SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

PŘÍLOHA I

Remicade 100 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok.

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje infliximabum 100 mg. Infliximab je chimérická lidská-myší IgG1 monoklonální protilátka, produkovaná v myších hybridních buňkách pomocí rekombinantní DNA technologie. Po rozpuštění obsahuje jeden ml roztoku 10 mg infliximabu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok. Prášek je lyofilizovaný bílý granulát.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Revmatoidní artritida

Remicade v kombinaci s methotrexátem je indikován k redukci známek a příznaků jakož i zlepšení fyzické funkce u:

•    dospělých pacientů s aktivní chorobou, jestliže odpověď na antirevmatická léčiva modifikující chorobu (DMARD), včetně methotrexátu, není postačující.

•    dospělých pacientů s těžkou, aktivní a progresivní chorobou, dříve neléčených methotrexátem nebo ostatními DMARD.

U těchto populací pacientů bylo rentgenologicky prokázáno snížení rychlosti progrese poškození kloubů (viz bod 5.1).

Crohnova choroba u dospělých Remicade je indikován k:

•    léčbě středně závažné až závažné aktivní Crohnovy choroby, u dospělých pacientů nereagujících na plný a adekvátní léčebný režim kortikosteroidy a/nebo imunosupresivy; nebo kteří tuto léčbu netolerují nebo u kterých je kontraindikována.

•    léčbě dospělých pacientů s aktivní Crohnovou chorobou s píštělemi, nereagujících na plný a adekvátní léčebný režim konvenční léčby (včetně antibiotik, drenáže a imunosupresivní léčby).

Crohnova choroba u dětí

Remicade je indikován k léčbě závažné aktivní Crohnovy choroby u dětí a dospívajících ve věku 6-17 let, kteří nereagovali na konvenční léčbu zahrnující kortikosteroid, imunomudulátor a primární nutriční terapii; nebo kteří tuto léčbu netolerují nebo u kterých je kontraindikována. Remicade byl studován pouze v kombinaci s konvenční imunosupresivní léčbou.

Ulcerózní kolitida

Remicade je indikován k léčbě středně závažné až závažné aktivní ulcerózní kolitidy u dospělých pacientů adekvátně nereagujících na konvenční léčbu včetně kortikosteroidů a 6-merkaptopurinu (6-MP) nebo azathioprinu (AZA), nebo kteří tuto léčbu netolerují nebo u kterých je kontraindikována.

Ulcerózní kolitida u dětí

Remicade je indikován k léčbě závažné aktivní ulcerózní kolitidy u dětí a dospívajících ve věku 6 -17 let adekvátně nereagujících na konvenční léčbu včetně kortikosteroidů a 6-MP nebo AZA, nebo kteří tuto léčbu netolerují nebo u kterých je kontraindikována.

Ankylozující spondylitida

Remicade je indikován k léčbě závažné aktivní ankylozující spondylitidy u dospělých pacientů, kteří nereagovali adekvátně na konvenční léčbu.

Psoriatická artritida

Remicade je indikován k léčbě aktivní a progresivní psoriatické artritidy u dospělých pacientů v případě, že u nich nebyla předchozí odpověď na léčbu DMARD adekvátní.

Remicade by měl být podáván

•    v kombinaci s methotrexátem

•    nebo samotný u pacientů s nesnášenlivostí methotrexátu nebo pacientů s kontraindikací podávání methotrexátu

U přípravku Remicade se prokázalo, že zlepšuje fyzickou funkci u pacientů s psoriatickou artritidou a zpomaluje progresi poškození periferních kloubů hodnocenou rentgenologicky u pacientů s polyartikulárními symetrickými podtypy choroby (viz bod 5.1).

Psoriáza

Remicade je indikován k léčbě středně až velmi závažné psoriázy s plaky u dospělých pacientů, u nichž selhala, byla kontraindikována či nebyla tolerována jiná systémová léčba včetně cyklosporinu, methotrexátu nebo PUVA (viz bod 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Remicade musí být zahájena a kontrolována kvalifikovanými lékaři se zkušenostmi v diagnostice a léčbě revmatoidní artritidy, zánětlivých onemocnění střev, ankylozující spondylitidy, psoritické artritidy nebo psoriázy. Remicade se musí podávat intravenózně. Infuze přípravku Remicade musí podávat kvalifikovaní zdravotníci, proškolení v rozpoznávání jakýchkoli problémů spojených s infuzí. Pacienti léčení přípravkem Remicade musí obdržet příbalovou informaci a zvláštní kartu pacienta.

Během léčby přípravkem Remicade musí být optimalizována souběžná léčba např. kortikoidy a imunosupresivy.

Dávkování

Dospělí (> 18 let)

Revmatoidní artritida

3 mg/kg podané ve formě intravenózní infuze a následně další infuze 3 mg/kg ve 2. a 6. týdnu po první infuzi a pak každý 8. týden.

Remicade musí být podáván současně s methotrexátem.

Dostupná data naznačují, že klinické odpovědi se obvykle dosáhne během 12 týdnů léčby. Pokud odpověď pacienta není dostačující nebo pokud dojde po uplynutí tohoto období ke ztrátě odpovědi, mělo by se zvážit postupné zvýšení dávky o přibližně 1,5 mg/kg každý 8. týden, až do maxima 7,5 mg/kg. Alternativně lze zvážit i podávání 3 mg/kg každý 4. týden. Pokud se dosáhne přiměřené odpovědi, měl by pacient pokračovat se zvolenou dávkou nebo dávkovacím intervalem.

U pacientů, kteří během prvních 12 týdnů léčby nebo po nastavení dávky nevykazují žádné známky léčebného přínosu, se musí pečlivě zvážit pokračování léčby.

Středně závažná až závažná aktivní Crohnova choroba

5 mg/kg podaných ve formě intravenózní infuze a následně další infuze 5 mg/kg 2 týdny po první infuzi. Pokud pacient nereaguje po 2 dávkách, nesmí se podávat žádná další léčba infliximabem.

Dostupná data nepodporují další léčbu infliximabem u pacientů, kteří nereagovali na léčbu během 6 týdnů po počáteční infuzi.

U pacientů, kteří odpovídali na léčbu, jsou alternativní postupy pro pokračování léčby následující:

•    Udržovací fáze: Dodatečná infuze dávky 5 mg/kg v 6. týdnu po počáteční dávce, s následnými infuzemi každý 8. týden nebo

•    Opětovné podání: Infuze dávky 5 mg/kg v případě, že se opět objevily známky a symptomy nemoci (viz „Opětovné podání“ níže a bod 4.4).

Ačkoliv chybí srovnávací údaje, omezená data od pacientů, kteří původně reagovali na dávku 5 mg/kg, ale kteří pak přestali reagovat, naznačují, že někteří z nich mohou znovu začít reagovat po zvýšení dávky (viz bod 5.1). U pacientů bez známek léčebného přínosu po úpravě dávky se musí pokračování v léčbě znovu pečlivě zvážit.

Crohnova choroba s píštělemi

5 mg/kg podaných ve formě intravenózní infuze a následně další infuze 5 mg/kg ve 2. a 6. týdnu po první infuzi. Jestliže pacient nereaguje po 3 dávkách na léčbu, nesmí se další léčba přípravkem Remicade podávat.

U pacientů, kteří odpovídali na léčbu, jsou alternativní postupy pro pokračování léčby následující:

•    Udržovací fáze: Další infuze 5 mg/kg každý 8. týden nebo

•    Opětovné podání: Infuze 5 mg/kg, objeví-li se znovu známky a symptomy nemoci, následovaná infuzemi 5 mg/kg každý 8. týden (viz „Opětovné podání“ níže a bod 4.4).

Ačkoliv chybí srovnávací údaje, omezená data od pacientů, kteří původně reagovali na dávku 5 mg/kg, ale kteří pak přestali reagovat, naznačují, že někteří z nich mohou znovu začít reagovat po zvýšení dávky (viz bod 5.1). U pacientů bez známek léčebného přínosu po úpravě dávky se musí pokračování v léčbě znovu pečlivě zvážit.

U Crohnovy choroby je omezená zkušenost s opětovným podáváním, v případě, že se znovu objeví známky a symptomy nemoci, a chybí srovnávací údaje přínosu/rizika těchto alternativních postupů pro pokračování léčby.

Ulcerózní kolitida

5 mg/kg podaných ve formě intravenózní infuze a následně další infuze 5 mg/kg ve 2. a 6. týdnu po první infuzi, a pak každý 8. týden.

Dostupné údaje naznačují, že klinická odpověď je obvykle dosažena během 14 týdnů léčby, tj. po třech dávkách. U pacientů, kteří během tohoto období nevykazují žádné známky léčebného přínosu, se musí pokračování léčby pečlivě přehodnotit.

Ankylozující spondylitida

5 mg/kg podaných ve formě intravenózní infuze a následně další infuze 5 mg/kg ve 2. a 6. týdnu po první infuzi, a pak každých 6 až 8 týdnů. Jestliže pacient nereaguje na léčbu do šesti týdnů (tj. po 2 dávkách), nesmí se další léčba infliximabem podávat.

Psoriatická artritida

5 mg/kg podaných ve formě intravenózní infuze a následně další infuze 5 mg/kg ve 2. a 6. týdnu po první infuzi, a pak každý 8. týden.

Psoriáza

5 mg/kg podaných ve formě intravenózní infuze a následně další infuze 5 mg/kg ve 2. a 6. týdnu po první infuzi, a pak každý 8. týden. Jestliže pacient nereaguje na léčbu do 14 týdnů (tj. po 4 dávkách), nesmí se další léčba infliximabem podávat.

Opětovné podání u Crohnovv choroby a revmatoidní artritidy

Jestliže se známky a příznaky choroby znovu objeví, Remicade může být opět podán během 16 týdnů po poslední infuzi. V klinických studiích byly opožděné hypersenzitivní reakce méně časté a objevily se po intervalu bez léčby přípravkem Remicade kratším než 1 rok (viz body 4.4 a 4.8). Bezpečnost a účinnost opětovného podávání po intervalu bez léčby přípravkem Remicade delším než 16 týdnů nebyla prokázána. To platí u pacientů s Crohnovou chorobou i u pacientů s revmatoidní artritidou.

Opětovné podání u ulcerózní kolitidy

Bezpečnost a účinnost opětovného podání, kromě podávání každý 8. týden, nebyla stanovena (viz body 4.4 a 4.8).

Opětovné podání u ankylozující spondylitidy

Bezpečnost a účinnost opětovného podání, kromě podávání každý 6. až 8. týden, nebyla stanovena (viz body 4.4 a 4.8).

Opětovné podání u psoriatické artritidy

Bezpečnost a účinnost opětovného podání, kromě podávání každý 8. týden, nebyla stanovena (viz body 4.4 a 4.8).

