Příbalový Leták

Repso 10 Mg

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

PŘÍLOHA I

Repso 10 mg potahované tablety Repso 20 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Repso 10 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje leflunomidum 10 mg.

Pomocné látky se známým účinkem

Jedna tableta obsahuje 97,25 mg monohydrátu laktosy a 3,125 mg bezvodé laktosy. Repso 20 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje leflunomidum 20 mg.

Pomocné látky se známým účinkem

Jedna tableta obsahuje 194,5 mg monohydrátu laktosy a 6,25 mg bezvodé laktosy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta).

Repso 10 mg potahované tablety

Bílá kulatá potahovaná tableta, s vyrytým „10“ na jedné straně a „L“ na druhé straně.

Repso 20 mg potahované tablety

Tmavě béžová potahovaná tableta trojúhelníkového tvaru, s vyrytým „20“ na jedné straně a „L“ na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Leflunomid je indikován k léčbě dospělých pacientů s

•    aktivní revmatoidní artritidou jako tzv. „chorobu-modifikující“ antirevmatikum (DMARD = disease-modifying antirheumatic drug),

•    aktivní psoriatickou artritidou.

Předchozí nebo současná léčba hepatotoxickými nebo hematotoxickými DMARD (např. metotrexátem) může vést ke zvýšenému riziku výskytu vážných nežádoucích účinků; zahájení léčby leflunomidem je tedy nutno pečlivě zvážit s tímto aspektem poměru očekávaného přínosu a možných rizik.

Navíc převedení z leflunomidu na jiné DMARD bez následné tzv. eliminační (washout) kúry (viz bod 4.4) může také zvýšit riziko vážných nežádoucích účinků dokonce i za dlouhou dobu po převedení.

4.2    Dávkování a způsob podání

Léčba by měla být zahájena i sledována specialistou se zkušenostmi v léčbě revmatoidní artritidy a psoriatické artritidy.

Alanin aminotransferáza (ALT) nebo sérová glutamopyruvát transferáza (SGPT) a úplné vyšetření krevního obrazu včetně stanovení diferenciálního počtu leukocytů a krevních destiček je nutno kontrolovat současně a se stejnou četností:

•    před zahájením léčby leflunomidem

•    každé 2 týdny během prvních 6 měsíců léčby a

•    potom každý 8. týden (viz bod 4.4)

Dávkování

•    U revmatoidní artritidy: léčba leflunomidem se zahajuje iniciální nárazovou dávkou 100 mg jedenkrát denně po dobu tří dnů. Vynechání nárazové dávky může snížit riziko nežádoucích účinků (viz bod 5.1).

Doporučená udržovací dávka je 10 až 20 mg leflunomidu jedenkrát denně podle závažnosti (aktivity) onemocnění.

•    U psoriatické artritidy: léčba leflunomidem se zahajuje iniciální nárazovou dávkou 100 mg jedenkrát denně po dobu tří dnů.

Doporučená udržovací dávka je 20 mg leflunomidu jedenkrát denně (viz bod 5.1).

Terapeutický efekt obvykle nastává po 4 až 6 týdnech a může se dále zlepšovat až 4 až 6 měsíců.

U pacientů s mírnou renální insuficiencí se nedoporučuje žádná úprava dávky.

U pacientů ve věku nad 65 let není žádná úprava dávky nutná.

Pediatrická populace

U pacientů mladších 18 let se Repso nedoporučuje, protože účinnost a bezpečnost u pacientů s juvenilní revmatoidní artritidou (JRA) dosud nebyla stanovena (viz body 5.1 a 5.2).

Způsob podání

Repso tablety jsou určeny pro perorální podání. Tablety se polykají celé s dostatečným množstvím tekutiny. Užívání leflunomidu s jídlem neovlivňuje míru jeho vstřebávání.

4.3 Kontraindikace

•    Hypersenzitivita na léčivou látku, na hlavní aktivní metabolit teriflunomid (zejména u pacientů se Stevens-Johnsonovým syndromem, toxickou epidermální nekrolýzou a multiformním erytémem v anamnéze) nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

•    Pacienti s poruchou jaterních funkcí.

•    Pacienti v těžkém stavu imunodeficience, např. AIDS.

•    Pacienti s významně poškozenou funkcí kostní dřeně nebo výraznou anemií, leukopenií, neutropenií či trombocytopenií vzniklými z jiných příčin než v důsledku revmatoidní nebo psoriatické artritidy.

•    Pacienti s těžkou infekcí (viz bod 4.4).

•    Pacienti se středně těžkou až těžkou renální insuficiencí z důvodů nedostatečných klinických zkušeností u této skupiny pacientů.

•    Pacienti s těžkou hypoproteinemií, např. u nefrotického syndromu.

•    Těhotné ženy, nebo ženy ve fertilním věku, které neužívají spolehlivou antikoncepci po dobu léčby leflunomidem a po jejím ukončení až do doby poklesu plazmatické koncentrace aktivního

metabolitu pod 0,02 mg/l (viz také bod 4.6). Před zahájením léčby leflunomidem musí být těhotenství vyloučeno.

• Kojící ženy (viz také bod 4.6).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Současné podávání hepatotoxických nebo hematotoxických DMARD (např. metotrexátu) se nedoporučuje.

Aktivní metabolit leflunomidu A771726 má dlouhý poločas, obvykle 1 až 4 týdny. Závažné nežádoucí účinky (např. hepatotoxicita, hematotoxicita nebo alergické reakce, viz níže) se mohou projevit i po ukončení léčby leflunomidem. V případech výskytu těchto toxických reakcí, nebo pokud je třeba z jiných důvodů A771726 rychle odstranit z těla, je nutné podstoupit eliminační kůru. Eliminační kúra může být podle klinické potřeby opakována.

Postup eliminační kúry a další doporučené postupy pro případ plánovaného nebo nechtěného těhotenství viz bod 4.6.

Jaterní reakce

Vzácně byly hlášeny během léčby leflunomidem případy těžkého poškození jater, včetně případů s fatálním zakončením. Většina případů se objevila během prvních 6 měsíců léčby. Obvykle se vyskytovala současná léčba jinými hepatotoxickými léky. Považuje se za nezbytné, že jsou přísně dodržována monitorovací doporučení.

Před zahájením léčby leflunomidem je nutno kontrolovat ALT (SGPT) enzymy ve stejných intervalech jako úplné vyšetření krevního obrazu (každé 2 týdny) během prvních šesti měsíců léčby a dále pak každých 8 týdnů.

Při zvýšení ALT (SGPT) na hodnoty mezi 2-3násobkem horní hranice normy, je možné zvažovat snížení dávky z 20 mg na 10 mg a monitorování musí být prováděno v týdenních intervalech. Pokud zvýšení ALT (SGPT) na více než dvojnásobek horní hranice normy přetrvává nebo pokud dojde ke zvýšení ALT na více než trojnásobek horní hranice normy, podávání leflunomidu musí být ukončeno a zahájena eliminační kúra. Doporučuje se, aby se v monitorování jaterních enzymů pokračovalo i po ukončení léčby leflunomidem, dokud hladiny jaterních enzymů neklesnou na normální hodnoty.

Při léčbě leflunomidem se doporučuje vyvarovat se konzumace alkoholu, který může mít aditivní hepatotoxický účinek.

U pacientů s hypoproteinemií lze očekávat zvýšené plazmatické hladiny aktivního metabolitu leflunomidu A771726, protože tento metabolit A771726 se vysoce váže na bílkoviny a je v játrech metabolizován a vylučován žlučí. Repso je kontraindikováno u pacientů s těžkou hypoproteinemií nebo poškozením jaterních funkcí (viz bod 4.3).

Kolitida

U pacientů léčených leflunomidem byla hlášena kolitida, včetně mikroskopické kolitidy. U pacientů léčených leflunomidem, kteří trpí neobjasněným chronickým průjmem, je třeba provést náležitá diagnostická vyšetření.

Hematologické reakce

Před začátkem léčby leflunomidem, dále každé 2 týdny během prvních 6 měsíců léčby a potom každý 8. týden je nutno provést společně s ALT úplné vyšetření krevního obrazu, včetně stanovení diferenciálního počtu leukocytů a krevních destiček.

U pacientů s anemií, leukopenií a/nebo trombocytopenií a u pacientů s porušenou funkcí kostní dřeně stejně jako u pacientů s rizikem útlumu kostní dřeně existuje zvýšené riziko vzniku hematologických poruch. V případě výskytu takových nežádoucích účinků je vhodné zvážit provedení eliminační kúry (viz níže), aby se snížila plazmatická koncentrace A771726.

Vyskytne-li se vážná hematologická reakce, např. pancytopenie, podávání přípravku Repso a případně další myelosupresivní léčby musí být přerušeno a je třeba zahájit eliminační kúru leflunomidu.

Kombinace s jinou léčbou

Podávání leflunomidu s antimalariky užívanými u revmatických chorob (např. chlorochin a hydroxychlorochin), intramuskulárně nebo perorálně podávaným zlatem, D-penicilaminem, azathioprinem a jinými imunosupresivy včetně inhibitorů tumor nekrotizujícího faktoru alfa dosud nebylo adekvátně prozkoumáno v randomizovaných klinických studiích (s výjimkou metotrexátu, viz bod 4.5). Nejsou proto známá rizika spojená s kombinovanou, zejména dlouhodobou, léčbou. Kombinace s jinými DMARD (např. metotrexátem) se nedoporučuje, protože taková léčba může vést k aditivní nebo dokonce synergické toxicitě (např. hepato nebo hematotoxicitě).

Současné podávání teriflunomidu s leflunomidem se nedoporučuje, protože leflunomid je parentní látka teriflunomidu.

Převádění na jinou léčbu

V důsledku dlouhodobého přetrvávání leflunomidu v těle může změna na jiné DMARD (např. metotrexát) bez provedení eliminační kúry (viz níže) navýšit aditivní riziko a tím zvýšit možnost vzniku nežádoucích účinků, dokonce i dlouhou dobu po převedení (tj. kinetická interakce, orgánová toxicita).

Podobně předcházející léčba hepatotoxickými nebo hematotoxickými přípravky (např. metotrexátem) může vést ke zvýšení vzniku nežádoucích účinků; proto musí být zahájení léčby vždy zváženo s ohledem na poměr očekávaného přínosu a možných rizik a v počáteční fázi po převedení se doporučuje důsledné monitorování.

Kožní reakce

Při výskytu ulcerózní stomatitidy se musí podávání leflunomidu ukončit.

U pacientů léčených leflunomidem byly jen velmi vzácně hlášeny případy Stevens-Johnsonova syndromu nebo toxické epidermální nekrolýzy a polékové reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS). Jakmile jsou pozorovány reakce na kůži a/nebo sliznicích, které vedou k podezření na tyto závažné nežádoucí účinky, je nutno podávání leflunomidu a případně veškeré další léčby, která by mohla tyto reakce vyvolat, okamžitě ukončit a zahájit eliminační kúru leflunomidu. V takových případech je nutné, aby vyloučení bylo úplné. Opětovné zahájení léčby leflunomidem je v těchto případech kontraindikováno (viz bod 4.3).

Po použití leflunomidu byla hlášena pustulózní psoriáza a zhoršení psoriázy. Je možné zvážit ukončení léčby s ohledem na pacientovo onemocnění a anamnézu.

Infekční onemocnění

Je známo, že léčivé přípravky s imunosupresivními vlastnostmi - stejně jako leflunomid - mohou způsobit vyšší vnímavost pacientů k infekcím, včetně oportunních infekcí. Infekce mohou mít těžší průběh a mohou proto vyžadovat včasnou a důraznou léčbu. V případě rozvinutí těžké nezvladatelné infekce může být nezbytné léčbu leflunomidem přerušit a provést eliminační kúru, jak je popsáno dále.

U pacientů, kteří dostávali leflunomid spolu s jinými imunosupresivy, se vzácně vyskytly případy progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML).

Před zahájením léčby mají být všichni pacienti testováni v souladu s lokálními doporučeními na aktivní a inaktivní („latentní“) tuberkulózu. To může zahrnovat anamnézu, možný předchozí kontakt s tuberkulózou a/nebo příslušné vyšetření jako například rentgen plic, tuberkulinový test a/nebo test založený na detekci uvolněného interferonu gama, podle toho co je vhodné. Předepisujícím lékařům se připomíná riziko falešně negativních výsledků tuberkulinového kožního testu především u pacientů, kteří jsou vážně nemocní nebo mají sníženou imunitu. Pacienty s tuberkulózou v anamnéze je třeba pečlivě sledovat z důvodu možné reaktivace infekce.

