PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

Revlimid 2,5 mg tvrdé tobolky

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tobolka obsahuje lenalidomidum 2,5 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:

Jedna tobolka obsahuje 73,5 mg laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka.

Modrozelené/bílé tobolky velikosti 4; 14,3 mm, s nápisem „REV 2.5 mg“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace Mnohočetný myelom

Revlimid je indikován k léčbě dospělých pacientů s doposud neléčeným mnohočetným myelomem, kteří nejsou vhodnými kandidáty pro transplantaci (viz bod 4.2).

Revlimid je v kombinaci s dexamethasonem indikován k léčbě dospělých pacientů s mnohočetným myelomem, kteří absolvovali alespoň jednu předchozí terapii.

Myelodysplastické syndromy

Revlimid je indikován k léčbě pacientů s anémií závislou na transfuzi, která vznikla v důsledku myelodysplastických syndromů s nízkým rizikem nebo středním rizikem I. stupně, spojených s cytogenetickou abnormalitou izolované delece 5q v případech, kdy jsou ostatní léčebné možnosti nedostatečné nebo neadekvátní.

Lymfom z plášťových buněk

Revlimid je indikován k léčbě dospělých pacientů s relabovaným nebo refrakterním lymfomem z plášťových buněk (MCL) (viz body 4.4 a 5.1).

4.2    Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Revlimid musí být vedena pod dohledem lékaře se zkušenostmi v používání protinádorových terapií (viz bod 4.4 karyotyp).

Dávkování

Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom

Lenalidomid v kombinaci s dexamethasonem až do progrese onemocnění u pacientů, kteří nejsou vhodnými kandidáty pro transplantaci.

Léčba lenalidomidem nesmí začít, pokud absolutní počet neutrofilů (ANC) je < 1,0 x 10⁹/l a/nebo počet krevních destiček je < 50 x 10⁹/l.

Doporučená dávka

Doporučená počáteční dávka lenalidomidu je 25 mg perorálně jednou denně v 1. až 21. den opakovaných 28denních cyklů. Doporučená dávka dexamethasonu je 40 mg perorálně jednou denně v 1., 8., 15. a 22. den opakovaných 28denních cyklů. Pacienti mohou v terapii lenalidomidem a dexamethasonem pokračovat až do progrese onemocnění nebo intolerance.

Dávkování je třeba udržovat a upravovat na základě klinických a laboratorních nálezů (viz bod 4.4). Pro pacienty ve věku 75 let a starší je počáteční dávka dexamethasonu 20 mg/den v 1., 8., 15. a 22. den každého 28denního léčebného cyklu. Doporučená dávka lenalidomidu pro pacienty se středně těžkým poškozením funkce ledvin je 10 mg jednou denně.

Doporučené úpravy dávky během léčby a opětovného zahájení léčby:

K léčbě trombocytopenie 3. a 4. stupně, neutropenie nebo jiné toxicity 3. a 4. stupně vyhodnocené jako spojené s lenalidomidem se doporučuje úprava dávkování dle níže uvedeného souhrnu.

• Kroky při snižování dávky

	Lenalidomid	Dexamethason
Počáteční dávka	25 mg	40 mg
Dávková hladina -1	20 mg	20 mg
Dávková hladina -2	15 mg	12 mg
Dávková hladina -3	10 mg	8 mg
Dávková hladina -4	5 mg	4 mg
Dávková hladina -5	2,5 mg	Neuplatňuje se

• Trombocytopenie

Pokud počet trombocytů	Doporučená léčba
klesne na < 25 x 109/l	Přerušení dávkování lenalidomidu po zbytek cyklua
vrátí se na > 50 x 109/l	Snížení o jednu dávkovou hladinu při pokračování v dalším cyklu

^a Pokud po 15. dni cyklu nastane toxicita limitující dávku (DLT), bude dávkování lenalidomidu přerušeno minimálně po zbytek stávajícího 28denního cyklu.

Pokud počet neutrofílů_Doporučená léčba_

poprvé klesne na < 0,5 x 10⁹/l    Přerušení léčby lenalidomidem

vrátí se na > 1 x 10⁹/l pokud je neutropenie Pokračování léčby lenalidomidem při

jedinou pozorovanou toxicitou._počáteční dávce jednou denně_

vrátí se na > 0,5 x 10⁹/l pokud jsou    Pokračování léčby lenalidomidem při

pozorovány hematologické toxicity úměrné dávkové hladině -1 jednou denně

dávce jiné než neutropenie_

při každém následném poklesu na    Přerušení léčby lenalidomidem

< 0,5 x 10⁹/l

vrátí se na > 0,5 x 10⁹/l    Pokračování léčby lenalidomidem při

nejbližší nižší dávkové hladině jednou denně

V případě neutropenie by mělo být zváženo použití růstových faktorů k léčbě pacienta. Pokud byla dávka lenalidomidu snížena kvůli hematologické DLT, může být na základě uvážení ošetřujícího lékaře dávka lenalidomidu znovu nastavena na nejbližší vyšší dávkovou hladinu (až na počáteční dávku), pokud měla terapie lenalidomidem/dexamethasonem za následek zlepšenou funkci kostní dřeně (žádná DLT po dobu alespoň 2 po sobě následujících cyklů a ANC >1,500/pl a počtem trombocytů > 100 000/pl na začátku nového cyklu při stávající dávkové hladině).

Lenalidomid v kombinaci s melfalanem a prednisonem s následnou udržovací monoterapií u pacientů, kteří nejsou vhodnými kandidáty na transplantaci.

Léčbu lenalidomidem nelze zahájit pokud je ANC < 1,5 x 10⁹/l a/nebo počet trombocytů je < 75 x 10⁹/l.

Doporučená dávka

Doporučená počáteční dávka lenalidomidu je 10 mg/denně perorálně v 1. až 21. den opakovaných 28denních cyklů po dobu až 9 cyklů, melfalanu 0,18 mg/kg perorálně v 1. až 4. den opakovaných 28denních cyklů, prednisonu 2 mg/kg perorálně v 1. až 4. den opakovaných 28denních cyklů. Pacienti, kteří ukončí 9 cyklů nebo nejsou schopni dokončit kombinovanou terapii kvůli intoleranci, jsou léčeni samotným lenalidomidem, 10 mg/denně perorálně v 1. až 21. den opakovaných 28denních cyklů až do progrese onemocnění. Dávkování je třeba udržovat a upravovat na základě klinických a laboratorních nálezů (viz bod 4.4).

Doporučené úpravy dávky během léčby a opětovného zahájení léčby:

K léčbě trombocytopenie 3. a 4. stupně, neutropenie nebo jiné toxicity 3. a 4. stupně vyhodnocené jako spojené s lenalidomidem se doporučuje úprava dávkování dle níže uvedeného souhrnu.

• Kroky při snižování dávky

	Lenalidomid	Melfalan	Prednison
Počáteční dávka	10 mga	0,18 mg/kg	2 mg/kg
Dávková hladina -1	7,5 mg	0,14 mg/kg	1 mg/kg
Dávková hladina -2	5 mg	0,10 mg/kg	0,5 mg/kg
Dávková hladina -3	2,5 mg	Neuplatňuje se	0,25 mg/kg

^aPokud je neutropenie jedinou toxicitou při jakékoliv dávkové hladině, přidejte faktor stimulující granulocytární kolonie (G-CSF) a udržte dávkovou hladinu lenalidomidu.

Pokud počet trombocytů	Doporučená léčba
poprvé klesne na < 25 x 109/l vrátí se na > 25 x 109l	Přerušení dávkování lenalidomidu Pokračování léčby lenalidomidem a melfalanem při dávkové hladině -1
při každém následném poklesu pod 30 x 109/l	Přerušení léčby lenalidomidem
vrátí se na > 30 x 109/l	Pokračování léčby lenalidomidem při nejbližší nižší dávkové hladině (dávková hladina -2 nebo - 3) jednou denně
Neutropenie
Pokud počet neutrofilů	Doporučená léčba
poprvé klesne na < 0,5 x 109/la vrátí se na > 0,5 x 109/l pokud je neutropenie jedinou pozorovanou toxicitou	Přerušení léčby lenalidomidem Pokračování léčby lenalidomidem při počáteční dávce jednou denně
vrátí se na > 0,5 x 109/l pokud jsou pozorovány hematologické toxicity úměrné dávce jiné než neutropenie	Pokračování léčby lenalidomidem při dávkové hladině -1 jednou denně

při každém následném poklesu na    Přerušení léčby lenalidomidem

< 0,5 x 10⁹/l

vrátí se na > 0,5 x 10⁹/l    Pokračování léčby lenalidomidem při

další nižší dávkové hladině jednou denně

^a Pokud pacient nedostával G-CSF terapii, zahajte tuto G-CSF terapii. V 1. den dalšího cyklu pokračujte dle potřeby s G-CSF a udržte dávku melfalanu, pokud byla neutropenia jedinou DLT. V opačném případě snižte dávku o jednu dávkovou hladinu na začátku dalšího cyklu.

V případě neutropenie by mělo být zváženo použití růstových faktorů k léčbě pacienta.

Mnohočetný myelom s alespoň jednou předchozí terapií

Doporučená dávka

Doporučená počáteční dávka lenalidomidu je 25 mg perorálně jednou denně v 1. až 21. den opakovaných 28denních cyklů. Doporučená dávka dexamethasonu je při prvních 4 cyklech léčby 40 mg perorálně jednou denně v 1.-4., 9.-12. a 17.-20. den každého 28denního cyklu. Po prvních 4 cyklech se užívá 40 mg jednou denně v 1.-4. den každého 28denního cyklu.

Dávkování je třeba udržovat a upravovat na základě klinických a laboratorních nálezů (viz bod 4.4). Předepisující lékaři by měli důkladně vyhodnotit, jaká dávka dexamethasonu se použije, přičemž by měli brát v úvahu zdravotní stav a stav nemoci pacienta.

Léčba lenalidomidem se nesmí zahájit, pokud je ANC< 1,0 x 10⁹/l, a/nebo počet trombocytů < 75 x 10⁹/l nebo, v závislosti od míry infiltrace kostní dřeně plazmatickými buňkami, počet trombocytů < 30 x 10⁹/l.

Doporučené úpravy dávky během léčby a opětovného zahájení léčby:

Úpravy dávkování shrnuté níže j sou doporučeny ke kontrole neutropenie či trombocytopenie 3. či 4. stupně, či jiné toxicity 3. či 4. stupně, u které se předpokládá souvislost s lenalidomidem.

Počáteční dávka	25 mg
Dávková hladina -1	15 mg
Dávková hladina -2	10 mg
Dávková hladina -3	5 mg

• Trombocytopenie

Pokud počet trombocytů	Doporučená léčba
poprvé klesne na < 30 x 109/l vrátí se na > 30 x 109/l	Přerušení léčby lenalidomidem Pokračování léčby lenalidomidem v dávkové hladině -1
při každém následném poklesu pod 30 x 109/l vrátí se na > 30 x 109/l	Přerušení léčby lenalidomidem Pokračování léčby lenalidomidem v nejbližší nižší dávkové hladině (dávková hladina -2 nebo -3) jednou denně. Nepodávejte méně než 5 mg/den.
Neutropenie
Pokud počet neutrofilů	Doporučená léčba
poprvé klesne na < 0,5 x 109/l vrátí se na > 0,5 x 109/l (když je neutropenie jedinou pozorovanou toxicitou)	Přerušení léčby lenalidomidem Pokračování léčby počáteční dávkou lenalidomidu jednou denně
vrátí se na > 0,5 x 109/l (když jsou pozorovány i jiné hematologické toxicity závislé na dávce než neutropenie)	Pokračování léčby lenalidomidem v dávkové hladině -1 jednou denně
při každém následném poklesu pod <0,5 x 109/l vrátí se na > 0,5 x 109/l	Přerušení léčby lenalidomidem Pokračování léčby lenalidomidem v nejbližší nižší dávkové hladině (dávková hladina -1,-2 nebo -3) jednou denně. Nepodávejte méně než 5 mg/den.

V případě neutropenie by mělo být zváženo použití růstových faktorů k léčbě pacienta. Myelodysplastické syndromy

Léčba lenalidomidem nesmí být zahájena, pokud je ANC < 0,5 x 10⁹/l a/nebo počet trombocytů < 25 x 10⁹/l.

Doporučená dávka

Doporučená počáteční dávka lenalidomidu je 10 mg perorálně j ednou denně 1. až 21. den opakovaných 28denních cyklů. Dávkování je třeba udržovat nebo upravovat na základě klinických a laboratorních nálezů (viz bod 4.4).

Doporučené úpravy dávky během léčby a opětovného zahájení léčby:

Úpravy dávkování shrnuté níže j sou doporučeny ke kontrole neutropenie či trombocytopenie 3. či 4. stupně či jiné toxicity 3. či 4. stupně, u které se předpokládá souvislost s lenalidomidem.

Počáteční dávka	10 mg jednou denně v 1. až 21. den každého 28denního cyklu
Dávková hladina -1	5,0 mg jednou denně v 1. až 28. den každého 28denního cyklu
Dávková hladina -2	2,5 mg jednou denně v 1. až 28. den každého 28denního cyklu
Dávková hladina -3	2,5 mg obden v 1. až 28. den každého 28denního cyklu

Pacienti, jejichž počáteční dávka činila 10 mg a u nichž byla zaznamenána trombocytopenie nebo neutropenie:

• Trombocytopenie

Pokud počet trombocytů	Doporučená léčba
klesne na < 25 x 109/l	Přerušení léčby lenalidomidem
vrátí se na > 25 x 109/l - < 50 x 109/l, a to	Pokračování léčby lenalidomidem
nejméně 2krát za > 7 dní nebo pokud se počet trombocytů kdykoli vrátí na > 50 x 109/l.	v nejbližší nižší dávkové hladině (dávková hladina -1, -2 nebo -3)
Neutropenie
Pokud počet neutrofilů	Doporučená léčba
klesne na < 0,5 x 109/l	Přerušení léčby lenalidomidem
vrátí se na > 0,5 x 109/l	Pokračování léčby lenalidomidem v nejbližší nižší dávkové hladině (dávková hladina -1,-2 nebo -3)

Ukončení léčby lenalidomidem

U pacientů, u kterých nebylo dosaženo alespoň mírné erytroidní odpovědi během 4 měsíců od zahájení léčby, což se projevuje poklesem potřeby transfuze o 50 % nebo u netransfundovaných zvýšením hemoglobinu o 1 g/dl, má být léčba lenalidomidem ukončena.

Lymfom z plášťových buněk

Doporučená dávka

Doporučená počáteční dávka lenalidomidu je 25 mg perorálně jednou denně 1. až 21. den opakovaných 28denních cyklů.

Dávkování je třeba udržovat nebo upravovat na základě klinických a laboratorních nálezů (viz bod 4.4).

Doporučené úpravy dávky během léčby a opětovného zahájení léčby

Úpravy dávkování shrnuté níže j sou doporučeny ke kontrole neutropenie či trombocytopenie 3. či 4. stupně či jiné toxicity 3. či 4. stupně, u které se předpokládá souvislost s lenalidomidem.

