Rextol 5 Mcg/Ml
Sp.zn.sukls108881/2015
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Rextol 5 mcg/ml Rextol 2 mcg/ml injekční roztok
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Rextol 5 mcg/ml
1 ml injekčního roztoku obsahuje paricalcitolum 5 mikrogramů.
2 ml injekčního roztoku obsahují paricalcitolum 10 mikrogramů.
Rextol 2 mcg/ml
1 ml injekčního roztoku obsahuje paricalcitolum 2 mikrogramy.
Pomocné látky: bezvodý etanol (11% v/v, 0,110 ml/1ml) a propylenglykol. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Injekční roztok
Čirý a bezbarvý vodný roztok bez viditelných částic
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Parikalcitol je indikován k prevenci a léčbě sekundárního hyperparathyroidismu u hemodialyzovaných pacientů s chronickým selháním ledvin.
4.2 Dávkování a způsob podání
Rextol injekční roztok je podáván žilním katetrem během hemodialýzy.
Dospělí
1) Úvodní dávka se vypočítá podle výchozích hladin parathormonu (PTH):
Úvodní dávka parikalcitolu se vypočítá podle vzorce:
Úvodní dávka (mikrogramy) = výchozí hladina intaktního PTH v pmol/l 8
nebo
= výchozí hladina intaktního PTH v pg/ml
80
a podá se intravenózním (i.v.) bolusem ne častěji než obden kdykoliv během dialýzy. V klinických studiích byla maximální bezpečně podaná dávka až 40 pg.
2) Titrační dávka:
V současné době akceptovaný cílový rozptyl hladin PTH u pacientů na dialýze v konečném stadiu selhání ledvin jsou hladiny maximálně 1,5-3x vyšší než je horní hranice normální hodnoty u neuremických pacientů, tj. 15,9 až 31,8 pmol/l (150-300 pg/ml) pro intaktní PTH. K dosažení příslušných fyziologických výsledných parametrů je nutné pečlivé sledování a individuální titrace dávek. Pokud je zjištěna hyperkalcemie nebo přetrvává zvýšení upraveného kalcio-fosfátového součinu Ca x P nad 5,2 mmol2/l2 (65 mg2/dl2), je nutné snížit dávku nebo léčbu přípravkem Rextol přerušit do doby, než dojde k normalizaci těchto parametrů. Poté se opět zahájí podávání parikalcitolu, a to nižší dávkou. Může být nezbytné dávky snížit v souladu s poklesem hladin PTH jako odpověď na léčbu.
V tabulce je uveden navrhovaný postup pro titraci dávky:
|
Navrhované doporučení dávkování (Úprava dávkování ve 2 až 4-týdenních intervalech) | |
|
Hladina iPTH ve vztahu k výchozím hodnotám |
Úprava dávky paricalcitolu |
|
Stejná nebo zvýšená |
Zvýšení o 2 až 4 pg |
|
Snížení o < 30% | |
|
Snížení o > 30%, < 60% |
Beze změn |
|
Snížení o > 60% |
Snížení o 2 až 4 pg |
|
iPTH < 15,9 pmol/1 (150 pg/ml) | |
Jakmile je určena dávka, je nutné stanovovat hladiny kalcia a fosfátů v séru nejméně v měsíčních intervalech. Stanovení intaktního PTH v séru se doporučuje každé 3 měsíce. Během úpravy dávky parikalcitolu může být potřebné provádět častější laboratorní vyšetření.
Jatemí insufícience
Koncentrace nevázaného parikalcitolu u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater jsou obdobné jako u zdravých osob. U této populace pacientů není zapotřebí provádět úpravu dávky.
U pacientů s těžkou poruchou funkce jater nejsou žádné zkušenosti s dávkováním.
Pediatrická populace
Zkušenosti s podáváním u dětí jsou omezené. Nejsou žádné zkušenosti s podáváním u dětí do 5 let věku. Údaje o podávání dětem, které jsou v současnosti dostupné, jsou popsány v bodě 5.1.