Opětovné podání u psoriázy

Omezené zkušenosti s opětovnou léčbou psoriázy jednotlivou dávkou přípravku Remicade po 20 týdnech svědčí pro snížení účinnosti a vyšší incidenci mírných až středně závažných poinfuzních reakcí v porovnání s úvodní indukční terapií (viz bod 5.1).

Omezené zkušenosti z opětovné léčby reindukčním režimem po vzplanutí onemocnění svědčí oproti udržovací léčbě podávané v 8-týdenních intervalech pro vyšší incidenci reakcí na infuzi, včetně závažných (viz bod 4.8).

Opětovné podání u různých indikací

V případě přerušení udržovací léčby a nutnosti nového zahájení léčby se používání reindukčního režimu nedoporučuje (viz bod 4.8). V této situaci se musí podávání přípravku Remicade znovu zahájit jednorázovou dávkou následovanou udržovací dávkou podle výše uvedených doporučení.

Starší pacienti (> 65 let)

Specifické studie nebyly s přípravkem Remicade u starších pacientů provedeny. V klinických studiích nebyly pozorovány žádné významnější na věku závislé rozdíly v clearance nebo distribučním objemu. Žádná úprava dávky není potřeba (viz bod 5.2). Více informací o bezpečnosti přípravku Remicade u starších pacientů viz body 4.4 a 4.8.

Poškození ledvinných a/nebo jaterních funkcí

Remicade nebyl studován u této skupiny pacientů. Žádná doporučení ohledně dávkování nelze dát (viz bod 5.2).

Pediatrická populace Crohnova choroba (6 až 17 let)

5 mg/kg podaných ve formě intravenózní infuze a následně další infuze 5 mg/kg ve 2. a 6. týdnu po první infuzi a pak každých 8 týdnů. Dostupné údaje nepodporují další léčbu infliximabem u dětí a dospívajících, kteří nereagují během prvních 10 týdnů léčby (viz bod 5.1).

Někteří pacienti mohou k udržení klinického prospěchu potřebovat kratší dávkovací interval, zatímco pro jiné bude delší interval postačující. Pacienti, u kterých byl dávkovací interval zkrácen na méně než 8 týdnů, mohou mít zvýšené riziko výskytu nežádoucích účinků. Pokračování v léčbě se zkrácenými intervaly je třeba pečlivě zvážit u pacientů, kteří nevykazují další léčebný přínos po změně dávkovacího intervalu.

Bezpečnost a účinnost přípravku Remicade u dětí s Crohnovou chorobou mladších než 6 let nebyla dosud stanovena. V současnosti dostupné farmakokinetické údaje jsou popsány v bodě 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování u dětí mladších 6 let.

Ulcerózní kolitida (6 až 17 let)

5 mg/kg podaných ve formě intravenózní infuze a následně další infuze 5 mg/kg ve 2. a 6. týdnu po první infuzi a pak každých 8 týdnů. Dostupné údaje nepodporují další léčbu infliximabem u dětských pacientů, kteří nereagují během prvních 8 týdnů léčby (viz bod 5.1).

Bezpečnost a účinnost přípravku Remicade u dětí s ulcerózní kolitidou mladších než 6 let nebyla dosud stanovena. V současnosti dostupné farmakokinetické údaje jsou popsány v bodě 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování u dětí mladších 6 let.

Psoriáza

Bezpečnost a účinnost přípravku Remicade u dětí a dospívajícíh mladších 18 let pro indikaci psoriáza nebyla zatím stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodě 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Juvenilní idiopatická artritida, psoritická artritida a ankylozující spondylitida

Bezpečnost a účinnost přípravku Remicade u dětí a dospívajícíh mladších 18 let pro indikace juvenilní idiopatická artritida, psoritická artritida a ankylozující spondylitida nebyla zatím stanovena.

V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodě 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Juvenilní revmatoidní artritida

Bezpečnost a účinnost přípravku Remicade u dětí a dospívajícíh mladších 18 let pro indikaci juvenilní revmatoidní artritida nebyla zatím stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodech 4.8 a 5.2, doporučenou dávku však není možné stanovit.

Poškození ledvinných a/nebo jaterních funkcí

Remicade nebyl studován u této skupiny pacientů. Doporučenou dávku není možné stanovit (viz bod 5.2).

Způsob podání

Remicade se musí podávat ve formě intravenózní infuze trvající 2 hodiny. Všichni pacienti, kterým je podáván Remicade musí být nejméně po dobu 1-2 hodin po infuzi sledováni pro akutní reakce spojené s infuzí. K dispozici musí být vybavení pro akutní pomoc, jako je adrenalin, antihistaminika, kortikosteroidy a vybavení pro umělé dýchání. Ke snížení rizika vzniku reakcí spojených s infuzí, zvláště pokud se reakce spojené s infuzí dříve objevily, mohou být pacienti předléčeni např. antihistaminikem, hydrokortisonem a/nebo paracetamolem a rychlost infuze může být snížena (viz bod 4.4).

Zkrácené doby infuze u všech indikací u dospělých osob

U pečlivě vybraných dospělých pacientů, kteří tolerovali alespoň tři úvodní 2-hodinové infuze přípravku Remicade (indukční fáze) a kterým je podávána udržovací léčba, je možné uvažovat o podání následných infuzí trvajících nejméně 1 hodinu. Pokud při zkrácené infuzi dojde k reakci na infuzi, lze v případě pokračování léčby zvážit u dalších infuzí nižší rychlost podávání infuze. Zkrácené infuze dávek > 6 mg/kg nebyly studovány (viz bod 4.8).

Instrukce pro přípravu a podání, viz bod 6.6.

4.3 Kontraindikace

Pacienti s hypersenzitivitou na infliximab v anamnéze (viz bod 4.8), na jiné myší proteiny nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Pacienti s tuberkulózou nebo s ostatními závažnými infekcemi, jako jsou sepse, abscesy a oportunní infekce (viz bod 4.4).

Pacienti se středně závažným nebo závažným srdečním selháním (NYHA třída III/IV) (viz bod

4.4    a 4.8).

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Za účelem zlepšení sledovatelnosti biologických léčivých přípravků se musí v dokumentaci pacienta zřetelně zaznamenávat (nebo uvádět) ochranná známka a číslo šarže podávaného přípravku.

Infuzní reakce a hypersenzitivita

Podávání infliximabu bylo spojeno s akutními reakcemi po infuzi, včetně anafylaktického šoku a opožděných hypersenzitivních reakcí (viz bod 4.8).

Akutní infuzní reakce včetně anafylaktických reakcí se mohou rozvinout (během několika sekund) v průběhu infuze nebo během několika málo hodin po podání infuze. Jestliže se objeví akutní reakce při infuzi, musí být infuze okamžitě přerušena. K dispozici musí být vybavení pro akutní pomoc, jako je adrenalin, antihistaminika, kortikosteroidy a vybavení pro umělé dýchání. K prevenci mírných a přechodných reakcí mohou být pacienti předléčeni např. antihistaminikem, hydrokortisonem a/nebo paracetamolem.

Proti infliximabu se mohou vyvinout protilátky, spojené se vzrůstem frekvence infuzních reakcí. Malá část infuzních reakcí byly závažné alergické reakce. Byla pozorována také souvislost mezi vývojem protilátek proti infliximabu a redukcí trvání odpovědi na léčbu. Současné podávání imunomodulátorů bylo spojeno s nižší incidencí protilátek proti infliximabu a redukcí frekvence infuzních reakcí. Účinek současné imunomodulační terapie byl větší u občasně léčených pacientů než u pacientů s udržovací léčbou. U pacientů, kteří přerušili imunosupresivní léčbu před nebo v průběhu léčby přípravkem Remicade, je větší riziko vývoje těchto protilátek. Protilátky proti infliximabu nemusejí být ve vzorcích séra vždy detekovány. Pokud se dostaví závažné reakce, je nutné zahájit symptomatickou léčbu a další infuze přípravku Remicade se nesmí podávat (viz bod 4.8).

V klinických studiích byly hlášeny opožděné hypersenzitivní reakce. Dostupná data nasvědčují zvýšenému riziku opožděné hypersenzitivity s prodlužujícím se intervalem bez léčby přípravkem Remicade. Pacienty je nutno poučit, že v případě výskytu jakýchkoli opožděných nežádoucích účinků (viz bod 4.8) musí neprodleně vyhledat lékařskou péči. Pokud jsou pacienti opětovně léčeni infliximabem po delším období bez léčby, musí být pečlivě sledováni z hlediska eventuálního výskytu známek a symptomů opožděné hypersenzitivity.

Infekce

Před započetím, v průběhu a po ukončení léčby přípravkem Remicade musí být pacienti pečlivě monitorováni na přítomnost infekce včetně tuberkulózy. Protože eliminace infliximabu může trvat až šest měsíců, monitorování musí po tuto dobu pokračovat. Pokud se rozvine u pacienta vážná infekce nebo sepse, nesmí být další léčba přípravkem Remicade zahájena.

Opatrnosti je třeba při zvažování užití přípravku Remicade u pacientů trpících chronickou infekcí či anamnézou rekurentních infekcí, včetně současné imunosupresivní léčby. Pacienty je nutno poučit, aby se vhodným způsobem vyvarovali možných rizikových faktorů rozvoje infekce.

Tumor nekrotizující faktor alfa (TNF_a) zprostředkovává zánět a moduluje buněčnou imunitní odpověď. Experimentální data ukazují, že TNF_a je nezbytný pro eliminaci intracelulárních infekcí. Klinická zkušenost ukazuje, že obranyschopnost proti infekci je u některých pacientů léčených infliximabem snížena.

Je třeba zdůraznit, že suprese TNF_a může maskovat symptomy infekce, jako je horečka. Časné rozpoznání atypických klinických projevů závažných infekcí a typického klinického projevu vzácných a neobvyklých infekcí je nesmírně důležité s ohledem na minimalizaci časového prodlení k zahájení diagnózy a léčby.

Pacienti užívající blokátory TNF jsou náchylnější k závažným infekcím.

U pacientů léčených infliximabem byly pozorovány tuberkulóza, bakteriální infekce včetně sepse a pneumonie, invazivní mykotické, virové a ostatní oportunní infekce. Některé z těchto infekcí byly fatální, nejčastěji hlášené oportunní infekce s poměrem mortality > 5 % zahrnují pneumocystózu, kandidózu, listeriózu a aspergilózu.

Pacienti, u kterých se v průběhu léčby přípravkem Remicade objeví nová infekce, musí být pečlivě monitorováni a musí podstoupit kompletní diagnostické vyšetření. Pokud se u pacienta rozvine nová závažná infekce nebo sepse, podávání přípravku Remicade se musí přerušit a až do zvládnutí infekce se musí podávat příslušná antimikrobiální či antimykotická terapie.