Počáteční dávka	25 mg jednou denně 1. až 21. den každého 28denního cyklu
Dávková hladina -1	20 mg j ednou denně 1. až 21. den každého 28denního cyklu
Dávková hladina -2	15 mg j ednou denně 1. až 21. den každého 28denního cyklu
Dávková hladina -3	10 mg j ednou denně 1. až 21. den každého 28denního cyklu
Dávková hladina -4	5 mg jednou denně 1. až 21. den každého 28denního cyklu
Dávková hladina -5	2,5 mg j ednou denně 1. až 21. den každého 28denního cyklu1 5 mg obden 1. až 21. den každého 28denního cyklu

¹ - V zemích, kde je 2,5mg tobolka dostupná.

• Trombocytopenie

Pokud počet trombocytů	Doporučená léčba
klesne na < 50 x 109/l vrátí se na > 60 x 109/l	Přerušení léčby lenalidomidem a vyšetření úplného krevního obrazu nejméně každých 7 dní Pokračování léčby lenalidomidem v nejbližší nižší dávkové hladině (Dávková hladina -1)
při každém následném poklesu pod 50 x 109/l vrátí se na >60 x 109/l	Přerušení léčby lenalidomidem a vyšetření úplného krevního obrazu nejméně každých 7 dní Pokračování léčby lenalidomidem v nejbližší nižší dávkové hladině (Dávková hladina -2, -3, -4 nebo -5). Nepodávejte nižší dávkovou hladinu než -5.
Neutropenie
Pokud počet neutrofilů	Doporučená léčba
klesne na < 1 x 109/l po dobu minimálně 7 dní nebo klesne na < 1 x 109/l a je doprovázen horečkou (tělesná teplota > 38,5 °C) nebo klesne na < 0,5 x 109/l	Přerušení léčby lenalidomidem a vyšetření úplného krevního obrazu nejméně každých 7 dní
Vrátí se na > 1 x 109/l	Pokračování léčby lenalidomidem v nejbližší nižší dávkové hladině (Dávková hladina -1)
při každém následném poklesu pod 1 x 109/l nejméně po dobu 7 dní nebo klesne na < 1 x 109/l a je doprovázen horečkou (tělesná teplota > 38,5 °C) nebo klesne na < 0,5 x 109/l	Přerušení léčby lenalidomidem
vrátí se na >1 x 109/l	Pokračování léčby lenalidomidem v nejbližší nižší dávkové hladině (Dávková hladina -2, -3, -4 nebo -5). Nepodávejte nižší dávkovou hladinu než -5.

V    léčbě lenalidomidem lze pokračovat u pacientů s reakcí vzplanutí tumoru (tumor flare reaction, TFR) 1. nebo 2. stupně bez přerušení nebo úprav, podle uvážení lékaře. U pacientů s TRF 3. nebo

4. stupně se má pozastavit léčba lenalidomidem, dokud TFR nedosáhne < 1. stupně, a léčba pacientů může být vedena symptomaticky podle pokynů pro léčbu TRF 1. a 2. stupně (viz bod 4.4).

Všichni pacienti

V    případě jiných toxicit 3. nebo 4. stupně, u kterých se předpokládá souvislost s lenalidomidem, je nutné léčbu přerušit a po návratu toxicity na < 2. stupeň obnovit léčbu dle uvážení lékaře v nejbližší nižší dávkové hladině.

Přerušení nebo ukončení léčby lenalidomidem je třeba zvážit v případě kožní vyrážky 2. nebo 3. stupně. Lenalidomid musí být vysazen v případě angioedému, vyrážky 4. stupně, exfoliační či bulózní vyrážky nebo v případě podezření na Stevens-Johnsonův syndrom (SJS) či toxickou epidermální nekrolýzu (TEN) a léčba nesmí být po ukončení z důvodu těchto reakcí obnovena.

Zvláštní populace

Pediatrická populace

Z důvodu obav ohledně bezpečnosti se Revlimid nesmí používat u dětí a dospívajících od narození až do méně než 18 let věku (viz bod 4.4).

Starší lidé

V    současnosti dostupné farmakokinetické údaje jsou popsány v bodě 5.2. Lenalidomid byl

v klinických studiích podáván pacientům s mnohočetným myelomem do věku 91 let, pacientům s myelodysplastickými syndromy do věku 95 let a pacientům s lymfomem z plášťových buněk do věku 88 let (viz bod 5.1).

U pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem ve věku 75 let a starších, kterým byl podáván lenalidomid, došlo k většímu výskytu závažných nežádoucích účinků a nežádoucích účinků, které vedly k ukončení léčby (viz bod 4.4). Pacienti s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem ve věku 75 let a starší mají být před zvážením léčby důkladně vyšetřeni (viz bod 4.4).

•    Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom

Pro pacienty starší 75 let léčené lenalidomidem v kombinaci s dexamethasonem je počáteční dávka dexamethasonu 20 mg/den v 1., 8., 15. a 22. den opakovaných 28denních léčebných cyklů.

Pro pacienty starší 75 let léčené lenalidomidem v kombinaci s melfalanem a prednisonem není navržena žádná úprava dávky.

V    klinických studiích nově diagnostikovaných mnohočetných myelomů u pacientů, kteří nejsou vhodnými kandidáty na transplantaci, byla kombinovaná léčba lenalidomidem méně tolerovaná u pacientů starších 75 let ve srovnání s mladší populací. Tito pacienti ukončili léčbu častěji kvůli intoleranci (nežádoucí účinky 3. nebo 4. stupně a závažné nežádoucí účinky) ve srovnání s pacienty mladšími 75 let (viz bod 4.4).

•    Mnohočetný myelom s alespoň jednou přechozí terapií

Procento pacientů s mnohočetným myelomem ve věku 65 a starších se ve skupinách lenalidomid/dexamethason a placebo/dexamethason významně nelišilo. Nebyl zjištěn žádný celkový rozdíl v bezpečnosti a účinnosti mezi těmito pacienty a mladšími pacienty, ale vyšší predispozici u starších osob nelze vyloučit.

•    Myelodysplastické syndromy

U pacientů s myelodysplastickými syndromy léčených lenalidomidem nebyl pozorován žádný celkový rozdíl v bezpečnosti a účinnosti mezi pacienty ve věku nad 65 let a mladšími pacienty.

•    Lymfom z plášťových buněk

U pacientů s lymfomem z plášťových buněk léčených lenalidomidem nebyl pozorován žádný celkový rozdíl v bezpečnosti a účinnosti mezi pacienty ve věku 65 let a více a pacienty ve věku do 65 let.

U starších pacientů je snížení funkce ledvin pravděpodobnější, proto je třeba při volbě dávky postupovat opatrně a je vhodné funkci ledvin sledovat.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Lenalidomid je vylučován zejména ledvinami; pacienti s vyšší mírou poruchy funkce ledvin mohou hůře tolerovat léčbu (viz bod 4.4). Při volbě dávky je třeba postupovat opatrně, a je doporučeno sledovat funkci ledvin.

U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin a mnohočetným myelomem, myelodysplastickými syndromy nebo lymfomem z plášťových buněk není potřeba dávku upravit. Následující úpravy dávky jsou doporučeny při zahájení léčby a v průběhu léčby pacientů se střední nebo těžkou poruchou funkce ledvin nebo v konečném stadiu onemocnění ledvin. Nejsou zkušenosti z klinických zkoušek fáze III s konečným stádiem onemocnění ledvin (ESRD) (CLcr < 30 ml/min, vyžadující dialýzu).

• Mnohočetný myelom

léčbu toleruje.

² V zemích, kde je 7,5 mg tobolka dostupná.

• Myelodysplastické syndromy

Funkce ledvin (clearance kreatininu -CLcr)		Úprava dávky
Středně těžká porucha funkce ledvin	Počáteční	5 mg jednou denně
(30 < CLcr <50 ml/min)	dávka	(v 1. až 21. den opakovaných 28denních cyklů)
	Dávková	2,5 mg jednou denně
	hladina -1*	(v 1. až 28. den opakovaných 28denních cyklů)
	Dávková	2,5 mg obden
	hladina -2*	(v 1. až 28. den opakovaných 28denních cyklů)

Pro vyjmutí tobolky z blistru se doporučuje zatlačit pouze na jedné straně, aby se minimalizovalo riziko deformace či rozlomení tobolky.

4.3    Kontraindikace

•    Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

•    Těhotné ženy.

•    Ženy, které mohou otěhotnět, pokud nej sou splněny všechny podmínky Programu prevence početí (PPP) (viz body 4.4 a 4.6).

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Varování před těhotenstvím

Lenalidomid je strukturálně podobný thalidomidu. Thalidomid je známá lidská teratogenní léčivá látka, která způsobuje těžké a život ohrožující vrozené vady. Lenalidomid způsoboval u opic deformace podobné deformacím popsaným u thalidomidu (viz body 4.6 a 5.3). Pokud je lenalidomid užíván během těhotenství, očekávají se u lidí teratogenní účinky lenalidomidu.

Všechny pacientky musí splňovat podmínky Programu prevence početí (PPP), pokud není spolehlivý důkaz o tom, že u pacientky je možnost otěhotnění vyloučena.

Kritéria pro ženu, která nemůže otěhotnět

Pacientka či partnerka pacienta-muže je považována za schopnou otěhotnět, pokud nesplňuje alespoň jedno z následujících kritérií:

•    věk > 50 let a přirozená amenorea po dobu > 1 rok*

•    předčasné selhání vaječníků potvrzené gynekologem

•    předchozí oboustranná adnexektomie či hysterektomie

•    genotyp XY, Turnerův syndrom, ageneze dělohy.

*Amenorea po protinádorové terapii nebo během laktace nevylučuje možnost otěhotnění pacientky. Poradenství

U žen, které mohou otěhotnět, je lenalidomid kontraindikován, pokud nejsou splněna všechna následující kritéria:

•    Žena si je vědoma očekávaného teratogenního rizika pro nenarozené dítě.

•    Žena chápe nutnost účinné antikoncepce praktikované bez přerušení po 4 týdny před začátkem léčby, po celou dobu během ní a 4 týdny po jejím ukončení.

•    I když má fertilní žena amenoreu, musí používat účinnou antikoncepci.

•    Žena musí být schopna dodržovat účinná antikoncepční opatření.

•    Žena je informována a je si vědoma potenciálních následků těhotenství a nutnosti rychle informovat lékaře, pokud hrozí riziko těhotenství.

•    Žena chápe nutnost zahájení léčby hned po vydání lenalidomidu, kterému předchází negativní těhotenský test.

•    Žena chápe nutnost a je ochotna absolvovat těhotenské testy každé 4 týdny, kromě případů potvrzené sterilizace podvazem vejcovodů.

•    Žena potvrdí, že si je vědoma rizik a nutných bezpečnostních opatření spojených s užíváním lenalidomidu.

U mužů užívajících lenalidomid farmakokinetická data ukázala, že lenalidomid je během léčby přítomen v semeni v extrémně malých množstvích a u zdravých dobrovolníků je 3 dny po ukončení užívání látky v semeni nedetekovatelný (viz bod 5.2). Z preventivních důvodů musí všichni muži užívající lenalidomid splňovat následující podmínky:

•    Být si vědomi očekávaného teratogenního rizika při pohlavním styku s těhotnou ženou nebo se ženou, která může otěhotnět.

•    Chápat nutnost používání kondomu, pokud mají pohlavní styk s těhotnou ženou nebo se ženou, která může otěhotnět a nepoužívá účinnou antikoncepci (i v případech, kdy muž podstoupil vasektomii), během léčby a po dobu 1 týdne po přerušení a/nebo ukončení léčby.

•    Být si vědomi, že je nutné okamžitě informovat ošetřujícího lékaře, pokud jejich partnerka otěhotní v období, kdy užívají přípravek Revlimid, nebo krátce poté, co přestanou užívat přípravek Revlimid, a že se doporučuje vyšetření partnerky u lékaře se specializací nebo zkušenostmi v teratologii pro vyhodnocení a další doporučení.

Předepisující lékař musí u žen, které mohou otěhotnět, zajistit, že:

•    Pacientka dodržuje podmínky Programu prevence početí (PPP) a potvrdila, že si je nutnosti antikoncepce patřičně vědoma.

•    Pacientka potvrdí výše uvedené podmínky.

Antikoncepce

Ženy, které mohou otěhotnět, musí používat jednu účinnou metodu antikoncepce po 4 týdny před léčbou, během ní a 4 týdny po léčbě lenalidomidem, a také po dobu případného přerušení léčby, pokud se nezavážou k absolutní a trvalé pohlavní abstinenci, kterou musí každý měsíc potvrdit. Pokud pacientka nepoužívá účinnou antikoncepci, musí být odkázána k vyškolenému zdravotníkovi, který jí s výběrem antikoncepční metody poradí, aby antikoncepce mohla být nasazena.

Vhodné metody antikoncepce například jsou:

•    implantát

•    nitroděložní tělísko uvolňující levonorgestrel

•    postupně se uvolňující depozit medroxyprogesteron-acetátu

•    sterilizace podvazem vejcovodů

•    pohlavní styk pouze s mužem po vasektomii; vasektomie musí být potvrzena dvěma negativními testy semene

•    antikoncepční tablety inhibující ovulaci obsahující pouze progesteron (tj. desogestrel)

Vzhledem ke zvýšenému riziku žilní tromboembolie u pacientek s mnohočetným myelomem užívajících lenalidomid v rámci kombinované terapie, a v menší míře u pacientek s myelodysplastickými syndromy a lymfomem z plášťových buněk užívajících lenalidomid v monoterapii, se kombinovaná perorální antikoncepce nedoporučuje (viz také bod 4.5). Pokud pacientka v současnosti používá kombinovanou perorální antikoncepci, je třeba přejít na některou z účinných antikoncepčních metod uvedených výše. Riziko žilní tromboembolie trvá po dobu 4-6 týdnů po vysazení kombinované perorální antikoncepce. Účinnost steroidních antikoncepčních přípravků může být během současného podávání dexamethasonu snížena (viz bod 4.5).

Implantáty a nitroděložní tělíska uvolňující levonorgestrel jsou spojeny se zvýšeným rizikem infekce v době zavedení a nepravidelného vaginálního krvácení. Je třeba zvážit profylaktické podávání antibiotik, zvláště u pacientek s neutropenií.

Nitroděložní tělíska uvolňující měď se obecně nedoporučují vzhledem k potenciálnímu riziku infekce v době zavedení a nadměrné ztrátě menstruační krve, která může způsobit komplikace u pacientek trpících neutropenií či trombocytopenií.

Těhotenské testy

V souladu s místní praxí je třeba zajistit provádění těhotenských testů s minimální citlivostí 25 mIU/ml pod dohledem lékaře u žen, které mohou otěhotnět, jak je uvedeno níže. Tento požadavek se týká i žen, které mohou otěhotnět a praktikují absolutní a trvalou pohlavní abstinenci. Je ideální, aby byl ve stejný den proveden těhotenský test a lék předepsán i vydán. Vydání lenalidomidu ženám které, mohou otěhotnět, se má provést během 7 dnů od předepsání.