Respirační reakce

Během léčby leflunomidem bylo zaznamenáno intersticiální plicní onemocnění a také vzácné případy plicní hypertenze (viz bod 4.8). Riziko jejich výskytu může být zvýšené u pacientů s intersticiálním plicním onemocněním v anamnéze. Intersticiální plicní onemocnění je potenciálně smrtelné onemocnění, které může vzniknout náhle během léčby. Plicní symptomy jako kašel a dušnost mohou být důvodem pro přerušení léčby a případné další odpovídající vyšetření.

Periferní neuropatie

U pacientů léčených přípravkem Repso byly hlášeny případy periferní neuropatie. U většiny pacientů se stav po přerušení léčby přípravkem Repso zlepšil. Přesto byla v konečném výsledku značná variabilita, tj. u některých pacientů neuropatie odezněla, u některých však příznaky přetrvávaly. Riziko periferní neuropatie se také může zvýšit, pokud je pacient starší 60 let, pokud má souběžně jinou neurotoxickou léčbu anebo pokud má diabetes. Jestliže se u pacienta užívajícího přípravek Repso objeví periferní neuropatie, je zapotřebí zvážit ukončení léčby přípravkem Repso a zahájení eliminační kúry (viz bod 4.4).

Krevní tlak

Před zahájením léčby leflunomidem a dále pravidelně v jejím průběhu je nutno kontrolovat krevní tlak.

Rozmnožování (doporučení pro muže)

Pacienti mužského pohlaví by si měli být vědomi možné fetální toxicity přenášené muži. Během léčby leflunomidem by měla být zajištěna spolehlivá antikoncepce.

O riziku možné fetální toxicity přenášené jedinci mužského pohlaví nejsou dostupné žádné konkrétní informace. Testy na zvířatech, které by zjistily toto specifické riziko, nebyly provedeny. Aby se minimalizovalo jakékoliv možné riziko, doporučuje se mužům, kteří plánují otcovství, nejprve podávání leflunomidu přerušit a užívat buď 8 g cholestyraminu třikrát denně po dobu 11 dní nebo 50 g práškového aktivního uhlí čtyřikrát denně po dobu 11 dní.

Potom je třeba v obou případech nejprve stanovit koncentraci A771726 v plazmě a plazmatická koncentrace A771726 musí být znovu stanovena v intervalu nejméně 14 dní. Jsou-li obě naměřené koncentrace pod hodnotou 0,02 mg/l, je riziko fetální toxicity po následném vyčkávacím období dalších 3 měsíců velmi nízké.

Eliminační kúra

Podává se cholestyramin 8 g třikrát denně. Alternativně je možné podat 50 g aktivního uhlí v prášku čtyřikrát denně. Délka kompletní eliminační kúry je obvykle 11 dní. Délka může být upravena v závislosti na klinickém vyšetření a laboratorních hodnotách.

Laktosa

Přípravek Repso obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnou vrozenou intolerancí galaktosy, vrozeným deficitem laktázy nebo glukózo-galaktózovou malabsorbcí by neměli tento léčivý přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Více nežádoucích účinků může vzniknout v případě nedávno nebo současně užívaných hepatotoxických či hematotoxických léků, nebo následuje-li po léčbě leflunomidem podávání těchto léků bez provedení eliminační kúry (viz také bod 4.4 doporučení týkající se kombinace s jinou léčbou). Proto se doporučuje důsledné monitorování jaterních enzymů a hematologických parametrů v úvodní fázi po převedení.

Methotrexát

V malé studii (n=30), kde byl leflunomid (10-20 mg denně) podáván spolu s metotrexátem (10-25 mg týdně), bylo pozorováno 2-3násobné zvýšení jaterních enzymů u 5 ze 30 pacientů. Všechna zvýšení se normalizovala, ve dvou případech bez přerušení podávání obou léků a ve 3 případech po vysazení leflunomidu. Více než trojnásobné zvýšení bylo pozorováno u dalších 5 pacientů. Všechna tato zvýšení se rovněž normalizovala, ve dvou případech bez přerušení podávání obou léků a ve 3 případech po vysazení leflunomidu.

U pacientů s revmatoidní artritidou nebyla mezi leflunomidem (10-20 mg denně) a metotrexátem (10-25 mg týdně) prokázána žádná farmakokinetická interakce.

Očkování

O účinnosti a bezpečnosti očkování při léčbě leflunomidem nejsou dostupné žádné klinické údaje. Očkování živými atenuovanými vakcínami se však nedoporučuje. Je-li po ukončení léčby leflunomidem zvažováno podání živé vakcíny, je nutno mít na paměti dlouhý poločas leflunomidu.

Warfarin a další kumarinová antikoagulancia

Při souběžném podávání leflunomidu a warfarinu se vyskytly případy prodlouženého protrombinového času. Farmakodynamické interakce s warfarinem byly pozorovány u A771726 v klinické farmakologické studii (viz níže). Pokud je tedy warfarin nebo jiné kumarinové antikoagulans podáváno souběžně, doporučuje se pečlivé monitorování mezinárodního normalizovaného poměru (International Normalized Ratio, INR)

NSAID/Kortikosteriody

Pokud již pacient užívá nesteroidní protizánětlivá léčiva (NSAID) a/nebo kortikosteroidy, je možno v jejich podávání po zahájení léčby leflunomidem pokračovat.

Účinek dalších léčivých přípravků na leflunomid:

Cholestyramin nebo aktivní černé uhlí

U pacientů, kteří užívají leflunomid, se doporučuje nepoužívat současně cholestyramin nebo aktivní uhlí, protože by to vyvolalo rychlý a významný pokles plazmatické koncentrace A771726 (aktivního metabolitu leflunomidu; viz také bod 5). Předpokládá se, že je to způsobeno přerušením enterohepatální recyklace a/nebo gastrointestinální dialýzou A771726.

Inhibitory nebo induktory CYP450

In vitro studie inhibice na lidských jatemích mikrosomech naznačují, že cytochrom P450 (CYP) 1A2, 2C19 a 3A4 se zapojují do metabolismu leflunomidu. In vivo studie interakce s leflunomidem a cimetidinem [slabý nespecifický inhibitor cytochromu P450 (CYP)] neprokázaly žádný signifikantní dopad na expozici A771726. Po současném podání jedné dávky leflunomidu pacientům, kteří dostávali opakované dávky rifampicinu (nespecifický induktor cytochromu P450), se nejvyšší hladiny A771726 zvýšily přibližně o 40 %, zatímco AUC se signifikantně nezměnila. Mechanismus tohoto účinku je však nejasný.

Účinek leflunomidu na jiné léčivé přípravky

Perorální antikoncepce

Ve studii, kde byl leflunomid podáván současně s trifazickými perorálními kontraceptivy obsahujícími 30 ^g ethinylestradiolu zdravým dobrovolnicím, nebyla kontracepční aktivita tablet snížena a farmakokinetika A771726 byla v předpokládaném rozmezí. Farmakokinetická interakce s perorálními kontraceptivy byla pozorována s A771726 (viz níže).

Následující studie farmakokinetických a farmakodynamických interakcí byly provedeny s A771726 (hlavní aktivní metabolit leflunomidu). Protože podobné lékové interakce nemohou být u leflunomidu v doporučených dávkách vyloučeny, měly by být u pacientů léčených leflunomidem zváženy výsledky následujících výsledky studií a uvedená doporučení:

Účinek na repaglinid (substrát CYP2C8)

Zvýšení průměrného Cmax a AUC repaglinidu (Cmax 1,7krát a AUC 2,4krát) po opakovaných dávkách A771726 ukazuje, že A771726 je in vivo inhibitorem CYP2C8. Z důvodu možné vyšší expozice se proto doporučuje pečlivé sledování pacientů se souběžnou léčbou léčivými přípravky metabolizovanými CYP2C8, jako například repaglinidem, paklitaxelem, pioglitazonem nebo rosiglitazonem.

Účinek na kofein (substrát CYP1A2)

Snížení průměrného Cmax a AUC kofeinu (substrát CYP1A2) po opakovaných dávkách A771726 o 18 % u Cmax a 55% u AUC ukazuje, že A771726 může být slabý induktor CYP1A2 in vivo. Léčivé přípravky metabolizované CYP1A2 (jako například duloxetin, alosetron, teofylin a tizanid) by proto měly být užívány s opatrností, protože účinnost těchto přípravků může být snížena.

Účinek na substráty transportéru pro organické anionty 3 (Organic anion transporter 3, OAT3)

Zvýšení průměrného Cmax a AUC cefakloru (Cmax 1,43krát a AUC 1,54krát) po opakovaných dávkách A771726 ukazuje, že A771726 je inhibitor OAT3 in vivo. V případě souběžného podávání se substráty OAT3, jako například s cefaklorem, benzylpenicilinem, ciprofloxacinem, indometacinem, ketoprofenem, furosemidem, cimetidinem, metotrexátem, zidovudinem, se doporučuje zvýšená opatrnost.

Účinky na BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) a/nebo na substráty polypeptidu transportující organické anionty B1 a B3 (organic anion transportingpolypeptide B1 a B3, OATP1B1/B3)

Po opakovaných dávkách A771726 se zvýšilo průměrné Cmax a AUC rosuvastatinu (Cmax 2,65krát a AUC 2,51krát). Toto zvýšení v plasmě po expozici rosuvastatinem nicméně nemělo zřejmý vliv na aktivitu HMG-CoA reduktázy. Při souběžném užívání by dávka rosuvastatinu neměla překročit 10 mg jednou denně, pokud jsou užívány dohromady. Opatrnost se doporučuje také při souběžném podávání se substráty BCRP (např. methotrexát, topotecan, sulfasalazin, daunorubicin, doxorubicin) a s rodinou OATP, zejména s inhibitory HMG-CoA reduktázy (např. simvastatin, atorvastatin, pravastatin, metotrexát, nateglinid, repaglinid, rifampicin). Pacienti by měli být pečlivě monitorování s ohledem na znaky a příznaky nadměrné expozice léčivým přípravkem a mělo by být zváženo snížení dávky těchto léčivých přípravků.

Účinek na perorální antikoncepci (0,03 mg ethinylestradiolu a 0,15 mg levonorgestrelu)

Po opakovaných dávkách A771726 se zvýšilo průměrné Cmax a AUC0-24 ethinylestradiolu (C max 1,58krát a AUC0-24 1,54krát) a průměrné Cmax a AUC0-24 levonorgestrelu (Cmax 1,33krát a AUC0-24 1,41krát). I když se nepředpokládá, že má tato interakce vliv na účinnost perorální antikoncepce, měl by být zvážen typ léčby perorální antikoncepcí.

Účinek na warfarin (substrát CYP2C9)

Podávání opakovaných dávek A771726 nemělo žádný vliv na farmakokinetiku S-warfarinu, což signalizuje, že A771726 není inhibitorem ani induktorem CYP2C9.V porovnání s warfarinem samotným bylo nicméně při souběžném podávání A771726 s warfarinem pozorováno 25% snížení mezinárodního normalizovaného poměru (INR). Pečlivé sledování INR se proto doporučuje, pokud je warfarin podáván souběžně.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Aktivní metabolit leflunomidu, A771726, podávaný v průběhu těhotenství je podezřelý, že působí závažné vrozené vady. Repso je v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3).

Ženy, které mohou otěhotnět, musí užívat účinnou antikoncepci během a do 2 let po léčbě (viz níže „vyčkávací období“), nebo do 11 dnů po léčbě (viz níže zkrácenou “eliminační kúru“).

Pacientka má být informována o nutnosti neprodleně navštívit lékaře k provedení těhotenského testu v případě, že dojde k opoždění začátku menstruačního cyklu nebo pokud existují jiné známky svědčící pro těhotenství a je-li vyšetření pozitivní, lékař musí informovat pacientku o rizicích takového těhotenství. Zahájením dále popsané kúry eliminace léku, kterou se dosáhne rychlého snížení koncentrace aktivního metabolitu v krvi, je možné při prvním opoždění začátku menstruačního cyklu riziko poškození plodu leflunomidem snížit.

V    malé prospektivní studii u žen (n=64), které nechtěně otěhotněly během léčby leflunomidem a neužívaly jej déle než tři týdny po početí a které následně prodělaly proceduru eliminace leflunomidu, nebyly pozorovány žádné statisticky významné rozdíly (p=0,13) v celkové četnosti výskytu závažných strukturálních defektů (5,4 %) v porovnání s kteroukoliv ze srovnávacích skupin (4,2 % ve skupině se stejným onemocněním [n=108] a 4,2 % u zdravých těhotných žen [n=78]).

Ženám léčeným leflunomidem, které si přejí otěhotnět, se doporučuje provést jedno z následujících opatření, aby byla jistota, že plod nebude vystaven toxickým koncentracím metabolitu A771726 (cílová koncentrace je pod 0,02 mg/l):

Vyčkávací období

Je možné předpokládat, že plazmatické koncentrace A771726 budou přetrvávat nad hladinou 0,02 mg/l po delší dobu. Snížení koncentrace pod 0,02 mg/l lze očekávat až po 2 letech od ukončení léčby leflunomidem.

