2 log	206 205 N/Af	709 402 57 % (402/709)
Genotyp 2, 3**
Ve 12. týdnu (n= 215)
HCV-RNA negativní nebo snížení virové zátěže > 2 log	2 1 50 % (1/2)	213 177 83 % (177/213)

*Genotyp 1 dostává 48 týdenní léčbu **Genotyp 2, 3 dostává 24 týdenní léčbu

***Uvedené výsledky jsou z pohledu z jednoho časového bodu. Pacienti nemuseli být přítomni nebo

mohli mít odlišné výsledky ve 4. týdnu nebo ve 12. týdnu. ^f V protokole byla použita tato kriteria: Jestliže ve 12. týdnu byla hladina HCV-RNA pozitivní a snížení od vstupních hodnot < 2log10, byla léčba u pacientů zastavena. Jestliže byla ve 12. týdnu hladina HCV-RNA pozitivní a snížení od vstupních hodnot > 2log10, potom se hladina HCV-RNA testovala znovu ve 24. týdnu a jestliže byla pozitivní, byla léčba u pacientů zastavena.

Pacienti infikovaní současně HCV/HIV

U pacientů infikovaných současně HIV a HCV byla provedena dvě klinická hodnocení. Léčebná odpověď v obou těchto hodnoceních je znázorněna v Tabulce 11. Klinické hodnocení 1 (RIBAVIC;

P01017) bylo randomizovanou multicentrickou studií, která zahrnovala 412 dříve neléčených dospělých pacientů s chronickou hepatitidou C, kteří byli současně infikováni HIV. Pacienti byli randomizováni na ty, kteří byli léčeni ribavirinem (800 mg/den) a peginterferonem alfa-2b (1,5 pg/kg/týden), a na ty, kteří byli léčeni ribavirinem (800 mg/den) a interferonem alfa-2b (3 mil.m.j. třikrát za týden), všichni po dobu 48 týdnů, s obdobím následného sledování 6 měsíců. Klinické hodnocení 2 (P02080) bylo randomizovanou studií s jedním centrem, která zahrnovala 95 dříve neléčených dospělých pacientů s chronickou hepatitidou C, kteří byli současně infikováni HIV. Pacienti byli randomizováni na skupinu léčenou ribavirinem (800-1 200 mg/den podle tělesné hmotnosti) a peginterferonem alfa-2b (100 nebo 150 pg/týden podle tělesné hmotnosti) a na skupinu léčenou ribavirinrm (800-1 200 mg/den podle tělesné hmotnosti) a interferonem alfa-2b (3 mil.m.j. třikrát za týden). Délka léčby činila 48 týdnů, s obdobím následného sledování 6 měsíců, s výjimkou pacientů infikovaných s genotypy 2 nebo 3 a virovou náloží < 800 000 IU/ml (Amplicor), kteří byli léčeni 24 týdnů a 6 měsíců následně sledováni.

Histologická odpověď

Před nasazením léčby a po jejím ukončení byly v klinickém hodnocení 1 prováděny biopsie jater, její výsledky byly dostupné u 210 ze 412 subjektů (51 %). Jak Metavir skóre, tak Ishakův stupeň u subjektů léčených ribavirinem v kombinaci s peginterferonem alfa-2b poklesly. Tento pokles byl významný mezi respondéry (-0,3 u Metavir skóre a -1,2 u Ishakova stupně) a stabilní mezi non-respondéry (-0,1 u Metavir skóre a -0,2 u Ishakova stupně). Pokud jde o aktivitu, přibližně jedna třetina setrvalých respondérů vykazovala zlepšení a u nikoho nedošlo ke zhoršení. V tomto klinickém hodnocení nebylo zaznamenáno žádné zlepšení známek fibrózy. Došlo k významnému zlepšení steatózy u pacientů infikovaných HCV s genotypem 3.

Dříve léčení pacienti

- Opětovná léčba peginterferonem alfa-2b v kombinaci s ribavirinem po selhání předchozí léčby (relaps a pacienti, kteří na předchozí léčbu neodpovídali):

V nesrovnávacím klinickém hodnocení 2 293 pacientů se středně závažnou až závažnou fibrózou, u kterých selhala předchozí léčba kombinací interferon alfa/ribavirin, bylo opětovně léčeno peginterferonem alfa-2b v dávce 1,5 mikrogramů/kg podávané podkožně jedenkrát týdně v kombinaci s ribavirinem dávkovaným podle tělesné hmotnosti. Selhání předchozí léčby bylo definováno jako relaps nebo jako případ, kdy nebylo dosaženo odpovědi (pozitivita HCV-RNA při ukončení léčby trvající alespoň 12 týdnů).