Před začátkem léčby

Je třeba provést těhotenský test pod lékařským dohledem při návštěvě lékaře, kdy je lenalidomid předepsán, nebo ve 3 dnech předcházejících návštěvě u předepisujícího lékaře - poté, co pacientka používá účinnou antikoncepci přinejmenším 4 týdny. Test musí potvrdit, že pacientka není při zahájení léčby lenalidomidem těhotná.

Konec léčby a následné kontroly

Těhotenský test pod lékařským dohledem musí být opakován každé 4 týdny včetně 4 týdnů po ukončení léčby, kromě případů potvrzené sterilizace podvazem vejcovodů. Tyto testy je třeba provést v den předepsání přípravku či během 3 dnů před návštěvou předepisujícího lékaře.

Muži

Lenalidomid je během léčby přítomen v semeni v extrémně malých množstvích a u zdravých dobrovolníků je 3 dny po ukončení užívání látky v semeni nedetekovatelný (viz bod 5.2).

Z preventivních důvodů, a s ohledem na zvláštní populace s prodlouženou dobou eliminace, např. s poruchou funkce ledvin, musí všichni mužští pacienti užívající lenalidomid používat kondom po celou dobu léčby, během jejího přerušení a 1 týden po ukončení léčby, pokud je jejich partnerka těhotná nebo pokud u ní nelze možnost otěhotnění vyloučit a nepoužívá účinnou antikoncepci (i v případech, kdy muž podstoupil vasektomii).

Další opatření

Pacienti musí být poučeni, aby nikdy tento léčivý přípravek nedávali jiným osobám a nepoužité tobolky vrátili na konci léčby lékárníkovi.

Pacienti nesmí darovat krev během terapie a 1 týden po vysazení lenalidomidu.

Vzdělávací materiály, omezení týkající se preskripce a výdeje

Držitel rozhodnutí o registraci vydáním osvětových materiálů dodávaných zdravotníkům poradí pacientům, jak zabránit vlivu lenalidomidu na plod. Materiály obsahují varování před očekávanými teratogenními účinky lenalidomidu, rady ohledně antikoncepce před začátkem terapie a poučení o nutnosti těhotenských testů. Předepisující lékař musí informovat pacienty, muže i ženy, o očekávaném teratogenním riziku a přísných antikoncepčních opatřeních uvedených v Programu prevence početí a poskytnout pacientům příslušné vzdělávací materiály pro pacienty, průkazku pacienta a/nebo odpovídající pomůcky v souladu se zavedeným národním systémem průkazek pacientů. Ve spolupráci s jednotlivými příslušnými národními orgány byla zavedena národní kontrolovaná distribuce. Tento distribuční systém zahrnuje použití průkazek pacienta a/nebo obdobného nástroje pro kontrolu preskripce a/nebo výdeje a shromážďování podrobných údajů vztahujících se k indikaci za účelem pečlivého sledování neschváleného použití na území státu. V ideálním případě se má těhotenský test, vydání lékařského předpisu a výdej léku uskutečnit v jeden den. Vydání lenalidomidu ženám ve fertilním věku je třeba provést do 7 dnů od preskripce, v návaznosti na negativní výsledek těhotenského testu provedeného pod lékařským dozorem.

Jiná zvláštní upozornění a opatření pro použití

Kardiovaskulární poruchy Infarkt myokardu

Infarkt myokardu byl popsán u pacientů užívajících lenalidomid, zejména u pacientů se známými rizikovými faktory a v průběhu prvních 12 měsíců při použití v kombinaci s dexamethasonem.

Pacienti se známými rizikovými faktory - včetně dříve prodělané trombózy - by měli být důkladně sledováni a měla by být zajištěna snaha o minimalizaci všech modifikovatelných rizikových faktorů (např. kouření, hypertenze, hyperlipidemie).

Žilní a tepenné tromboembolické příhody

U pacientů s mnohočetným myelomem je léčba kombinací lenalidomidu s dexamethasonem spojena se zvýšeným rizikem žilní tromboembolie (především hluboké žilní trombózy a plicní embolie) a tepenné tromboembolie (především infarkt myokardu a cerebrovaskulární příhody). Žilní tromboembolie byla zaznamenána v menší míře s lenalidomidem v kombinované terapii s melfalanem a prednisonem u nově diagnostikovaného mnohočetného myelomu a v monoterapii u myelodysplastického syndromu. Viz body 4.5 a 4.8.

U pacientů s myelodysplastickými syndromy a lymfomem z plášťových buněk byla monoterapie lenalidomidem rovněž spojena s rizikem žilní tromboembolie (především hluboké žilní trombózy a plicní embolie), avšak v menší míře než u pacientů s mnohočetným myelomem - viz body 4.5 a 4.8.

Pacienti se známými rizikovými faktory související s tromboembolií - včetně dříve prodělané trombózy - by tedy měli být důkladně sledováni. Měla by být zajištěna snaha o minimalizaci všech modifikovatelných rizikových faktorů (např. kouření, hypertenze, hyperlipidemie). Současné podávání přípravků podporujících erytropoezu či předchozí tromboembolické příhody v anamnéze mohou u těchto pacientů také zvýšit riziko trombózy. Přípravky podporující erytropoezu či jiné přípravky, které mohou zvýšit riziko trombózy (například hormonální substituční terapie), je proto třeba používat u pacientů s mnohočetným myelomem užívajících lenalidomid s dexamethasonem se zvýšenou opatrností. Při koncentraci hemoglobinu vyšší než 12 g/dl by mělo být používání přípravků podporujících erytropoezu přerušeno.

Pacientům a lékařům se doporučuje sledovat možné známky a příznaky tromboembolie. Je třeba poučit pacienty, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u nich vyskytnou příznaky jako dušnost, bolest na hrudi a otok horních či dolních končetin. Doporučuje se profylaktické podávání antitrombotik a to zvláště u pacientů s dalšími rizikovými trombotickými faktory. O profylaktickém nasazení antitrombotik by mělo být rozhodnuto po pečlivém zhodnocení základních rizikových faktorů u jednotlivých pacientů.

Pokud se u pacienta vyskytne jakákoli tromboembolická příhoda, musí být léčba přerušena a musí být zahájena standardní antikoagulační terapie. Poté, co je pacient antikoagulační léčbou stabilizován a veškeré komplikace tromboembolické příhody jsou zvládnuty, může být léčba lenalidomidem opět zahájena v původním dávkování, na základě vyhodnocení přínosu a rizika. V průběhu léčby lenalidomidem má pacient pokračovat v antikoagulační terapii.

Neutropenie a trombocytopenie

Hlavními toxicitami limitujícími dávky lenalidomidu jsou neutropenie a trombocytopenie. Před léčbou je třeba stanovit úplný krevní obraz, včetně počtu bílých krvinek a diferenciálního počtu, počtu trombocytů, množství hemoglobinu a hematokritu. Tyto testy je třeba opakovat jednou týdně prvních 8 týdnů léčby lenalidomidem, a později jednou měsíčně, pro sledování cytopenií. U pacientů s lymfomem z plášťových buněk má být režim sledování každé 2 týdny ve 3. a 4. cyklu a následně na začátku každého cyklu. Může být nutné snížit dávku (viz bod 4.2). V případě neutropenie by měl lékař zvážit použití růstových faktorů k léčbě pacienta. Pacienty je třeba poučit, aby bezodkladně hlásili případy výskytu febrilií. Při současném podávání lenalidomidu s jinými myelosupresivy je třeba postupovat opatrně.

•    Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom u pacientů léčených lenalidomidem v kombinaci s nízkou dávkou dexamethasonu

Ve skupině léčené lenalidomidem v kombinaci s nízkou dávkou dexamethasonu byla zaznamenána neutropenie 4. stupně v menší míře než v kontrolní skupině (8,5 % u Rd [kontinuální léčba] a Rd18 [léčba po dobu 18 čtyřtýdenních cyklů] v porovnání s 15 % ve skupině melfalan/prednison/thalidomid, viz bod 4.8). Epizody febrilní neutropenie 4. stupně byly konzistentní s kontrolní skupinou (0,6 % v Rd a Rd18 pacienti léčení kombinací lenalidomid/dexamethason v porovnání s 0,7 % ve skupině melfalan/prednison/thalidomid, viz bod 4.8. Pacienty je třeba poučit, aby bezodkladně hlásili případy výskytu febrilií, mohou být potřebné úpravy dávek (viz bod 4.2).

Trombocytopenie 3.a 4. stupně byla hlášena v menším rozsahu u skupin Rd a Rd18 než v kontrolní skupině (8,1 % vs 11,1 %, v uvedeném pořadí). Pacientům a lékařům se doporučuje sledovat možné známky a příznaky krvácení, včetně petechií a epistaxe, zvláště u pacientů, kterým se souběžně podává medikace, která je schopna vyvolat krvácení (viz bod 4.8 Hemoragické poruchy).

•    Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom u pacientů léčených lenalidomidem v kombinaci s melfalanem a prednisonem

Kombinace lenalidomidu s melfalanem a prednisonem v klinických studiích u pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem je spojena s vyšším výskytem neutropenie 4. stupně (34,1 % u skupiny melfalanu, prednisonu and lenalidomidu, následované lenalidomidem [MPR+R] a pacientů léčených melfalanem, prednisonem a lenalidomidem, následovaným placebem [MPR+p] v porovnání se 7,8 % u pacientů MPp+p; viz bod 4.8). Nepravidelně byly pozorovány epizody febrilní neutropenia 4. stupně (1,7 % u pacientů léčených MPR+R/MPR+p v porovnání s 0,0 % u pacientů léčených MPp+p; viz bod 4.8).

Kombinace lenalidomidu s melfalanem a prednisonem u pacientů s mnohočetným myeolomem je spojena s vyšším výskytem trombocytopenie 3. a 4. stupně (40,4 % u pacientů léčených MPR+R/MPR+p, v porovnání s 13,7 % u pacientů léčených

MPp+p; viz bod 4.8). Pacientům a lékařům se doporučuje sledovat možné známky a příznaky krvácení, včetně petechií a epistaxe, zvláště u pacientů, kterým se souběžně podává medikace zvyšující náchylnost ke krvácení (viz bod 4.8 Hemoragické poruchy).

•    Mnohočetný myelom s alespoň j ednou předchozí terapií

Kombinace lenalidomidu s dexamethasonem u pacientů s mnohočetným myelomem s alespoň jednou předchozí terapií je spojena s vyšším výskytem neutropenie 4. stupně (5,1 % u pacientů léčených lenalidomidem/dexamethasonem, v porovnání s 0,6 % u pacientů užívajících placebo/dexamethason; viz bod 4.8). Občas byly pozorovány případy febrilní neutropenie 4. stupně (0,6 % u pacientů léčených lenalidomidem/dexamethasonem oproti 0,0 % u pacientů užívajících placebo/dexamethason; viz bod 4.8). Pacienti musí být poučeni, aby neodkladně hlásili febrilní epizody. Může být nutné snížit dávku (viz bod 4.2). V případě neutropenie by měl lékař zvážit použití růstových faktorů k léčbě pacienta.

Kombinace lenalidomidu s dexamethasonem u pacientů s mnohočetným myelomem je spojena s vyšším výskytem trombocytopenie 3. a 4. stupně (9,9 % a 1,4 % u pacientů léčených lenalidomidem/dexamethasonem, v porovnání s 2,3 % a 0,0 % u pacientů užívajících s placebo/dexamethason; viz bod 4.8). Pacientům a lékařům se doporučuje sledovat možné známky a příznaky krvácení, včetně petechií a epistaxe, zvláště u pacientů, kterým jsou současně podávány medikace schopné vyvolat krvácení (viz bod 4.8 Hemoragické poruchy).

•    Myelodysplastické syndromy

Léčba lenalidomidem je u pacientů s myelodysplastickými syndromy spojena s vyšším výskytem trombocytopenie a neutropenie 3. a 4. stupně v porovnání s pacienty, kterým bylo podáváno placebo (viz bod 4.8).

•    Lymfom z plášťových buněk

Léčba lenalidomidem je u pacientů s lymfomem z plášťových buněk spojena s vyšším výskytem neutropenie 3. a 4. stupně v porovnání s pacienty z kontrolní větve (viz bod 4.8).

Infekce s nebo bez neutropenie

Pacienti s mnohočetným myelomem jsou náchylní ke vzniku infekce včetně pneumonie. U lenalidomidu v kombinaci s dexamethasonem byl zaznamenán vyšší výskyt infekcí než v kombinaci s MPT. V souvislosti s neutropenií byly zaznamenány infekce > 3. stupně u méně než třetiny pacientů. Pacienti se známými rizikovými factory v souvislosti s infekcemi musí být pečlivě monitorováni. Všichni pacienti musejí být poučeni, aby neodkladně vyhledali lékařskou péči při prvních známkách infekce (např. kašel, horečka atd.) a tím umožnili včasné řešení za účelem snížení závažnosti.

Porucha ledvin

Lenalidomid je vylučován zejména ledvinami. Proto je třeba při volbě dávky postupovat opatrně a u pacientů s poruchou ledvin se doporučuje funkci ledvin sledovat (viz bod 4.2).

Poruchy činnosti štítné žlázy

Byly hlášeny případy hypotyreózy a hypertyreózy. Před začátkem léčby se doporučuje optimalizovat kontrolu komorbidních onemocnění ovlivňujících funkce štítné žlázy. Doporučuje se počáteční a průběžné sledování funkce štítné žlázy.

Periferní neuropatie

Lenalidomid je strukturálně podobný thalidomidu, o němž je známo, že způsobuje těžkou periferní neuropatii. V souvislosti s dlouhodobým užíváním lenalidomidu k léčbě nově diagnostikovaného mnohočetného myelomu nedošlo ke zvýšení výskytu periferní neuropatie.

Reakce vzplanutí tumoru a syndrom lýzy tumoru

Lenalidomid má antineoplastickou aktivitu, proto se mohou objevit komplikace syndromu lýzy tumoru (TLS). TLS a reakce vzplanutí tumoru (TFR) byly obvykle pozorovány u pacientů s chronickou lymfatickou leukémií (CLL) a méně často u pacientů s lymfomy, kteří byli léčeni lenalidomidem. Během léčby lenalidomidem byly hlášeny fatální případy TLS. Riziko vzniku TLS a TFR je u pacientů s vysokým nádorovým zatížením před započetím léčby. K zahájení léčby lenalidomidem u těchto pacientů se má přistupovat s opatrností. Tyto pacienty je třeba pozorně sledovat, zejména během prvního cyklu léčby nebo při zvyšování dávky, a přijmout příslušná opatření. Vzácně byly hlášeny případy TLS u pacientů s MM léčených lenalidomidem, a nebyly hlášeny žádné případy u pacientů s MDS léčených lenalidomidem.

Nádorová zátěž

•    Lymfom z plášťových buněk

Lenalidomid se nedoporučuje pro léčbu pacientů s vysokou nádorovou zátěží, pokud jsou dostupné jiné možnosti léčby.

Předčasné úmrtí

Ve studii MCL-002 bylo celkové zjevné zvýšení předčasných (do 20 týdnů) úmrtí. U pacientů s vysokou nádorovou zátěží před zahájením léčby existuje zvýšené riziko předčasného úmrtí; ve skupině s lenalidomidem bylo 16/81 (20 %) předčasných úmrtí a v kontrolní skupině 2/28 (7 %) předčasných úmrtí. V 52. týdnu byly odpovídající údaje 32/81 (40 %) a 6/28 (21 %) (viz bod 5.1).