Tuberkulóza

U pacientů léčených přípravkem Remicade byly hlášeny případy aktivní tuberkulózy. Je třeba zdůraznit, že ve většině těchto hlášení byla tuberkulóza extrapulmonální, projevující se jako lokální nebo diseminované onemocnění.

Před započetím léčby přípravkem Remicade musí být všichni pacienti vyšetřeni na přítomnost aktivní a inaktivní (latentní) tuberkulózy. Toto vyšetření musí obsahovat podrobnou anamnézu s anamnézou tuberkulózy nebo možného dřívějšího kontaktu s tuberkulózou a dřívější a/nebo současné imunosupresivní léčby. Příslušná screeningová vyšetření, jako tuberkulinový kožní test a rentgen plic, musí být provedena u všech pacientů (podle místních doporučení). Doporučuje se, aby provedení těchto vyšetření bylo zapsáno do karty pacienta léčeného přípravkem Remicade. Je třeba, aby lékař vzal do úvahy riziko falešně negativních výsledků tuberkulinového kožního testu, zvláště u pacientů se závažnou chorobou nebo imunosuprimovaných pacientů.

V případě diagnózy aktivní tuberkulózy nesmí být léčba přípravkem Remicade započata (viz bod 4.3).

U podezření na latentní tuberkulózu je nutno konzultovat lékaře specializovaného na léčbu tuberkulózy. Ve všech níže popsaných situacích je třeba pečlivě zvážit poměr prospěchu a rizika léčby přípravkem Remicade.

Jestli je diagnostikována neaktivní (latentní) tuberkulóza, musí být před zahájením léčby přípravkem Remicade započata léčba latentní tuberkulózy antituberkulotiky podle místních pokynů.

U pacientů s vícečetnými nebo významnými rizikovými faktory tuberkulózy a negativním vyšetřením na latentní tuberkulózu je nutno před zahájením podávání přípravku Remicade zvážit antituberkulózní terapie.

Použití antituberkulózní terapie je nutno zvážit rovněž před zahájením léčby přípravkem Remicade u pacientů s anamnézou latentní nebo aktivní tuberkulózy, u kterých nelze zajistit patřičný průběh léčby. U pacientů, kterým se během léčby a po léčbě latentní tuberkulózy podával přípravek Remicade, bylo hlášeno několik případů aktivní tuberkulózy.

Všichni pacienti musí být informováni, že mají vyhledat lékaře, jakmile se u nich projeví během léčby nebo po ukončení léčby přípravkem Remicade známky/příznaky svědčící pro tuberkulózu (např. vytrvalý kašel, chřadnutí/úbytek tělesné hmotnosti, zvýšená teplota).

Invazivní mykotické infekce

Pacienti léčeni přípravkem Remicade musí být vyšetřeni na invazivní mykotické infekce, jako je aspergilóza, kandidóza, pneumocystóza, histoplazmóza, kokcidiomykóza nebo blastomykóza, pokud se u nich vyvine závažné systémové onemocnění a již v časné fázi vyšetření musí být konzultován lékař specializovaný na diagnostiku a léčbu invazivních mykotických infekcí. Invazivní mykotické infekce se mohou projevovat spíše jako diseminované než lokalizované onemocnění a testované antigeny a protilátky mohou být u některých pacientů s aktivní infekcí negativní. V průběhu stanovení diagnózy musí být zvážena příslušná empirická antimykotická terapie, beroucí v úvahu jak riziko těžké mykotické infekce, tak riziko antimykotické léčby.

U pacientů, kteří žili nebo cestovali v oblastech s endemickým výskytem invazivních mykotických infekcí, jako je histoplazmóza, kokcidiomykóza nebo blastomykóza, se ještě před zahájením léčby přípravkem Remicade musí pečlivě zvážit její přínosy a rizika.

Crohnova choroba s píštělemi

Pacienti s Crohnovou chorobou s píštělemi s akutně hnisajícími píštělemi nesmí zahájit léčbu přípravkem Remicade, dokud není vyloučen zdroj možné infekce, zvláště absces (viz bod 4.3).

Reaktivace hepatitidy B (HBV)

Reaktivace hepatitidy B se objevila u pacientů, kteří dostávali antagonisty TNF, včetně infliximabu, kteří jsou chronickými přenašeči tohoto viru. Některé případy skončily fatálně.

Pacienti před zahájením léčby přípravkem Remicade musí být vyšetřeni na HBV infekci. U pacientů s pozitivním výsledkem testu na HBV infekci se doporučuje konzultace s lékařem se zkušenostmi s léčbou hepatitidy B. Přenašeči HBV, kteří potřebují léčbu přípravkem Remicade, musí být pečlivě monitorováni ohledně známek a příznaků aktivní infekce HBV během léčby a po několik měsíců po jejím ukončení. Adekvátní údaje o léčbě pacientů, kteří jsou přenašeči HBV a užívají spolu s terapií antagonistou TNF jako prevenci reaktivace HBV antivirovou léčbu, nejsou k dispozici. U pacientů, u kterých dojde k reaktivaci HBV, se musí podávání přípravku Remicade zastavit a měla by se zahájit účinná antivirová terapie s vhodnou podpůrnou léčbou.

Poruchy jater a žlučových cest

Po uvedení přípravku Remicade na trh byly pozorovány případy žloutenky a neinfekční hepatitidy, některé s rysy autoimunitní hepatitidy. Vyskytly se ojedinělé případy jaterního selhání, které měly za následek transplantaci jater nebo úmrtí. Pacienty s příznaky nebo známkami jaterní dysfunkce je nutno vyšetřit na poškození jater. Jestliže se objeví žloutenka a/nebo zvýšení ALT > 5 násobek horního limitu normálního rozmezí, je třeba přerušit podávání přípravku Remicade a zajistit pečlivé vyšetření abnormality.

Současné podávání TNF-alfa inhibitoru a anakinry

V klinických studiích se současným užíváním anakinry a jiné TNF_a-blokující látky etanerceptu byly zjištěny závažné infekce a neutropenie, bez přídavného klinického přínosu ve srovnání s etanerceptem samotným. Vzhledem k povaze nežádoucích účinků, pozorovaných při kombinované léčbě etanerceptem a anakinrou, mohou být podobné toxicity také výsledkem kombinace anakinry a ostatních TNF_a - blokujících látek. Proto se kombinace přípravku Remicade a anakinry nedoporučuje.

Současné podávání TNF-alfa inhibitoru a abataceptu

Současné podávání TNF-antagonistů a abataceptu bylo v klinických studiích spojeno se zvýšeným rizikem infekcí, včetně závážných infekcí, v porovnání s TNF-antagonisty samotnými, bez zvýšeného klinického prospěchu. Kombinace přípravku Remicade a abataceptu se nedoporučuje.

Současné podávání s jinou biologickou léčbou

Informace týkající se současného podávání infliximabu s jinou biologickou léčbou používanou k léčbě stejných stavů jako infliximab jsou nedostatečné. Současné používání infliximabu s těmito biologiky se nedoporučuje vzhledem k možnosti zvýšeného rizika infekce a dalších potenciálních farmakologických interakcí.

Změna mezi biologickými DMARD

Pokud se u pacienta přechází z jedné biologické látky na jinou, je nutná zvýšená opatrnost a pacienti musí být i nadále monitorováni, jelikož překrývající se biologická aktivita může dále zvyšovat riziko výskytu nežádoucích účinků, včetně infekce.

Živé vakcíny/terapeutické infekční agens

U pacientů, léčených anti-TNF, jsou k dispozici omezené údaje týkající se odpovědi na očkování živými vakcínami nebo sekundárního přenosu infekce živými vakcínami. Použití živých vakcín může způsobit klinické infekce, včetně diseminovaných infekcí. Současné podávání živých vakcín s přípravkem Remicade se nedoporučuje.

U kojenců, kteří byli in utero vystaveni infliximabu bylo po podání BCG vakcíny po narození hlášeno úmrtí způsobené diseminovanou infekcí Bacillus Calmette-Guérin (BCG). U kojenců, kteří byli in utero vystaveni infliximabu, se po narození doporučuje počkat alespoň 6 měsíců před podáním živých vakcín. (viz bod 4.6)

Další použití terapeutických infekčních agens, jako jsou živé atenuované bakterie (např. instilace BCG do močového měchýře při léčbě rakoviny), by mohlo způsobit klinické infekce, včetně diseminovaných infekcí. Nedoporučuje se podávat terapeutické infekční agens současně s přípravkem Remicade.

Autoimunní procesy

Relativní deficit TNF_a způsobený anti-TNF terapií může vést k iniciaci autoimunitního procesu.

Pokud se u nemocného po léčbě infliximabem objeví příznaky, které svědčí pro lupus-like syndrom a pacient má pozitivní protilátky proti dvouvláknové DNA, další léčba přípravkem Remicade nesmí být podávána (viz bod 4.8).

Neurologické příhody

Používání TNF blokujících látek, včetně infliximabu, bylo spojeno s případy vzniku nebo exacerbací klinických symptomů a/nebo radiografického nálezu demyelinizačních poruch centrálního nervového systému, včetně sklerózy multiplex, a periferních demyelinizačních poruch, včetně Guillain-Barré syndromu. U pacientů s preexistujícími nebo nedávno vzniklými demyelinizačními poruchami, je nutné pečlivě zvážit prospěch a riziko anti-TNF terapie před zahájením léčby přípravkem Remicade. Jestliže se tyto poruchy rozvinou, je nutné zvážit přerušení léčby přípravkem Remicade.

Malignity a lymfoproliferativní poruchy

V    kontrolovaných klinických studiích s látkami blokujícími TNF, bylo pozorováno více případů malignit včetně lymfomu u pacientů, kteří dostávali TNF blokátor ve srovnání s kontrolními pacienty.

V    průběhu klinických studií přípravku Remicade u všech schválených indikací byl výskyt lymfomu u pacientů léčených přípravkem Remicade vyšší, než se očekávalo pro běžnou populaci, výskyt lymfomu byl však vzácný. V postmarketingovém sledování byly u pacientů léčených antagonisty TNF hlášeny případy leukemie. U pacientů s revmatoidní artritidou, kteří trpí dlouhotrvajícím, vysoce aktivním, zánětlivým onemocněním, je zvýšené základní riziko lymfomu a leukemie, což odhad rizika komplikuje.

V    explorativní klinické studii hodnotící použití přípravku Remicade u pacientů se středně závažnou až těžkou chronickou obstrukční plicní chorobou (CHOPN) bylo ve skupině pacientů léčených přípravkem Remicade v porovnání s kontrolní skupinou pacientů hlášeno více malignit. Všichni pacienti měli anamnézu těžkého kuřáctví. U pacientů s vyšším rizikem malignity v důsledku těžkého kuřáctví je při zvažování léčby nutno dbát zvýšené opatrnosti.