Geriatrická populace
U pacientů ve věku 65 let a starších jsou jenom omezené zkušenosti s užíváním parikalcitolu během klinických studií fáze III. V těchto studiích nebyl pozorován žádný celkový rozdíl v účinnosti nebo bezpečnosti mezi pacienty ve věku 65 a staršími a pacienty mladšími.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku.
Intoxikace vitaminem D Hyperkalcemie
4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití
Nadměrná suprese parathormonu může mít za následek zvýšení hladin kalcia v séru a může vést k metabolickému kostnímu onemocnění. Pro dosažení řádných fyziologických výsledků je nutné monitorování pacienta a individuální titrace dávky.
Pokud dojde k rozvoji klinicky významné hyperkalcemie u pacientů užívajících vazače fosfátů na bázi vápníku, je vhodné dávku kalciového vazače fosfátů snížit nebo jeho podávání přerušit.
Fosfát nebo léčivé přípravky příbuzné vitaminu D se nesmí podávat společně s parikalcitolem vzhledem ke zvýšenému riziku hyperkalcemie a zvýšení součinu Ca x P (viz bod 4.5).
Toxicita digitalisu je potencována hyperkalcemií jakékoliv příčiny, proto je při podávání digitalisu souběžně s parikalcitolem nutná opatrnost (viz bod 4.5).
Opatrnosti je zapotřebí při současném užívání parikalcitolu spolu s ketokonazolem (viz bod 4.5).
Tento léčivý přípravek obsahuje 11% v/v etanolu (alkoholu). Každá dávka může obsahovat až 1,3 g etanolu. Etanol je škodlivý u pacientů s alkoholismem.
Obsah ethanolu je nutné vzít v úvahu u těhotných nebo kojících žen, dětí a vysoce rizikových skupin, jako jsou pacienti s jaterním onemocněním nebo epilepsií.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Žádné studie interakcí nebyly s parikalcitolem v injekční formě provedeny. Nicméně interakční studie zaměřená na současné užívání ketokonazolu a parikalcitolu byla provedena u lékové formy tobolek.
Fosfát nebo léčivé přípravky příbuzné vitaminu D se nesmí podávat společně s parikalcitolem vzhledem ke zvýšenému riziku hyperkalcemie a zvýšení součinu Ca x P (viz bod 4.4).
Vysoké dávky přípravků s obsahem kalcia nebo thiazidová diuretika mohou zvyšovat riziko hyperkalcemie.
Přípravky s obsahem hliníku (např. antacida, léky vázající fosfáty) se nesmí dlouhodobě podávat s léčivými přípravky s obsahem vitaminu D, protože se mohou vyskytovat zvýšené hladiny hliníku v krvi a může dojít k hliníkové kostní toxicitě.
Přípravky s obsahem hořčíku (např. antacida) se nesmí používat současně s přípravky s obsahem vitaminu D, protože se může vyskytnout hypermagnezémie.
Ketokonazol je známý nespecifický inhibitor několika enzymů cytochromu P450. Dostupné údaje ze zkoumání in vitro a in vivo naznačují, že ketokonazol může reagovat s enzymy, které jsou odpovědné za metabolismus parikalcitolu a jiných analogů vitaminu D. Pokud je parikalcitol podáván s ketokonazolem, je zapotřebí opatrnosti (viz bod 4.4). U zdravých jedinců byl sledován vliv opakovaného podání ketokonazolu, podávaného v dávce 200 mg dvakrát denně po dobu 5 dní na farmakokinetiku parikalcitolu ve formě tobolek. V přítomnosti ketokonazolu byla Cmax parikalcitolu ovlivněna jen minimálně, zato AUC0-<» se přibližně zdvojnásobila. Průměrný poločas parikalcitolu v přítomnosti ketokonazolu byl 17,0 hodin, v porovnání s 9,8 hodinami, kdy byl parikalcitol podáván samostatně. Výsledky této studie naznačují, že po perorálním podáním parikalcitolu pravděpodobně není maximální zvýšení AUC® parikalcitolu, pramenící z jeho interakce s ketokonazolem, větší, než přibližně dvojnásobné.