Pacienti, kteří byli HCV-RNA negativní ve 12. týdnu léčby, pokračovali v terapii po dobu 48 týdnů a byli sledováni po dobu 24 týdnů po ukončení léčby. Odpověď na léčbu ve 12. týdnu byla definována jako nedetekovatelná HCV-RNA po 12 týdnech léčby. Setrvalá virologická odpověď (SVR) je definována jako nedetekovatelná HCV-RNA 24 týdnů po léčbě (Tabulka 12).

Tabulka 12 Míry odpovědi na opětovnou léčbu u případů, kde předchozí terapie selhala
	Pacienti s nedetekovatelnou HCV-RNA ve 12. týdnu léčby a SVR po opětovné léčbě
	interferon alfa/ribavirin		peginterferon alfa/ribavirin		Celkem populace*
	Odpověď ve 12. týdnu % (n/N)	SVR % (n/N) 99 % interval spolehlivosti	Odpověď ve 12. týdnu % (n/N)	SVR % (n/N) 99 % interval spolehlivosti	SVR % (n/N) 99 % interval spolehlivosti
Celkem	38,6 (549/1 423)	59,4 (326/549) 54,0; 64,8	31,5 (272/863)	50,4 (137/272) 42,6; 58,2	21,7 (497/2 293) 19,5; 23,9
Předchozí odpověď
Relaps	67,7 (203/300)	59,6 (121/203) 50,7; 68,5	58,1 (200/344)	52,5 (105/200) 43,4; 61,6	37,7 (243/645) 32,8; 42,6
Genotyp 1/4	59,7 (129/216)	51,2 (66/129) 39,8; 62,5	48,6 (122/251)	44,3 (54/122) 32,7; 55,8	28,6 (134/468) 23,3; 34,0
Genotyp 2/3	88,9 (72/81)	73,6 (53/72) (60,2; 87,0)	83,7 (77/92)	64,9 (50/77) 50,9; 78,9	61,3 (106/173) 51,7; 70,8
NR	28,6 (258/903)	57,0 (147/258) 49,0; 64,9	12,4 (59/476)	44,1 (26/59) 27,4; 60,7	13,6 (188/1 385) 11,2; 15,9
Genotyp 1/4	23,0 (182/790)	51,6 (94/182) 42,1; 61,2	9,9 (44/446)	38,6 (17/44) 19,7; 57,5	9,9 (123/1 242) 7,7; 12,1
Genotyp 2/3	67,9 (74/109)	70,3 (52/74) 56,6; 84,0	53,6 (15/28)	60,0 (9/15) 27,4; 92,6	46,0 (63/137) 35,0; 57,0
Genotyp
1	30,2 (343/1 135)	51,3 (176/343) 44,4; 58,3	23,0 (162/704)	42,6 (69/162) 32,6; 52,6	14,6 (270/1 846) 12,5; 16,7
2/3	77,1 (185/240)	73,0 (135/185)	75,6 (96/127)	63,5 (61/96)	55,3 (203/367)

		64,6; 81,4		50,9; 76,2	48,6; 62,0
4	42,5 (17/40)	70,6 (12/17) 42,1; 99,1	44,4 (12/27)	50,0 (6/12) 12,8; 87,2	28,4 (19/67) 14,2; 42,5
METAVIR Skóre fibrózy
F2	46,0 (193/420)	66,8 (129/193) 58,1; 75,6	33,6 (78/232)	57,7 (45/78) 43,3; 72,1	29,2 (191/653) 24,7; 33,8
F3	38,0 (163/429)	62,6 (102/163) 52,8; 72,3	32,4 (78/241)	51,3 (40/78) 36,7; 65,9	21,9 (147/672) 17,8; 26,0
F4	33,6 (192/572)	49,5 (95/192) 40,2; 58,8	29,7 (116/390)	44,8 (52/116) 32,9; 56,7	16,5 (159/966) 13,4, 19,5
Vstupní virová nálož
Vysoká virová nálož (>600 000 IU/ml)	32,4 (280/864)	56,1 (157/280) 48,4; 63,7	26,5 (152/573)	41,4 (63/152) 31,2; 51,7	16,6 (239/1 441) 14,1; 19,1
Nízká virová nálož (<600 000 IU/ml)	48,3 (269/557)	62,8 (169/269) 55,2; 70,4	41,0 (118/288)	61,0 (72/118) 49,5; 72,6	30,2 (256/848) 26,1; 34,2

NR: Non-respondér definovaný pozitivitou sérové/plazmatické HCV-RNA na závěr léčby trvající minimálně 12 týdnů.