Při současných znalostech nelze vyloučit možné riziko vývoje lymfomů a ostatních malignit u pacientů léčených látkami blokujícími TNF (viz bod 4.8). Obezřetně je třeba postupovat při léčbě TNF blokátorem u pacientů s nádorovým onemocněním v anamnéze nebo při zvažování pokračování léčby u pacientů, u nichž se nádorové onemocnění objevilo.

Opatrnosti je též zapotřebí u pacientů s psoriázou a anamnézou extenzivní imunosupresivní terapie nebo dlouhodobé léčby PUVA.

Malignity, některé fatální, byly hlášeny v postmarketingovém sledování u dětí, dospívajících a mladých dospělých (až do 22 let věku), kteří byli léčeni látkami blokujícími TNF (začátek léčby < 18 let věku), včetně přípravku Remicade. Přibližně polovina případů byly lymfomy. Ostatní případy představovaly různorodé druhy malignit a zahrnovaly vzácné malignity obvykle spojené s imunosupresí. Riziko rozvoje malignit u pacientů léčených TNF blokátory nelze vyloučit.

U pacientů léčených blokátory TNF včetně infliximabu byly v období po uvedení přípravku na trh hlášeny případy hepatosplenického T-buněčného lymfomu (HSTCL). Tento vzácný typ T-buněčného lymfomu se vyznačuje velmi agresivním průběhem onemocnění a obvykle bývá fatální. Téměř všichni pacienti byli současně s blokátorem TNF nebo těsně před jeho nasazením léčeni AZA nebo 6-MP. Velká většina případů tohoto onemocnění v souvislosti s přípravkem Remicade se vyskytla u pacientů s Crohnovou chorobou nebo ulcerózní kolitidou a většina z nich byla hlášena u adolescentů nebo mladých dospělých mužů. Je nutno pečlivě zvážit potenciální riziko kombinace AZA či 6-MP s přípravkem Remicade. Riziko rozvoje hepatosplenického T-buněčného lymfomu u pacientů léčených přípravkem Remicade nemůže být vyloučeno (viz bod 4.8).

U pacientů, kteří byli léčeni látkami blokujícími TNF včetně přípravku Remicade, byl hlášen výskyt melanomu a karcinomu Merkelových buněk (viz bod 4.8). Doporučuje se pravidelné kožní vyšetření, zvláště u pacientů s rizikovými faktory pro vznik rakoviny kůže.

Retrospektivní populační kohortová studie využívající údaje ze švédských národních zdravotních registrů zjistila zvýšenou incidenci karcinomu děložního krčku u žen s revmatoidní artritidou léčených infliximabem ve srovnání s pacientkami dosud neléčenými biologickou léčbou nebo běžnou populací, včetně žen starších 60 let. U žen léčených přípravkem Remicade se musí pokračovat v pravidelném screeningu včetně pacientek starších 60 let.

Všichni pacienti s ulcerózní kolitidou, kteří mají zvýšené riziko dysplazie nebo karcinomu tlustého střeva (například pacienti s dlouhodobou ulcerózní kolitidou nebo primární sklerotizující cholangitidou) nebo pacienti s anamnézou dysplazie či karcinomu tlustého střeva, musí být v pravidelných intervalech před zahájením léčby a v průběhu onemocnění vyšetřováni. Toto vyšetření musí zahrnovat kolonoskopii a biopsii podle místních doporučení. Na základě současných údajů není známo, zda léčba infliximabem ovlivňuje riziko vývoje dysplazie nebo karcinomu tlustého střeva (viz bod 4.8).

Jelikož možnost zvýšeného rizika vývoje karcinomu u pacientů s nově diagnostikovanou dysplazií léčenou přípravkem Remicade není stanovena, musí být pečlivě zhodnoceny rizika a přínosy pro jednotlivé pacienty a musí se zvážit přerušení léčby.

Srdeční selhání

Přípravek Remicade musí být podáván s opatrností u pacientů s mírným srdečním selháním (NYHA třída I/II). Pacienti musí být pečlivě monitorováni a léčba přípravkem Remicade nesmí pokračovat u pacientů, u kterých se rozvinuly nové nebo zhoršily původní příznaky srdečního selhání (viz body 4.3 a 4.8).

Hematologické reakce

U pacientů, kterým byly podávány blokátory TNF, včetně přípravku Remicade, byla hlášena pancytopenie, leukopenie, neutropenie a trombocytopenie. Všichni pacienti musí být poučeni, aby okamžitě vyhledali lékařskou péči, jestliže se u nich objeví známky nebo příznaky připomínající krevní dyskrazie (např. perzistující horečka, podlitiny, krvácení, bledost). Přerušení léčby přípravkem Remicade se musí zvážit u pacientů s potvrzenými významnými hematologickými abnormalitami.

Ostatní

Zkušenosti s posouzením bezpečnosti léčby přípravkem Remicade u pacientů, kteří podstoupili chirurgické výkony, včetně artroplastiky, jsou omezené. Při plánování chirurgického výkonu je třeba vzít v úvahu dlouhý poločas eliminace infliximabu. Pacient léčený přípravkem Remicade, u kterého je potřeba provést chirurgický výkon, musí být pečlivě monitorován na výskyt infekcí a musí být provedena příslušná opatření.

Nedostatečná reakce na léčbu Crohnovy choroby může signalizovat přítomnost fixní fibrotické striktury, která může vyžadovat chirurgickou léčbu. Není žádný důkaz o tom, že infliximab zhoršuje nebo vyvolává fibrotické striktury.

Zvláštní populace

Starší pacienti (> 65 let)

U pacientů ve věku 65 let a starších léčených přípravkem Remicade byl výskyt závažných infekcí vyšší než u pacientů mladších 65 let. Některé případy byly fatální. Při léčbě starších pacientů je třeba věnovat zvláštní pozornost riziku infekcí (viz bod 4.8).

Pediatrická populace

Infekce

V klinických studiích byly infekce u populací pediatrických pacientů hlášeny častěji než u populací dospělých pacientů (viz bod 4.8).

Vakcinace

U pediatrických pacientů se před zahájením léčby přípravkem Remicade doporučuje, pokud možno, provést všechny vakcinace podle současných směrnic o očkování.

Malignity a lvmfoproliferativní poruchy

Malignity, některé fatální, byly hlášeny v postmarketingovém sledování u dětí, dospívajících a mladých dospělých (až do 22 let věku), kteří byli léčeni látkami blokujícími TNF (začátek léčby < 18 let věku), včetně přípravku Remicade. Přibližně polovina případů byly lymfomy. Ostatní případy představovaly různorodé druhy malignit a zahrnovaly vzácné malignity obvykle spojené s imunosupresí. Riziko rozvoje malignit u dětí a dospívajících léčených TNF blokátory nelze vyloučit.

U pacientů léčených blokátory TNF včetně infliximabu byly v období po uvedení přípravku na trh hlášeny případy hepatosplenického T-buněčného lymfomu. Tento vzácný typ T-buněčného lymfomu se vyznačuje velmi agresivním průběhem onemocnění a obvykle bývá fatální. Téměř všichni pacienti byli současně s blokátorem TNF nebo těsně před jeho nasazením léčeni AZA nebo 6-MP. Velká většina případů tohoto onemocnění v souvislosti s přípravkem Remicade se vyskytla u pacientů s Crohnovou chorobou nebo ulcerózní kolitidou a většina z nich byla hlášena u adolescentů nebo mladých dospělých mužů. Je nutno pečlivě zvážit potenciální riziko kombinace AZA či 6-MP s přípravkem Remicade. Riziko rozvoje hepatosplenického T-buněčného lymfomu u pacientů léčených přípravkem Remicade nemůže být vyloučeno (viz bod 4.8).

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí.

U pacientů s revmatoidní artritidou, psoriatickou artritidou a Crohnovou chorobou se ukazuje, že současné podávání methotrexátu a ostatních imunomodulátorů redukuje tvorbu protilátek proti infliximabu a zvyšuje plasmatickou koncentraci infliximabu. Nicméně výsledky nejsou jisté, vzhledem k nedostatečným metodám, používaným ke stanovení infliximabu v séru a protilátek proti infliximabu.

Kortikosteroidy nejeví klinicky významný vliv na farmakokinetiku infliximabu.

Kombinace přípravku Remicade s jinou biologickou léčbou používanou k léčbě stejných stavů jako přípravek Remicade, včetně anakinry a abataceptu, se nedoporučuje (viz bod 4.4).

Současně s přípravkem Remicade se nedoporučuje aplikovat živé vakcíny. Také se nedoporučuje podávat živé vakcíny kojencům po in utero expozici infliximabu po dobu alespoň 6 měsíců po narození (viz bod 4.4).

Nedoporučuje se podávat terapeutická infekční agens současně s přípravkem Remicade (viz bod 4.4).

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku musí užívat adekvátní antikoncepci k zábraně otěhotnění a v jejím užívání musí pokračovat nejméně 6 měsíců po poslední kúře přípravkem Remicade.

Těhotenství

Nevelký počet (přibližně 450) prospektivně shromážděných těhotenství vystavených infliximabu se známými výsledky, včetně omezeného počtu (přibližně 230) těhotenství vystavených působení během prvního trimestru, nenaznačuje neočekávané účinky na výsledek těhotenství. Vzhledem k jeho inhibici TNFa může podávání infliximabu v průběhu těhotenství ovlivnit normální imunitní reakce u novorozeného dítěte. Ve studii toxických účinků na normální vývoj u myší za užití analogické protilátky selektivně inhibující funkční aktivitu myšího TNFa nebyla zjištěna toxicita pro matku ani žádné embryotoxické ani teratogenní účinky (viz bod 5.3).

Dostupná klinická zkušenost je příliš omezená, aby mohlo být vyloučeno riziko, a proto se podávání infliximabu v průběhu těhotenství nedoporučuje.

Infliximab prochází placentou a byl detekován v séru kojenců po dobu až 6 měsíců od narození.

U kojenců, kteří byly in utero vystaveni infliximabu, může být zvýšené riziko infekce, včetně závažných diseminovaných infekcí, které mohou být fatální. Nedoporučuje se podávání živých vakcín (např. BCG vakcína) kojencům vystavených in utero infliximabu po dobu alespoň 6 měsíců po narození (viz body 4.4 a 4.5). Byly také hlášeny případy agranulocytózy (viz bod 4.8).

Kojení

Není známo, zda se infliximab vylučuje do mateřského mléka ani, zda je po požití systémově resorbován. Vzhledem k tomu, že lidské imunoglobuliny se do mateřského mléka vylučují, nesmějí ženy kojit minimálně po dobu 6 měsíců po ukončení léčby přípravkem Remicade.