Toxicita digitalisu je znásobena při hyperkalcemii jakéhokoliv původu, proto je třeba opatrnosti, je-li digitalis předepsán současně s parikalcitolem (viz bod 4.4).
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství:
Neexistují adekvátní údaje o použití parikalcitolu u těhotných žen. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko při použití u lidí není známo. Z tohoto důvodu by přípravek Rextol neměl být v průběhu těhotenství užíván, pokud to není zcela nezbytně nutné.
Kojení:
Studie na zvířatech ukázaly, že parikalcitol nebo jeho metabolity jsou v malém množství vylučovány do mateřského mléka. Při rozhodování, zda pokračovat/přerušit kojení nebo pokračovat/přerušit léčbu parikalcitolem, je třeba vzít v úvahu přínos kojení pro dítě a přínos léčby parikalcitolem pro ženu.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a používat stroje nebyly provedeny.
4.8 Nežádoucí účinky
Parikalcitolem bylo ve fázi n/III/IV klinických studií léčeno přibližně 600 pacientů. Celkově hlásilo nežádoucí účinky 6% pacientů léčených parikalcitolem.
Nejčastější nežádoucí reakcí související s léčbou parikalcitolem byla hyperkalcemie u 4,7% pacientů. Hyperkalcemie je závislá na nadměrném snížení hladiny PTH a lze ji minimalizovat správnou titrací dávky.
Klinické a laboratorní nežádoucí účinky, jejichž výskyt v souvislosti s parikalcitolem je přinejmenším možný, jsou uvedeny dle tříd orgánových systémů MedDRA, upřednostňovaného názvu a frekvence. Jsou používány tyto kategorie četnosti: velmi časté (> 1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1000 až <1/100), vzácné (>1/10000 až <1/1000), velmi vzácné (<1/10000), není známo (nelze z dostupných údajů určit).
|
Třídy orgánových systémů |
Preferované označení |
Četnost |
|
Infekce a infestace |
Sepse, pneumonie, infekce, faryngitida, vaginální infekce, chřipka |
Méně časté |
|
Novotvary benigní, maligní a nespecifikované (včetně cyst a polypů) |
Karcinom prsu |
Méně časté |
|
Poruchy krve a lymfatického systému |
Anémie, leukopenie, lymfadenopatie |
Méně časté |
|
Poruchy imunitního systému |
Hypersensitivita |
Méně časté |
|
Angioedém, laryngální edém, urtikarie |
Není známo | |
|
Endokrinní poruchy |
Hypoparathyrodismus |
Časté |
|
Hyperparathyrodismus |
Méně časté | |
|
Poruchy metabolismu a výživy |
Hyperkalcemie, Hyperfosfatémie |
Časté |
|
Hyperkalémie, hypokalcemie, anorexie, |
Méně časté | |
|
Psychiatrické poruchy |
Stavy zmatenosti, delirium, depersonalizace, agitace, insomnie, nervozita |
Méně časté |
|
Poruchy nervového systému |
Bolest hlavy, dysgeusie, |
Časté |
|
kóma, cévní mozková příhoda, tranzitorní ischemická ataka, synkopa, myoklonus, hypestezie, parestezie, závratě |
Méně časté | |
|
Poruchy oka |
Glaukom, konjunktivitida |
Méně časté |
|
Poruchy ucha a labyrintu |
Poruchy ucha |
Méně časté |
|
Srdeční poruchy |
Srdeční zástava, arytmie, flutter |
Méně časté |
|
Cévní poruchy |
Hypertenze, hypotenze |
Méně časté |
|
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy |
Méně časté | |
|
Gastrointestinální poruchy |