Plazmatická HCV-RNA se měří v ústřední laboratoři pomocí výzkumné kvantitativní polymerázové řetězové reakce.

*Záměr léčit populaci zahrnuje 7 pacientů, u kterých nemohla být předchozí terapie po dobu alespoň 12 týdnů potvrzena.

Celkem přibližně 36 % (821/2 286) pacientů mělo ve 12. týdnu léčby při měření pomocí výzkumného vyšetření (hranice detekce 125 IU/ml) nedetekovatelné hladiny plazmatické HCV-RNA. V této podskupině činila míra setrvalé virologické odpovědi 56 % (463/823). U pacientů se selháním předchozí léčby nepegylovaným či pegylovaným interferonem a negativitou ve 12. týdnu činila míra setrvalé odpovědi 59 %, respektive 50 %. Ze skupiny 480 pacientů se snížením virové nálože > 2 log, ale s detekovatelným virem ve 12. týdnu, pokračovalo v léčbě celkem 188 pacientů. U těchto pacientů byla setrvalá virologická odpověď (SVR) 12 %.

U pacientů, kteří neodpovídali na předchozí terapii pegylovaným interferonem alfa/ribavirinem, byla nižší pravděpodobnost toho, že budou ve 12. týdnu odpovídat na opětovnou léčbu, než u těch, kteří neodpovídali na nepegylovaný interferon alfa/ribavirin (12,4 % vs. 28,6 %). Avšak, pokud ve 12. týdnu dosáhli odpovědi, byl jen malý rozdíl v SVR bez ohledu na předchozí léčbu nebo předchozí odpověď.

- Opětovná léčba pacientů s relapsem při kombinované léčběribavirinem a interferonem alfa-2b Ve dvou studiích bylo hodnoceno podávání ribavirinás v kombinaci s interferonem alfa-2b u pacientů s relapsem onemocnění (C95-144 a I95-145); 345 nemocných s chronickou hepatitidou, u kterých došlo k relapsu po předchozí léčbě interferonem, bylo léčeno po dobu šesti měsíců a poté ještě dalších šest měsíců sledováno. Léčba kombinací ribavirinu a interferonu alfa-2b vedla k setrvalé virologické odpovědi, která byla desetkrát vyšší než při podávání interferonu alfa-2b samotného (49 % versus 5 %, p < 0,0001). Tento pozitivní účinek byl udržován bez ohledu na standardní prediktory odpovědi na interferon alfa-2b, jako je viremie, HCV genotyp a histologický staging.

Údaje o dlouhodobé účinnosti - dospělí

Dvě rozsáhlé dlouhodobé pokračující studie zahrnovaly 1071 pacientů po terapii v dřívějších klinických hodnoceních s nepegylovaným interferonem alfa-2b (s ribavirinem nebo bez něj), respektive 567 pacientů po terapii v dřívějších klinických hodnoceních s pegylovaným interferonem alfa-2b (s ribavirinem nebo bez něj). Cílem těchto klinických hodnocení bylo posoudit trvání setrvalé virologické odpovědi (sustained virologic response, SVR) a zhodnotit vliv pokračující virové negativity na klinické parametry. Alespoň 5 let bylo po léčbě dlouhodobě sledováno 462, respektive 327 pacientů. K relapsu došlo u 12 ze 492 dlouhodobě reagujících pacientů, respektive pouze u 3 ze 366 dlouhodobě reagujících pacientů.

Kaplan-Meierův odhad pro pokračující setrvalou odpověď po 5 letech je 97 % (95-procentní interval spolehlivosti: 95-99 %) u pacientů, kterým byl podáván nepegylovaný interferon alfa-2b (s ribavirinem nebo bez něj) a 99 % (95-procentní interval spolehlivosti: 98-100 %) u pacientů, kterým byl podáván pegylovaný interferon alfa-2b (s ribavirinem nebo bez něj).