Fertilita

Preklinická data jsou nedostatečná, aby mohl být učiněn závěr o účincích infliximabu na fertilitu a na celkovou reprodukční funkci (viz bod 5.3).

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Remicade může mít menší vliv na schopnost řídit a používat stroje. Po podání přípravku Remicade se mohou objevit závratě (viz bod 4.8).

4.8    Nežádoucí účinky Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem v klinických studiích byla infekce horních cest dýchacích, vyskytující se u 25,3% pacientů léčených infliximabem ve srovnání s 16.5% pacientů v kontrolní skupině. Nejzávažnější nežádoucí účinky spojené s užíváním blokátorů TNF, které byly u přípravku Remicade hlášeny, zahrnují reaktivaci HBV, CHF, závažné infekce (včetně sepse, oportunní infekce a TBC), sérovou nemoc (opožděná hypersenzitivní reakce), hematologické reakce, systémový lupus erythematodes/lupus-like syndrom, demyelizační poruchy, hepatobiliární příhody, lymfom, HSTCL, leukemii, karcinom Merkelových buněk, melanom, pediatrické malignity, sarkoidózu/reakci podobnou sarkoidóze (sarkoid-like reakce), intestinální nebo perianální absces (u Crohnovy choroby) a závažné infuzní reakce (viz bod 4.4).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Tabulka 1 vyjmenovává nežádoucí účinky založené na zkušenosti z klinických studií i nežádoucí účinky, některé s fatálními následky, hlášené po uvedení přípravku na trh. V rámci tříd orgánových systémů jsou nežádoucí účinky uvedené podle popisu frekvence výskytu v následujících kategoriích: velmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); méně časté (> 1/1 000 až < 1/100); vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 1

Nežádoucí účinky v klinických studiích a ze zkušeností po uvedení přípravku na trh

Infekce a infestace Velmi časté: Časté: Méně časté: Vzácné: Není známo:	Virové infekce (např. chřipková onemocnění, infekce virem herpes simplex). Bakteriální infekce (např. sepse, celulitis, abscesy). Tuberkulóza, plísňové infekce, (např. kandidóza). Meningitida, oportunní infekce (jako invazivní mykotické infekce [pneumocystóza, histoplazmóza, aspergilóza, kokcidiomykóza, kryptokokóza, blastomykóza], bakteriální infekce [atypické mykobakteriální, listerióza, salmonelóza] a virové infekce [cytomegalovirus]), parazitární infekce, reaktivace hepatitidy B. Průlomová infekce (po expozici infliximabu in utero)*.
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)
Vzácné:	Lymfom, nehodgkinský lymfom, Hodgkinova choroba, leukemie, melanom, karcinom děložního krčku.
Není známo:	Hepatosplenický T-lymfom (primárně u adolescentů a mladších dospělých s Crohnovou chorobou a ulcerózní kolitidou), karcinom Merkelových buněk.
Poruchy krve a lymfatického systému
Časté:	Neutropenie, leukopenie, anemie, lymfadenopatie.
Méně časté:	Trombocytopenie, lymfopenie, lymfocytóza.
Vzácné:	Agranulocytóza (včetně kojenců exponovaných infliximabu in utero), trombotická trombocytopenická purpura, pancytopenie, hemolytická anemie, idiopatická trombocytopenická purpura.
Poruchy imunitního systému
Časté:	Alergický respirační příznak.
Méně časté:	Anafylaktická reakce, lupus-like syndrom, sérová nemoc nebo reakce podobná sérové nemoci (serum sickness-like reakce).
Vzácné:	Anafylaktický šok, vaskulitida, reakce podobná sarkoidóze (sarkoid-like reakce).
Psychiatrické poruchy
Časté:	Deprese, insomnie.
Méně časté:	Amnézie, agitovanost, zmatenost, somnolence, nervozita.
Vzácné:	Apatie.
Poruchy nervového systému
Velmi časté:	Bolest hlavy.
Časté:	Vertigo, točení hlavy, hypestezie, parestezie.
Méně časté:	Záchvaty křečí, neuropatie.
Vzácné:	Transverzní myelitida, demyelinizační poruchy centrálního nervového systému (onemocnění připomínající sclerosis multiplex a neuritida optiku), periferní demyelinizační poruchy (například Gullain-Barrého syndrom, chronická zánětlivá demyelinizační polyneuropatie a multifokální motorická neuropatie).
Poruchy oka
Časté:	Konjunktivitida.
Méně časté:	Keratitida, periorbitální edém, hordeolum.
Vzácné:	Endoftalmitida.
Není známo:	Dočasná ztráta zraku vyskytující se během infuze nebo do 2 hodin po infuzi.
Srdeční poruchy
Časté:	Tachykardie, palpitace.
Méně časté:	Srdeční selhání (nově vzniklé nebo jeho zhoršení), arytmie, synkopa, bradykardie.

Vzácné:	Cyanóza, perikardiální efuze.
Není známo:	Myokardiální ischémie/myokardiální infarkt.
Cévní poruchy Časté: Méně časté: Vzácné:	Hypotenze, hypertenze, ekchymóza, nával horka, zrudnutí. Periferní ischemie, tromboflebitida, hematom. Oběhové selhání, petechie, vazospasmus.
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Velmi časté: Časté:	Infekce horních cest dýchacích, sinusitida. Infekce dolních cest dýchacích (např. bronchitida, pneumonie), dyspnoe, epistaxe.
Méně časté: Vzácné:	Plicní edém, bronchospasmus, pleuritida, pleurální efuze. Intersticiální onemocnění plic (včetně rychle progredujícího onemocnění, pulmonární fibrózy a pneumonitidy).
Gastrointestinální poruchy Velmi časté: Časté:	Bolesti břicha, nausea. Gastrointestinální krvácení, průjem, dyspepsie, gastroezofageální reflux, obstipace.
Méně časté:	Intestinální perforace, intestinální stenóza, divertikulitida, pankreatitida, cheilitida.
Poruchy jater a žlučových cest Časté: Méně časté: Vzácné: Není známo:	Abnormální funkce jater, zvýšené transaminázy. Hepatitida, hepatocelulární poškození, cholecystitida. Autoimunitní hepatitida, žloutenka. Jaterní selhání.
Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté:	Nově vzniklá psoriáza nebo její zhoršení, včetně pustulózní psoriázy (primárně dlaní a plosky nohou), urtikarie, exantém, pruritus, hyperhidróza, suchost kůže, plísňová dermatitida, ekzém, alopecie.
Méně časté:	Bulózní erupce, onychomykóza, seborrhoea, rosacea, kožní papilom, hyperkeratóza, abnormální kožní pigmentace.
Vzácné:	Toxická epidermální nekrolýza, Stevens-Johnsonův syndrom, erythema multiforme, furunkulóza.
Není známo:	Zhoršení příznaků dermatomyozitidy
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Časté:	Artralgie, myalgie, bolest zad.
Poruchy ledvin a močových cest Časté: Méně časté:	Infekce močových cest. Pyelonefritida.
Poruchy reprodukčního systému a prsu Méně časté:	Vaginitida.
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté: Časté:	Reakce spojená s infuzí, bolest. Bolest na prsou, únava, horečka, reakce v místě vpichu injekce, zimnice, edém.
Méně časté: Vzácné:	Zhoršené hojení. Granulomatózní léze.
Vyšetření Méně časté: Vzácné:	Pozitivní autoprotilátka. Abnormální faktor komplementu.

* Včetně bovinní tuberkulózy (diseminovaná BCG infekce), viz bod 4.4,

Reakce v souvislosti s infuzemi

Reakce v souvislosti s infUzí byla definována v klinických studiích jako nežádoucí účinek objevující se během infuze nebo během 1 hodiny po ukončení infuze. V klinických studiích Fáze III byly reakce na infuze zaznamenány přibližně u 18 % pacientů léčených infliximabem a přibližně u 5 % pacientů z placebové skupiny. Celkově zaznamenal reakci na infuzi vyšší podíl pacientů užívajících monoterapii infliximabem v porovnání s pacienty užívajícími infliximab spolu s imunomodulancii. Přibližně u 3 % pacientů byla léčba kvůli reakci na infuzi přerušena, přičemž všichni pacienti se uzdravili za pomoci léčby, nebo bez ní. Z pacientů léčených infliximabem, u kterých došlo k reakci na infuzi v průběhu indukčního období trvajícího až do 6. týdne, zaznamenalo 27 % reakci na infuzi v průběhu udržovacího období, tj. od 7. týdne až do 54. týdne. Z pacientů, u kterých nedošlo v průběhu indukčního období k reakci na infuzi, zaznamenalo reakci na infuzi v průběhu udržovacího období

V    klinickém hodnocení u pacientů s revmatoidní artritidou (ASPIRE) se měly infuze podávat po dobu 2 hodin, pokud jde o první 3 infuze. U pacientů, u kterých se nevyskytly závažné reakce na infuzi, mohla být doba trvání dalších infuzí zkrácena na nejméně 40 minut. V tomto klinickém hodnocení obdrželo šedesát šest procent pacientů (686 z 1 040) alespoň jednu zkrácenou infuzi v trvání 90 minut či méně a 44 % pacientů (454 z 1 040) alespoň jednu zkrácenou infuzi v trvání 60 minut či méně. U pacientů léčených infliximabem, kteří obdrželi alespoň jednu zkrácenou infuzi, se vyskytly reakce spojené s infuzí v 15 % případů a závažné reakce spojené s infuzí se vyskytly v 0,4 % případů.

V    klinickém hodnocení pacientů s Crohnovou chorobou (SONIC) se reakce spojené s infuzí objevily u 16,6 % (27/163) pacientů léčených infliximabem v monoterapii, u 5 % (9/179) pacientů užívajících infliximab v kombinaci s AZA a u 5,6 % (9/161) pacientů užívajících AZA v monoterapii. Jedna závažná reakce spojená s infuzí (< 1 %) se objevila u pacienta s monoterapií infliximabem.

Po uvedení na trh byly s podáváním přípravku Remicade spojeny případy reakcí podobných anafylaktickým, včetně laryngeálního/faryngeálního otoku a závažného bronchospazmu, a záchvaty křečí (viz bod 4.4). Byly hlášeny případy dočasné ztráty zraku vyskytující se během infuze nebo do dvou hodin po infuzi přípravku Remicade. Byly také hlášeny případy (některé smrtelné) myokardiální ischémie/infarktu a arytmie, některé v těsné časové spojitosti s infuzí infliximabu.