Krvácení z rekta, kolitida, průjem, gastritida, dyspepsie, dysfagie, bolesti břicha, zácpa, nauzea, zvracení, sucho v ústech, gastrointestinální obtíže |
Méně časté |
|
gastrointestinální krvácení |
Není známo | |
|
Poruchy kůže a podkožní tkáně |
Pruritus |
Časté |
|
Bulózní dermatitida, alopecie, hirsutismus, vyrážka, hyperhidróza |
Méně časté | |
|
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně |
Artralgie, ztuhlost kloubů bodání ve svalech, myalgie |
Méně časté |
|
Poruchy reprodukčního systému a poruchy prsů |
Bolesti prsou, erektilní dysfunkce |
Méně časté |
|
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně |
Poruchy chůze, periferní edém, bolest, bolest v místě injekčního vpichu, horečnaté stavy, bolest na hrudi, celkové zhoršení stavu astenie, malátnost, žízeň |
Méně časté |
|
Vyšetření |
Prodloužená doba krvácivosti, zvýšení aspartataminotransferázy, abnormality v laboratorních výsledcích, úbytek hmotnosti |
Méně časté |
Předávkování
4.9
Nebyl hlášen žádný případ předávkování.
Předávkování parikalcitolem může vést k hyperkalcemii.
V případě předávkování je třeba příznaky a symptomy hyperkalcemie (hladiny sérového kalcia) monitorovat a hlásit lékaři. Je třeba zahájit vhodnou léčbu.
Parikalcitol není při dialýze významně eliminován. Léčba pacientů s klinicky významnou hyperkalcemií zahrnuje okamžitou redukci dávek nebo přerušení léčby parikalcitolem a dále dietu s nízkým obsahem kalcia, vysazení kalciových suplementů, zvýšení pohybové aktivity pacienta, pozorné sledování vodních či elektrolytových dysbalancí, analýzu kardiografických abnormalit (především u pacientů užívajících digitalis) a hemodialýzu nebo peritoneální dialýzu s využitím dialyzátu bez obsahu kalcia, jak je doporučováno.
Rextol injekční roztok obsahuje pomocnou látku propylenglykol 39% v/v. Byly hlášeny ojedinělé případy toxických účinků spojených s podáváním vyšších dávek propylenglykolu jako je deprese CNS, hemolýza a laktátová acidóza. Ačkoli se při podávání parikalcitolu tyto účinky neočekávají, jelikož je propylenglykol eliminován během dialýzy, je nutné vzít v úvahu riziko toxického účinku v případě předávkování.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antiparathyreoidální léčiva - ATC kód: H05BX02 Mechanismus účinku:
Parikalcitol je syntetický, biologicky aktivní analog vitaminu D kalcitriolu s úpravou na postranním řetězci (D2) a kruhu A (19-nor), který umožňuje aktivaci selektivního receptoru vitaminu D (VDR). Parikalcitol selektivně zvyšuje aktivaci VDR v příštítných tělíscích, aniž by zvyšoval VDR ve střevě a je méně účinný na kostní resorpci. Parikalcitol rovněž zvyšuje regulaci receptoru citlivého na kalcium (CaSR) v příštítných tělíscích. Výsledkem této regulace je snížení hladin parathormonu (PTH) parikalcitolem inhibicí proliferace příštítných tělísek a snížením syntézy a sekrece PTH s minimálním dopadem na hladiny kalcia a fosforu. Parikalcitol může účinkovat přímo na kostní buňky s cílem zachovat kostní objem a zlepšit mineralizační povrchy. Úprava patologických hladin PTH s normalizací homeostázy kalcia a fosforu může zabránit vzniku metabolického kostního onemocnění při chronickém renálním onemocnění nebo ho léčit.