Setrvalá virologická odpověď po léčbě chronické HCV interferonem alfa-2b (pegylovaným nebo nepegylovaným, s ribavirinem nebo bez něj) vede k dlouhodobé eradikaci viru, čímž infekce jater odezní a dojde ke klinickému 'vyléčení' chronické HCV. Není však vyloučen výskyt jaterních příhod u pacientů s cirhózou (včetně karcinomu jater).

Pediatrická populace:

Klinická účinnost a bezpečnost

Ribavirin v kombinaci s peginterferonem alfa-2b

Děti a mladiství ve věku od 3 do 17 let s kompenzovanou chronickou hepatitidou C a měřitelnými hladinami HCV-RNA byli zařazeni do multicentrického klinického hodnocení a užívali ribavirin v dávce 15 mg/kg denně a pegylovaný interferon alfa-2b v dávce 60 pg/m² jednou za týden po dobu 24 nebo 48 týdnů, podle genotypu HCV a vstupní virové nálože. Všichni pacienti byli sledováni po 24 týdnů po léčbě. Léčeno bylo celkem 107 pacientů, ze kterých bylo 52 % dívek, 89 % bělochů, 67 % s genotypem HCV 1 a 63 % ve věku < 12 let. Zařazená populace se skládala převážně z dětí s hepatitidou C mírného až středního stupně. Vzhledem k nedostatku údajů od dětí s těžkou progresí onemocnění a k potenciálu nežádoucích účinků je třeba v této populaci pečlivě zvažovat poměr přínosu a rizika kombinace ribavirinu a pegylovaného interferonu alfa-2b (viz body 4.1, 4.4 a 4.8). Výsledky studie jsou shrnuty v Tabulce 13.

léčbě, spodní limit detekce = 125 IU/ml.

b: n = počet subjektů s odpovědí/počet subjektů s daným genotypem a přiřazeným trváním léčby

c: Pacienti s genotypem 3 a nízkou virovou náloží (< 600 000 IU/ml) měli léčbu užívat po 24 týdnů, zatímco pacienti s genotypem 3 a vysokou virovou náloží (> 600 000 IU/ml) měli léčbu užívat po 48 týdnů.

Ribavirin v kombinaci s interferonem alfa-2b

Děti a mladiství od 3 do 16 let s kompenzovanou chronickou hepatitidou C a měřitelnými hladinami HCV RNA (hodnoceno centrální laboratoří za použití výzkumné RT-PCR analýzy) byly zařazeni do dvou multicentrických klinických studií a užívali ribavirin 15 mg/kg denně a interferon alfa-2b 3 mil.m.j ./m² třikrát týdně po dobu jednoho roku, následováno 6 měsíci sledování po léčbě. Do studie bylo zahrnuto celkem 118 pacientů: 57 % bylo mužského pohlaví, 80 % byli běloši, 78 % genotyp 1, 64 % < 12 let. Tato do sledování zahrnutá populace se skládala převážně z dětí s mírnou až středně závažnou hepatitidou C. Četnost setrvalých virologických odpovědí byla v obou multicentrických klinických studiích podobná u dětí a mladistvých jako u dospělých. Vzhledem k nedostatku údajů z těchto dvou multicentrických klinických studií u dětí se závažnou progresí nemoci a k potenciálu nežádoucích účinků, je nutné

pečlivé zvážení poměru prospěchu/rizika kombinace přípravku Ribavirin s interferonem alfa-2b u této populace (viz body 4.1, 4.4 a 4.8). Výsledky studie jsou shrnuty v Tabulce 14.

Tabulka 14. Setrvalá virologická odpověď: děti a mladiství bez předchozí léčby
	Ribavirin 15 mg/kg/den + interferon alfa-2b 3 mil.m.j./m2 3x týdně
Celková odpověda (n = 118)	54 (46 %)*
Genotyp 1 (n = 92)	33 (36 %)*
Genotyp 2/3/4 (n = 26)	21 (81 %)*

* Počet (%) pacientů

a Definována jako HCV RNA pod hranicí detekce s použitím RT-PCR analýzy na konci léčby a během dalšího sledování