Nežádoucí účinky

Během 1. léčebného cyklu studie MCL-002 byla léčba vysazena u 11/81 (14 %) pacientů s vysokou nádorovou zátěží ve skupině s lenalidomidem v porovnání s 1/28 (4 %) pacienty v kontrolní skupině. Hlavním důvodem pro vysazení léčby u pacientů s vysokou nádorovou zátěží během 1. léčebného cyklu ve skupině s lenalidomidem byly nežádoucí účinky; 7/11 (64 %).

Pacienty s vysokou nádorovou zátěží je proto nutné pečlivě sledovat kvůli výskytu nežádoucích účinků (viz bod 4.8), včetně známek reakce vzplanutí tumoru (TFR). Úpravy dávky při TFR jsou uvedeny v bodě 4.2.

Vysoká nádorová zátěž byla definována jako minimálně jedna léze o průměru > 5 cm nebo 3 léze o průměru > 3 cm.

Reakce vzplanutí tumoru

•    Lymfom z plášťových buněk

Doporučuje se pečlivé sledování a hodnocení kvůli riziku výskytu TFR. U pacientů s vysokým mezinárodním prognostickým indexem lymfomu z plášťových buněk (MIPI) v době diagnózy nebo zasaženými lymfatickými uzlinami (bulky disease) před zahájením léčby (minimálně jedna léze s nejdelším průměrem > 7 cm) může být riziko TFR. Reakce vzplanutí tumoru může napodobovat progresi onemocnění. Pacienti ve studiích MCL-002 a MCL-001, kteří prodělali TFR 1. a 2. stupně, byli léčeni kortikosteroidy, nesteroidními antiflogistiky (NSAID) a/nebo opioidními analgetiky ke zvládnutí symptomů TFR. K terapeutickým opatřením TFR se má přistoupit po pečlivém zhodnocení klinického stavu každého pacienta (viz bod 4.2).

Alergické reakce

U pacientů léčených lenalidomidem byly hlášeny případy alergických reakcí/hypersenzitivních reakcí (viz bod 4.8). Pacienti, u kterých se dříve objevila alergická reakce při léčbě thalidomidem, by měli být pečlivě sledováni, protože v literatuře již byly popsány případy zkřížených reakcí mezi lenalidomidem a thalidomidem.

Závažné kožní reakce

Byly hlášeny případy SJS a TEN. Lenalidomid se musí přestat podávat při exfoliativní nebo bulózní vyrážce nebo pokud existuje podezření na SJS nebo TEN a neměl by se začít znovu podávat při vysazení z těchto důvodů. Při výskytu jiných forem kožních reakcí, v závislosti na jejich závažnosti, je třeba zvážit přechodné nebo trvalé vysazení lenalidomidu. Pacientům s těžkou vyrážkou spojenou s léčbou thalidomidem v anamnéze by neměl být lenalidomid podáván.

Intolerance laktosy

Tobolky Revlimid obsahují laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, vrozený nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy, by tento přípravek neměli užívat.

Nepoužité tobolky

Pacienti musí být poučeni, aby nikdy tento léčivý přípravek nedávali jiným osobám a nepoužité tobolky vrátili na konci léčby lékárníkovi.

Další primární malignity

V    klinických studiích u již dříve léčených pacientů s myelomem, kterým byl podáván lenalidomid/dexamethason, byl pozorován nárůst dalších primárních malignit (SPM) (3,98 na 100 pacientoroků) ve srovnání s kontrolními skupinami (1,38 na 100 pacientoroků). Neinvazivní další primární malignity zahrnují bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže (basal cell carcinoma -BCC a squamous cell carcinoma - SCC). Většina invazivních SPM byly solidní maligní tumory.

V    klinických studiích pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem, kteří nejsou vhodnými kandidáty pro transplantaci, byl pozorován 4,9násobně zvýšený výskyt hematologických SPM (případy AML, MDS) u pacientů léčených lenalidomidem v kombinaci s melfalanem a prednisonem až do progrese (1,75 na 100 pacientoroků) v porovnání s melfalanem v kombinaci

s prednisonem (0,36 na 100 pacientoroků).

U pacientů, kterým byl podáván lenalidomid (9 cyklů) v kombinaci s melfalanem a prednisonem bylo pozorováno 2,12násobné zvýšení výskytu SPM solidních tumorů (1,57 na 100 pacientoroků) ve srovnání s melfalanem v kombinaci s prednisonem (0,74 na 100 pacientoroků).

U pacientů, kterým byl podáván lenalidomid v kombinaci s dexamethasonem až do progrese nebo po dobu 18 měsíců nebyl výskyt hematologických SPM (0,16 na 100 pacientoroků) zvýšen v porovnání s thalidomidem v kombinaci s melfalanem a prednisonem (0,79 na 100 pacientoroků).

U pacientů, kterým byl podáván lenalidomid v kombinaci s dexamethasonem až do progrese nebo po dobu 18 měsíců (1,58 na 100 pacientoroků) bylo zaznamenáno 1,3násobné zvýšení výskytu SPM solidních tumorů, v porovnání s thalidomidem v kombinaci s melfalanem a prednisonem (1,19 na 100 pacientoroků).

V    klinických studiích pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem vhodných k transplantaci byl pozorován zvýšený výskyt hematologických SPM u pacientů, kterým byl podáván lenalidomid ihned po vysoké dávce melfalanu a autologní transplantaci kmenových buněk (ASCT) v porovnání s pacienty, kterým bylo podáváno placebo (1,27 až 1,56 versus 0,46 až 0,53 na 100 pacientoroků, v uvedeném pořadí). U pacientů, kterým byl podáván lenalidomid v post - ASCT nastavení byly pozorovány v klinických studiích případy malignit B-buněk (včetně Hodgkinova lymfomu).

Před zahájením léčby přípravkem Revlimid buď v kombinaci s melfalanem nebo okamžitě po podání vysoké dávky melfalanu a ASCT je nutné vzít v úvahu riziko výskytu hematologických SPM. Lékař by měl pacienta pečlivě vyšetřit před léčbou a v jejím průběhu, za použití standardního screeningu na odhalení SPM a zahájit léčbu podle indikace.

Progrese do akutní myeloidní leukémie u MDS s nízkým rizikem nebo středním rizikem I. stupně

•    Karyotyp

Proměnné na počátku, včetně komplexní cytogenetiky, jsou spojeny s progresí do AML u pacientů, kteří jsou závislí na transfuzi a mají abnormalitu delece 5q. V kombinované analýze dvou klinických hodnocení přípravku Revlimid u myleodysplastických syndromů s nízkým rizikem nebo středním rizikem I. stupně měli pacienti s komplexní cytogenetikou nejvyšší odhadované 2leté kumulativní riziko progrese do AML (38,6 %). Odhadovaný 2letý výskyt progrese do AML u pacientů s abnormalitou izolované delece 5q byl 13,8 %, ve srovnání se 17,3 % u pacientů s delecí 5q a jednou další cytogenetickou abnormalitou.

V důsledku výše uvedného není znám poměr přínosů a rizik Revlimidu u MDS, souvisejícího s delecí 5q a komplexní cytogenetikou.

•    TP53 status

Mutace TP53 je přítomna u 20 až 25 % pacientů s nižším rizikem MDS s delecí 5q a je spojena s vyšším rizikem progrese do akutní myeloidní leukémie (AML). V post-hoc analýze údajů z klinického hodnocení přípravku Revlimid u myelodysplastických syndromů s nízkým rizikem nebo středním rizikem I. stupně (MDS-004) byl odhadovaný 2letý výskyt progrese do AML 27,5 % u pacientů s IHC-p53 pozitivitou (1 % hraniční hladina silného barvení jádra, za použití imunohistochemického vyhodnocení proteinu p53 jako náhradního parametru pro stav mutace TP53) a 3,6 % u pacientů s IHC-p53 negativitou (p = 0,0038) (viz bod 4.8).

Progrese do _jiných malignit u lymfomu z_plášťových buněk

U lymfomu z plášťových buněk existují potenciální rizika AML, B-buněčné malignity a nemelanomových kožních nádorů (NMSC).

Poruchy funkce jater

U pacientů léčených lenalidomidem v rámci kombinované terapie byla hlášena selhání jater, včetně fatálních případů: akutní selhání jater, toxická hepatitida, cytolytická hepatitida, cholestatická hepatitida a smíšená cytolytická/cholestatická hepatitida. Mechanismy závažné, lékem vyvolané hepatotoxicity zůstávají neznámé, ačkoli v některých případech lze za rizikové faktory považovat přetrvávající virové onemocnění jater, zvýšenou výchozí hladinu jaterních enzymů a možná také léčbu antibiotiky.

Často byly hlášeny abnormální výsledky jaterních testů, které byly obvykle asymptomatické a po přerušení užívání reverzibilní. Jakmile se parametry vrátí na výchozí úroveň, je možné zvážit léčbu nižší dávkou.

Lenalidomid se vylučuje ledvinami. U pacientů s poruchou funkce ledvin je důležitá úprava dávky, aby se předešlo plazmatickým hladinám, které mohou zvyšovat riziko závažnějších hematologických nežádoucích účinků nebo hepatotoxicity. Doporučuje se sledovat jaterní funkce, především při souběžné virové hepatitidě nebo v případě jejího výskytu v anamnéze, nebo při podávání lenalidomidu v kombinaci s léčivými přípravky, u nichž je známa souvislost s dysfunkcí jater.

Pacienti s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem

U pacientů ve věku > 75 let byl vyšší výskyt intolerance (3. nebo 4. stupeň nežádoucích účinků, závažných nežádoucích účinků, ukončení), ISS fáze III, ECOG PS<2 nebo CLcr<60 ml/min pokud se lenalidomid podával v kombinaci. Pacienti musí být pečlivě vyšetřeni kvůli schopnosti tolerovat lenalidomid v kombinaci, s ohledem na věk, ISS fáze III, ECOG PS<2 nebo CLcr<60 ml/min (viz body 4.2 a 4.8).

U pacientů léčených lenalidomidem v kombinaci s dexamethasonem byla s větší četností hlášena katarakta, zejména při používání delší časové období. Doporučuje se pravidelná kontrola zrakových schopností.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Přípravky podporující erytropoezu či jiné přípravky, které mohou zvýšit riziko trombózy, například hormonální substituční terapie, by měly být používány u pacientů s mnohočetným myelomem užívajících lenalidomid s dexamethasonem se zvýšenou opatrností (viz body 4.4 a 4.8).

Perorální antikoncepce

S perorální antikoncepcí nebyla provedena žádná studie interakcí. Lenalidomid není induktor enzymů. Ve studii in vitro s lidskými hepatocyty lenalidomid, testovaný v různých koncentracích, neindukoval CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4/5. Z tohoto důvodu není pravděpodobné, že by docházelo k indukci vedoucí ke snížení účinnosti léčivých přípravků, včetně hormonální antikoncepce, pokud je lenalidomid podáván samostatně. Dexamethason je však známý jako slabý až střední induktor CYP3A4 a pravděpodobně ovlivňuje i jiné enzymy a transportéry. Nelze vyloučit snížení účinnosti perorální antikoncepce během léčby. Zabránění těhotenství musí být zajištěno účinnými antikoncepčními opatřeními (viz body 4.4 a 4.6).

Warfarin

Současné podávání opakovaných dávek 10 mg lenalidomidu nemělo vliv na farmakokinetiku jednorázové dávky R- a S- warfarinu. Současné podání jednorázové dávky 25 mg warfarinu nemělo vliv na farmakokinetiku lenalidomidu. Není však známo, zda k interakci nedochází při klinickém použití (současná léčba dexamethasonem). Dexamethason je slabým až středním induktorem enzymů a jeho vliv na účinky warfarinu není znám. Během léčby se doporučuje pečlivě sledovat hladinu warfarinu.

Digoxin

Současné podávání lenalidomidu v dávce 10 mg/den zvýšilo plazmatickou expozici digoxinu (0,5 mg, jednorázová dávka) o 14 % s 90 % intervalem spolehlivosti [0,52 % - 28,2 %]. Není známo, zda tento účinek bude při skutečné léčbě (vyšší dávky lenalidomidu a současná léčba dexamethasonem) jiný. Během léčby lenalidomidem se proto doporučuje sledovat koncentraci digoxinu.

Statiny

Při podávání statinů s lenalidomidem existuje zvýšené riziko rhabdomyolýzy, které může být i aditivní povahy. Zvýšené klinické a laboratorní sledování je potřebné zejména během prvních týdnů léčby.

Dexamethason

Současné podání jedné nebo více dávek dexamethasonu (40 mg/den) nemá klinicky významný účinek na farmakokinetiku opakovaných dávek lenalidomidu (25 mg/den).

Interakce s inhibitory P-glykoproteinu (P-gp)

In vitro je lenalidomid substrátem P-gp, není však inhibitorem P-gp. Současné podávání opakovaných dávek silného inhibitoru P-gp chinidinu (600 mg, dvakrát denně) nebo středně silného inhibitoru P-gp/substrátu P-gp temsirolimu (25 mg) nemá klinicky významný účinek na farmakokinetiku lenalidomidu (25 mg). Současné podávání lenalidomidu nemění farmakokinetiku temsirolimu.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku / Antikoncepce u mužů a žen

Ženy ve fertilním věku musí používat účinnou metodu antikoncepce. Pokud žena léčená lenalidomidem otěhotní, léčba musí být zastavena a pacientka předána odborníkovi na teratologii, aby posoudil riziko a poskytl doporučení. Pokud otěhotní partnerka pacienta užívajícího lenalidomid, doporučuje se ji předat odborníkovi na teratologii, aby posoudil riziko a poskytl doporučení.

Lenalidomid je během léčby přítomen v semeni v extrémně malých množstvích a u zdravých dobrovolníků je 3 dny po ukončení užívání látky v semeni nedetekovatelný (viz bod 5.2).

Z preventivních důvodů, a s ohledem na zvláštní populace s prodlouženou dobou eliminace, např. s poruchou funkce ledvin, musí všichni mužští pacienti užívající lenalidomid používat kondom po celou dobu léčby, během jejího přerušení a 1 týden po ukončení léčby, pokud je jejich partnerka těhotná nebo pokud u ní nelze možnost otěhotnění vyloučit, a pokud ta nepoužívá jinou antikoncepci.

Těhotenství

Lenalidomid je strukturálně podobný thalidomidu. Thalidomid je známá lidská teratogenní léčivá látka, která způsobuje těžké a život ohrožující vrozené vady.

Lenalidomid způsoboval u opic deformace podobné deformacím popsaným pro thalidomid (viz bod 5.3). Proto se u lidí očekávají teratogenní účinky lenalidomidu a lenalidomid je během těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3).

Kojení

Není známo, zda se lenalidomid vylučuje do lidského mateřského mléka. Kojení je proto během léčby s lenalidomidem nutno přerušit.