První měření plazmatické koncentrace A771726 se provede po 2 letech vyčkávacího období. Potom musí být plazmatická koncentrace A771726 stanovena znovu po alespoň 14denním intervalu. Jsou-li obě hodnoty koncentrací pod 0,02 mg/l, neočekává se žádné riziko teratogenity.

V    případě potřeby dalších informací o vyšetřování vzorků, prosím, kontaktujte držitele rozhodnutí o registraci nebo jeho místní zastoupení (viz bod 7).

Eliminační kúra

Po ukončení léčby leflunomidem:

•    se podává cholestyramin 8 g třikrát denně po dobu 11 dní,

•    alternativně se podává 50 g aktivního uhlí v prášku čtyřikrát denně po dobu 11 dní.

Po provedení jedné z těchto kúr je však rovněž nutná verifikace výsledku provedením dvou vyšetření s odstupem nejméně 14 dní a po prvním vyšetření s hodnotou plazmatické koncentrace pod 0,02 mg/l je do fertilizace nezbytné ještě jeden a půl měsíce vyčkat.

Ženy ve fertilním věku by měly být informovány, že budou-li chtít otěhotnět, budou muset po ukončení léčby leflunomidem do oplodnění vyčkat po dobu 2 let. Jestliže se jeví přibližně dvouleté vyčkávací období s nutností používání spolehlivé antikoncepce jako nepraktické, může být doporučeno provedení eliminační kúry.

Jak cholestyramin, tak i aktivní uhlí může ovlivňovat absorpci estrogenů a progestogenů do té míry, že v průběhu eliminační kúry cholestyraminem nebo aktivním uhlím nelze zaručit spolehlivý účinek perorální antikoncepce. Je proto vhodné zvolit použití jiné antikoncepční metody.

Kojení

Studie na zvířatech ukazují, že leflunomid nebo jeho metabolity přecházejí do mateřského mléka. Kojící ženy proto nesmí leflunomid užívat.

Fertilita

Výsledky studií na zvířatech neprokázaly žádné účinky na fertilitu mužů ani žen, avšak ve studiích toxicity po opakovaném podávání byly zjištěny nežádoucí účinky na mužské reprodukční orgány (viz bod 5.3).

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

V případě výskytu nežádoucích účinků, jako jsou závratě, může být narušena schopnost pacienta soustředit se a rychle reagovat. V takových případech by pacient neměl řídit vozidla ani obsluhovat stroje.

4.8    Nežádoucí účinky

Souhrnný bezpečnostní profil

Nejčastěji se vyskytující nežádoucí účinky leflunomidu jsou: mírné zvýšení tlaku krve, leukopenie, parestézie, bolest hlavy, závrať, průjem, nausea, zvracení, onemocnění ústní sliznice (např. aftózní stomatitis, ulcerace v ústech), bolest břicha, zvýšená ztráta vlasů, ekzém, vyrážka (včetně makulopapulózní vyrážky), svědění, suchá kůže, tenosynovitis, zvýšená CPK, anorexie, úbytek váhy (obvykle nevýrazný), asténie, mírné alergické reakce a zvýšení jaterních parametrů (transaminázy (hlavně ALT), méně často gama-GT, alkalická fosfatáza, bilirubin).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Četnosti jsou definovány následujícím způsobem: velmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); méně časté (> 1/1000 až < 1/100); vzácné (> 1/10000 až < 1/1000); velmi vzácné <1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Infekce a infestace

Vzácné:    závažné infekce, včetně sepse, která může být fatální.

Tak jako jiná léčiva s imunosupresivním potenciálem, i leflunomid může zvýšit náchylnost na infekce, včetně oportunní infekce (viz též bod 4.4). Celkový výskyt infekcí tedy může vzrůst (zvláště u rinitidy, bronchitidy a pneumonie).

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)

Užíváním některých imunosupresivních přípravků se zvyšuje riziko malignity, zvláště lymfoproliferativních poruch.

Poruchy krve a lymfatického systému

Časté:

Méně časté: Vzácné:

Velmi vzácné:


leukopenie (leukocyty > 2 g/l)

anemie, mírná trombocytopenie (destičky < 100 g/l)

pancytopenie (pravděpodobně antiproliferativním mechanizmem), leukopenie

(leukocyty <2 g/l), eozinofilie

agranulocytóza

Recentní, současné nebo následné užívání přípravků s myelotoxickým účinkem může být spojeno s vyšším rizikem hematologických účinků.

Poruchy imunitního systému

Časté:    mírné alergické reakce

Velmi vzácné:    různé anafylaktické/ anafylaktoidní reakce, vaskulitida, včetně kožní nekrotizující

vaskulitidy

Poruchy metabolismu a výživy

Časté:

Méně časté: Vzácné: Není známo:


zvýšení CPK

hypokalémie, hyperlipidémie, hypofosfatémie

zvýšení LDH

hypourikémie

Psychiatrické poruchy Méně časté: úzkost

Poruchy nervového systému

Časté:    parestezie, bolesti hlavy, závratě, periferní neuropatie

Srdeční poruchy

Časté:    mírné zvýšení krevního tlaku

Vzácné:    výrazné zvýšení krevního tlaku

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Vzácné:    intersticiální plicní onemocnění (včetně intersticiální pneumonitidy), které může

být fatální

Není známo:    plicní hypertenze

Gastrointestinální poruchy

Časté:    průjem, nausea, zvracení, orální slizniční poruchy (např.: aftózní stomatitida, ústní

ulcerace), bolesti břicha; kolitida včetně mikroskopické kolitidy, např. lymfocytární kolitida, kolagenní kolitida

Méně časté:    nechutenství

Velmi vzácné:    pankreatitida

Poruchy jater a žlučových cest

Časté:

Vzácné:

Velmi vzácné:


zvýšení jaterních parametrů (transaminázy, /speciálně ALT/, méně často gamma-GT a alkalické fosfatázy, bilirubinu) hepatitida, žloutenka/cholestáza

vážná jaterní onemocnění jako selhání jater a akutní hepatální nekróza, které mohou být fatální.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Časté:

Méně časté: Velmi vzácné: Není známo:


zvýšená ztráta vlasů, ekzémy, vyrážka (včetně makulopapulózní vyrážky), pruritus,

suchá kůže

kopřivka

toxická epidermální nekrolýza, Stevens-Johnsonův syndrom, multiformní erytém kožní lupus erythematodes, pustulózní psoriáza nebo zhoršení psoriázy, léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS)

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Časté:    tendosynovitida

Méně časté:    ruptura šlachy

Poruchy ledvin a močových cest

Není známo:    selhání ledvin

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Není známo:    nevýznamné (reverzibilní) snížení koncentrace spermií, celkového počtu spermií a

rychlé progresivní motility

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Časté:    anorexie, snížení váhy (obvykle nevýrazné), asténie

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Symptomy

Byly hlášeny případy chronického předávkování u pacientů užívajících Repso v denních dávkách pětinásobně vyšších než je doporučená denní dávka a případy akutního předávkování u dospělých a dětí. Ve většině případů hlášených předávkování nebyly uvedeny žádné nežádoucí účinky. Nežádoucími účinky, které byly v souladu s bezpečnostním profilem leflunomidu byly: bolest břicha, nevolnost, průjem, zvýšené jaterní enzymy, anemie, leukopenie, svědění a kožní vyrážka.

Léčba

V případě předávkování nebo toxicity je doporučeno podávat cholestyramin nebo aktivní uhlí za účelem urychlení eliminace. U tří zdravých dobrovolníků vedlo perorální podávání cholestyraminu v dávce 8 g třikrát denně po dobu 24 hodin ke snížení plazmatické koncentrace A771726 přibližně o 40 % za 24 hodin a 49-65 % za 48 hodin.

Podáváním aktivního uhlí (v suspenzi připravené z prášku) perorálně nebo nasogastrickou sondou (50 g po 6 hodinách po dobu 24 hodin) se dosáhlo snížení plazmatické koncentrace aktivního metabolitu A771726 o 37 % za 24 hodin a 48 % za 48 hodin.

Je-li z klinického hlediska zapotřebí, může se eliminační kúra opakovat.

Studie sledující jak hemodialýzu, tak CAPD (kontinuální peritoneální dialýzu) naznačují, že primární metabolit leflunomidu A771726 nelze odstranit dialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: selektivní imunosupresiva, ATC kód: L04AA13 Farmakologie u člověka

Leflunomid je chorobu modifikující antirevmatikum s antiproliferativními vlastnostmi. Farmakologie u zvířat

Leflunomid je účinný u zvířecích modelů artritidy a jiných autoimunních chorob a u transplantací, zvláště je-li podáván v průběhu senzibilizační fáze. Leflunomid má imunomodulační / imunosupresivní vlastnosti, působí jako antiproliferativní agens a vyznačuje se protizánětlivými vlastnostmi. U zvířecích modelů autoimunních chorob má leflunomid nejlepší protektivní účinek, je-li podáván v časné fázi progrese choroby.

In vivo je rychle a téměř zcela metabolizován na A771726, který je aktivní in vitro a předpokládá se, že je zodpovědný za léčebný účinek.

Mechanismus účinku

Aktivní metabolit leflunomidu A771726 inhibuje u člověka enzym dihydroorotát dehydrogenázu (DHODH) a vykazuje antiproliferativní aktivitu.

Klinická účinnost a bezpečnost

Revmatoidní artritida

Účinnost přípravku Repso v léčbě revmatoidní artritidy byla sledována ve 4 kontrolovaných studiích (jedné ve fázi II a třech ve fázi III). Ve studii fáze II (č. YU203) bylo randomizováno 402 subjektů s aktivní revmatoidní artritidou k placebu (n=102), leflunomidu 5 mg (n=95), 10 mg (n=101) nebo 25 mg/den (n=104). Trvání léčby bylo 6 měsíců.

Všichni pacienti léčení leflunomidem ve studiích fáze III užívali nejprve iniciální nárazovou dávku 100 mg po dobu 3 dnů.

Studie MN301 randomizovala 358 subjektů s aktivní revmatoidní artritidou k leflunomidu 20 mg/den (n=133), sulfasalazinu 2 g/den (n=133), nebo placebu (n=92). Délka trvání léčby byla 6 měsíců.

Studie MN303 byla připravena jako volitelné šestiměsíční zaslepené pokračování studie MN301 bez placebové větve, což poskytlo výsledky srovnání dvanáctiměsíčního podávání leflunomidu a sulfasalazinu.

Studie MN302 randomizovala 999 subjektů s aktivní revmatoidní artritidou k leflunomidu v dávce 20 mg/den (n=501) nebo k methotrexátu v dávce 7,5 mg/týden se zvýšením na 15 mg/týden (n=498). Suplementace folátu byla volitelná a využita byla pouze u 10 % pacientů. Doba léčby byla 12 měsíců.

Studie US301 randomizovala 482 subjektů s aktivní revmatoidní artritidou k leflunomidu 20 mg/den (n=182), methotrexátu 7,5 mg/týden se zvýšením na 15 mg/týden (n=182), nebo k placebu (n=118). Všichni pacienti dostávali rovněž folát v dávce 1 mg dvakrát denně. Doba léčby byla 12 měsíců.

Leflunomid v denních dávkách alespoň 10 mg (10-25 mg ve studii YU203, 20 mg ve studiích MN301 a US301) byl statisticky významně lepší než placebo při potlačení známek a příznaků revmatoidní artritidy ve všech 3 placebem kontrolovaných studiích. Četnost klinické odpovědi dle ACR (American College of Rheumatology) klasifikace byla ve studii YU203 27,7 % u placeba, 31,9 % u dávky 5 mg, 50,5 % u 10 mg a 54,5 % u 25 mg leflunomidu denně. Ve studiích fáze III byla četnost klinické odpovědi dle ACR u leflunomidu 20 mg/den versus placebo 54,6 % versus 28,6 % (studie MN301) a

49.4    % versus 26,3 % (studie US301). Po 12 měsících aktivní léčby, byla četnost klinické odpovědi dle ACR u pacientů léčených leflunomidem 52,3 % (studie MN301/303), 50,5 % (studie MN302) a

49.4    % (studie US301) ve srovnání s 53,8 % (studie MN301/303) u pacientů léčených sulfasalazinem, s 64,8 % (studie MN302) a 43,9 % (studie US301) u pacientů léčených metotrexátem. Ve studii MN302 byl leflunomid signifikantně méně účinný než metotrexát. Ve studii US301 však nebyl pozorován žádný signifikantní rozdíl mezi leflunomidem a metotrexátem u primárních ukazatelů účinnosti. Žádný rozdíl nebyl pozorován rovněž mezi leflunomidem a sulfasalazinem (studie MN301). Účinek léčby leflunomidem byl evidentní po 1 měsíci léčby, stabilizován do 3 - 6 měsíců a přetrvával po celou dobu léčby.