Údaje o dlouhodobé účinnosti

Ribavirin Mylan v kombinaci s peginterferonem alfa-2b

Pětiletá, dlouhodobá, observační studie s následným pozorováním zahrnula 94 pediatrických pacientů s chronickou hepatitidou C po léčbě v multicentrickém klinickém hodnocení. Z nich šedesát tři vykazovalo setrvalou odpověď. Účelem této studie bylo každoroční vyhodnocení trvalosti setrvalé virologické odpovědi (SVR) a vyhodnocení vlivu přetrvávající virové negativity na klinické výsledky pacientů, kteří 24 týdnů po léčbě kombinací peginterferon alfa-2b a ribavirin trvající 24 nebo 48 týdnů vykazovali setrvalou odpověď. Na konci 5letého období studii dokončilo 85 % (80/94) ze všech zařazených subjektů a 86 % (54/63) subjektů vykazujících setrvalou odpověď. Během 5 let následného pozorování u žádného z pediatrických pacientů s SVR nedošlo k relapsu.

Ribavirin Mylan v kombinaci s interferonem alfa-2b

Pětileté, dlouhodobé, observační klinické hodnocení následného sledování zahrnovalo 97 pediatrických pacientů s chronickou hepatitidou C po léčbě ve dvou dříve zmiňovaných multicentrických klinických hodnoceních. Toto klinické hodnocení ukončilo 70 % (68/97) ze všech zařazených subjektů, ze kterých se setrvalou odpovědí vyznačovalo 75 % (42/56). Cílem tohoto klinického hodnocení bylo každoročně hodnotit stálost setrvalé virologické odpovědi (sustained virologic response, SVR) a posoudit vliv pokračující virologické negativity na klinické výsledky u pacientů, u kterých po 48-týdenní léčbě interferonem alfa-2b a ribavirinem odpověď přetrvávala 24 týdnů.V průběhu dlouhodobého následného sledování po ukončení léčby interferonem alfa-2b a ribavirinem přetrvávala virologická odpověď u všech pediatrických subjektů, až na jednoho. Kaplan-Meierův odhad pro pokračování setrvalé odpovědi u pediatrických pacientů léčených interferonem alfa-2b a ribavirinem během 5 let je 98 % [95 % CI: 95 %, 100 %]. U 98 % pacientů (51/52) s normálními hladinami ALT ve 24. týdnu následného sledování přetrvávaly tyto normální hladiny ALT i při jejich poslední návštěvě.

SVR po léčbě chronické virové hepatitidy C pomocí nepegylovaného interferonu alfa-2b a ribavirinu vede k dlouhodobému očištění od viru umožňujícímu ústup jaterní infekce a klinické „vyléčení“ chronické virové hepatitidy C. Nevylučuje to však příhody spojené s hepatitidou, ke kterým dochází u pacientů s cirhózou (včetně hepatocelulárního karcinomu).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po jednorázovém orálním podání se ribavirin rychle vstřebává (průměr Tmax = 1,5 hodiny), po čemž následuje rychlá distribuce a delší fáze vylučování (poločas vstřebání, distribuce a vylučování jedné dávky je 0,05, respektive 3,73 a 79 hodin). Vstřebávání je rozsáhlé s tím, že asi 10 % radioaktivně značené dávky je vyloučeno stolicí. Absolutní biologická dostupnost se však pohybuje mezi 45 % -65 %, pravděpodobně v důsledku metabolismu první pasáže. Existuje lineární závislost mezi dávkou a

AUCtf po podání jedné dávky ribavirinu v rozmezí 200 - 1 200 mg. Distribuční objem je asi 5 000 l. Ribavirin se neváže na bílkoviny plazmy.

Distribuce

Transport ribavirinu do neplasmatického kompartmentu byl velmi rozsáhle studován v červených krvinkách, kde bylo zjištěno, že přednostně probíhá prostřednictvím rovnovážných nukleosidových přenašečů es typu. Tento typ přenašečů se nachází téměř ve všech typech buněk a může vysvětlovat vysoký distribuční objem ribavirinu. Poměr koncentrací ribavirinu v krvi a plazmě je přibližně 60:1; přebytek ribavirinu v krvi je v důsledku hromadění nukleotidů v erytrocytech.

Biotransformace

Ribavirin má dvě metabolické cesty: 1) cestu reverzibilní fosforylace; 2) rozkladnou cestu spočívající v deribosylaci a amidové hydrolýze za vzniku metabolitu triazolkarboxykyseliny. Jak ribavirin, tak jeho metabolity triazolkarboxyamid a triazolkarboxykyselina, jsou také vylučovány ledvinami.