Fertilita

Studie fertility u potkanů, kterým byly podávány dávky lenalidomidu až 500 mg/kg (přibližně 200 až 500 násobek dávek pro člověka, respektive 25 mg a 10 mg, dle plochy povrchu těla), nevykázaly žádné nežádoucí účinky na fertilitu ani na rodičovskou toxicitu.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Lenalidomid má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Při užívání lenalidomidu byly hlášeny závratě, únava, somnolence, vertigo a rozmazané vidění. Proto se doporučuje při řízení vozidel či obsluze strojů postupovat opatrně.

4.8    Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom u pacientů léčených lenalidomidem v kombinaci s nízkou dávkou dexamethasonu

Závažné nežádoucí účinky pozorované u lenalidomidu v kombinaci s nízkou dávkou dexamethasonu (Rd a Rd18) častěji (>5 %) než s melfalanem, prednisonem a thalidomidem (MPT) byly:

•    pneumonie (9,8 %)

•    renální selhání (včetně akutního) (6,3 %)

Nežádoucí účinky pozorované častěji s Rd nebo Rd18 než s MPT byly: průjem (45,5 %), únava (32,8 %), bolest zad (32,0 %), asténie (28,2 %), nespavost (27,6 %), vyrážka (24,3 %), snížená chuť k jídlu (23,1 %), kašel (22,7 %), pyrexie (21,4 %) a svalové křeče (20,5 %).

Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom u pacientů léčených lenalidomidem v kombinaci s melfalanem a prednisonem

Závažné nežádoucí účinky pozorované častěji (>5 %) s melfalanem, prednisonem a lenalidomidem následované udržovací dávkou lenalidomidu (MPR+R) nebo s melfalanem, prednisonem a lenalidomidem následované placebem (MPR+p) než s melfalanem, prednisonem a placebem následované placebem (MPp+p) byly:

•    febrilní neutropenie (6,0 %)

•    anémie (5,3 %)

Nežádoucí účinky pozorované častěji s MPR+R nebo MPR+ p než s MPp+p byly: neutropenie (83,3 %), anémie (70,7 %), thrombocytopenie (70,0 %), leukopenie (38,8 %), zácpa (34,0 %), průjem (33,3 %), vyrážka (28,9 %), pyrexie (27,0 %), periferní edém (25,0 %), kašel (24,0 %), snížená chuť k jídlu (23,7 %) a asténie (22,0 %).

Mnohočetný myelom s alespoň jednou předchozí terapií

Ve dvou placebem kontrolovaných studiích fáze III byla 353 pacientům s mnohočetným myelomem podávána kombinace lenalidomid/dexamethason a 351 pacientům kombinace placebo/dexamethason.

Nejzávažnější nežádoucí účinky pozorované častěji u kombinace lenalidomiu/dexamethasonu než u kombinace placeba/dexamethasonu byly:

•    žilní tromboembolie (hluboká žilní trombóza a plicní embolie (viz bod 4.4)

•    neutropenie 4.stupně (viz bod 4.4).

Pozorované nežádoucí účinky, které se vyskytly častěji u lenalidomidu a dexamethasonu než u placeba s dexamethasonem v souhrnných klinických hodnoceních mnohočetného myelomu (MM-009 a MM-010), byly únava (43,9 %), neutropenie (42,2 %), zácpa (40,5 %), průjem (38,5 %), svalové křeče (33,4 %), anémie (31,4 %), trombocytopenie (21,5 %) a vyrážka (21,2 %).

Myelodysplastické syndromy

Celkový bezpečnostní profil přípravku Revlimid u pacientů s myelodysplastickými syndromy se zakládá na údajích získaných z jedné studie fáze II a jedné studie fáze III, celkem od 286 pacientů (viz bod 5.1). Ve studii fáze II bylo všech 148 pacientů léčeno lenalidomidem. Ve studii fáze III bylo 69 pacientů léčeno 5 mg lenalidomidu, 69 pacientů 10 mg lenalidomidu a 67 pacientů dostávalo placebo během dvojitě zaslepené fáze této studie.

Většina nežádoucích účinků se spíše vyskytovala během prvních 16 týdnů léčby lenalidomidem. Mezi závažné nežádoucí účinky patří:

•    žilní tromboembolie (hluboká žilní trombóza, plicní embolie) (viz bod 4.4),

•    neutropenie 3. nebo 4. stupně, febrilní neutropenie a trombocytopenie 3. nebo 4. stupně (viz bod 4.4).

Nejčastěji pozorované nežádoucí účinky, které se ve studii fáze III vyskytovaly častěji ve skupinách léčených lenalidomidem než v kontrolní skupině, byly neutropenie (76,8 %), trombocytopenie (46,4 %), průjem (34,8 %), zácpa (19,6 %), nauzea (19,6 %), svědění (25,4 %), vyrážka (18,1 %), únava (18,1 %) a svalové křeče (16,7 %).

Lymfom z plášťových buněk

Celkový bezpečnostní profil přípravku Revlimid u pacientů s lymfomem z plášťových buněk vychází z údajů randomizované, kontrolované studie MCL-002 fáze II s 254 pacienty (viz bod 5.1).

V tabulce 3 jsou navíc zahrnuty nežádoucí účinky z podpůrné studie MCL-001.

Závažné nežádoucí účinky, které byly častěji pozorovány ve studii MCL-002 (s rozdílem nejméně 2 procentních bodů) ve větvi léčené lenalidomidem v porovnání s kontrolní větví:

•    Neutropenie (3,6 %)

•    Plicní embolie (3,6 %)

•    Průjem (3,6 %)

Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky, které se vyskytovaly častěji ve větvi léčené lenalidomidem v porovnání s kontrolní větví ve studii MCL-002, byly neutropenie (50,9 %), anémie (28,7 %), průjem (22,8 %), únava (21,0 %), zácpa (17,4 %), pyrexie (16,8 %) a vyrážka (zahrnující alergickou dermatitidu) (16,2 %).

Ve studii MCL-002 bylo celkové zjevné zvýšení předčasných (do 20 týdnů) úmrtí. U pacientů s vysokou nádorovou zátěží před zahájením léčby existuje zvýšené riziko předčasného úmrtí; 16/81 (20 %) předčasných úmrtí ve skupině s lenalidomidem a 2/28 (7 %) předčasných úmrtí v kontrolní skupině. V 52. týdnu byly odpovídající údaje 32/81 (39,5 %) a 6/28 (21 %) (viz bod 5.1).

Během 1. léčebného cyklu byla léčba vysazena u 11/81 (14 %) pacientů s vysokou nádorovou zátěží ve skupině s lenalidomidem v porovnání s 1/28 (4 %) pacienty v kontrolní skupině. Hlavním důvodem pro vysazení léčby u pacientů s vysokou nádorovou zátěží během 1. léčebného cyklu ve skupině s lenalidomidem byly nežádoucí účinky; 7/11 (64 %).

Vysoké nádorové zatížení bylo definováno jako minimálně jedna léze o průměru >5 cm nebo 3 léze o průměru >3 cm.

Přehled nežádoucích účinků v tabulce

Souhrn pro kombinovanou terapii v tabulce

Nežádoucí účinky pozorované u pacientů léčených pro mnohočetný myelom j sou uvedeny níže a seřazeny podle tříd orgánových systémů a četnosti. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Četnosti jsou definovány takto: velmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); méně časté (> 1/1 000 až < 1/100); vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Následující tabulka je odvozena z údajů získaných ze studií mnohočetných myelomů s kombinovanou terapií. Údaje nebyly upraveny podle delší doby trvání léčby ve skupinách s lenalidomidem, které pokračovaly do progrese onemocnění, v porovnání s kontrolními skupinami v pivotních studiích mnohočetného myelomu (viz bod 5.1).

Nežádoucí účinky byly v níže uvedené tabulce zařazeny do příslušné kategorie podle nejvyšší četnosti pozorované v kterémkoliv z hlavních klinických hodnocení.

Nežádoucí účinky zaznamenané v klinických studiích u pacientů s mnohočetným myelomem léčených lenalidomidem v kombinaci s dexamethasonem nebo s melfalanem a prednisonem

Třídy orgánových systémů / Preferovaný termín	Veškeré nežádoucí účinky/Frekvence	Nežádoucí účinky stupně 3-4/Frekvence
Infekce a infestace	Velmi časté Pneumonie, infekce horních cest dýchacích, bakteriální, virové a plísňové infekce (včetně oportunních infekcí), nasofaryngitida, faryngitida, bronchitida Časté Sepse, sinusitida	Časté Pneumonie, bakteriální, virové a plísňové infekce (včetně oportunních infekcí), sepse, bronchitida
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (včetně cyst a polypů)	Méně časté Bazocelulární karcinom Spinocelulární karcinomA*	Časté Akutní myeloidní leukémie, myelodysplastický syndrom, spinocelulární karcinom kůže** Méně časté akutní leukémie T-buněk, bazocelulární karcinom, syndrom lýzy tumoru
Poruchy krve a lymfatického systému	Velmi časté NeutropenieA, trombocytopenieA, anémie, hemoragická poruchaA, leukopenie Časté Febrilní neutropenie, Pancytopenie Méně časté Hemolýza, autoimunní hemolytická anémie, hemolytická anémie	Velmi časté NeutropenieA, trombocytopenieA, anémie, leukopenie Časté Febrilní neutropenieA, pancytopenie, hemolytická anémie Méně časté Hyperkoagulace, koagulopatie
Poruchy imunitního systému	Méně časté HypersenzitivitaA
Endokrinní poruchy	Časté Hypotyreóza
Poruchy metabolismu a výživy	Velmi časté Hypokalémie, hyperglykémie, hypokalcémie, snížená chuť k jídlu, pokles tělesné hmotnosti Časté Hypomagnezémie, hyperurikémie, dehydratace	Časté Hypokalémie, hyperglykémie, hypokalcémie, diabetes mellitus, hypofosfatémie, hyponatrémie, hyperurikémie, dna, snížená chuť k jídlu, pokles tělesné hmotnosti
Psychiatrické poruchy	Velmi časté Deprese, nespavost Méně časté Ztráta libida	Časté Deprese, nespavost
Poruchy nervového systému	Velmi časté Periferní neuropatie (mimo motorické neuropatie), závratě, třes, dysgeuzie, bolest hlavy Časté Ataxie, poruchy rovnováhy	Časté Cévní mozková příhoda, závratě, synkopa Méně časté Intrakraniální krváceníA, tranzitorní ischemická ataka, cerebrální ischemie

Třídy orgánových systémů / Preferovaný termín	Veškeré nežádoucí účinky/Frekvence	Nežádoucí účinky stupně 3-4/Frekvence
Poruchy oka	Velmi časté Katarakta, rozmazané vidění Časté Snížená zraková ostrost	Časté Katarakta Méně časté Ztráta zraku
Poruchy ucha a labyrintu	Časté Ztráta sluchu (včetně hypoakuzie), tinitus
Srdeční poruchy	Časté Fibrilace síní, bradykardie Méně časté Arytmie, prodloužený QT interval, flutter síní, komorové extrasystoly	Časté Infarkt myokardu (včetně akutního)A, fibrilace síní, městnavé srdeční selhání, tachykardie, srdeční selhání, ischémie myokardu
Cévní poruchy	Velmi časté Žilní tromboembolické příhody, především hluboká žilní trombóza a plicní embolieA Časté Hypotenze, hypertenze, ekchymózaA	Velmi časté Žilní tromboembolické příhody, především hluboká žilní trombóza a plicní embolieA Časté Vaskulitida Méně časté Ischemie, periferní ischemie, trombóza intrakraniálních venózních sinů
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Velmi časté Dušnost, epistaxeA	Časté Syndrom respirační tísně, dušnost
Gastrointestinální poruchy	Velmi časté Průjem, zácpa, bolest břicha, nauzea, zvracení, dyspepsie Časté Gastrointestinální krvácení (včetně krvácení z konečníku, hemoroidálního krvácení, peptického vředu s krvácením a krvácení z dásně)A, pocit sucha v ústech, stomatitida, dysfagie Méně časté Kolitida, zánět tlustého střeva	Časté Průjem, zácpa, bolest břicha, nauzea, zvracení
Poruchy jater a žlučových cest	Časté Abnormální testy jaterní funkce Méně časté Selhání jaterA	Časté Cholestáza, abnormální testy jaterní funkce Méně časté Selhání jaterA
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Velmi časté Vyrážky, svědění Časté Kopřivka, hyperhidróza, suchá kůže, kožní hyperpigmentace, ekzém, erytém Méně časté Změny zbarvení kůže, fotosenzitivní reakce	Časté Vyrážky

Třídy orgánových systémů / Preferovaný termín	Veškeré nežádoucí účinky/Frekvence	Nežádoucí účinky stupně 3-4/Frekvence
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Velmi časté Svalové křeče, bolest kostí, bolest a diskomfort svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně, artralgie Časté Svalová slabost, otoky kloubů, myalgie	Časté Svalová slabost, bolest kostí Méně časté Otoky kloubů
Poruchy ledvin a močových cest	Velmi časté Renální selhání (včetně akutního) Časté HematurieA, retence moči, inkontinence moči Méně časté Získaný Fanconiho syndrom	Méně časté Renální tubulární nekróza
Poruchy reprodukčního systému a prsu	Časté Erektilní dysfunkce
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Velmi časté Únava, edém (včetně periferního edému), pyrexie, asténie, chřipkové příznaky onemocnění (včetně pyrexie, kašle, myalgie, muskuloskeletální bolesti, bolesti hlavy a ztuhlosti) Časté Bolest na hrudi, letargie	Časté Únava, pyrexie,asténie
Vyšetření	Časté Zvýšená hladina C-reaktivního proteinu
Poranění, otravy a procedurální komplikace	Časté Pád, kontuzeA

^AViz bod 4.8 Popis vybraných nežádoucích účinků

*    Spinocelulární karcinom byl hlášen v klinických studiích u pacientů s myelomem dříve léčených lenalidomidem/dexamethasonem v porovnání s kontrolními skupinami

*    * Spinocelulární karcinom kůže byl hlášen v klinické studii u pacientů s nově diagnostikovaným myelomem léčených lenalidomidem/dexamethasonem v porovnání s kontrolními skupinami

Souhrn pro monoterapii v tabulce

Nežádoucí účinky pozorované u pacientů léčených pro myelodysplastické syndromy a lymfom z plášťových buněk jsou uvedeny níže a seřazeny podle tříd orgánových systémů a četnosti. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Četnosti jsou definovány takto: velmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); méně časté (> 1/1 000 až < 1/100); vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Následující tabulky jsou odvozeny z údajů získaných z hlavních studií monoterapie myelodysplastických syndromů a lymfomu z plášťových buněk.

Nežádoucí účinky byly v níže uvedených tabulkách zařazeny do příslušné kategorie podle nejvyšší četnosti pozorované v kterémkoliv z hlavních klinických hodnocení.