Randomizovaná, dvojitě slepá, non- inferioritní srovnávací studie porovnávala relativní účinnost dvou odlišných denních udržovacích dávek leflunomidu 10 mg a 20 mg. Z výsledků lze vyvodit, že účinnost byla lepší u udržovací dávky 20 mg, na druhé straně denní udržovací dávka 10 mg má lepší bezpečnostní profil.

Pediatrická populace

Leflunomid byl studován v jednoduché multicentrické, randomizované, dvojitě slepé, aktivně kontrolované studii na 94 pacientech (47 v každé větvi) s juvenilní revmatoidní artritidou s polyartikulárním průběhem. Pacienti byli ve věku 3-17 let s aktivním polyartikularním průběhem JRA bez ohledu na počáteční typ, kteří nebyli dříve léčeni metotrexátem nebo leflunomidem. V této studii byly počáteční a udržovací dávky určeny podle 3 hmotnostních kategoriích: < 20 kg, 20-40 kg a > 40 kg. Po 16-ti týdnech léčby byl rozdíl v léčebné odpovědi na JRA statisticky významný ve prospěch metotrexátu. Definice zlepšení (DOI) > 30 % (p=0,02). Podle dotazovaných se tato léčebná odpověď udržela po 48 týdnů. (viz bod 4.2).

Charakter nežádoucích účinků leflunomidu a metotrexátu se zdál být stejný, ale dávka použitá u pacientů s nižší tělesnou hmotností měla za následek relativně nižší expozici (viz bod 5.2). Tato data nedovolují stanovit efektivní a bezpečné doporučené dávkování.

Psoriatická artritida

Účinnost přípravku Repso byla prokázána u 188 pacientů s psoriatickou artritidou léčených dávkou 20 mg/den v randomizované, kontrolované dvojitě slepé studii 3L01. Léčba trvala 6 měsíců.

Leflunomid v dávce 20 mg/den byl u pacientů s psoriatickou artritidou významně účinnější ve zmírnění symptomů artritidy ve srovnání s placebem: pacientů s odpovědí na léčbu podle PsARC (kritéria odezvy na léčbu psoriatické artritidy) bylo ve skupině leflunomidu 59 % a ve skupině placebo

29,7 % po 6 měsících (p < 0,0001). Účinek leflunomidu na zlepšení funkce a snížení kožních projevů byl mírný.

Studie po uvedení přípravku na trh

Randomizovaná studie hodnotila míru klinické účinnosti odpovědi na léčbu u pacientů s časnou RA, kteří dosud nebyli léčeni DMARDs (n=121) a dostávali 20 mg nebo 100 mg leflunomidu ve dvou paralelních skupinách během úvodního třídenního dvojitě zaslepeného období. Toto úvodní období bylo následováno otevřenou udržovací fází v délce 3 měsíců, během nichž dostávaly obě skupiny 20 mg leflunomidu/den. U studované populace nebylo zjištěno žádné zvýšení celkové prospěšnosti při použití režimu s úvodní dávkou 100 mg. Bezpečnostní údaje v obou léčebných skupinách byly v souladu se známým bezpečnostním profilem leflunomidu, nicméně ve skupině s úvodní dávkou 100 mg leflunomidu byla tendence ke zvýšení incidence gastrointestinálních nežádoucích účinků a zvýšení hodnot jaterních enzymů.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Leflunomid je rychle přeměňován na aktivní metabolit A771726 cestou metabolismu prvního průchodu (otevření kruhu) ve střevní stěně a játrech. Ve studii s radioaktivně značeným 14C-leflunomidem na třech zdravých dobrovolnících nebyl v plazmě, moči ani stolici detekován žádný nezměněný leflunomid. V jiných studiích byly nezměněné koncentrace leflunomidu v plazmě detekovány pouze vzácně, avšak v hodnotách ng/ml. Jediným detekovaným radioaktivně značeným metabolitem v plazmě byl A771726. Tento metabolit je zodpovědný za veškerou in vivo aktivitu přípravku Repso.

Absorpce

Údaje o vylučování ze studie s 14C ukazují, že se nejméně 82-95 % dávky vstřebává. Čas pro dosažení maximálních plazmatických koncentrací A771726 je velmi variabilní; maximální plazmatické hladiny mohou být dosaženy mezi 1 hodinou a 24 hodinami po jednorázovém podání. Leflunomid se může podávat s jídlem, protože míra vstřebávání po jídle je srovnatelná s mírou vstřebávání nalačno. Vzhledem k velmi dlouhému poločasu A 771726 (přibližně 2 týdny) byla v klinických studiích pro usnadnění rychlého dosažení rovnovážného stavu hladin A771726 podávána po 3 dny úvodní dávka 100 mg. Odhaduje se, že bez této úvodní dávky by dosažení rovnovážného stavu plazmatických koncentrací vyžadovalo téměř dva měsíce podávání udržovací dávky. Ve vícedávkových studiích u pacientů s revmatoidní artritidou byly farmakokinetické parametry A771726 lineární v rozmezí dávek 5-25 mg. V těchto studiích klinický účinek úzce souvisel s plazmatickou koncentrací A771726 a s denní dávkou leflunomidu. Při dávce 20 mg/den je průměrná plazmatická koncentrace A771726 za rovnovážného stavu přibližně 35 ^g/ml. Za rovnovážného stavu dochází ke 33- až 35-násobné kumulaci plazmatických hladin ve srovnání s jednorázovým podáním.

Distribuce

V lidské plazmě se A771726 vysoce váže na bílkoviny (albumin). Volná frakce A771726 je přibližně 0,62 %. Vazba A771726 je v rozsahu terapeutických koncentrací lineární. Vazba A771726 byla mírně snížená a více proměnlivá v plazmě pacientů s revmatoidní artritidou nebo chronickou renální insuficiencí. Rozsáhlá vazba A771726 na bílkoviny by mohla způsobit vytěsnění jiných vysoce vázaných léků. Studie in-vitro sledující interakce vazeb na plazmatické bílkoviny s warfarinem v klinicky účinných koncentracích však neprokázaly žádné interakce. Podobné studie ukazují, že ani ibuprofen a diklofenak nevytěsňují A771726 z vazby, zatímco volná frakce A771726 se zvýší 2-3násobně v přítomnosti tolbutamidu. A771726 vytěsňuje ibuprofen, diklofenak a tolbutamid, ale volná frakce těchto látek je zvýšena pouze o 10-50 %. Nic nesvědčí pro to, že jsou tyto účinky klinicky významné. V souladu s vysokou vazebností má A771726 nízký zdánlivý distribuční objem (přibližně 11 litrů). Preferenční absorpce erytrocyty není zjištěna.

Biotransformace

Leflunomid je metabolizován na jeden hlavní (A771726) a mnoho vedlejších metabolitů, včetně TFMA (4-trifluorometylanilin). Metabolická biotransformace leflunomidu na A771726 a následný metabolismus A771726 nejsou řízeny jediným enzymem a bylo prokázáno, že k nim dochází v mikrozomální a cytosolové buněčné frakci. Interakční studie s cimetidinem (nespecifický inhibitor cytochromu P450) a rifampicinem (nespecifický induktor cytochromu P450) ukazují, že CYP enzymy se účastní in-vivo metabolismu leflunomidu pouze v malém rozsahu.

Eliminace

Eliminace A771726 je pomalá s clearancí okolo 31 ml/hod. Eliminační poločas u pacientů je přibližně 2 týdny. Po podání radioaktivně značené dávky leflunomidu byla radioaktivita ve stejné míře detekována ve stolici (pravděpodobně biliární vylučování) a moči. A771726 byl detekovatelný v moči a ve stolici ještě 36 dní po jednorázovém podání. Základními metabolity v moči byly glukuronové deriváty leflunomidu (zvláště ve vzorcích odebraných v průběhu 0-24 hod) a A 771726 deriváty kyseliny oxanilové. Základní látkou ve stolici byl A771726.

U člověka bylo prokázáno, že perorální podávání práškového aktivního uhlí v suspenzi nebo cholestyraminu vede k rychlému a signifikantnímu zvýšení rychlosti eliminace A771726 a postupnému poklesu plazmatických koncentrací (viz bod 4.9). Předpokládá se, že je to způsobeno gastrointestinální dialýzou a / nebo přerušením enterohepatální recyklace.

Porucha funkce ledvin

Leflunomid byl podán perorálně v jednorázové dávce 100 mg třem hemodialyzovaným pacientům a třem pacientům na kontinuální peritoneální dialýze (CAPD). Farmakokinetické parametry A 771726 u CAPD pacientů vypadaly podobně jako u zdravých dobrovolníků. Rychlejší eliminace A771726, pozorovaná u hemodialyzovaných pacientů, nebyla způsobena extrakcí léku do dialyzačního roztoku.

Porucha funkce jater

O léčbě pacientů s poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné informace. Aktivní metabolit A771726 se vysoce váže na bílkoviny a je vylučován cestou jaterního metabolismu a biliární sekrecí. Tyto procesy mohou být při dysfunkci jater ovlivněny.

Pediatrická populace

Farmakokinetika A771726 následující po perorálním podání leflunomidu byla zkoumána na 73 dětských pacientech ve věku od 3 do 17 let s polyartikulárním průběhem juvenilní revmatoidní artritidy (JRA). Výsledky farmakokinetických analýz populace těchto studií ukázaly, že dětští pacienti s tělesnou hmotností < 40 kg mají sníženou systémovou expozici (měřeno podle Css) A771726 vzhledem k dospělým pacientům s revmatoidní artritidou (viz bod 4.2).

Starší pacienti

Omezené farmakokinetické údaje u starších osob (> 65 let) se v podstatě shodují s farmakokinetikou mladších dospělých jedinců.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Akutní toxicita leflunomidu byla hodnocena ve studiích u myší a potkanů po perorálním a intraperitoneálním podání. Opakované perorální dávky leflunomidu podávané po dobu až 3 měsíců myším, až 6 měsíců potkanům a psům a až 1 měsíce opicím prokázaly, že hlavními cílovými orgány toxicity jsou kostní dřeň, krev, gastrointestinální trakt, kůže, slezina, thymus a lymfatické uzliny. Hlavními účinky byly anémie, leukopenie, snížení počtu trombocytů a panmyelopatie, které odrážejí základní mechanismus účinku látky (inhibice syntézy DNA). U potkanů a psů byla nalezena Heinzova a/nebo Howell-Jollyho tělíska. Další účinky postihující srdce, játra, rohovku a dýchací ústrojí jsou infekce způsobné v důsledku imunosuprese. Dávky vyvolávající toxicitu u zvířat jsou ekvivalentní terapeutickým dávkám u člověka.

Leflunomid neprokázal žádné mutagenní účinky. Vedlejší metabolit TFMA (4-trifluorometylanilin) sice způsoboval in-vitro klastogenicitu a bodovou mutaci, ale o jeho potenciálu vyvolávat tento účinek in-vivo nejsou dostatečné informace.

V jedné studii kancerogenity na potkanech neprokázal leflunomid žádný kancerogenní potenciál. Ve studii kancerogenity na myších byla vyšší incidence maligního lymfomu u samců ze skupiny dostávající nejvyšší dávky. Předpokládá se, že to bylo výsledkem imunosupresivní aktivity leflunomidu. U samic myší byla zaznamenána v závislosti na dávce vyšší incidence bronchioloalveolárního adenomu a karcinomu plic. Aplikace těchto nálezů u myší je v rámci klinického použití leflunomidu nejistá.

Ve zvířecích modelech neměl leflunomid antigenní účinek.

Leflunomid byl embryotoxický a teratogenní u potkanů a králíků v dávkách odpovídajících terapeutickému rozmezí u člověka a vyvolal nežádoucí účinky v samčích reprodukčních orgánech (studie toxicity po opakovaném podávání). Fertilita nebyla snížena.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek

Repso 10 mg potahované tablety

Jádro tablety Monohydrát laktosy Povidon

Krospovidon typ A Předbobtnalý škrob Mastek

Koloidní bezvodý oxid křemičitý Laktosa

Magnesium-stearát

Potah tablety Oxid titaničitý (E171)

Polydextrosa Hypromelosa (E464)

Triethyl-citrát (E1505)

Makrogol 8000

Repso 20 mg potahované tablety

Jádro tablety Monohydrát laktosy Povidon

Krospovidon typ A Předbobtnalý škrob Mastek

Koloidní bezvodý oxid křemičitý Laktosa

Magnesium-stearát

Potah tablety

Oxid titaničitý (E171)

Hypromelosa (E464)

Makrogol 400

Žlutý oxid železitý (E172)

Polysorbát (E433)

Hlinitý lak chinolinové žluti (E104) Hlinitý lak indigokarmínu (E132)

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

Repso 10 mg potahované tablety HDPE lahvičky s tabletami: 2 roky Blistry: 2 roky

Repso 20 mg potahované tablety HDPE lahvičky s tabletami: 2 roky Blistry: 18 měsíců

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

HDPE lahvičky: Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Blistry: Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

6.5    Druh obalu a obsah balení

HDPE lahvička s polypropylenovým šroubovacím uzávěrem. Velikost balení 30 a 100 potahovaných tablet.