Ukázalo se, že po podání jedné orální dávky vykazuje ribavirin vysokou farmakokinetickou variabilitu mezi jedinci i u jednoho jedince (variabilita u jednoho jedince cca 30 % u AUC i Cmax), což může být způsobeno rozsáhlým metabolismem při prvním průchodu játry a přenosem v rámci krevního kompartmentu a mimo něj.

Eliminace

Při podání vícenásobné dávky je ribavirin výrazně akumulován v plazmě s hodnotou AUCmod šestkrát vyšší u opakovaného podávání než u jednorázové dávky. Po orálním podání 600 mg dvakrát denně bylo dosaženo rovnovážného stavu přibližně po čtyřech týdnech s průměrnými koncentracemi v plazmě v rovnovážném stavu okolo 2 200 ng/ml. Po skončení dávkování byl poločas kolem 298 hodin, což je pravděpodobně odrazem pomalého vylučování z neplazmatického kompartmentu.

Vylučování do semenné tekutiny

Vylučování ribavirinu do semenné tekutiny bylo předmětem zkoumání. Koncentrace ribavirinu v semenné tekutině je přibližně dvakrát vyšší než v séru. Nicméně ve srovnání s terapeutickými plazmatickými koncentracemi ribavirinu se odhaduje, že systémová expozice partnerky po pohlavním styku s léčeným pacientem zůstává velmi omezená.

Vliv potravy

Biologická dostupnost jednotlivé perorálně podané dávky ribavirinu se při současném podání potravy s vysokým obsahem tuku zvýšila (hodnoty AUCtf a Cmax vzrostly o 70 %). Lze předpokládat, že zvýšená biologická dostupnost v této studii byla důsledkem opožděného transitu ribavirinu nebo modifikovaného pH. Klinická relevance výsledků získaných ve studii s podáním jednotlivé dávky nebyla zatím stanovena. V pilotní studii účinnosti léčby byli pacienti instruováni, aby za účelem dosažení maximálních plazmatických koncentrací ribavirinu užívali lék současně s jídlem.

Funkce ledvin

Na základě publikovaných údajů bylo zjištěno, že u pacientů s dysfunkcí ledvin došlo ke změně farmakokinetiky po jednorázovém podání ribavirinu (zvýšení AUCtf i Cmax) ve srovnání s kontrolními jedinci (clearance kreatininu > 90 ml/min). Průměrná hodnota AUCtf byla u jedinců s clearancí kreatininu mezi 10 a 30 ml/min třikrát větší ve srovnání s kontrolními jedinci. U jedinců s clearancí kreatininu mezi 30 a 50 ml/min byla hodnota AUCtf dvakrát větší ve srovnání s kontrolními jedinci.

K tomu zřejmě dochází v důsledku snížení zdánlivé clearance u těchto pacientů. Koncentrace ribavirinu se hemodialýzou zásadně nemění.

Funkce jater

Farmakokinetiky jedné dávky ribavirinu u pacientů s lehkou, mírnou či vážnou dysfunkcí jater (Child-Pughova klasifikace A, B nebo C) jsou podobné jako u normálních kontrolních jedinců.

Pacienti ve vyšším věku (>65 let)

U starších jedinců nebylo provedeno konkrétní hodnocení farmakokinetiky. V populační farmakokinetické studii však nebyl věk klíčovým faktorem ve farmakokinetice ribavirinu; určujícím faktorem je funkce ledvin.

Analýza populační farmakokinetiky byla provedena pomocí občasných vzorků hodnot sérových koncentrací u čtyř kontrolovaných klinických studií. Vzniklý model clearance ukázal, že hlavními proměnnými jsou tělesná hmotnost, pohlaví, věk a sérový kreatinin. U mužů byla clearance přibližně o 20 % vyšší než u žen. Clearance se zvyšovala v závislosti na tělesné hmotnosti a snižovala ve věku nad 40 let. Účinky těchto proměnných na clearance ribavirinu mají zřejmě omezený klinický význam v důsledku významné zbytkové variability, která v daném modelu již nebyla zahrnuta.