Pediatrická populace: Bezpečnost a účinnost parikalcitolu byla zkoumána ve 12-týdenní randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii s 29 pediatrickými pacienty ve věku 5-19 let v posledním stadiu onemocnění ledvin na dialýze. Šest nejmladších pacientů léčených parikalcitolem bylo ve věku 5-12 let. Dávkování bylo odvozeno z výchozích hladin intaktního PTH (iPTH). Počáteční dávkování při hodnotách iPTH pod 500 pg/ml činilo 0,04 mikrogramů/kg parikalcitolu 3x týdně a při hodnotách iPTH > 500 pg/ml činilo dávkování 0,08 mikrogramů/kg 3x týdně. Dávky přípravku byly zvyšovány po přírůstcích 0,04 mikrogramů/kg v závislosti na sérových hladinách iPTH, vápníku a poměru Ca x P v séru. Studii dokončilo 67% pacientů, léčených parikalcitolem a 14% pacientů, léčených placebem. Ve skupině léčené parikalcitolem byly u 60% pacientů zaznamenány 2 po sobě jdoucí poklesy hladin iPTH o 30% oproti výchozím hladinám iPTH, ve srovnání s 21% pacientů ve skupině léčené placebem. 71% pacientů ze skupiny léčené placebem léčbu přerušilo z důvodu excesívní elevace hladin iPTH. Jak skupině léčené parikalcitolem, tak i ve skupině, léčené placebem, se nevyskytl žádný případ rozvoje hyperkalcemie. Údaje o podávání pacientům mladším než 5 let nejsou k dispozici.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Distribuce
Farmakokinetika parikalcitolu byla studována u pacientů s chronickou renální insuficiencí (ChRI), u kterých byla nutná hemodialýza. Parikalcitol se podává jako intravenózní bolus. Za dvě hodiny po podání dávek v rozmezí od 0,04 do 0,24 pg/kg koncentrace parikalcitolu výrazně poklesly a poté klesaly logaritmicko-lineárně s průměrným poločasem asi 15 hodin. Při opakovaném podání parikalcitolu nebyla pozorována jeho akumulace.
Vylučování
V klinické studii u zdravých osob se plazmatická radioaktivita po jednorázovém intravenózním podání 0,16 pg/kg bolusové dávky 3H-parikalcitolu (n=4) přičítala mateřské látce. Parikalcitol byl vylučován primárně hepatobiliárně, protože 74% podané radioaktivní dávky bylo vylučováno stolicí a pouze 16% bylo zjištěno v moči.
Metabolismus
V moči a ve stolici bylo detekováno několik neznámých metabolitů, přičemž v moči nebyl detekován žádný parikalcitol. Nebyla prováděna charakterizace a identifikace těchto metabolitů. Tyto metabolity představovaly dohromady 51% radioaktivity v moči a 59% radioaktivity ve stolici. Plazmatická vazba parikalcitolu na bílkoviny in vitro byla velmi výrazná (>99,9%) a nesaturovatelná v koncentračním rozmezí 1-100 ng/ml.
|
Farmakokinetická charakteristika parikalcitolu u pacientů s ChRI (dávka 0,24 pg/kg) | ||
|
Parametr |
N |
Hodnoty (průměr ± SD) |
|
Cmax ( 5 minut po bolusu) |
6 |
1850±664 (pg/ml) |
|
AUC,-* |
5 |
27382 ± 8230 (pg • hr/ml) |
|
CL |
5 |
0,72 ± 0,24 (l/hod.) |
|
Vss |
5 |
6 ± 2 (l) |
Speciální populace
Pohlaví, rasa a věk: U dospělých sledovaných pacientů nebyly pozorovány žádné farmakokinetické rozdíly z hlediska věku nebo pohlaví. Nebyly zjištěny farmakokinetické rozdíly z hlediska rasy.