OPA/Alu/PVC - Aluminiové blistry. Velikost balení 28, 30 a 100 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky pro likvidaci.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva B.V.

Swensweg 5 2031 GA Haarlem Nizozemsko

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/11/674/001-010

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 14. března 2011 Datum posledního prodloužení registrace:

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky: http://www.ema.europa.eu

PŘÍLOHA II

A.    VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C.    DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Jméno a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

TEVA Pharmaceutical Works Private Limited Company Pallagi út 13 4042 Debrecen Maďarsko

Pharmachemie B.V.

Swensweg 5 2031 GA Haarlem Nizozemsko

TEVA UK Ltd

Brampton Road, Hampden Park Eastbourne, East Sussex,

BN22 9AG Velká Británie

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za propouštění příslušné šarže.

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz Příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE • Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti

Požadavky pro předkládání pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

   Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

•    na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,

•    při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

Držitel rozhodnutí o registraci musí zajistit, aby všichni lékaři, u kterých se předpokládá, že budou předepisovat/používat přípravek Repso, obdrželi edukační materiál pro lékaře, který bude obsahovat:

•    Souhrn údajů o přípravku

•    Informační leták pro lékaře

Informační leták pro lékaře musí obsahovat následující klíčová sdělení:

•    Informaci o tom, že existuje riziko závažného poškození jater, a proto je důležité pravidelně měřit hladiny ALT (SGPT) a kontrolovat funkci jater. Tento leták musí poskytovat informace o snížení dávek, ukončení léčby a eliminační kúře.

•    Informaci o zjištěném riziku synergického hepato- nebo hematotoxického účinku při kombinaci s terapií jinými chorobu modifikujícími léky (DMARDs) (např. metotrexát).

•    Informaci o riziku teratogenity a tudíž o nutnosti vyvarovat se otěhotnění, dokud nejsou plazmatické hladiny leflunomidu na přijatelné úrovni. Lékaře i pacienty je zapotřebí upozornit, že je pro tento účel dostupná poradenská služba, která poskytne informace o laboratorním stanovení hladiny leflunomidu v plazmě.

•    Informaci o riziku infekcí, včetně oportunních infekcí, a kontraindikaci u pacientů se sníženou funkcí imunitního systému.

•    Informaci o tom, že je zapotřebí pacienty upozornit na závažná rizika spojená s léčbou leflunomidem a poskytnout radu ohledně vhodných preventivních opatření v průběhu léčby.

PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU


Repso 10 mg potahované tablety leflunomidum


2 OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK


Jedna potahovaná tableta obsahuje leflunomidum 10 mg.


3.    SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


Tento léčivý přípravek obsahuje laktosu (další informace viz Příbalová informace).


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ


Potahovaná tableta

28 potahovaných tablet 30 potahovaných tablet 100 potahovaných tablet


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ


Tablety polykejte v celku.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.


6.    ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ZE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ


Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST


Použitelné do:


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


Uchovávejte při teplotě do 25 °C.


10 ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ_


11 NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI


Teva B.V. Swensweg 5 2031 GA Haarlem Nizozemsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA


EU/1/11/674/003 28 potahovaných tablet EU/1/11/674/004 30 potahovaných tablet EU/1/11/674/005 100 potahovaných tablet


13. ČÍSLO ŠARŽE


c.s.:


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVE PÍSMU


Repso 10 mg potahované tablety


MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH BLISTR


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA PODÁNÍ


Repso 10 mg potahované tablety leflunomidum


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI


Teva B.V.


3. POUŽITELNOST


EXP:


4. ČÍSLO ŠARŽE


c.s.:


5. JINÉ


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU


Repso 10 mg potahované tablety leflunomidum


2 OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK


Jedna potahovaná tableta obsahuje leflunomidum 10 mg.


3.    SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


Tento přípravek obsahuje laktosu (další informace viz Příbalová informace).


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ


Potahovaná tableta

30 potahovaných tablet 100 potahovaných tablet


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ


Tablety polykejte v celku.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.


6.    ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ZE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ


Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST


Použitelné do:


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


Uchovávejte při teplotě do 30 °C.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKU NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ_


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI


Teva B.V. Swensweg 5 2031 GA Haarlem Nizozemsko


12 REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA


EU/1/11/674/001 30 potahovaných tablet EU/1/11/674/002 100 potahovaných tablet


13. ČÍSLO ŠARŽE


c.s.:


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVE PÍSMU


Repso 10 mg potahované tablety


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU


Repso 10 mg potahované tablety leflunomidum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK


Jedna potahovaná tableta obsahuje leflunomidum 10 mg.


3.    SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


Tento léčivý přípravek obsahuje laktosu (další informace viz Příbalová informace).


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ


Potahovaná tableta

30 potahovaných tablet 100 potahovaných tablet


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ


Perorální podání.


6.    ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ZE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST


Použitelné do:


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


Uchovávejte při teplotě do 30 °C.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ_


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI


Teva B.V.

12 REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/11/674/001 30 potahovaných tablet EU/1/11/674/002 100 potahovaných tablet

13. ČÍSLO ŠARŽE c.s.:

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ

16. INFORMACE V BRAILLOVE PÍSMU

Repso 10 mg potahované tablety

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU


Repso 20 mg potahované tablety leflunomidum


2 OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK


Jedna potahovaná tableta obsahuje leflunomidum 20 mg.


3.    SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


Tento léčivý přípravek obsahuje laktosu (další informace viz Příbalová informace).


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ


Potahovaná tableta

28 potahovaných tablet 30 potahovaných tablet 100 potahovaných tablet


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ


Tablety polykejte v celku.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.


6.    ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ZE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ


Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST


Použitelné do:


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


Uchovávejte při teplotě do 25 °C.


10 ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ_


11 NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI


Teva B.V. Swensweg 5 2031 GA Haarlem Nizozemsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA


EU/1/11/674/008 28 potahovaných tablet EU/1/11/674/009 30 potahovaných tablet EU/1/11/674/010 100 potahovaných tablet


13. ČÍSLO ŠARŽE


c.s.:


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVE PÍSMU


Repso 20 mg potahované tablety


MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH BLISTR


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA PODÁNÍ


Repso 20 mg potahované tablety leflunomidum


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI


Teva B.V.


3. POUŽITELNOST


EXP:


4. ČÍSLO ŠARŽE


c.s.:


5. JINÉ


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU


Repso 20 mg potahované tablety leflunomidum


2 OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK


Jedna potahovaná tableta obsahuje leflunomidum 20 mg.


3.    SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


Tento léčivý přípravek obsahuje laktosu (další informace viz Příbalová informace).


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ


Potahovaná tableta

30 potahovaných tablet 100 potahovaných tablet


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ


Tablety polykejte v celku.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.


6.    ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ZE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ


Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST


Použitelné do:


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


Uchovávejte při teplotě do 30 °C.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKU NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ_


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI


Teva B.V. Swensweg 5 2031 GA Haarlem Nizozemsko


12 REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA


EU/1/11/674/006 30 potahovaných tablet EU/1/11/674/007 100 potahovaných tablet


13. ČÍSLO ŠARŽE


c.s.:


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVE PÍSMU


Repso 20 mg potahované tablety


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU


Repso 20 mg potahované tablety leflunomidum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK


Jedna potahovaná tableta obsahuje leflunomidum 20 mg.


3.    SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


Tento léčivý přípravek obsahuje laktosu (další informace viz Příbalová informace).


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ


Potahovaná tableta

30 potahovaných tablet 100 potahovaných tablet


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ


Perorální podání.


6.    ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ZE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST


Použitelné do:


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


Uchovávejte při teplotě do 30 °C.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ_


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI


Teva B.V.

12 REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/11/674/006 30 potahovaných tablet EU/1/11/674/007 100 potahovaných tablet

13. ČÍSLO ŠARŽE c.s.:

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ

16. INFORMACE V BRAILLOVE PÍSMU

Repso 20 mg potahované tablety

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro pacienta

Repso 10 mg potahované tablety

leflunomidum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

•    Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

•    Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka nebo zdravotní sestry.

•    Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známy onemocnění jako Vy.

•    Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1.    Co je přípravek Repso a k čemu se používá

2.    Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Repso užívat

3.    Jak se přípravek Repso užívá

4.    Možné nežádoucí účinky

5.    Jak přípravek Repso uchovávat

6.    Obsah balení a další informace

1. Co je Repso a k čemu se používá

Repso patří do skupiny látek nazývaných antirevmatika. Obsahuje léčivou látku, která se nazývá leflunomid.

Repso se užívá k léčení dospělých pacientů s aktivní revmatoidní nebo s aktivní psoriatickou artritidou.

Revmatoidní artritida je forma artritidy, která způsobuje trvalé následky.

Mezi příznaky revmatoidní artritidy patří zánět kloubů, otoky, ztížený pohyb a bolesti. Další příznaky, které ovlivňují celé tělo, jsou ztráta chuti k jídlu, horečka, ztráta energie a anemie (nedostatek červených krvinek).

Psoriatická artritida je kombinací psoriázy a artritidy. Mezi příznaky patří zánět kloubů, otoky, ztížený pohyb, bolesti a oblasti se zarudlou, šupinatou kůží (kožní léze).

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Repso užívat

Neužívejte Repso:

-    pokud jste někdy měl(a) alergickou reakci na leflunomid (zejména vážnou kožní reakci často doprovázenou horečkou, bolestí kloubů, červenými skvrnami na kůži nebo puchýři, např. Stevens-Johnsonův syndrom) nebo na kteroukoliv pomocnou látku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6), nebo pokud jste alergický(á) na teriflunomide (používá se k léčbě roztroušené sklerózy),

-    pokud máte jakékoliv potíže s játry,

-    pokud trpíte jakýmikoliv potížemi, které ovlivňují obranyschopnost Vašeho organismu (např. AIDS),

-    pokud máte jakékoliv potíže s funkcí kostní dřeně nebo pokud máte značně snížený počet červených nebo bílých krvinek v krvi nebo nízký počet krevních destiček, v důsledku jiných příčin než revmatoidní nebo psoriatické artritidy,

-    pokud trpíte vážnou infekcí,

-    pokud máte středně závažné nebo závažné potíže s ledvinami,

-    pokud máte velmi malé množství proteinů v krvi (hypoproteinemie),

-    pokud jste těhotná, myslíte si, že můžete být těhotná nebo kojíte,

-    pokud jste žena ve věku, kdy můžete otěhotnět a nepoužíváte spolehlivou antikoncepci.

Upozornění a opatření

Před užitím přípravku Repso se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou:

Pokud již máte nízký počet červených nebo bílých krvinek (anemie nebo leukopenie), nízký počet krevních destiček, což může zvýšit krvácení nebo tvorbu modřin (trombocytopenie), pokud máte nízkou funkci kostní dřeně nebo pokud kostní dřen nefunguje správně, může Vám Váš lékař doporučit některé léky, které urychlí odstranění přípravku Repso z Vašeho těla.

-    pokud se u Vás objeví otok dásní, vředy, a uvolněné zuby (infekční onemocnění známé jako ulcerózní stomatitida), měli byste kontaktovat svého lékaře, který může doporučit, abyste přestal/a užívat přípravek Repso.

-    pokud přejdete na jiný lék k léčbě revmatoidní artritidy nebo pokud jste v nedávné době užíval/a léky, které mohou být škodlivé pro Vaše játra nebo krev, může Vám Váš lékař doporučit užívat určité léky, aby urychlil odstraňování přípravku Repso z vašeho těla nebo může pečlivě sledovat, když začnete Repso užívat.

-    pokud jste někdy trpěli intersticiálním plicním onemocněním (pocit dušnosti).

-    pokud jste někdy měl(a) tuberkulózu nebo pokud jste byl(a) v blízkém kontaktu s někým, kdo má nebo měl tuberkulózu. Váš lékař může provést testy, aby zjistil, zda máte tuberkulózu

-    pokud jste muž a přejete si stát se otcem dítěte. Protože nelze vyloučit přechod přípravku Repso do spermatu, má být během užívání přípravku Repso používána spolehlivá antikoncepce. Muži, kteří se chtějí stát otcem dítěte, by se měli obrátit na svého lékaře, který jim může doporučit přerušení užívání přípravku Repso a podání určitých léků k rychlejšímu a dostatečnému odstranění přípravku Repso z organismu. Potom bude třeba udělat krevní test, aby se potvrdilo, že Repso bylo z Vašeho těla dostatečně vyloučeno, a pak je třeba počkat alespoň další 3 měsíce před pokusem o oplodnění.