Třídy orgánových systémů / Preferovaný termín	Veškeré nežádoucí účinky/Frekvence	Nežádoucí účinky stupně 3-4/Frekvence
Infekce a infestace	Velmi časté Bakteriální, virové a plísňové infekce (včetně oportunních infekcí)	Velmi časté Pneumonie0 Časté Bakteriální, virové a plísňové infekce (včetně oportunních infekcí) 0, bronchitida
Poruchy krve a lymfatického systému	Velmi časté TrombocytopenieA, neutropenieA, leukopenie	Velmi časté TrombocytopenieA0, neutropenieA0, leukopenie Časté Febrilní neutropenie
Endokrinní poruchy	Velmi časté Hypotyreóza
Poruchy metabolismu a výživy	Velmi časté Snížená chuť k jídlu Časté Předávkování železa, pokles tělesné hmotnosti	Časté Hyperglykémie0, snížená chuť k jídlu
Psychiatrické poruchy		Časté Změněná nálada0~
Poruchy nervového systému	Velmi časté Závratě, bolest hlavy Časté Parestézie
Srdeční poruchy		Časté Akutní infarkt myokard^0, fibrilace síní0, srdeční selhání0
Cévní poruchy	Časté Hypertenze, hematom	Časté Žilní tromboembolické příhody, především hluboká žilní trombóza a plicní embolieA0
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Velmi časté EpistaxeA
Gastrointestinální poruchy	Velmi časté Průjem, bolest břicha (včetně žaludku), nauzea, zvracení, zácpa Časté pocit sucha v ústech, dyspepsie	Časté Průjem0, zácpa, bolest zubů
Poruchy jater a žlučových cest	Časté Abnormální testy jaterní funkce	Časté Abnormální testy jaterní funkce
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Velmi časté Vyrážky, suchá kůže, svědění	Časté Vyrážky, svědění

Třídy orgánových systémů / Preferovaný termín	Veškeré nežádoucí účinky/Frekvence	Nežádoucí účinky stupně 3-4/Frekvence
Poruchy svalové a	Velmi časté	Časté
kosterní soustavy a	Svalové křeče, bolest svalové a kosterní	Bolest zad0
pojivové tkáně	soustavy (včetně bolesti zad a bolesti končetin), artralgie, myalgie
Poruchy ledvin a		Časté
močových cest		Renální selhání0
Celkové poruchy a	Velmi časté	Časté
reakce v místě	Únava, periferní edém, chřipkové	Pyrexie
aplikace	příznaky onemocnění (včetně pyrexie, kašle, faryngitidy, myalgie, muskuloskeletální bolesti, bolesti hlavy)
Poranění, otravy a		Časté
procedurální komplikace		Pád

^AViz bod 4.8 Popis vybraných nežádoucích účinků

◊Nežádoucí účinky hlášené jako závažné v klinických hodnoceních léčby myelodysplastických syndromů

~Změněná nálada byla hlášena jako častý závažný nežádoucí účinek ve studii fáze III léčby myelodysplastických syndromů; nebyla hlášena jako nežádoucí účinek 3. nebo 4. stupně.

Algoritmus použitý pro zahrnutí do souhrnu údajů o přípravku: všechny nežádoucí účinky vyhovující algoritmu studie fáze III jsou zahrnuty do souhrnu údajů o přípravku pro EU. U těchto nežádoucích účinků byla provedena doplňková kontrola četnosti nežádoucích účinků vyhovujících algoritmu studie fáze II a v případě, že četnost nežádoucích účinků ve studii fáze II byla vyšší než ve studii fáze III, byl daný účinek zahrnut do souhrnu údajů o přípravku pro EU s tou četností, v jaké se vyskytoval ve studii fáze II.

Algoritmus použitý pro myelodysplastické syndromy:

•    Studie fáze III léčby myelodysplastických syndromů (dvojitě zaslepená, bezpečnostní, populační studie, rozdíl mezi lenalidomidem 5/10 mg a placebem při úvodním dávkovacím režimu vyskytující se alespoň u 2 subjektů).

o všechny nežádoucí účinky související s léčbou u > 5 % subjektů s lenalidomidem a nejméně 2 % rozdíl v podílu mezi lenalidomidem a placebem o všechny nežádoucí účinky 3. nebo 4. stupně související s léčbou u 1 % subjektů s lenalidomidem a nejméně 1 % rozdíl v podílu mezi lenalidomidem a placebem o všechny závažné nežádoucí účinky související s léčbou u 1 % subjektů s lenalidomidem a nejméně 1 % rozdíl v podílu mezi lenalidomidem a placebem

•    Studie fáze II léčby myelodysplastických syndromů

o všechny nežádoucí účinky související s léčbou u > 5 % subjektů léčených lenalidomidem,

o všechny nežádoucí účinky 3. nebo 4. stupně související s léčbou u 1 % subjektů léčených lenalidomidem,

o všechny závažné nežádoucí účinky související s léčbou u 1 % subjektů léčených lenalidomidem.

Třídy orgánových systémů / Preferovaný termín	Veškeré nežádoucí účinky/Frekvence	Nežádoucí účinky stupně 3-4/Frekvence
Infekce a infestace	Velmi časté Bakteriální, virové a plísňové infekce (včetně oportunních infekcí), nasofaryngitida, pneumonie Časté Sinusitida	Časté Bakteriální, virové a plísňové infekce (včetně oportunních infekcí) 0, pneumonie
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)	Časté Reakce vzplanutí tumoru	Časté Reakce vzplanutí tumoru, spinocelularní karcinom kůžeA°, bazocelularní karcinom
Poruchy krve a lymfatického systému	Velmi časté TrombocytopenieA, neutropenieA, leukopenie, anémie Časté Febrilní neutropenie	Velmi časté TrombocytopenieA, neutropenieA0, anémie0 Časté Febrilní neutropenieA0, leukopenie0
Poruchy metabolismu a výživy	Velmi časté Snížená chuť k jídlu, pokles tělesné hmotnosti, hypokalémie Časté Dehydratace	Časté Dehydratace0, hyponatrémie, hypokalcémie
Psychiatrické poruchy	Časté Nespavost
Poruchy nervového systému	Velmi časté Dysgeuzie, bolest hlavy, periferní neuropatie	Časté Periferní senzorická neuropatie, letargie
Poruchy ucha a labyrintu	Časté Vertigo
Srdeční poruchy		Časté Infarkt myokardu (včetně akutního)A0, srdeční selhání
Cévní poruchy	Časté Hypotenze	Časté Hluboká žilní trombóza0, plicní embolieA0, hypotenze0
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Velmi časté Dyspnoe	Časté Dyspnoe0
Gastrointestinální poruchy	Velmi časté Průjem, nauzea , zvracení , zacpa Časté Bolest břicha	Časté Průjem0, bolest břicha0, zácpa

Třídy orgánových systémů / Preferovaný termín	Veškeré nežádoucí účinky/Frekvence	Nežádoucí účinky stupně 3-4/Frekvence
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Velmi časté Vyrážky (včetně alergické dermatitidy), svědění Časté Noční pocení, suchá kůže	Časté Vyrážky
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Velmi časté Svalové křeče, bolest zad Časté Artralgie, bolesti končetin, svalová slabost	Časté Bolest zad, svalová slabost0, artralgie, bolesti končetin
Poruchy ledvin a močových cest		Časté Renální selhání
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Velmi časté Únava, astenie, periferní edém, příznaky podobné chřipce (včetně pyrexie, kašle) Časté Zimnice	Časté Pyrexie0, astenie0, únava

^AViz bod 4.8 Popis vybraných nežádoucích účinků

◊Nežádoucí účinky hlášené jako závažné v klinických hodnoceních léčby lymfomu z plášťových buněk Algoritmus použitý pro lymfom z plášťových buněk:

•    Kontrolovaná studie fáze II léčby lymfomu z plášťových buněk

o všechny nežádoucí účinky související s léčbou u > 5 % subjektů ve větvi léčené lenalidomidem a nejméně 2 % rozdíl v podílu mezi lenalidomidem a kontrolní větví o všechny nežádoucí účinky 3. nebo 4. stupně související s léčbou u > 1 % subjektů ve větvi léčené lenalidomidem a nejméně 1,0 % rozdíl v podílu mezi lenalidomidem a kontrolní větví

o všechny závažné nežádoucí účinky související s léčbou u > 1 % subjektů ve větvi léčené lenalidomidem a nejméně 1,0 % rozdíl v podílu mezi lenalidomidem a kontrolní větví

•    Jednoramenná studie fáze II léčby lymfomu z plášťových buněk

o všechny nežádoucí účinky související s léčbou u > 5 % subjektů o všechny nežádoucí účinky 3. nebo 4. stupně související s léčbou u 2 nebo více subjektů

o všechny závažné nežádoucí účinky související s léčbou u 2 nebo více subjektů

Souhrn nežádoucích účinků po uvedení přípravku na trh v tabulce

Kromě výše uvedených nežádoucích účinků zjištěných v pivotních klinických studiích, je následující tabulka odvozena z údajů shromážděných po uvedení přípravku na trh.

Třídy orgánových systémů / Preferovaný termín	Veškeré nežádoucí účinky/Frekvence	Nežádoucí účinky stupně 3-4/Frekvence
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (včetně cyst a polypů		Vzácné Syndrom lýzy tumoru
Endokrinní poruchy	Časté Hypertyreóza
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy		Není známo Intersticiální pneumonitida
Gastrointestinální poruchy		Není známo Pankreatitida, perforace v gastrointestinálním traktu (zahrnující divertikulární perforaci, perforaci tenkého a tlustého střeva)A
Poruchy jater a žlučových cest	Není známo Akutní selhání jaterA, toxická hepatitidaA, cytolytická hepatitidaA, cholestatická hepatitidaA, smíšená cytolytická/cholestatická hepatitidaA	Není známo Akutní selhání jaterA, toxická hepatitidaA
Poruchy kůže a podkožní tkáně		Méně časté Angioedém Vzácné Stevens-Johnsonův syndromA Toxická epidermální nekrolýzaA Není známo Leukocytoklastická vaskulitida

^AViz bod 4.8 Popis vybraných nežádoucích účinků

Popis vybraných nežádoucích účinků

Teratogenita

Lenalidomid je strukturálně podobný thalidomidu. Thalidomid je známá lidská teratogenní léčivá látka, která způsobuje těžké a život ohrožující vrozené vady. Lenalidomid způsoboval u opic deformace podobné deformacím popsaným u thalidomidu (viz body 4.6 a 5.3). Pokud je lenalidomid užíván během těhotenství, očekávají se u lidí teratogenní účinky lenalidomidu.

Neutropenie a trombocytopenie

• Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom u pacientů léčených lenalidomidem v kombinaci s nízkou dávkou dexamethasonu

Kombinace lenalidomidu s nízkou dávkou dexamethasonem u pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem je spojena s nižším výskytem neutropenie 4. stupně (8,5 % u Rd a Rd18, v porovnání s 15 % u MPT). Febrilní neutropenie 4. stupně byla pozorována nepravidelně (0,6 % v porovnání s 0,7 % u MPT).

Kombinace lenalidomidu s nízkou dávkou dexamethasonem u pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem je spojena s nižším výskytem trombocytopenie 3. a 4. stupně (8,1 % u Rd a Rd18, v porovnání s 11 % u MPT).

• Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom u pacientů léčených lenalidomidem v kombinaci s melfalanem a prednisonem

Kombinace lenalidomidu s melfalanem a prednisonem u pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem je spojena s vyšším výskytem neutropenie 4. stupně (34,1 % u MPR+R/MPR+p v porovnání se 7,8 % u MPp+p). Byl pozorován vyšší výskyt febrilní neutropenia 4. stupně (1,7 % u MPR+R/MPR+p v porovnání s 0,0 % u MPp+p).

Kombinace lenalidomidu s melfalanem a prednisonem u pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem je spojena s vyšším výskytem trombocytopenie 3. a 4. stupně (40,4 % u MPR+R/MPR+p v porovnání se 13,7 % u MPp+p).

•    Mnohočetný myelom s alespoň jednou předchozí terapií

Kombinace lenalidomidu s dexamethasonem u pacientů s mnohočetným myelomem je spojena s vyšším výskytem neutropenie 4. stupně (5,1 % u pacientů léčených

lenalidomidem/dexamethasonem, v porovnání s 0,6 % u pacientů užívajících placebo/dexamethason). Občas byly pozorovány případy febrilní neutropenie 4. stupně (0,6 % u pacientů léčených lenalidomidem/dexamethasonem oproti 0,0 % u pacientů užívajících placebo/dexamethason).

Kombinace lenalidomidu s dexamethasonem u pacientů s mnohočetným myelomem je spojena s vyšším výskytem trombocytopenie 3. a 4. stupně (9,9 % a 1,4 % u pacientů léčených lenalidomidem/dexamethasonem, v porovnání s 2,3 % a 0,0 % u pacientů užívajících placebo/dexamethason).

•    Myelodysplastické syndromy

U pacientů s myelodysplastickými syndromy je lenalidomid spojen s vyšším výskytem neutropenie 3. nebo 4. stupně (74,6 % u pacientů léčených lenalidomidem oproti 14,9 % u pacientů užívajících placebo ve studii fáze III). Epizody febrilní neutropenie 3. nebo 4. stupně byly pozorovány u 2,2 % pacientů léčených lenalidomidem oproti 0,0 % u pacientů užívajících placebo. Lenalidomid je spojen s vyšším výskytem trombocytopenie 3. nebo 4. stupně (37 % u pacientů léčených lenalidomidem oproti 1,5 % u pacientů užívajících placebo ve studii fáze III).

■ Lymfom z plášťových buněk

U pacientů s lymfomem z plášťových buněk je léčba lenalidomidem spojena s vyšším výskytem neutropenie 3. nebo 4. stupně (43,7 % u pacientů léčených lenalidomidem ve srovnání s 33,7 % u pacientů z kontrolní větve ve studii fáze II). Epizody febrilní neutropenie 3. nebo 4. stupně byly pozorovány u 6,0 % pacientů léčených lenalidomidem ve srovnání s 2,4 % u pacientů z kontrolní větve.

Žilní tromboembolie

Zvýšené riziko hluboké žilní trombózy a plicní embolie je spojeno s používáním lenalidomidu v kombinaci s dexamethasonem u pacientů s mnohočetným myelomem a v menší míře u pacientů léčených melfalanem a prednisonem nebo jako monoterapie u pacientů s myelodysplastickými syndromy a lymfomem z plášťových buněk léčených lenalidomidem v monoterapii (viz bod 4.5). Současné podávání přípravků podporujících erytropoezu či předchozí hluboká žilní trombóza v anamnéze mohou u těchto pacientů také zvýšit riziko trombózy.

Infarkt myokardu

U pacientů užívajících lenalidomid byl popsán infarkt myokardu, zejména u pacientů se známými rizikovými faktory.

Hemoragické poruchy

Hemoragické poruchy jsou vyjmenované pod příslušnými následujícími třídami orgánových systémů: poruchy krve a lymfatického systému; poruchy nervového systému (intrakraniální krvácení); respirační, hrudní a mediastinální poruchy (epistaxe); gastrointestinální poruchy (krvácení dásní, hemoroidální krvácení, krvácení z konečníku); poruchy ledvin a močových cest (hematurie); poranění, otravy a procedurální komplikace (kontuze), a cévní poruchy (ekchymóza).

Alergické reakce

Byly hlášeny případy alergických reakcí/hypersenzitivních reakcí. V literatuře byly popsány případy zkřížených reakcí mezi lenalidomidem a thalidomidem.