Reakce na infuzi po opětovném podání přípravku Remicade

Bylo navrženo klinické hodnocení u pacientů se středně těžkou až těžkou psoriázou k posouzení účinnosti a bezpečnosti dlouhodobé udržovací léčby ve srovnání s opětovnou léčbou indukčním režimem přípravku Remicade (maximum čtyř infuzí v týdnu 0, ve 2., 6. a 14. týdnu) po vzplanutí onemocnění. Pacienti neužívali žádnou souběžnou imunosupresivní léčbu. V rameni s opětovnou léčbou došlo u 4 % pacientů (8/219) k závažné reakci na infuzi, oproti < 1 % pacientů (1/222) na udržovací léčbě. Většina závažných reakcí na infuzi se objevila během druhé infuze ve 2. týdnu. Interval mezi poslední udržovací dávkou a první reindukční dávkou byl v rozmezí od 35 do 231 dní. Příznaky zahrnovaly mimo jiné dušnost, kopřivku, otok obličeje a hypotenzi. Ve všech případech byla léčba přípravkem Remicade přerušena a/nebo byla zahájena jiná terapie, s úplným vymizením známek a příznaků.

Opožděná hypersenzitivita

V    klinických studiích byly opožděné hypersenzitivní reakce méně časté a vyskytly se po intervalu bez léčby přípravkem Remicade kratším než 1 rok. Ve studiích zaměřených na psoriázu se časně v průběhu léčby objevovaly reakce opožděné hypersenzitivity._Známky a příznaky zahrnovaly myalgii a/nebo altralgii s horečkou a/nebo vyrážkou, u některých pacientů s výskytem svědění, otoku obličeje, rukou nebo rtů, dysfagie, kopřivky, bolesti v krku a bolesti hlavy.

Nejsou k dispozici dostatečné údaje o incidenci opožděných hypersenzitivních reakcí po intervalu bez léčby přípravkem Remicade delším než 1 rok, ale omezená data z klinických studií nasvědčují zvýšenému riziku opožděné hypersenzitivity s prodlužujícím se intervalem bez léčby přípravkem Remicade (viz bod 4.4).

V    jednoroční klinické studii s opětovanými infuzemi pacientům s Crohnovou chorobou (studie ACCENT 1), byla incidence reakcí, podobných sérové nemoci (serum sickness-like) 2,4 %.

Imunogenita

Pacienti, u kterých se vyvinuly protilátky na infliximab, byli s větší pravděpodobností (přibližně 23 krát) náchylní k rozvoji reakcí spojených s infuzi ve srovnání s pacienty negativními. Ukazuje se, že současné použití imunosupresivních látek redukuje frekvenci reakcí spojených s infuzí.

V    klinických studiích, ve kterých byly aplikovány jednorázové nebo opakované dávky infliximabu v rozmezí 1 až 20 mg/kg, byly zjištěny protilátky na infliximab u 14 % pacientů léčených různými imunosupresivy, a u 24 % pacientů bez imunosupresivní léčby. U pacientů s revmatoidní artritidou, kteří dostávali opakovanou dávku methotrexátu v doporučeném dávkovacím režimu, se vyvinuly protilátky proti infliximabu u 8 % pacientů. U pacientů trpících psoriatickou artritidou, kterým bylo podáváno 5 mg/kg s methotrexátem i bez něj, byl výskyt protilátek zaznamenán u 15 % pacientů (protilátky se objevily celkem u 4 % pacientů původně léčených methotrexátem a 26 % pacientů původně neléčených methotrexátem). U pacientů s Crohnovou chorobou, kteří podstoupili udržovací léčbu, se protilátky proti infliximabu vyvinuly přibližně u 3,3 % pacientů užívajících imunosupresiva a u 13,3 % pacientů, kteří imunosupresiva neužívali. Incidence protilátek je 2 až 3 krát vyšší u pacientů léčených epizodicky. Vzhledem k metodologickým omezením nebylo možno na základě negativního výsledku vyšetření vyloučit přítomnost protilátek na infliximab. U některých pacientů

s vysokým titrem protilátek na infliximab byla prokázána snížená účinnost léčby. U pacientů s psoriázou léčených infliximabem v udržovacím režimu bez současné přítomnosti imunomodulátorů došlo přibližně ve 28 % k tvorbě protilátek proti infliximabu (viz bod 4.4: „Infuzní reakce a hypersenzitivita“).

Infekce

U pacientů léčených přípravkem Remicade byl zaznamenán výskyt tuberkulózy, bakteriálních infekcí včetně sepse a pneumonie, invazivních mykotických, virových a dalších oportunních infekcí. Některé z těchto infekcí byly fatální; nejčastěji hlášené oportunní infekce s mírou mortality > 5 % zahrnují pneumocystózu, kandidózu, listeriózu a aspergilózu (viz bod 4.4).

V    klinických studiích bylo 36 % pacientů léčených infliximabem léčeno na infekční komplikace ve srovnání s 25 % pacientů ze skupiny placebové.

V    klinických studiích revmatoidní artritidy byla incidence závažných infekcí včetně pneumonie vyšší ve skupině pacientů léčených infliximabem a methotrexátem ve srovnání se skupinou léčenou samotným methotrexátem, zvláště při dávkách 6 mg/kg nebo vyšších (viz bod 4.4).

Ve spontánních hlášeních po uvedení přípravku na trh jsou infekce nejčastějším závažným nežádoucím účinkem. Některé případy končily fatálně. Téměř 50 % hlášených úmrtí bylo spojeno s infekcí. Byly hlášeny případy tuberkulózy, někdy fatální, včetně miliární tuberkulózy a extrapulmonální tuberkulózy (viz bod 4.4).

Malignity a lymfoproliferativní poruchy

V    klinických studiích s infliximabem, v rámci nichž bylo léčeno 5 780 pacientů, reprezentujících 5 494 pacientoroků se vyskytlo 5 případů lymfomů a 26 jiných malignit ve srovnání se žádným lymfomem a jednou malignitou jiného typu v placebové skupině o 1 600 pacientech, reprezentující 941 pacientoroků.

V    dlouhodobém sledování bezpečnosti klinických studií s infliximabem v trvání až 5 let, reprezentujících 6 234 pacientoroků (3 210 pacientů) bylo hlášeno 5 případů lymfomů a 38 malignit jiného typu.

Po uvedení na trh byly také hlášeny případy malignit, včetně lymfomu (viz bod 4.4).

V    explorativní klinické studii zahrnující pacienty se středně závažnou až těžkou CHOPN, kteří byli buď současnými, nebo bývalými kuřáky, bylo 157 dospělých pacientů léčeno přípravkem Remicade v dávkách podobných dávkám užívaným u revmatoidní artritidy a Crohnovy choroby. U devíti z těchto pacientů se objevily malignity, včetně 1 lymfomu. Medián dalšího sledování byl 0,8 roku (incidence 5,7 % [95% CI 2,65 % - 10,6 %]). Mezi 77 kontrolními pacienty byl hlášen jeden případ malignity (medián sledování byl 0,8 roku; incidence 1,3 % [95% CI 0,03 % - 7,0 %]). Většina malignit se objevila v plicích, hlavě nebo krku.

Retrospektivní populační kohortová studie zjistila zvýšenou incidenci karcinomu děložního krčku u žen s revmatoidní artritidou léčených infliximabem ve srovnání s pacientkami dosud neléčenými biologickou léčbou nebo běžnou populací, včetně žen starších 60 let (viz bod 4.4).

Kromě toho byly u pacientů léčených přípravkem Remicade po uvedení na trh hlášeny případy hepatosplenického T-buněčného lymfomu, přičemž velká většina případů se objevila u pacientů s Crohnovou chorobou a ulcerózní kolitidou, z nichž většina byli adolescentní nebo mladí dospělí muži (viz bod 4.4).

Srdeční selhání

Ve studii Fáze II, provedené za účelem zhodnocení přípravku Remicade u městnavého srdečního selhání (CHF), byla pozorována vyšší incidence mortality způsobená zhoršením srdečního selhání u pacientů léčených přípravkem Remicade, zvláště u těch, kteří byli léčeni vyšší dávkou 10 mg/kg (tj. dvojnásobek maximální schválené dávky). V této studii byla skupina 150 pacientů s NYHA třídy III-

IV    CHF (ejekce levé ventrikulární frakce < 35 %) léčena třemi infuzemi přípravku Remicade 5 mg/kg, 10 mg/kg nebo placebem po dobu 6 týdnů. Za 38 týdnů zemřelo 9 ze 101 pacientů léčených přípravkem Remicade (2 při 5 mg/kg a 7 při 10 mg/kg) ve srovnání s jedním úmrtím ze 49 pacientů, kteří dostávali placebo.

V    hlášeních po uvedení na trh byly u pacientů užívajících Remicade případy zhoršení srdečního selhání, s identifikovatelnými vyvolávajícími faktory nebo bez nich. Po uvedení na trh byla také hlášení nově vzniklých srdečních selhání, včetně srdečního selhání u pacientů bez preexistujícího kardiovaskulárního onemocnění. Někteří z těchto pacientů měli méně než 50 let.

Poruchy jater a žlučových cest

V klinických studiích bylo u pacientů, kteří dostávali Remicade, pozorováno mírné nebo střední zvýšení ALT a AST bez progrese k závažnému poškození jater. Bylo pozorováno zvýšení ALT >5x horní limit normálního rozmezí (viz Tabulka 2). Zvýšení aminotransferáz bylo pozorováno (ALT častěji než AST) z větší časti u pacientů léčených přípravkem Remicade než u kontrol, jak při podávání přípravku Remicade jako monoterapie, tak při podávání v kombinaci s ostatními imunosupresivními látkami. Abnormality aminotransferáz byly většinou přechodné, u malého počtu pacientů se však vyskytlo déletrvající zvýšení. Obecně byli pacienti, u kterých se objevilo zvýšení ALT a AST, asymptomatičtí a abnormality se zmenšily nebo vymizely buď při pokračování nebo přerušení podávání přípravku Remicade nebo modifikací doprovodné léčby. Při sledování po uvedení na trh byly hlášeny u pacientů, kteří dostávali Remicade, případy žloutenky a hepatitidy, některé s rysy autoimunitní hepatitidy (viz bod 4.4).

Tabulka 2

Podíl pacientů se ^ zvýšenou aktivitou ALT v klinických studiích

Indikace	Počet pacientů3		Medián doby sledování (týdny)4		>3 x horní limit normy		>5 x horní limit normy
	placebo	infliximab	placebo	inflixima b	placebo	inflixima b	placebo	infliximab
Revmatoi dní artritida1	375	1087	58,1	58,3	3,2 %	3,9 %	0,8 %	0,9 %
Crohnova choroba2	324	1034	53,7	54,0	2,2 %	4,9 %	0,0 %	1,5 %
Crohnova choroba u dětí	neuplatňu je se	139	neuplatň uje se	53.0	neuplat ňuje se	4,4 %	neuplatň uje se	1,5 %
Ulcerózní kolitida	242	482	30,1	30,8	1,2 %	2,5 %	0,4 %	0,6 %

Počet pacientů, u kterých byla hodnocena ALT. Medián doby sledování se týká léčených pacientů.