Repso může někdy působit potíže s krví, játry, plícemi nebo nervy v rukou či nohou. Také může způsobit některé závažné alergické reakce (včetně lékové reakce s eozinofilií a celkovými projevy [DRESS]) nebo zvýšit riziko závažné infekce. Pro více informací si, prosím, přečtěte bod 4 (Možné nežádoucí účinky).

DRESS se zpočátku projevuje příznaky podobnými chřipce a vyrážkou v obličeji s následným rozšířením vyrážky zároveň s vysokou horečkou, vzestupem hladin jaterních enzymů zjištěných při vyšetření krve a rovněž zvýšením počtu určitého typu bílých krvinek v krvi (eozinofilie) a zvětšením lymfatických uzlin.

Lékař Vám bude před začátkem a během léčby přípravkem Repso v pravidelných intervalech dělat krevní testy, aby Vám kontroloval krvinky a játra. Také Vám bude pravidelně kontrolovat tlak krve, protože Repso může působit jeho zvýšení.

Pokud trpíte dlouhodobým průjmem z neznámých důvodů, informujte svého lékaře. Váš lékař může provést další vyšetření za účelem stanovení příčiny průjmu.

Děti a dospívající

Používání přípravku Repso se nedoporučuje u dětí a dospívajících ve věku do 18 let.

Další léčivé přípravky a Repso

Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste užíval(a) v nedávné době nebo které možná budete užívat. To se týká i léčivých přípravků, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Je to zvláště důležité pokud užíváte:

-    jiné léčivé přípravky na revmatoidní artritidu, jako jsou antimalarika (např. chlorochin a hydroxychlorochin, zlato podávané do svalu nebo ústy, D-penicilamin, azatioprin a další imunosupresiva (např. metotrexát), neboť užívání těchto kombinací se nedoporučuje.

-    warfarin a jiné perorální přípravky (přípravky užívané ústy) používané ke snížení srážlivosti krve, protože je nutné pečlivé sledování, aby se snížilo riziko vedlejších nežádoucích účinků tohoto léčivého přípravku

-    teriflunomid na roztroušenou sklerózu

-    repaglinid, pioglitazon, nateglinid nebo rosiglitazon k léčbě cukrovky (diabetu)

-    daunorubicin, doxorubicin, paclitaxel nebo topotecan na rakovinu

-    duloxetin na depresi, inkontinenci moči nebo na onemocnění ledvin u diabetiků

-    alosetron k léčbě závažného průjmu

-    teofylin na astma

-    tizanidin na uvolnění svalů

-    perorální antikoncepci (obsahující enthinylestradiol a levonorgestrel)

-    cefaklor, benzylpenicilin (penicilin G), ciprofloxacin na infekce

-    indometacin, ketoprofen na bolest a zánět

-    furosemid na srdeční onemocnění (diuretikum, pilulky na odvodnění)

-    zidovudin na HIV infekci

-    rosuvastatin, simvastatin, atorvastatin, pravastatin na snížení vysoké hladiny cholesterolu

-    sulfasalazin na zánětlivé onemocnění střev nebo revmatoidní artritidu

-    léčivý přípravek nazývaný kolestyramin (užívaný ke snížení vysoké hladiny cholesterolu) nebo aktivní uhlí, protože tyto léčivé přípravky mohou snížit množství Repsa, vstřebané do organismu

-    cimetidin, lék k léčbě pálení žáhy a žaludečních vředů.

Pokud již užíváte nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky (NSAID) a/nebo kortikosteroidy, můžete je dále používat i po zahájení léčby přípravkem Repso.

Očkování

V    případě, že musíte být očkován(a), poraďte se se svým lékařem. Některé očkovací látky by se během užívání přípravkem Repso a nějaký čas po skončení jejího užívání neměly podávat.

Užívání přípravku Repso s jídlem, pitím a alkoholem

Pití alkoholu během užívání přípravku Repso může zvýšit možnost poškození jater. Během léčby přípravkem Repso se nedoporučuje konzumace alkoholu.

Těhotenství a kojení

Neužívejte přípravek Repso, pokud jste, nebo si myslíte, že byste mohla být těhotná. Jestliže jste těhotná nebo otěhotníte během léčby přípravkem Repso, je zvýšené riziko, že se u Vašeho dítěte objeví závažné vrozené vady. Ženy, které jsou ve věku, kdy mohou otěhotnět, nesmí užívat přípravek Repso bez používání spolehlivých antikoncepčních metod a musí používat spolehlivé antikoncepční metody po dobu až 2 let po léčbě.

Sdělte svému lékaři, pokud plánujete otěhotnět po ukončení užívání přípravku Repso, protože je třeba se ujistit, že všechny stopy přípravku Repso byly z těla vyloučeny před tím, než se pokusíte otěhotnět. To může trvat až 2 roky. Užíváním určitých léků, které urychlí odstranění přípravku Repso z Vašeho organismu, může být tento odklad zkrácen na několik týdnů.

V    každém případě by mělo být potvrzeno krevními testy, že přípravek Repso byl z Vašeho organismu dostatečně odstraněn a i poté byste měla vyčkat alespoň další měsíc, než otěhotníte.

Pro další informace o laboratorních testech kontaktujte, prosím, svého lékaře.

Pokud máte podezření, že jste otěhotněla během užívání přípravku Repso nebo během následujících dvou let po ukončení léčby, musíte ihned požádat lékaře o provedení těhotenského testu. Pokud test těhotenství potvrdí, Váš lékař může rozhodnout o léčbě určitými léčivými přípravky, aby se přípravek Repso rychleji a dostatečně vyloučil z Vašeho organismu, a snížil tak riziko pro Vaše dítě.

Neužívejte přípravek Repso, pokud kojíte, protože leflunomid přechází do mateřského mléka.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Přípravek Repso může způsobit, že cítíte závrať, což může zhoršit Vaši schopnost soustředit se a reagovat.

Pokud máte pocit, že jsou Vaše schopnosti zhoršeny, neřiďte ani neobsluhujte stroje.

Přípravek Repso obsahuje laktózu. Pokud Vám Váš lékař řekl, že jste alergický(á) na některé druhy cukrů, poraďte se se svým lékařem před užitím tohoto léku.

3. Jak se Repso užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Léčba přípravkem Repso by měla být zahájena a sledována specialistou se zkušenostmi v léčbě revmatoidní artritidy a psoriatické artritidy.

První tři dny je obvyklá počáteční dávka 100 mg leflunomidu denně. Poté potřebuje většina pacientů dávku:

•    Pro revmatoidní artritidu: 10 nebo 20 mg denně v závislosti na závažnosti onemocnění.

•    Pro psoriatickou artritidu: 20 mg denně.

Polykejte tablety celé s dostatečným množstvím vody. Tablety přípravku Repso můžete užívat s jídlem i bez jídla.

Může trvat 4 až 6 týdnů nebo déle, než začnete pociťovat zlepšení svého stavu. Někteří pacienti dokonce mohou zaznamenat ještě další zlepšení po 4 až 6 měsících léčby.

Přípravek Repso se obvykle užívá dlouhodobě.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Repso, než jste měl(a)

Pokud si Vy nebo kdokoli jiný vezme více přípravku Repso najednou, nebo pokud se domníváte, že došlo k polknutí tablet přípravku dítětem, obraťte se na svého lékaře nebo jinou lékařskou pomoc. Vezměte, prosím, zbývající tablety a krabičku s sebou do nemocnice nebo k lékaři, aby věděl, které tablety byly užity.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Repso

Pokud si zapomenete vzít dávku, vezměte si ji hned, jakmile jste si vzpomněl(a), pokud není již čas pro příští dávku. Neberte dvojitou dávku, abyste doplnil(a) zapomenutou dávku.

Máte-li jakékoliv další otázky, týkající se užívání tohoto léku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Okamžitě sdělte svému lékaři a přestaňte užívat přípravek Repso

-    jestliže pocítíte slabost, zmatenost nebo závrať nebo máte potíže s dýcháním, protože to mohou být příznaky závažné alergické reakce,

-    jestliže se u Vás objeví kožní vyrážka nebo vředy v ústech, protože se může jednat o závažné, někdy život ohrožující reakce (např. Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální

nekrolýza, erythema multiforme, léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky [DRESS]), viz bod 2.

Okamžitě sdělte svému lékaři, jestliže se u Vás objeví

-    bledá pokožka, unavenost nebo podlitiny, protože to mohou být příznaky onemocnění krve způsobené nerovnováhou jednotlivých typů krevních buněk, z nichž se krev skládá,

-    unavenost, bolest břicha nebo žloutenka (žluté zabarvení očí nebo kůže), protože to mohou být příznaky závažných stavů jako je selhání jater, které může být smrtelné,

-    jakékoliv příznaky infekce jako jsou horečka, bolest v krku nebo kašel, protože tento přípravek může zvýšit riziko závažné infekce, která může být život ohrožující,

-    kašel nebo dýchací potíže, protože mohou ukazovat na problémy s plícemi (intersticiální plicní onemocnění nebo plicní hypertenzi).

-    neobvyklé brnění, slabost nebo bolest v rukou či nohou, protože může jít o problémy s nervy (tzv. periferní neuropatie).

Jiné nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 10 osob)

-    mírné zvýšení krevního tlaku,

-    snížení počtu bílých krvinek (leukopenie), které může vést ke zvýšení infekcí,

-    abnormální kožní citlivost jako mravenčení (parestezie),

-    bolest hlavy,

-    závrať,

-    průjem,

-    zánět tlustého střeva,

-    pocit na zvracení,

-    zvracení,

-    zánět v ústech, tvorba vředů v ústech,

-    bolesti břicha,

-    zvýšené vypadávání vlasů,

-    ekzém,

-    vyrážka,

-    svědění,

-    suchá kůže,

-    bolest, otok a citlivost, nejčastěji rukou, zápěstí nebo nohou způsobená zánětem blány obklopující šlachy,

-    zvýšená hladina některých enzymů v krvi (kreatinfosfokinázy),

-    snížení chuti k jídlu,

-    úbytek hmotnosti (obvykle nevýznamný),

-    mírné alergické reakce,

-    zvýšení výsledků některých jaterních testů

-    problémy s nervy v rukou či nohou (periferní neuropatie).

Méně časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 osobu ze 100)

-    pokles počtu červených krvinek, které může způsobit bledost kůže, slabost nebo dušnost (anemie),

-    pokles počtu krevních destiček, které může způsobit zvýšený výskyt krvácení nebo modřin,

-    poruchy chuti,

-    kopřivka (dráždivá vyrážka),

-    přetržení šlachy,

-    snížené hladiny draslíku v krvi, které mohou způsobit svalovou slabost, záškuby nebo abnormální srdeční činnost

-    zvýšení hladin tuku v krvi (cholesterol a triglyceridy),

-    snížení hladin fosfátů v    krvi,

-    úzkost.

Vzácné nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 osobu z 1000)

-    výrazné zvýšení krevního tlaku,

-    závažné snížení počtu krevních buněk, které může způsobit slabost, modřiny nebo infekce

-    závažné snížení počtu bílých krvinek (leukopenie), které může způsobit snadný vznik infekcí

-    zvýšený počet krvinek nazývaných eozinofily (eozinofilie)

-    zánět plic (intersticiální onemocnění plicní), které může být smrtelné,

-    zvýšení hladin některých enzymů v krvi (laktátdehydrogenáza),

-    těžké infekce včetně sepse, které mohou být smrtelné,

-    zánět jater (hepatitida),

-    zežloutnutí kůže nebo očního bělma způsobené onemocněním jater nebo problémy s krví (žloutenka).

Velmi vzácné nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 osobu z 10 000)

-    infekce charakteristická vysokou horečkou, bolestí v krku, kožními lézemi a výrazným snížením počtu některých bílých krvinek (agranulocytóza),

-    zánět slinivky břišní, který může způsobit výraznou bolest břicha a zad,

-    závažné, někdy život ohrožující reakce (Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza, multiformní erytém),

-    závažné alergické reakce,

-    zánět malých cév (vaskulitida, včetně kožní nekrotizující vaskulitidy),

-    závažné poškození jater, jako je jaterní selhání nebo nekróza, které mohou být smrtelné.

Jiné nežádoucí účinky, jako je selhání jater, snížení hladiny kyseliny močové v krvi, zvýšení tlaku v plicích (plicní hypertenze), mužská neplodnost (která je vratná, jakmile je léčba tímto přípravkem ukončena), kožní lupus (charakterizovaný vyrážkou/zarudnutím na oblastech kůže vystavených světlu), lupénka (nový výskyt nebo zhoršení) a DRESS (viz výše a bod 2) se také mohou vyskytnout s frekvencí, která není známa.

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak se Repso uchovává

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce, blistru nebo lahvičce. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tablety uchovávané v lahvičce: Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Tablety uchovávané v blistrech: Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

Nevhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Repso obsahuje

- Léčivou látkou je leflunomidum.