Pediatrická populace

Ribavirin v kombinaci s peginterferonem alfa-2b

Farmakokinetické vlastnosti ribavirinu a peginterferonu alfa-2b podávaných ve více dávkách u dětí a mladistvých pacientů s chronickou hepatitidou C byly hodnoceny v klinickém hodnocení. U dětí a mladistvých pacientů užívajících dávku peginterferonu alfa-2b stanovenou podle tělesného povrchu,

60 ^g/m²/týden, je předpokládaný odhad logaritmicky transformovaného koeficientu expozice během dávkovacího intervalu o 58 % (90 % CI: 141-177 %) vyšší než u dospělých užívajících dávku 1,5 ^g/kg/týden. Farmakokinetika ribavirinu (normalizovaná podle dávky) byla v tomto klinickém hodnocení podobná jako farmakokinetika hlášená v dřívějším klinickém hodnocení ribavirinu v kombinaci s interferonem alfa-2b u dětí a mladistvých pacientů i u dospělých pacientů.

Ribavirin v kombinaci s interferonem alfa-2b

Farmakokinetické vlastnosti ribavirinu a interferonu alfa-2b podávaných ve více dávkách dětem a mladistvým s chronickou hepatitidou C ve věku 5 až 16 let jsou shrnuty v Tabulce 15. Farmakokinetika ribavirinu a interferonu alfa-2b (při zohlednění dávky) je podobná u dospělých i dětí nebo mladistvých.

Tabulka 15 Průměrné (% CV) fa podávané ve více dáv	rmakokinetické parametry pro interferon alfa-2b a tobolky Ribavirin kách pediatrickým pacientůms chronickou hepatitidou C
Parametr	Ribavirin 15 mg/kg/den jako 2 dílčí dávky (n = 17)	Interferon alfa-2b 3 mil.m.j./m2 3x týdně (n = 54)
Tmax (hr)	1,9 (83)	5,9 (36)
Cmax (ng/ml)	3 275 (25)	51 (48)
AUC*	29 774 (26)	622 (48)
Vypočítaná clearance l/h/kg	0,27 (27)	Nehodnoceno

*AUC12 (ng.h/ml) pro ribavirin; AUC0-24 (IU.h/ml) pro interferon alfa-2b

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ribavirin

Ribavirin je embryotoxický či teratogenní, popřípadě obojí, v dávkách hluboko pod doporučenou dávkou pro člověka u všech zvířecích druhů, s nimiž byly studie prováděny. Byly zaznamenány malformace lebky, patra, očí, čelisti, končetin, kostry a trávicího ústrojí. Četnost a závažnost teratogenních účinků se zvyšovaly se stupňující se dávkou. Docházelo ke snížení přežití plodu i mláďat.

V klinické studii toxicity u novorozených potkanů, v níž se mláďatům podával 7. až 63. den po narození ribavirin v dávce 10, 25 a 50 mg/kg, bylo prokázáno na dávce závislé zpomalení celkového růstu, které se následně projevilo jako mírné snížení tělesné hmotnosti, temeno-kostrční délky a délky kostí. Po uplynutí doby rekonvalescence byly změny na kosti holenní a stehenní minimální, i když v porovnání s kontrolními subjekty všeobecně statisticky významné, a to u samců při všech dávkováních a u samic při léčbě dvěma nejvyššími dávkami léku. Na kosti se nepozorovaly žádné histopathologické účinky. Nebyl zaznamenán žádný vliv ribavirinu na neurobehaviorální nebo

reprodukční vývoj. Plazmatické koncentrace zjištěné u mláďat potkanů byly nižší než koncentrace zjištěné při terapeutické dávce u lidí.

Červené krvinky jsou hlavním terčem toxicity ribavirinu ve zvířecích studiích. Krátce po začátku dávkování se objevila anemie, která je však rychle reverzibilní po ukončení léčby.

V tříměsíčních a šestiměsíčních studiích u myší při zkoumání ribavirinem vyvolaných účinků na varlata a sperma se vyskytly abnormality ve spermatu v dávkách 15 mg/kg a vyšších. Systémová expozice zvířat těmto dávkám je významně nižší než ta, které se dosáhne u lidí terapeutickými dávkami. Po ukončení léčby došlo k téměř úplnému zotavení z ribavirinem vyvolané toxicity varlat po jednom či dvou spermatogenních cyklech (viz bod 4.6).

Studie genotoxicity prokázaly, že ribavirin vykazuje určitou genotoxickou aktivitu. Ribavirin byl aktivní in vitro v transformačním Balb/3T3 testu. Genotoxická aktivita byla pozorována v testu myšího lymfomu a při dávkách 20-200 mg/kg i při mikronukleárním testu na myších. Dominantní test letality u potkanů byl negativní, což ukazuje, že dojde-li u potkanů k mutacím, tyto nejsou přenášeny samčími gametami.