Porucha funkce jater: Koncentrace nevázaného parikalcitolu u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater jsou obdobné jako u zdravých osob. U těchto pacientů není tedy zapotřebí žádná úprava dávek. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater nejsou s léčbou parikalcitolem žádné zkušenosti.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Charakteristické nálezy u studií toxicity s opakovanými dávkami u hlodavců a psů se obecně připisovaly kalcemické aktivitě parikalcitolu. K účinkům nejednoznačně souvisejícím s hyperkalcemií patřilo snížení počtu leukocytů a atrofie thymu u psů a změny hodnot APTT (zvýšení u psů a snížení u potkanů). Změny bílého krevního obrazu nebyly pozorovány v klinických studiích s parikalcitolem.
Parikalcitol neovlivňoval fertilitu u potkanů a nebyly zjištěny důkazy jeho teratogenní aktivity u potkanů nebo králíků. Vysoké dávky jiných přípravků s vitaminem D podávaných během březosti u
zvířat vedly k teratogenezi. Bylo prokázáno, že parikalcitol při podání v dávkách toxických pro matku ovlivňuje životaschopnost plodů a podporuje významný vzestup perinatální a postnatální mortality novorozených potkanů.
V souboru analýz genotoxicity in vitro a in vivo nebyl zjištěn genotoxický potenciál parikalcitolu.
Studie kancerogenity u hlodavců neukázaly na žádná speciální rizika při používání u lidí.
Podávané dávky parikalcitolu nebo jeho systémová expozice byly mírně vyšší než terapeutické dávky nebo systémová expozice parikalcitolu.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Bezvodý etanol (11% v/v)
propylenglykol
voda na injekci
6.2 Inkompatibility
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být mí sen s žádnými dalšími léčivými přípravky.
Mezi propylenglykolem a heparinem dochází k interakci, přičemž se neutralizuje účinek heparinu. Rextol injekční roztok obsahuje jako pomocnou látku propylenglykol, a proto se má podávat jiným injekčním portem než heparin.
6.3 Doba použitelnosti
2 roky.
Po otevření ihned spotřebujte.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a velikost balení
Ampule z čirého skla typu I s objemovou kapacitou 2 ml.
Lahvička z čirého skla typu I s objemovou kapacitou 3 ml uzavřená zátkou (brombutylová pryž potažená látkou Flurotec) a zajištěná ochrannou hliníkovou čepičkou s flipp-off uzávěrem.
Typy balení přípravku Rextol jsou:
Rextol 5 mcg/ml, injekční roztok:
Balení obsahující 1 ampuli po 1 ml injekčního roztoku Balení obsahující 5 ampulí po 1 ml injekčního roztoku Balení obsahující 1 ampuli po 2 ml injekčního roztoku Balení obsahující 5 ampulí po 2 ml injekčního roztoku Balení obsahující 1 lahvičku po 1 ml injekčního roztoku Balení obsahující 5 lahviček po 1 ml injekčního roztoku Balení obsahující 1 lahvičku po 2 ml injekčního roztoku Balení obsahující 5 lahviček po 2 ml injekčního roztoku
Rextol 2 mcg/ml, injekční roztok:
Balení obsahující 1 ampuli po 1 ml injekčního roztoku Balení obsahující 5 ampulí po 1 ml injekčního roztoku Balení obsahující 1 lahvičku po 1 ml injekčního roztoku Balení obsahující 5 lahviček po 1 ml injekčního roztoku
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Parenterální léčivé přípravky je zapotřebí před podáním vizuálně zkontrolovat na obsah cizorodých látek a změnu barvy. Roztok je čirý a bezbarvý.
Pro jednorázové použití. Nepoužitý roztok zlikvidujte.
Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
NTC S.r.l.
Via Luigi Razza 3 20124 Milán Itálie
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
Rextol 2mcg/ml : 56/537/11-C Rextol 5mcg/ml: 56/538/11-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
07.12.2011
10. DATUM REVIZE TEXTU
10.12.2015
9