• Jedna tableta obsahuje leflunomidum 10 mg.

- Pomocnými látkami jsou (viz bod 2 „Přípravek Repso obsahuje laktózu“)

•    Jádro tablety: monohydrát laktosy, povidon, krospovidon typ A, předbobtnalý škrob, mastek, koloidní bezvodý oxid křemičitý, laktosa, magnesium-stearát.

•    Potah tablety: oxid titaničitý (E171), polydextrosa, hypromelosa, triethyl-citrát a makrogol 8000.

Jak přípravek Repso vypadá a co obsahuje toto balení

Repso 10 mg, potahované tablety jsou bílé kulaté potahované tablety, s označením „10“ na jedné straně, a s označením „L“ na druhé straně.

Repso v lahvičce je k dispozici ve velikosti balení 30 a 100 potahovaných tablet.

Repso v blistrech je k dispozici ve velikosti balení 28, 30 a 100 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci

Teva B.V.

Swensweg 5 2031 GA Haarlem Nizozemsko

Výrobce

TEVA Pharmaceutical Works Private Limited Company Pallagi út 13,

4042 Debrecen,

Maďarsko

TEVA UK Ltd Brampton Road,

Hampden Park,

Eastbourne,

East Sussex,

BN22 9AG,

Velká Británie

Pharmachemie B.V.

Swensweg 5,

2031 GA Haarlem,

Nizozemsko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

Lietuva

UAB “Sicor Biotech” Tel: +370 5 266 0203


Luxembourg/Luxemburg

ratiopharm GmbH Allemagne/Deutschland


Tél/Tel: +49 731 402 02


Magyarország

Teva Gyógyszergyár Zrt.


Tel.: +36 1 288 64 00


Belgie/Belgique/Belgien

Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG Tél/Tel: +32 3 820 73 73

Btnrapuu

TeBa OapMacroTHKMC Etnrapnn EOOfl

Ten: +359 2 489 95 82

Česká republika

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o. Tel: +420 251 007 111

Danmark

Teva Denmark A/S Tlf: +45 44 98 55 11

Malta

Teva Pharmaceuticals Ireland, L-Irlanda Tel: +353 51 321740

Deutschland

TEVA GmbH Tel: +49 731 402 08

Nederland

Teva Nederland B.V. Tel: +31 800 0228 400

Eesti

UAB “Sicor Biotech“ Eesti filiaal Tel: +372 661 0801

Norge

Teva Norway AS Tlf: +47 66 77 55 90

EkláSa

Teva EAAág A.E.

TnA: +30 210 72 79 099

Osterreich

ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH Tel: +43 1 97 007

Espaňa

Teva Pharma, S.L.U. Tél: +34 91 387 32 80

Polska

Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 345 93 00

France

Teva Santé

Tél: +33 1 55 91 78 00

Portugal

Teva Pharma - Produtos Farmaceuticos, Lda Tel: +351 21 476 75 50

Hrvatska

Pliva Hrvatska d.o.o. Tel: +385 1 37 20 000

Románia

Teva Pharmaceuticals S.R.L Tel: +40 21 230 65 24

Ireland

Teva Pharmaceuticals Ireland Tel: +353 51 321740

Slovenija

Pliva Ljubljana d.o.o. Tel: +386 1 58 90 390

Ísland

ratiopharm Oy, Finnland Sími: +358 20 180 5900

Slovenská republika

TEVA Pharmaceuticals Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 57 26 79 11

Italia

Teva Italia S.r.l.

Tel: +39 02 89 17 98 1

Suomi/Finland

ratiopharm Oy Puh/Tel: +358 20 180 5900

Kúrcpog

Teva EAAág A.E., EAAáSa Tn^: +30 210 72 79 099

Sverige

Teva Sweden AB Tel: +46 42 12 11 00

Latvija

UAB “Sicor Biotech” filiale Latvija Tel: +371 673 23 666

United Kingdom

Teva UK Limited Tel: +44 1977 628500

Tato příbalová informace byla naposledy revidována {MM/RRRR}.

Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky: http://www.ema.europa.eu

Příbalová informace: informace pro pacienta

Repso 20 mg potahované tablety

leflunomidum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

•    Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

•    Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.

•    Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

•    Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1.    Co je přípravek Repso a k čemu se používá

2.    Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Repso užívat

3.    Jak se přípravek Repso užívá

4.    Možné nežádoucí účinky

5.    Jak přípravek Repso uchovávat

6.    Další informace

1. Co je Repso a k čemu se používá

Repso patří do skupiny látek nazývaných antirevmatika. Obsahuje léčivou látku, která se nazývá leflunomid.

Repso se užívá k léčení dospělých pacientů s aktivní revmatoidní artritidou.

Revmatoidní artritida je forma artritidy, která způsobuje trvalé následky.

Mezi příznaky revmatoidní artritidy patří zánět kloubů, otoky, ztížený pohyb a bolesti. Další příznaky, které ovlivňují celé tělo, jsou ztráta chuti k jídlu, horečka, ztráta energie a anemie (nedostatek červených krvinek).

Psoriatická artritida je kombinací psoriázy a artritidy. Mezi příznaky patří zánět kloubů, otoky, ztížený pohyb, bolesti a oblasti se zarudlou, šupinatou kůží (kožní léze).

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Repso užívat

Neužívejte Repso:

-    pokud jste někdy měl(a) alergickou reakci na leflunomid (zejména vážnou kožní reakci často doprovázenou horečkou, bolestí kloubů, červenými skvrnami na kůži nebo puchýři, např. Stevens-Johnsonův syndrom) nebo na kteroukoliv pomocnou látku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6), nebo pokud jste alergický(á) na teriflunomide (používá se k léčbě roztroušené sklerózy),

-    pokud máte jakékoliv potíže s játry,

-    pokud trpíte jakýmikoliv potížemi, které ovlivňují obranyschopnost Vašeho organismu (např. AIDS),

-    pokud máte jakékoliv potíže s funkcí Vaší kostní dřeně nebo pokud máte značně snížený počet červených nebo bílých krvinek v krvi nebo nízký počet krevních destiček, v důsledku jiných příčin než revmatoidní nebo psoriatické artritidy,

-    pokud trpíte vážnou infekcí,

-    pokud máte středně závažné nebo závažné potíže s ledvinami,

-    pokud máte velmi malé množství proteinů ve Vaší krvi (hypoproteinemie),

-    pokud jste těhotná, myslíte si, že můžete být těhotná nebo kojíte,

pokud jste žena ve věku, kdy můžete otěhotnět a nepoužíváte spolehlivou antikoncepci.

Upozornění a opatření

Před užitím přípravku Repso se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem nebo zdravotní sestrou:

Pokud již máte nízký počet červených nebo bílých krvinek (anemie nebo leukopenie), nízký počet krevních destiček, což může zvýšit krvácení nebo tvorbu modřin (trombocytopenie), pokud máte nízkou funkci kostní dřeně nebo pokud kostní dřen nefunguje správně, Váš lékař Vám může doporučit některé léky, které urychlí odstranění přípravku Repso z vašeho těla.

-    pokud se u Vás objeví otok dásní, vředy, a uvolněné zuby (infekční onemocnění známé jako ulcerózní stomatitida), měli byste kontaktovat svého lékaře, který může doporučit, abyste přestal/a užívat přípravek Repso.

-    pokud přejdete na jiný lék k léčbě revmatoidní artritidy nebo pokud jste v nedávné době užíval/a léky, které mohou být škodlivé pro Vaše játra nebo krev, může Vám Váš lékař doporučit užívat určité léky, aby urychlil odstraňování přípravku Repso z vašeho těla nebo může pečlivě sledovat, když začnete Repso užívat.

-    pokud jste někdy trpěli intersticiálním plicním onemocněním (pocit dušnosti).

-    pokud jste někdy měl(a) tuberkulózu nebo pokud jste byl(a) v blízkém kontaktu s někým, kdo má nebo měl tuberkulózu. Váš lékař může provést testy, aby zjistil, zda máte tuberkulózu

-    pokud jste muž a přejete stát se otcem dítěte. Protože nelze vyloučit přechod Repsa do spermatu, má být během léčby přípravkem Repso používána spolehlivá antikoncepce. Muži, kteří se chtějí stát otcem dítěte, by se měli obrátit na svého lékaře, který jim může doporučit přerušení užívání přípravku Repso a podání určitých léků k rychlejšímu a dostatečnému odstranění přípravku Repso z organismu. Potom bude třeba udělat krevní test, aby se potvrdilo, že Repso bylo z Vašeho těla dostatečně vyloučeno, a pak je třeba počkat alespoň další 3 měsíce před pokusem o oplodnění.

Přípravek Repso může někdy působit potíže s krví, játry, plícemi nebo nervy v rukou či nohou. Také může způsobit některé závažné alergické reakce (včetně lékové reakce s eozinofilií a celkovými projevy [DRESS]) nebo zvýšit riziko závažné infekce. Pro více informací si, prosím, přečtěte bod 4 (Možné nežádoucí účinky).

DRESS se zpočátku projevuje příznaky podobnými chřipce a vyrážkou v obličeji s následným rozšířením vyrážky zároveň s vysokou horečkou, vzestupem hladin jaterních enzymů zjištěných při vyšetření krve a rovněž zvýšením počtu určitého typu bílých krvinek v krvi (eozinofilie) a zvětšením lymfatických uzlin.

Lékař Vám bude před začátkem a během léčby přípravkem Repso v pravidelných intervalech dělat krevní testy, aby Vám kontroloval krvinky a játra. Také Vám bude pravidelně kontrolovat tlak krve, protože Repso může působit jeho zvýšení.

Pokud trpíte dlouhodobým průjmem z neznámých důvodů, informujte svého lékaře. Váš lékař může provést další vyšetření za účelem stanovení příčiny průjmu.

Děti a dospívající

Používání přípravku Repso se nedoporučuje u dětí a dospívajících ve věku do 18 let.

Další léčivé přípravky a Repso

Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste užíval(a) v nedávné době nebo které možná budete užívat. To se týká i léčivých přípravků, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Je to zvláště důležité pokud užíváte:

-    jiné léčivé přípravky na revmatoidní artritidu, jako jsou antimalarika (např. chlorochin a hydroxychlorochin, zlato podávané do svalu nebo ústy, D-penicilamin, azatioprin a další imunosupresiva (např. metotrexát), neboť užívání těchto kombinací se nedoporučuje.

-    warfarin a jiné perorální přípravky (přípravky užívané ústy) používané ke snížení srážlivosti krve, protože je nutné pečlivé sledování, aby se snížilo riziko vedlejších nežádoucích účinků tohoto léčivého přípravku

-    teriflunomid na roztroušenou sklerózu

-    repaglinid, pioglitazon, nateglinid nebo rosiglitazon k léčbě cukrovky (diabetu)

-    daunorubicin, doxorubicin, paclitaxel nebo topotecan na rakovinu

-    duloxetin na depresi, inkontinenci moči nebo na onemocnění ledvin u diabetiků

-    alosetron k léčbě závažného průjmu

-    teofylin na astma

-    tizanidin na uvolnění svalů

-    perorální antikoncepci (obsahující enthinylestradiol a levonorgestrel)

-    cefaklor, benzylpenicilin (penicilin G), ciprofloxacin na infekce

-    indometacin, ketoprofen na bolest a zánět

-    furosemid na srdeční onemocnění (diuretikum, pilulky na odvodnění)

-    zidovudin na HIV infekci

-    rosuvastatin, simvastatin, atorvastatin, pravastatin na snížení vysoké hladiny cholesterolu

-    sulfasalazin na zánětlivé onemocnění střev nebo revmatoidní artritidu

-    léčivý přípravek nazývaný kolestyramin (užívaný ke snížení vysoké hladiny cholesterolu) nebo aktivní uhlí, protože tyto léčivé přípravky mohou snížit množství Repsa vstřebané do organismu,

-    cimetidin, lék k léčbě pálení žáhy a žaludečních vředů.

Pokud již užíváte nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky (NSAID) a/nebo kortikosteroidy, můžete je dále používat i po zahájení léčby přípravkem Repso.

Očkování

V    případě, že musíte být očkován(a), poraďte se se svým lékařem. Některé očkovací látky by se během užívání přípravkem Repso a nějaký čas po skončení jejího užívání neměly podávat.

Užívání přípravku Repso s jídlem, pitím a alkoholem

Pití alkoholu během užívání přípravku Repso může zvýšit možnost poškození jater. Během léčby přípravkem Repso se nedoporučuje konzumace alkoholu.