Závažné kožní reakce

Byly hlášeny případy SJS a TEN. Pacientům s těžkou vyrážkou spojenou s léčbou thalidomidem v anamnéze by neměl být lenalidomid podáván.

Další primární malignity

*V klinických studiích u již dříve léčených pacientů s myelomem, kteří byli léčeni kombinací lenalidomid/dexamethason ve srovnání s kontrolními skupinami, se vyskytují hlavně bazocelulární a spinocelulární karcinomy kůže.

Akutní myeloidní leukémie

•    Mnohočetný myelom

V    klinických studiích léčby nově diagnostikovaného mnohočetného myelomu u pacientů, kterým byl podán lenalidomid v kombinaci s melfalanem nebo bezprostředně po vysokých dávkách melfalanu a ASCT, byly pozorovány případy AML (viz bod 4.4). Toto zvýšení nebylo pozorováno v klinických studiích nově diagnostikovaného mnohočetného myelomu u pacientů, kterým byl lenalidomid podáván v kombinaci s nízkou dávkou dexamethasonu v porovnání s thalidomidem v kombinaci

s melfalanem a prednisonem.

•    Myelodysplastické syndromy

Proměnné na počátku, včetně komplexní cytogenetiky a mutace TP53, jsou spojeny s progresí do AML u pacientů, kteří jsou závislí na transfuzi a mají abnormalitu delece 5q (viz bod 4.4).

Odhadované 2leté kumulativní riziko progrese do AML bylo u pacientů s abnormalitou izolované delece 5q 13,8 %, ve srovnání se 17,3 % u pacientů s delecí 5q a jednou další cytogenetickou abnormalitou a 38,6 % u pacientů s komplexním karyotypem.

V    post-hoc analýze údajů z klinického hodnocení přípravku Revlimid u myelodysplastických syndromů byl odhadovaný 2letý výskyt progrese do AML 27,5 % u pacientů s IHC-p53 pozitivitou a 3,6 % u pacientů s IHC-p53 negativitou (p = 0,0038). U pacientů s IHC-p53 pozitivitou byla pozorována nižší míra progrese do AML u těch pacientů, kteří dosáhli odpovědi při nezávislosti na transfuzi (11,1 %) než u pacientů bez odpovědi (34,8 %).

Poruchy funkce jater

Byly hlášeny následující nežádoucí účinky po uvedení přípravku na trh (frekvence není známa): akutní selhání jater a cholestáza (v obou případech potenciálně fatální), toxická hepatitida, cytolytická hepatitida a smíšená cytolytická/cholestatická hepatitida.

Rhabdomyolýza

Byly pozorovány vzácné případy rhabdomyolýzy, některé z nich souvisely s podáním lenalidomidu se statinem.

Poruchy činnosti štítné žlázy

Byly hlášeny případy hypotyreózy a hypertyreózy (viz bod 4.4 Poruchy činnosti štítné žlázy).

Reakce vzplanutí tumoru (TFR) a syndrom lýzy tumoru (TLS)

Ve studii MCL-002 zaznamenalo TFR přibližně 10 % pacientů léčených lenalidomidem v porovnání s 0 % pacientů v kontrolní větvi. Většina případů se vyskytla v 1. cyklu, všechny případy byly hodnoceny jako související s léčbou a většina hlášení byla 1. nebo 2. stupně. U pacientů s vysokým MIPI v době diagnózy nebo zasaženými lymfatickými uzlinami (bulky disease) před zahájením léčby (minimálně jedna léze s nejdelším průměrem > 7 cm) může být vysoké riziko TFR. Ve studii MCL 002 byl TLS zaznamenán u jednoho pacienta v každé z obou léčebných větví. V podpůrné studii MCL-001 zaznamenalo TFR přibližně 10 % subjektů, všechna hlášení ^něla závažnost 1. nebo 2. stupně a byla hodnocena jako související s léčbou. Většina případů se vyskytla v 1. cyklu. Ve studii MCL-001 nebyl hlášen žádný výskyt TLS (viz bod 4.4).

Gastrointestinální poruchy

V průběhu léčby lenalidomidem byly hlášeny perforace v gastrointestinálním traktu. Perforace v gastrointestinálním traktu mohou vést ke komplikacím ve formě sepse a mohou být spojeny se smrtelnými následky.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Přestože byli ve studiích ověřujících vhodný rozsah dávek někteří pacienti vystaveni dávkám až 150 mg, a ve studiích s jednorázovou dávkou byli někteří pacienti vystaveni dávkám až 400 mg, neexistují specifické zkušenosti s léčbou předávkování lenalidomidem. Toxicita limitující dávku v těchto studiích byla v podstatě hematologického rázu. V případě předávkování se doporučuje zajistit podpůrnou péči.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná imunosupresiva. ATC kód: L04AX04 Mechanismus účinku

Mechanismus účinku lenalidomidu zahrnuje antineoplastické, antiangiogenní, erytropoetické a imunomodulační vlastnosti. Konkrétně lenalidomid inhibuje proliferaci některých hematopoetických nádorových buněk (včetně plazmatických nádorových buněk MM a buněk s delecemi na chromozomu 5), zvyšuje imunitu zprostředkovanou T buňkami a přirozenými zabíječi (NK (Natural Killer) buňkami) a zvyšuje počet NKT buněk, inhibuje angiogenezi blokováním migrace a adheze endotelových buněk a vytváření vlásečnic, zvyšuje produkci fetálního hemoglobinu CD34+ hematopoetickými kmenovými buňkami a inhibuje produkci prozánětlivých cytokinů (např. TNF-a a IL-6) monocyty.

U myelodysplastických syndromů s delecí 5q lenalidomid selektivně inhiboval abnormální klony zvýšením apoptózy buněk s delecí 5q.

Lenalidomid se váže přímo na cereblon, komponentu enzymového komplexucullin-RING E3 ubikvitin ligázy, zahrnující protein vážící poškozené 1 deoxyribonukleové kyseliny (DNA), cullin 4 (CUL4) a regulátor cullinů 1 (Roc1). V přítomnosti lenalidomidu se cereblon váže na substrátové proteiny Aiolos a Ikaros, které jsou lymfoidní transkripční faktory, což vede k jejich ubikvitinaci a následné degradaci, což má cytotoxické a imunomodulační následky.

Klinická účinnost a bezpečnost

Lenalomid byl hodnocený ve dvou studiích fáze III u nově diagnostikovaných mnohočetných myelomů a ve dvou studiích fáze III u relabovaného refraktemího mnohočetného myelomu, jak je popsáno níže.

Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom

Lenalidomid v kombinaci s dexamethasonem u pacientů, kteří nejsou kandidáty pro transplantaci kmenových buněk.

Bezpečnost a účinnost lenalidomidu byla hodnocena v multicentrické, randomizované, otevřené studii fáze III se 3 skupinami (MM-020) pacientů ve věku 65 let a starších nebo, pokud byli mladší 65 let, nebyli kandidáty pro transplantaci kmenových buněk, protože transplantaci kmenových buněk zamítli nebo pro ně transplantace kmenových buněk není dostupná z cenového nebo jiného důvodu. Studie (MM-020) porovnávala lenalidomid a dexamethason (Rd) podávaný po dvě různě dlouhá časová období (tj. do progrese onemocnění [skupina Rd] nebo až po osmnáct 28denních cyklů [72 týdnů,skupina Rd18]) s melfalanem, prednisonem a thalidomidem (MPT) po maximální dobu dvanácti 42denních cyklů (72 týdnů). Pacienti byli randomizováni (1:1:1) do 1 ze 3 léčebných skupin. Pacienti byli rozdělení v randomizovaném režimu podle věku (<75 versus >75 let), stadia (ISS stadia I a II versus stadium III), a země.

Pacientům ve skupinách Rd a Rd18 bylo podáváno 25 mg lenalidomidu jednou denně v 1. až 21. den 28denního cyklů dle protokolu. Dexamethason 40 mg byl podáván jednou denně v 1., 8., 15. a 22. den každého 28denního cyklu. Počáteční dávka a režim pro skupiny Rd a Rd18 byly upraveny dle věku a renální funkce (viz bod 4.2). Pacientům starším 75 let byla podávána dávka dexamethasonu 20 mg denně v 1., 8., 15. a 22. den každého 28denního cyklu. Všem pacientům byla během studie profalykticky podávána antikoagulancia (nízkomolekulámí heparin, warfarin, heparin, nízká dávka kyseliny acetylsalicylové).

Primárním cílovým parametrem účinnosti v této studii bylo přežití bez progrese (PFS). Do studie bylo zařazeno celkem 1623 pacientů, s 535 pacienty randomizovanými do Rd, 541 pacienty randomizovanými do Rd18 a 547 pacienty randomizovanými do MPT. Demografické parametry a charakteristiky vztahující se k onemocnění pacientů na začátku studie byly ve 3 skupinách vyrovnané: Všeobecně měli pacienti zařazení do studie pokročilá stádia onemocnění: Z celkové populace ve studii mělo 41 % pacientů ISS stadium III, 9 % mělo závažnou renální nedostatečnost (clearance kreatininu ([CLcr] < 30 ml/min). Medián věku byl 73 ve 3 skupinách.

V tabulce 5 jsou uvedeny výsledky aktualizované analýzy PFS, PFS2 a OS s uzavírkou dat k 3.březnu 2014, kde byl medián doby sledování všech přežívajících pacientů 45,5 měsíců:

Tabulka 5: Souhrn údajů celkové účinnosti

	RD	Rd18	MPT
	(N = 535)	(N = 541)	(N = 547)
PFS - (měsíce) posouzené zkoušejícím
Medián3 PFS času, měsíce (95 % CI)b	26,0 (20,7; 29,7)	21,0 (19,7; 22,4)	21,9 (19,8; 23,9)
Poměr rizika [95 % CI]c, p-hodnotad
Rd vs MPT	0,69 (0,59; 0,80); <0,001
Rd vs Rd18	0,71 (0,61; 0,83); <0,001
Rd18 vs MPT	0,99 (0,86; 1,14); 0,866
PFS2e - (měsíce)
Medián3 PFS2 času, měsíce (95 % CI)b	42,9 (38,1; 47,4) 40,0 (36,2; 44,2)		35,0 (30,4; 37,8)
HR [95 % CI]c; p-hodnotad

	RD	Rd18	MPT
	(N = 535)	(N = 541)	(N = 547)
Rd vs MPT	0,74 (0,63; 0,86); <0,001
Rd vs Rd18	0,92 (0,78; 1,08); 0,316
Rd18 vs MPT	0,80 (0,69; 0,93); 0,004
Celkové přežití (měsíce)
Medián3 času OS -měsíce (95 % CI)b	58,9 (56,0; NE)	56,7 (50,1; NE)	48,5 (44,2; 52,0)
Poměr rizika [95 % CI]c, p-hodnotad
Rd vs MPT	0,75 (0,62; 0,90); 0,002
Rd vs Rd18	0,91 (0,75; 1,09); 0,305
Rd18 vs MPT	0,83 (0,69; 0,99); 0,034
Následné (měsíce)
Mediánf(min, max): všichni pacienti	40,8 (0,0; 65,9)	40,1(0,4; 65,7)	38,7 (0,0; 64,2)
Myelomová odpověďg n (%)
CR	81(15,1)	77(14,2)	51(9,3)
VGPR	152 (28,4)	154 (28,5)	103 (18,8)
PR	169 (31,6)	166 (30,7)	187(34,2)
Celková odpověď: CR, VGPR, or PR	402 (75,1)	397 (73,4)	341 (62,3)
Trvání odpovědi - (měsíce)11
Medián (95 % CI)b	35,0 (27,9; 43,4)	22,1 (20,3; 24,0)	22,3 (20,2; 24,9)

AMT = antimyelomová terapie; CI = interval spolehlivosti; CR = úplná odpověď; d = nízkodávkový dexamethason; HR = poměr rizika; IMWG = mezinárodní pracovní skupina pro myelomy (International Myeloma Working Group); IRAC = nezávislá komise pro posuzování odpovědi (Independent Response Adjudication Committee); M = melfalan; max = maximum; min = minimum; NE = nestanovitelné; OS = celkové přežití; P = prednison; PFS = přežití bez progrese; PR = částečná odpověď; R = lenalidomid; Rd = Rd podaný až do zdokumentovámí progrese onemocnění; Rd18 = Rd podané po dobu > 18 cyklů; SE = standardní chyba;

T = thalidomid; VGPR = velmi dobrá částečná odpověď; vs = versus. ^a Medián je založený na Kaplan-Meierově odhadu. ^b 95 % CI okolo mediánu.

^c Založené na Cox proporcionálním modelu porovnajícím funkce rizik spojených s indikovanými léčebnými skupinami.

^d P-hodnota je založená na nerozvrstveném log-rank testu Kaplan-Meierovy křivky rozdílů mezi indikovanými skupinami. ^e Průzkumový parametr (PFS2)

^f Medián je jednorozměrná statistika bez cenzurované úpravy.

^g Nejlepší odhad rozhodné odpovědi po dobu léčebné fáze klinického hodnocení (pro definici každé kategorie odezvy, uzavírka údajů = 24. květen 2013) ^h Uzavírka údajů 24. května 2013

Lenalidomid v kombinaci s melfalanem a prednisonom následovaný udržovací monoterapií u pacientů, kteří nejsou vhodnými kandidáty pro transplantaci

Bezpečnost a účinnost lenalidomidu byla posuzována v multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené studii (MM-015) fáze III, se 3 paralelními skupinami u pacientů, kterým bylo 65 let nebo více a jejich hladina sérového kreatininu byla < 2,5 mg/dl. Studie porovnávala lenalidomid v kombinaci s melfalanem a prednisonem (MPR) s nebo bez udržovací monoterapie lenalidomidem až do progrese onemocnění s lemfalanem a prednisonem po dobu maximálně 9 cyklů. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1:1 do jedné ze 3 léčebných skupin. Pacienti byli náhodně rozděleni dle věku (< 75 vs. > 75 let) a stadia (ISS, stadium I a II vs. stadium III).

Tato studie zkoumala použití kombinované terapie MPR (melfalan 0,18 mg/kg perorálně v 1. - 4. den opakovaných 28denních cyklů; prednison 2 mg/kg perorálně v 1. - 4. den opakovaných 28denních cyklů; a lenalidomid 10 mg/den perorálně v 1. - 21. den opakovaných 28denních cyklů) k indukční terapii, až po 9 cyklů. Pacienti, kteří dokončili 9 cyklů nebo nebyli schopni dokončit 9 cyklů kvůli intoleranci přešli na udržovací monoterapii zahájenou lenalidomidem 10 mg perorálně 1. - 21. den opakovaných 28denních cyklů až do progrese onemocnění.

Primárním cílovým parametrem účinnosti v této studii bylo přežití bez progrese (PFS). Do studie bylo zařazeno celkem 459 pacientů, se 152 pacienty randomizovanými do MPR+R, 153 do MPR+p a 154 pacienty randomizovanými do MPp+p. Demografické parametry a charakteristiky vztahující se k onemocnění pacientů byly ve 3 skupinách vyrovnané: především přibližně 50 % pacientů zařazených do každé skupiny mělo následující charakteristiky: ISS stadium III, clearance kreatininu < 60 ml/min. Medián věku byl 71 ve skupinách MPR+R aMPR+p a 72 ve skupině MPp+p.