Konvenční studie karcinogenity u hlodavců s nízkou expozicí ve srovnání s terapeutickou expozicí u lidí (přibližně 0,1 x u potkanů a 1 x u myší) neprokázaly karcinogenicitu ribavirinu. Kromě toho ve studii karcinogenicity po dobu 26 týdnů za použití heterozygotního p53 (±) modelu u myší, při maximální tolerované dávce 300 mg/kg (faktor plasmatické expozice přibližně 2,5 ve srovnání s expozicí u lidí) ribavirin nevyvolal nádory. Tyto studie naznačují, že karcinogenní potenciál ribavirinu není pravděpodobný.

Ribavirin plus interferon

Pokud je ribavirin užit v kombinaci s peginterferonem alfa-2b nebo interferonem alfa-2b, nevyvolává žádné jiné účinky, než jaké byly již dříve pozorovány při jeho užití v monoterapii. Hlavní změnou související s léčbou byla reverzibilní mírná až středně závažná anemie, jejíž závažnost byla větší, než je při anemii vyvolané kteroukoli z aktivních látek samostatně.

6.FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Obsah tobolek:

Mikrokrystalická celulóza Monohydrát laktózy Sodná sůl kroskarmelosy Povidon.

Tobolka:

Želatina

Oxid titaničitý (E171)

Potisk na tobolce:

Šelak

Propylenglykol Roztok amoniaku 30%

Žlutý oxid železitý (E172) Indigokarmín (E132)

Oxid titaničitý (E171)

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

Lahvičky - 3 roky Blistry - 3 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Lahvičky - Neuchovávejte při teplotě nad 30°C.

Blistry - Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání..

6.5    Druh obalu a velikost balení a zvláštní vybavení pro použití, podání nebo implantaci

Přípravek Ribavirin Mylan je balený:

• V lahvičkách    z polyethylenu s vysokou hustotou (HDPE) uzavřených šroubovacím polypropylenovým (PP) bezpečnostním uzávěrem.

Velikost balení 84, 112, 140 a 168 tobolek.

•    V krabičkách s PVC/Aclar/Al blistry.

Velikost balení 56 a 168 tobolek.

•    V krabičkách s perforovanými jednodávkovými PVC/Aclar/Al blistry.

Velikost balení 56x1, 84x1, 112x1, 140x1 a 168x1 tobolka.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Generics [UK] Limited,

Station Close,

Potters Bar,

Hertfordshire,

EN6 1TL,

United Kingdom.

8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/10/634/001

EU/1/10/634/002

EU/1/10/634/003

EU/1/10/634/004

EU/1/10/634/005

EU/1/10/634/006

EU/1/10/634/007

EU/1/10/634/008

EU/1/10/634/009

EU/1/10/634/010

EU/1/10/634/011

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 10 Června 2010

Datum posledního prodloužení registrace: 11 únor 2015

10.    DATUM REVIZE TEXTU

měsíc/RRRR

PŘÍLOHA II

A.    VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B.    PODMÍNKY REGISTRACE A POUŽITÍ

C.    DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA

BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA VYDÁVÁNÍ ŠARŽE

Jméno a adresa výrobce odpovědného za vydávání šarže

Penn Pharmaceutical Services Ltd.

23-24 Tafarnaubach Industrial Estate Tredegar, Gwent NP2 3AA Velká Británie

nebo

McDermott Laboratories Ltd t/a Gerard Laboratories 35/36 Baldoyle Industrial Estate,

Grange Road, Dublin 13 Irsko

Tištěný leták přípravku musí obsahovat název a adresu výrobce odpovědného za propouštění dané šarže.

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ DODÁVEK A POUŽITÍ

•    Podmínky nebo omezení týkající se nabídky a využití uložené držiteli rozhodnutí o registraci

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis (viz Příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2)

•    Podmínky nebo omezení s ohledem na bezpečné a účinné použití léčivého přípravku

Neuplatňuje se.

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

Systém farmakovigilance

Držitel rozhodnutí o registraci musí zajistit, aby byl zaveden funkční systém farmakovigilanceuvedený v Modulu 1.8.1. registrace, předtím, než bude přípravek uveden na trh, a dá