Těhotenství a kojení

Neužívejte přípravek Repso, pokud jste, nebo si myslíte, že byste mohla být těhotná. Jestliže jste těhotná nebo otěhotníte během léčby přípravkem Repso, je zvýšené riziko, že se u Vašeho dítěte objeví závažné vrozené vady. Ženy, které jsou ve věku, kdy mohou otěhotnět, nesmí užívat přípravek Repso bez používání spolehlivých antikoncepčních metod a musí používat spolehlivé antikoncepční metody po dobu až 2 let po léčbě.

Sdělte svému lékaři, pokud plánujete otěhotnět po ukončení užívání přípravku Repso, protože je třeba se ujistit, že všechny stopy přípravku Repso byly z těla vyloučeny před tím, než se pokusíte otěhotnět. To může trvat až 2 roky. Užíváním určitých léků, které urychlí odstranění přípravku Repso z Vašeho organismu, může být tento odklad zkrácen na několik týdnů.

V    každém případě by mělo být potvrzeno krevními testy, že přípravek Repso byl z Vašeho oiganismu dostatečně odstraněn a i poté byste měla vyčkat alespoň další měsíc, než otěhotníte.

Pro další informace o laboratorních testech kontaktujte, prosím, svého lékaře.

Pokud máte podezření, že jste otěhotněla během užívání přípravku Repso nebo během následujících dvou let po ukončení léčby, musíte ihned požádat lékaře o provedení těhotenského testu. Pokud test těhotenství potvrdí, Váš lékař může rozhodnout o léčbě určitými léčivými přípravky, aby se přípravek Repso rychleji a dostatečně vyloučil z Vašeho organismu, a snížil tak riziko pro Vaše dítě.

Neužívejte přípravek Repso, pokud kojíte, protože leflunomid přechází do mateřského mléka.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Přípravek Repso může způsobit, že cítíte závrať, což může zhoršit Vaši schopnost soustředit se a reagovat.

Pokud máte pocit, že jsou Vaše schopnosti zhoršeny, neřiďte ani neobsluhujte stroje.

Přípravek Repso obsahuje laktózu. Pokud Vám Váš lékař řekl, že jste alergický(á) na některé druhy cukrů, poraďte se se svým lékařem před užitím tohoto léku.

3. Jak se Repso užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Léčba přípravkem Repso by měla být zahájena i sledována specialistou se zkušenostmi v léčbě revmatoidní artritidy a psoriatické artritidy.

První tři dny je obvyklá počáteční dávka 100 mg leflunomidu denně. Poté potřebuje většina pacientů dávku:

•    Pro revmatoidní artritidu: 10 nebo 20 mg denně v závislosti na závažnosti onemocnění.

•    Pro psoriatickou artritidu: 20 mg denně.

Polykejte tablety celé s dostatečným množstvím vody. Tablety Repsa můžete užívat s jídlem nebo bez jídla.

Může trvat 4 až 6 týdnů, než začnete pociťovat zlepšení svého stavu. Někteří pacienti dokonce mohou zaznamenat ještě další zlepšení po 4 až 6 měsících léčby.

Přípravek Repso se obvykle užívá dlouhodobě.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Repso, než jste měl(a)

Pokud si Vy nebo kdokoli jiný vezme více přípravku Repso najednou, nebo pokud se domníváte, že došlo k polknutí tablet přípravku dítětem, obraťte se na svého lékaře nebo jinou lékařskou pomoc. Vezměte, prosím, zbývající tablety a krabičku s sebou do nemocnice nebo k lékaři, aby věděl, které tablety byly užity.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Repso

Pokud si zapomenete vzít dávku, vezměte si ji hned, jakmile jste si vzpomněl(a), pokud není již čas pro příští dávku. Neberte dvojitou dávku, abyste doplnil(a) zapomenutou dávku.

Máte-li jakékoliv další otázky, týkající se užívání tohoto léku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Okamžitě sdělte svému lékaři a přestaňte užívat přípravek Repso

-    jestliže pocítíte slabost, zmatenost nebo závrať nebo máte potíže s dýcháním, protože to mohou být příznaky závažné alergické reakce,

-    jestliže se u Vás objeví kožní vyrážka nebo vředy v ústech, protože se může jednat o závažné, někdy život ohrožující reakce (např. Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza, erythema multiforme, léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky [DRESS]), viz bod 2.

Okamžitě sdělte svému lékaři, jestliže se u Vás objeví

-    bledá pokožka, unavenost nebo podlitiny, protože to mohou být příznaky onemocnění krve způsobené nerovnováhou jednotlivých typů krevních buněk, z nichž se krev skládá,

-    unavenost, bolest břicha nebo žloutenka (žluté zabarvení očí nebo kůže), protože to mohou být příznaky závažných stavů jako je selhání jater, které může být smrtelné,

-    jakékoliv příznaky infekce jako jsou horečka, bolest v krku nebo kašel, protože Repso může zvýšit riziko závažné infekce, která může být život ohrožující,

-    kašel nebo dýchací potíže, protože mohou ukazovat na problémy s plícemi (intersticiální plicní onemocnění nebo plicní hypertenzi).

-    neobvyklé brnění, slabost nebo bolest v rukou či nohou, protože může jít o problémy s nervy (tzv. periferní neuropatie).

Jiné nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 10 osob)

-    mírné zvýšení krevního tlaku,

-    snížení počtu bílých krvinek (leukopenie), které může vést ke zvýšení infekcí,

-    abnormální kožní citlivost jako mravenčení (parestezie),

-    bolest hlavy,

-    závrať,

-    průjem,

-    zánět tlustého střeva,

-    pocit na zvracení,

-    zvracení,

-    zánět v ústech, tvorba vředů v ústech,

-    bolesti břicha,

-    zvýšené vypadávání vlasů,

-    ekzém,

-    vyrážka,

-    svědění,

-    suchá kůže,

-    bolest, otok a citlivost nejčastěji rukou, zápěstí nebo nohou způsobená zánětem blány obklopující šlachy),

-    zvýšená hladina některých enzymů v krvi (kreatinfosfokinázy),

-    snížení chuti k jídlu,

-    úbytek hmotnosti (obvykle nevýznamný),

-    mírné alergické reakce,

-    zvýšení výsledků některých jaterních testů

-    problémy s nervy v rukou či nohou (periferní neuropatie).

Méně časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 osobu ze 100)

-    pokles počtu červených krvinek, které může způsobit bledost kůže, slabost nebo dušnost (anemie),

-    pokles počtu krevních destiček, které může způsobit zvýšený výskyt krvácení nebo modřin,

-    poruchy chuti,

-    kopřivka (dráždivá vyrážka),

-    přetržení šlachy,

-    snížené hladiny draslíku v krvi, které mohou způsobit svalovou slabost, záškuby nebo abnormální srdeční činnost

-    zvýšení hladin tuku v krvi (cholesterol a triglyceridy),

-    snížení hladin fosfátů v krvi,

-    úzkost.

Vzácné nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 osobu z 1000)

-    výrazné zvýšení krevního tlaku,

-    závažné snížení počtu krevních buněk, které může způsobit slabost, modřiny nebo infekce

-    závažné snížení počtu bílých krvinek (leukopenie), které může způsobit snadný vznik infekcí

-    zvýšený počet krvinek nazývaných eozinofily (eozinofilie)

-    zánět plic (intersticiální onemocnění plicní), které může být smrtelné,

-    zvýšení hladin některých enzymů v krvi (laktátdehydrogenáza),

-    těžké infekce včetně sepse, které mohou být smrtelné,

-    zánět jater (hepatitida),

-    zežloutnutí kůže nebo očního bělma způsobené onemocněním jater nebo problémy s krví (žloutenka).

Velmi vzácné nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 osobu z 10 000)

-    Infekce charakteristická vysokou horečkou, bolestí v krku, kožními lézemi a výrazným snížením počtu některých bílých krvinek (agranulocytóza),

-    zánět slinivky břišní, který může způsobit výraznou bolest břicha a zad,

-    závažné, někdy život ohrožující reakce (Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza, multiformní erytém),

-    závažné alergické reakce,

-    zánět malých cév (vaskulitida, včetně kožní nekrotizující vaskulitidy),

-    závažné poškození jater, jako je jaterní selhání nebo nekróza, které mohou být smrtelné.

Jiné nežádoucí účinky, jako je selhání jater, snížení hladiny kyseliny močové v krvi, zvýšení tlaku v plicích (plicní hypertenze), mužská neplodnost (která je vratná, jakmile je léčba tímto přípravkem ukončena), kožní lupus (charakterizovaný vyrážkou/zarudnutím na oblastech kůže vystavených světlu), lupénka (nový výskyt nebo zhoršení) a DRESS (viz výše a bod 2) se také mohou vyskytnout s frekvencí, která není známa.

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak se Repso uchovává

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce, blistru nebo lahvičce. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tablety uchovávané v nádobkách na tablety: Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Tablety uchovávané v blistrech: Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Repso obsahuje

-    Léčivou látkou je leflunomidum.

•    Jedna tableta obsahuje leflunomidum 20 mg.

-    Pomocnými látkami jsou (viz bod 2 „Přípravek Repso obsahuje laktózu“)

•    Jádro tablety: monohydrát laktosy, povidon, krospovidon typ A, předbobtnalý škrob, mastek, koloidní bezvodý oxid křemičitý, bezvodá laktosa, magnesium-stearát.

•    Potah tablety: oxid titaničitý (E171), hypromelosa, makrogol 400, žlutý oxid železitý (E172), polysorbát, hlinitý lak chinolinové žluti (E104), hlinitý lak indigokarmínu.

Jak přípravek Repso vypadá a co obsahuje toto balení

Repso 20 mg, potahované tablety jsou tmavě béžové potahované tablety tvaru trojúhelníku, s vyrytým „20“ na jedné straně a „L“ na druhé straně.

Repso v lahvičce je k dispozici ve velikosti balení 30 a 100 potahovaných tablet. Repso v blistrech je k dispozici ve velikosti balení 28, 30 a 100 potahovaných tablet. Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci

Teva B.V.

Swensweg 5 2031 GA Haarlem Nizozemsko

Výrobce

TEVA Pharmaceutical Works Private Limited Company Pallagi út 13,

4042 Debrecen,

Maďarsko

TEVA UK Ltd Brampton Road,

Hampden Park,

Eastbourne,

East Sussex,

BN22 9AG,

Velká Británie

Pharmachemie B.V.

Swensweg 5,

2031 GA Haarlem,

Nizozemsko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

Lietuva

UAB “Sicor Biotech” Tel: +370 5 266 0203


Luxembourg/Luxemburg

ratiopharm GmbH Allemagne/Deutschland


Tél/Tel: +49 731 402 02


Belgie/Belgique/Belgien

Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG Tél/Tel: +32 3 820 73 73

EtarapuH

TeBa OapMacroTHKMC Etnrapua EOOfl

Tea: +359 2 489 95 82

Česká republika

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o. Tel: +420 251 007 111

Magyarország

Teva Gyógyszergyár Zrt. Tel.: +36 1 288 64 00

Danmark

Teva Denmark A/S Tlf: +45 44 98 55 11

Malta

Teva Pharmaceuticals Ireland, L-Irlanda Tel: +353 51 321740

Deutschland

TEVA GmbH Tel: +49 731 402 08

Nederland

Teva Nederland B.V. Tel: +31 800 0228 400

Eesti

UAB “Sicor Biotech“ Eesti filiaal Tel: +372 661 0801

Norge

Teva Norway AS Tlf: +47 66 77 55 90

EXláSa

Teva EAAág A.E.

TnA: +30 210 72 79 099

Osterreich

ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH Tel: +43 1 97 007

Espaňa

Teva Pharma, S.L.U. Tél: +34 91 387 32 80

Polska

Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 345 93 00

France

Teva Santé

Tél: +33 1 55 91 78 00

Portugal

Teva Pharma - Produtos Farmaceuticos, Lda Tel: +351 21 476 75 50

Hrvatska

Pliva Hrvatska d.o.o. Tel: +385 1 37 20 000

Románia

Teva Pharmaceuticals S.R.L Tel: +40 21 230 65 24

Ireland

Teva Pharmaceuticals Ireland Tel: +353 51 321740

Slovenija

Pliva Ljubljana d.o.o. Tel: +386 1 58 90 390

Ísland

ratiopharm Oy, Finnland Sími: +358 20 180 5900

Slovenská republika

TEVA Pharmaceuticals Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 57 26 79 11

Italia

Teva Italia S.r.l.

Tel: +39 02 89 17 98 1

Suomi/Finland

ratiopharm Oy Puh/Tel: +358 20 180 5900

Kúrcpog

Teva EAAág A.E., EAAáSa Tn^: +30 210 72 79 099

Sverige

Teva Sweden AB Tel: +46 42 12 11 00

Latvija

UAB “Sicor Biotech” filiale Latvija Tel: +371 673 23 666

United Kingdom

Teva UK Limited Tel: +44 1977 628500

Tato příbalová informace byla naposledy revidována {MM/RRRR} Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky: http://www.ema.europa.eu

56