V tabulce 6 jsou uvedeny výsledky analýzy PFS, PFS2, OS s uzavírkou dat v dubnu 2013, kde byl medián doby sledování všech přežívajících pacientů 62,4 měsíce.

Tabulka 6: Souhrn údajů celkové účinnosti

	MPR+R (N = 152)	MPR+p (N = 153)	MPp +p (N = 154)
PFS - (měsíce) posouzené zkoušejícím
Medián3 PFS času, měsíce(95 % CI)	27,4 (21,3; 35,0)	14,3 (13,2; 15,7)	13,1 (12,0; 14,8)
Poměr rizika [95 % CI]; p-hodnota
MPR+R vs MPp+p	0,37 (0,27; 0,50); <0,001
MPR+R vs MPR+p	0,47 (0,35; 0,65); <0,001
MPR+p vs MPp +p	0,78 (0,60; 1,01); 0,059
PFS2 - (měsíce)D
Medián1 PFS2 času, měsíce (95 % CI)	39,7 (29,2; 48,4)	27,8 (23,1; 33,1)	28,8 (24,3; 33,8)
Poměr rizika [95 % CI]; p- hodnota
MPR+R vs MPp+p	0,70 (0,54; 0,92); 0,009
MPR+R vs MPR+p	0,77 (0,59 ; 1,02); 0,065
MPR+p vs MPp +p	0,92 (0,71 ; 1,19); 0,051
Celkové přežití (měsíce)
Mediána OS času, měsíce (95 % CI)	55,9 (49,1; 67,5)	51,9 (43,1; 60,6)	53,9 (47,3; 64,2)
Poměr rizika [95 % CI]; p- hodnota
MPR+R vs MPp+p	0,95 (0,70; 1,29); 0,736
MPR+R vs MPR+p	0,88 (0,65; 1,20); 0,43
MPR+p vs MPp +p	1,07 (0,79; 1,45); 0,67
Sledování (měsíce)
Medián (min, max): všichni pacienti	48,4 (0,8; 73,8)	46,3 (0,5; 71,9)	50,4 (0,5; 73,3)
Myelomová odpověd - posouzená zkoušejícím n (%)
CR	30 (19,7)	17(11,1)	9 (5,8)
PR	90 (59,2)	99 ( 64,7)	75 (48,7)
Stabilní onemocnění (SD)	24 (15,8)	31 (20,3)	63 (40,9)

	MPR+R (N = 152)	MPR+p (N = 153)	MPp +p (N = 154)
Nevyhodnotitelná odpověď (NE)	8 (5,3)	4 (2,6)	7 (4,5)
Trvání odpovědi posouzené zkoušejícím (CR+PR) - (měsíce)
Medián3 (95 % CI)	26,5 (19,4; 35,8)	12,4(11,2; 13,9)	12,0 (9,4; 14,5)

CI = interval spolehlivosti; CR = úplná odpověď; HR = poměr rizika; M = melfalan; NE = neodhadnutelné; OS = celkové přežití; p = placebo; P = prednison;

PD = pokročilé onemocnění; PR = částečná odpověď; R = lenalidomid; SD = stabilní onemocnění,

VGPR = velmi dobra částečná odpověď. ^a Medián je založen na Kaplan-Meierově odhadu

^aPFS2 (průzkumový parametr) byl pro všechny pacienty definovaný (ITT) jako čas od randomizace do začátku 3. linie antimyelomov terapie (AMT) nebo úmrti všech randomizovaných pacientů.

Podpůrné studie nově diagnostikovaného mnohočetného myelomu

Otevřená, randomizovaná, multicentrická studie fáze III (ECOG E4A03) byla provedena u 445 pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem; 222 pacientů bylo randomizováno do skupiny lenalidomid/nízká dávka dexamethasonu a 223 pacientů bylo randomizováno do skupiny lenalidomid/standardní dávka dexamethasonu. Pacientům randomizovaným do skupiny s lenalidomidem/standardní dávkou dexamethasonu bylo podáno 25 mg lenalidomidu denně v 1. až 21. den každých 28 dní a nízkou dávku dexamethasonu - 40 mg/den v 1. až 4., 9. až 12.a v 17. až 20. den každých 28 dní po dobu prvních čtyř cyklů. Pacientům randomizovaným do skupiny s lenalidomidem/nízkou dávkou dexamethasonu bylo podáno 25 mg lenalidomidu denně v 1. až 21. den každých 28 dní anízkou dávku dexamethasonu - 40 mg/den v 1., 8., 15. a 22. den každých 28 dní. Ve skupině s lenalidomidem/nízkou dávkou dexamethasonu 20 pacientů (9,1 %) podstoupilo alespoň jedno přerušení léčby v porovnání s 65 pacienty (29,3 %) ve skupině s lenalidomidem/standardní dávkou dexamethasonu.

V    post-hoc analýze byla pozorována nižší úmrtnost u skupiny s lenalidomidem/nízkou dávkou dexamethasonu, a to 6,8 % (15/220), oproti 19,3 % (43/223) u skupiny s lenalidomidem/standardní dávkou dexamethasonu, u populace pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem, při mediánu sledování 72,3 týdnů.

Při delší době sledování má však rozdíl v celkovém přežití ve prospěch lenalidomidu / nízké dávky dexamethasonu klesající tendenci.

Mnohočetný myelom s alespoň jednou předchozí terapií

Účinnost a bezpečnost lenalidomidu byla hodnocena ve dvou multicentrických, randomizovaných, dvojitě slepých a placebem kontrolovaných studiích fáze III (MM-009 a MM-010) kontrolovaných paralelními skupinami. Pacientům s mnohočetným myelomem, kteří absolvovali předchozí léčbu, byl podáván buď lenalidomid s dexamethasonem, nebo jen dexamethason samotný. Ze 353 pacientů ve studiích MM-009 a MM-010 užívajících lenalidomid/dexamethason bylo 45,6 % ve věku 65 let nebo starších. Ze 704 pacientů hodnocených ve studiích MM-009 a MM-010 bylo 44,6 % ve věku 65 let nebo starších.

V    obou studiích užívali pacienti ve skupině lenalidomid/dexamethason (len/dex) 25 mg lenalidomidu perorálně jednou denně v 1. - 21. den a odpovídající placebové tobolky jednou denně ve 22. - 28. den každého 28denního cyklu. Pacienti ve skupině placebo/dexamethason (placebo/dex) užívali 1 tobolku placeba v 1. - 28. den každého 28denního cyklu. Pacienti v obou léčebných skupinách užívali perorálně 40 mg dexamethasonu jednou denně v 1. - 4., 9. - 12. a 17. - 20. den každého 28denního cyklu po první 4 cykly terapie. Dávka dexamethasonu byla po uplynutí 4 cyklů snížena na 40 mg jednou denně v 1. - 4. den každého 28denního cyklu. V obou studiích léčba pokračovala až do progrese nemoci. V obou studiích byly povoleny úpravy dávek na základě klinických a laboratorních nálezů.

Primárním cílovým parametrem účinnosti v obou studiích byl čas do progrese (time to progression, TTP). Celkem bylo v rámci studie MM-009 hodnoceno 353 pacientů; 177 ve skupině lenalidomid/dexamethason a 176 ve skupině placebo/dexamethason. Ve studii MM-010 bylo celkem hodnoceno 351 pacientů; 176 ve skupině lenalidomid/dexamethason a 175 ve skupině placebo/dexamethason.

V    obou studiích byly počáteční demografické parametry a parametry vztahující se k onemocnění u skupin lenalidomid/dexamethason a placebo/dexamethason srovnatelné. Obě populace pacientů vykazovaly medián věku 63 let a srovnatelný poměr mužů a žen. Stav dle ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) byl u obou skupin srovnatelný, stejně jako počet a typ předchozích terapií.

Podle plánu prováděná prozatímní analýza obou studií ukázala, že kombinace lenalidomid/dexamethason je statisticky významně účinnější (p < 0,00001) než dexamethason samotný, co se týče primárního cílového parametru účinnosti, TTP (medián délky pokračovací léčby činil 98,0 týdnů). Četnost úplných odpovědí a celkových odpovědí ve skupině lenalidomid/dexamethason byla také významně vyšší než ve skupině dexamethason/placebo, a to v obou studiích. Výsledky těchto analýz následně vedly k odslepení obou studií, aby pacienti ve skupině placebo/dexamethason mohli užívat léčbu kombinací lenalidomid/dexamethason.

Rozšířená následná analýza účinnosti byla provedena se střední dobou pokračovací léčby 130,7 týdne. Tabulka 7 souhrnně uvádí výsledky analýzy účinnosti pokračovací léčby - souhrnné studie MM-009 a MM-010.

V    této souhrnné rozšířené analýze pokračovací léčby činil medián TTP 60,1 týdne (95 % interval spolehlivosti: 44,3; 73,1) u pacientů léčených lenalidomidem/dexamethasonem (N = 353) oproti

20,1 týdnům (95 % interval spolehlivosti: 17,7; 20,3) u pacientů léčených placebem/dexamethasonem (N = 351). Medián přežití bez progrese (progression free survival) činil 48,1 týdne (95 % interval spolehlivosti: 36,4; 62,1) u pacientů léčených lenalidomidem/dexamethasonem oproti 20,0 týdnům (95 % interval spolehlivosti: 16,1; 20,1) u pacientů léčených placebem/dexamethasonem. Medián délky léčby byl 44,0 týdny (min: 0,1, max: 254,9) pro lenalidomid/dexamethason a 23,1 týdne (min: 0,3; max: 238,1) pro placebo/dexamethason. Četnost úplných odpovědí (CR), částečných odpovědí (PR) a celkových odpovědí (CR+PR) ve skupině lenalidomid/dexamethason zůstává významně vyšší než ve skupině dexamethason/placebo, a to v obou studiích. Medián celkového přežití (overall survival) v rozšířené analýze pokračovací léčby souhrnných studií je 164,3 týdny (95 % interval spolehlivosti: 145,1; 192,6) u pacientů léčených lenalidomidem/dexamethasonem oproti 136,4 týdnům (95 % interval spolehlivosti: 113,1; 161,7) u pacientů léčených placebem/dexamethasonem. Ačkoli 170 z 351 pacientů randomizovaných k léčbě placebem/dexamethasonem dostávalo po progresi onemocnění nebo odslepení studií lenalidomid, souhrnná analýza celkového přežití prokázala statisticky významný prospěch v přežití skupiny původně léčené lenalidomidem/dexamethasonem oproti skupině léčené placebem/dexamethasonem (poměr rizika = 0,833, 95 % interval spolehlivosti = [0,687; 1,009], p = 0,045).

Tabulka 7:    Souhrn výsledků z analýz účinnosti od data ukončení rozšířené pokračovací léčby

- souhrnné studie MM-009 a MM-010 (ukončené 23. července 2008 a 2. března 2008 v tomto pořadí)

Cílový parametr	len/dex (n=353)	placebo/dex (n=351)
v Cas do události			Poměr rizika [95 % interval spolehlivosti] Hodnota pa

Cílový parametr	len/dex (n=353)	placebo/dex (n=351)
Cas do události			Poměr rizika [95 % interval spolehlivosti] Hodnota pa
Čas do progrese Medián [95 % interval spolehlivosti], týdny	60,1 [44,3; 73,1]	20,1 [17,7; 20,3]	0,350 [0,287; 0,426] p< 0,001
Přežití bez progrese Medián [95 % interval spolehlivosti], týdny	48,1 [36,4; 62,1]	20,0 [16,1; 20,1]	0,393 [0,326; 0,473] p< 0,001
Celkové přežití Medián [95 % interval spolehlivosti], týdny Četnost celkového přežití po 1 roce	164,3 [145,1; 192,6] 82 %	136,4 [113,1; 161,7] 75 %	0,833 [0,687; 1,009] p = 0,045
v Četnost odpovědí			Pravděpodobnost [95 % interval spolehlivosti], hodnota pb
Celková odpověď [n, %] Úplná odpověď [n, %]	212(60,1) 58 (16,4)	75 (21,4) 11(3,1)	5,53 [3,97; 7,71], p < 0,001 6,08 [3,13; 11,80], p < 0,001
a: Dvoustranný Mantel-Cox test, který porovnává		křivky přežívání mezi léčebnými skupinami.

b: Dvoustranný chi-kvadrát test s korekcí kontinuity.

Myelodysplastické syndromy

Účinnost a bezpečnost lenalidomidu byla hodnocena u pacientů s anémií závislou na transfuzi v důsledku myelodysplastických syndromů s nízkým rizikem nebo středním rizikem I. stupně, spojených s cytogenetickou abnormalitou delece 5q, a to s dalšími cytogenetickými abnormalitami či bez nich, ve dvou hlavních studiích: multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, 3ramenná studie fáze III, kde ve dvou skupinách byly podávány perorální dávky lenalidomidu (10 mg a 5 mg) a v jedné skupině bylo podáváno placebo (MDS-004), a multicentrická, jednoramenná, otevřená studie fáze II s lenalidomidem (10 mg) (MDS-003).

Výsledky uvedené níže zahrnují „intent to treat“ populaci hodnocenou ve studiích MDS-003 a MDS-004, samostatně jsou uvedeny také výsledky v podskupině s izolovanou delecí 5q (schválená indikace viz bod 4.1).

Ve studii MDS-004, v níž bylo rovnoměrně randomizováno 205 pacientů do skupin užívajících 10 mg lenalidomidu, 5 mg lenalidomidu nebo placebo, sestávala primární analýza účinnosti z porovnání výskytu odpovědi při nezávislosti na trasfuzi ve skupinách s 10 mg a 5 mg lenalidomidu oproti skupině s placebem (16 až 52 týdnů v dvojitě zaslepené fázi a celkem až 156 týdnů v otevřené fázi).

U pacientů, u kterých nebylo dosaženo alespoň mírné erytroidní odpovědi po 16 týdnech, byla léčba ukončena. Pacienti, u kterých bylo dosaženo alespoň mírné erytroidní odpovědi, mohli v léčbě pokračovat, pokud nedošlo k erytroidnímu relapsu, progresi onemocnění nebo nepřijatelné toxicitě.

U pacientů, kteří v úvodu dostávali placebo nebo 5 mg lenalidomidu a nedosáhli alespoň mírné erytroidní odpovědi po 16 týdnech léčby, byl povolen přechod z placeba na 5 mg lenalidomidu nebo pokračování v léčbě vyššími dávkami lenalidomidu (přechod z 5 mg na 10 mg).

Primární analýza účinnosti studie MDS-003, v níž 148 pacientů dostávalo lenalidomid v dávce 10 mg, sestávala z vyhodnocení účinnosti léčby lenalidomidem dosažením hematopoetického zlepšení u pacientů s myelodysplastickými syndromy s nízkým rizikem nebo středním rizikem I. stupně.

Tabulka 8:    Souhrn výsledků z analýz účinnosti - studie MDS-004 (dvojitě zaslepená fáze) a

_MDS-003, „intent to treat“ populace__

Cílový parametr		MDS-004 N = 205		MDS-003 N = 148
	10 mgŤ N = 69