Antinukleární protilátky (ANA)/protilátky proti dvouvláknové DNA (dsDNA)

V klinických studiích se přibližně u poloviny pacientů léčených infliximabem, kteří byli na začátku ANA negativní, vyvinula během studie pozitivita na ANA ve srovnání přibližně s jednou pětinou pacientů léčených placebem. Protilátky proti dsDNA byly nově detekovány u přibližně 17 % pacientů léčených infliximabem ve srovnání s 0 % u placebem léčených pacientů. V posledním vyhodnocení 57 % pacientů léčených infliximabem zůstávalo pozitivní na protilátky proti dsDNA. Nicméně zprávy o lupusu nebo lupus-like syndromu zůstávají méně časté (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Pacienti s juvenilní revmatoidní artritidou

Remicade byl zkoumán v klinické studii se 120 pacienty (věkové rozmezí: stáří 4-17 let) s aktivní juvenilní revmatoidní artritidou bez ohledu na léčbu methotrexátem. Pacienti obdrželi infliximab v dávce 3 nebo 6 mg/kg v 3 dávkovém indukčním režimu (0., 2. a 6. týden nebo 14., 16., 20. týden) následovaném udržovací léčbou podávanou každých 8 týdnů, v kombinaci s methotrexátem.

Reakce spojené s infuzí

Reakce spojené s infuzí se vyskytly u 35 % pacientů s juvenilní revmatoidní artritidou léčených infliximabem v dávce 3 mg/kg ve srovnání s 17,5 % pacientů léčených dávkou 6 mg/kg. Ve skupině léčené dávkou přípravku Remicade 3 mg/kg byla u 4 ze 60 pacientů hlášena závažná reakce spojená s infuzí a ve 3 případech byla u pacientů hlášena možná anafylaktická reakce (z nichž 2 případy byly zařazeny mezi závažnými reakcemi spojenými s infuzí). Ve skupině léčené dávkou 6 mg/kg byla závažná reakce spojená s infuzí hlášena u 2 z 57 pacientů, přičemž v jednom případě se jednalo o potenciální anafylaktickou reakci (viz bod 4.4).

Imunogenita

Protilátky proti infliximabu se vytvořily u 38 % pacientů léčených dávkou 3 mg/kg v porovnání s 12 % pacientů léčených dávkou 6 mg/kg. V porovnání se skupinou léčenou dávkou 3 mg/kg byly titry protilátek výrazně vyšší, než tomu bylo u skupiny léčené dávkou 6 mg/kg.

Infekce

Infekce se vyskytla u 68 % (41/60) dětí léčených infliximabem v dávce 3 mg/kg po dobu 52 týdnů, u 65 % (37/57) dětí léčených dávkou 6 mg/kg po dobu 38 týdnů a u 47 % (28/60) dětí, jimž bylo podáváno placebo po dobu 14 týdnů (viz bod 4.4).

Pediatričtí pacienti s Crohnovou chorobou

Následující nežádoucí účinky byly ve studii REACH (viz bod 5.1) hlášeny častěji u pediatrických pacientů s Crohnovou chorobou než u dospělých pacientů s Crohnovou chorobou: anemie (10,7 %), krev ve stolici (9,7 %), leukopenie (8,7 %), zrudnutí (8,7 %), virové infekce (7,8 %), neutropenie (6,8 %), zlomeniny kostí (6,8 %), bakteriální infekce (5,8 %) a alergické reakce dýchacího traktu (5,8 %). Další zvláštní faktory jsou rozebírány v dalším textu.

Reakce související s infuzí

Ve studii REACH došlo u celkem 17,5 % randomizovaných pacientů k 1 nebo více reakcím na infuzi. Nevyskytly se žádné závažné reakce na infuzi a 2 subjekty měly ve studii REACH nezávažné anafylaktické reakce.

Imunogenita

Protilátky proti infliximabu byly zjištěny u 3 (2,9 %) pediatrických pacientů.

Infekce

Ve studii REACH byly infekce zaznamenány u 56,3 % randomizovaných subjektů léčených infliximabem. Infekce byly hlášeny častěji u těch, kteří dostávali infuze v 8-týdenních intervalech, oproti těm, kteří dostávali infuze ve 12-týdenních intervalech (73,6 %, respektive 38,0 %), přičemž závažné infekce byly hlášeny u 3 subjektů ve skupině s udržovací léčbou podávanou po 8 týdnech a u 4 subjektů ze skupiny s udržovací léčbou podávanou po 12 týdnech. Nejčastějšími hlášenými infekcemi byly infekce horních cest dýchacích a zánět hltanu, nejčastější hlášenou závažnou infekcí byl absces. Byly hlášeny tři případy pneumonie (1 závažný) a 2 případy pásového oparu (oba nezávažné).

Pediatričtí pacienti s ulcerózní kolitidou

Celkový výskyt nežádoucích účinků hlášených v klinických hodnoceních ulcerózní kolitidy u dětí (C0168T72) a ulcerózní kolitidy u dospělých (ACT 1 a ACT 2) byl obecně konzistentní. V klinickém hodnocení C0168T72 mezi nejčastěji hlášené nežádoucí účinky patřily infekce horních cest dýchacích, faryngitida, bolesti břicha, horečka a bolest hlavy. Nejčastější nežádoucí příhodou bylo zhoršení ulcerózní kolitidy, které bylo vyšší u pacientů s dávkovacím režimem každých 12 týdnů, než u pacientů s dávkovacím režimem každých 8 týdnů.

Reakce související s infuzí

Celkově se u 8 (13,3 %) z 60 léčených pacientů objevila jedna nebo více infuzních reakcí, 4 z 22 (18,2 %) se objevily ve skupině s udržovací léčbou podávanou v režimu po 8 týdnech a 3 z 23 (13,0 %) ve skupině s udržovací léčbou podávanou v režimu po 12 týdnech. Nebyly hlášeny žádné závažné reakce na infuzi. Všechny reakce na infuzi byly lehké nebo středně závažné.

Imunogenita

Protilátky proti infliximabu byly zjištěny u 4 (7,7 %) pacientů během 54 týdenního sledování.

Infekce

Infekce byly hlášeny u 31 (51,7%) z 60 léčených pacientů v C0168T72 a 22 (36,7 %) pacientů vyžadovalo perorální nebo parenterální antimikrobiální léčbu. Poměr pacientů s infekcemi v C0168T72 byl podobný jako v klinickém hodnocení Crohnovy choroby u dětí (REACH), ale byl vyšší než v klinických hodnoceních ulcerózní kolitidy u dospělých (ACT 1 a ACT 2). Celková incidence infekcí v C0168T72 byla 13/22 (59 %) ve skupině s udržovací léčbou podávanou v režimu po 8 týdnech a 14/23 (60,9 %) ve skupině s udržovací léčbou podávanou v režimu po 12 týdnech. Infekce horních cest dýchacích (7/60 [12 %] a faryngitida (5/60 [8 %]) byly nejčastěji hlášené systémové respirační infekce. Závažné infekce byly hlášeny u 12 % (7/60) ze všech léčených pacientů.

V této studii bylo více pacientů ve skupině 12 až 17 let věku, než ve skupině 6 až 11 let věku (45/60 [75,0%]) vs. 15/60 [25,0%]). I když jsou počty pacientů v jednotlivých podskupinách příliš malé na to, aby mohly být stanoveny závěry o vlivu věku na bezpečnost, byl zde vyšší podíl pacientů se závažnými nežádoucími účinky a ukončením léčby kvůli nežádoucím účinkům u mladší skupiny než u skupiny starší. Zatímco podíl pacientů s infekcemi byl také vyšší u mladší skupiny, u závažných infekcí byl podíl u těchto dvou skupin podobný. Celkový podíl nežádoucích účinků a reakcí na infuze byl mezi skupinami 6 až 11 let věku a 12 až 17 let věku podobný.

Zkušenosti po uvedení přípravku na trh

Spontánně hlášené závažné nežádoucí příhody infliximabu v pediatrické populaci po uvedení na trh zahrnovaly malignity včetně hepatosplenických T-buněčných lymfomů, přechodné abnormality jaterních enzymů, lupus-like syndromy a pozitivní autoprotilátky (viz body 4.4 a 4.8).

Další informace o zvláštních populacích

Starší pacienti (> 65 let)

V klinických studiích revmatoidní artritidy byl výskyt závažných infekcí vyšší u pacientů ve věku 65 let a starších léčených infliximabem + metotrexátem (11,3%) než u pacientů mladších 65 let (4,6 %). U pacientů léčených samotným metotrexátem byl u pacientů ve věku 65 let a starších výskyt závažných infekcí 5,2 % oproti 2,7 % u pacientů mladších 65 let (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Nebyl hlášen žádný případ předávkování. Po podání jednotlivých dávek ve výši až 20 mg/kg nebyl zjištěn toxický účinek.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNF_a), ATC kód: L04AB02.

Mechanismus účinku

Infliximab je chimérická lidská-myší monoklonální protilátka, která se váže s vysokou afinitou na rozpustné a transmembránové formy TNF_a, ale ne na lymfotoxin a (TNFp).

Farmakodynamické účinky

Infliximab inhibuje funkční aktivitu TNF_a v širokém spektru in vitro biologických metodik. Infliximab zabraňoval vývoji polyartritidy u transgenních myší, u kterých se vyvinula polyartritida jako výsledek vrozené exprese lidského TNFa, a když byl podáván po vzniku nemoci, umožnil hojení erodovaných kloubů. In vivo tvoří infliximab velmi rychle stabilní komplexy s lidským TNF_a, a současně s tím ztrácí TNF_a svou bioaktivitu.

V kloubech pacientů s revmatoidní polyartritidou byly nalezeny zvýšené koncentrace TNF_a, které korelují se zvýšenou aktivitou nemoci. Léčba infliximabem redukovala u revmatoidní artritidy infiltraci zánětlivých buněk do zanícené oblasti kloubu, jakož i expresi molekul zprostředkujících celulární adhesi, chemotaxi a tkáňovou degradaci. Po léčbě infliximabem byl u pacientů prokázán pokles sérových hladin interleukinu 6 (IL-6) a C-reaktivního proteinu (CRP), a zvýšení hladin hemoglobinu u pacientů s revmatoidní artritidou se sníženými hladinami hemoglobinu, ve srovnání s hodnotami před léčbou. Periferní krevní lymfocyty dále nevykazovaly signifikantní pokles v počtu nebo v proliferativních odpovědích na in vitro mitogenní stimulaci ve srovnání s buňkami neléčených pacientů. U pacientů s psoriázou vedla léčba infliximabem k poklesu epidermálního zánětu a normalizaci diferenciace keratinocytů v psoriatických placích. U psoriatické artritidy snížilo krátkodobé podávání přípravku Remicade počet T-lymfocytů a cév v synovii i psoriaticky změněné kůži.

Histologické hodnocení biopsií kolonu, získaných před léčbou a za čtyři týdny po podání infliximabu prokázalo významný pokles detekovatelného TNFa. Léčba pacientů s Crohnovou chorobou

infliximabem vedla též k podstatnému snížení obvykle zvýšených sérových hladin markéru zánětu, CRP. Celkový počet leukocytů v periferní krvi byl u pacientů léčených infliximabem ovlivněn jen zcela minimálně, i když změny lymfocytů, monocytů a neutrofilů odrážely posuny k normálním hodnotám. Mononukleáry v periferní krvi (PBMC) u pacientů léčených infliximabem vykazovaly ve srovnání s neléčenými pacienty nezmenšenou proliferativní reaktivitu na stimuly, a k žádným podstatným změnám nedocházelo po léčbě infliximabem ani v produkci cytokinů stimulovanými PBMC. Analýza mononukleárních buněk lamina propria, získaných biopsií střevní sliznice, prokázala, že podávání infliximabu vede k poklesu počtu buněk schopných exprese TNF_a a interferonu y. Dodatečné histologické studie přinesly důkazy toho, že léčba infliximabem omezuje infiltraci zánětlivých buněk do postižených oblastí střeva a hladiny markerů zánětu v těchto místech. Endoskopická vyšetření střevní sliznice prokázala u pacientů léčených infliximabem, že se sliznice hojí.

Klinická účinnost a bezpečnost

Revmatoidní artritida u dospělých

Účinnost infliximabu byla hodnocena ve dvou multicentrických, randomizovaných, dvojitě slepých, pivotních klinických hodnoceních: ATTRACT a ASPIRE. V obou studiích bylo povoleno současné podávání stabilních dávek kyseliny listové, perorálních kortikosteroidů (< 10 mg/den) a/nebo nesteroidních protizánětlivých léčiv (NSAID).

Primárními cílovými parametry byly redukce známek a příznaků, stanovených podle kritérií „American College of Rheumatology“ (ACR20 pro ATTRACT, orientační bod ACR-N pro ASPIRE), prevence strukturálního poškození kloubů a zlepšení fyzické funkce. Redukce známek a příznaků byla definována jako nejméně 20 % zlepšení (ACR 20) jak u bolesti, tak u otoku kloubů, a u 3 z následujících 5 kritérií: (1) celkové hodnocení zkoušejícího, (2) celkové hodnocení pacienta, (3) měření funkce/invalidity, (4) vizuální analogová stupnice hodnocení bolesti a (5) sedimentace erytrocytů nebo C-reaktivní protein. ACR-N užívá stejná kriteria jako ACR20, počítáno podle nejnižšího procenta zlepšení bolesti i otoku kloubů, počtu citlivých kloubů a mediánu 5 zbývajících kritérií odpovědi ACR. Strukturální poškození kloubů (eroze a zúžení kloubní štěrbiny) u rukou i nohou bylo hodnoceno změnou oproti výchozí hodnotě podle Sharpova bodovacího systému v modifikaci van der Heijdové 0-440 („van der Heijde-modified Sharp score“). K měření průměrné změny fyzické funkce oproti výchozím hodnotám u pacientů v průběhu času bylo použito dotazníku HAQ (Health Assessment Questionnaire; scale 0-3).

V klinickém hodnocení ATTRACT kontrolované placebem, kterého se zúčastnilo 428 pacientů s aktivní revmatoidní artritidou navzdory léčbě methotrexátem, byly hodnoceny odpovědi ve 30. a 54. a 102. týdnu. Přibližně 50 % pacientů bylo ve funkční třídě III. Pacientům bylo podáváno placebo,

3 mg/kg nebo 10 mg/kg infliximabu v 0., 2. a 6. týdnu a poté každý 4. nebo 8. týden. Všichni pacienti dostávali 6 měsíců před zařazením do studie stabilní dávky methotrexátu (medián 15 mg/týden) a zůstali na stabilních dávkách v průběhu studie.

Výsledky v 54. týdnu (ACR20, celkové „van der Heijde-modified Sharp score“, a HAQ) jsou uvedeny v Tabulce 3. Vyšší stupně klinické odpovědi (ACR 50 a ACR 70) byly pozorovány ve 30. a 54. týdnu u všech skupin pacientů léčených infliximabem ve srovnání s methotrexátem samotným.

Redukce v rychlosti progrese strukturálního poškození kloubů (eroze a zúžení kloubní štěrbiny) byla pozorována v 54. týdnu u všech skupin pacientů léčených infliximabem (Tabulka 3).

Účinky pozorované v 54. týdnu přetrvávaly až do 102. týdne. Vzhledem k velkému počtu pacientů vyřazených z léčby nemohla být definována závažnost rozdílu účinku mezi skupinou pacientů léčených infliximabem a samotným methotrexátem.

b

NSAID.

p < 0,001, pro každou skupinu léčenou infliximabem ve srovnání se skupinou kontrolní. Větší hodnoty znamenají větší poškození kloubů.

HAQ = Health Assessment Questionnaire; větší hodnoty znamenají menší neschopnost.

Ve studii ASPIRE, které se zúčastnilo 1 004 pacientů dosud neléčených methotrexátem s časnou (< 3 roky trvání choroby, medián 0,6 roku) aktivní revmatoidní artritidou, byly hodnoceny odpovědi v 54. týdnu (medián oteklých a citlivých kloubů byl 19 respektive 31). Všem pacientům byl podáván methotrexát (optimalizováno na 20 mg/týden v 8. týdnu) a placebo, 3 mg/kg nebo 6 mg/kg infliximabu v 0., 2. a 6. týdnu a poté každý 8. týden. Výsledky z 54. týdnu jsou uvedeny v Tabulce 4.

Po 54 týdnech bylo výsledkem léčby dávkami infliximabu + methotrexátu statisticky významně větší zlepšení známek a symptomů ve srovnání se samotným methotrexátem, jak prokázal poměr pacientů, kteří dosáhli odpovědi ACR20, ACR50 a ACR70.

Ve studii ASPIRE mělo více než 90 % pacientů nejméně dvě vyhodnotitelná rentgenová vyšetření. Snížení rychlosti progrese strukturálního poškození byla zjištěna ve 30. a 54. týdnu u skupiny léčené infliximabem + metotrexátem ve srovnání se skupinou léčenou methotrexátem samotným.

Tabulka 4

Účinky na ACRn, strukturální poškození kloubů a fyzickou funkci v 54. týdnu, ASPIRE

		Infliximab + MTX
	Placebo + MTX	3 mg/kg	6 mg/kg	Kombinace
Randomizovaní pacienti	282	359	363	722
Procento zlepšení ACR
Střední hodnota ± SDa	24,8 ± 59,7	37,3 ± 52,8	42,0 ± 47,3	39,6 ± 50,1
Změna oproti výchozí hodnotě v celkovém skóre (van der Heijde modified Sharp scoreb)
Střední hodnota ± SDa	3,70 ± 9,61	0,42 ± 5,82	0,51 ± 5,55	0,46 ± 5,68
Medián	0,43	0,00	0,00	0,00

Zlepšení oproti výchozí hodnotě v HAQ, zprůměrováno v průběhu času od 30. do 54. týdnec
Střední hodnota ± SDd	0,68 ± 0,63	0,80 ± 0,65	0,88 ± 0,65	0,84 ± 0,65

a

b

p < 0,001 pro každou skupinu léčenou infliximabem ve srovnání se skupinou kontrolní. Větší hodnoty ukazují větší poškození kloubu.

c

d

HAQ = Health Assessment Questionnaire: větší hodnoty ukazují menší invaliditu. p = 0,030 a < 0,001 pro skupiny pacientů léčených 3 mg/kg a 6 mg/kg ve srovnání s placebem + MTX.

Údaje podporující titrování dávky u revmatoidní artritidy vycházejí ze studií ATTRACT, ASPIRE a START. START byla randomizovaná, multicentrická, dvojitě zaslepená, trojramenná studie bezpečnosti na paralelních skupinách. V jednom z ramen studie (skupina 2, n = 329) bylo umožněno titrovat dávku u pacientů s nedostatečnou odpovědí z 3 mg/kg postupným zvyšováním dávky o 1,5 mg/kg až na 9 mg/kg. Většina (67 %) těchto pacientů nepotřebovala žádnou titraci dávky.

Z pacientů, kteří tuto titraci potřebovali, dosáhlo 80 % klinické odpovědi a u většiny z nich (64 %) k tomu stačilo pouze jedno zvýšení o 1,5 mg/kg.

Crohnova choroba u dospělých

Zahajovací léčba u středně závažné až závažné Crohnovy choroby

Účinnost jednorázového podání infliximabu byla hodnocena v randomizované, dvojitě slepé, placebem kontrolované studii s podáváním různě velkých dávek, do níž bylo zařazeno 108 pacientů s aktivní Crohnovou chorobou („Crohn's Disease Activity Index“ (CDAI) > 220 < 400). Z těchto 108 pacientů jich bylo 27 léčeno doporučenými dávkami infliximabu 5 mg/kg. Všichni tito pacienti se vyznačovali neadekvátní odpovědí na předchozí konvenční léčbu. Nemocní zařazení do studie mohli pokračovat v současném užívání stabilních dávek konvenční léčby, což také v 92 % případů nastalo.

Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů, u nichž bylo možno zaznamenat léčebnou odpověď, definovanou poklesem CDAI o > 70 bodů oproti výchozí hodnotě ve 4. týdnu studie, a to bez nutnosti zvýšení užívání léčivých přípravků nebo provedení chirurgického výkonu pro Crohnovu chorobu. Pacienti, u nichž byla ve 4. týdnu zaznamenána léčebná odpověď, byli dále sledování až do 12. týdne. Sekundárními cílovými parametry byly: podíl pacientů, u nichž bylo možno ve 4. týdnu zaznamenat klinickou remisi (CDAI < 150) a celková odpověď na léčbu.

Ve 4. týdnu po podání jedné dávky bylo dosaženo klinické odpovědi u 22 z 27 (81 %) pacientů léčených infliximabem v dávce 5 mg/kg ve srovnání se 4 z 25 (16 %) pacientů léčených placebem (p < 0,001). Ve 4. týdnu bylo také u 13 z 27 (48 %) infliximabem léčených pacientů dosaženo klinické remise (CDAI < 150) ve srovnání s 1 z 25 (4 %) pacientů léčených placebem. Léčebná odpověď byla pozorována v průběhu 2 týdnů s maximální odpovědí ve 4. týdnu. Při posledním vyšetření ve 12. týdnu 13 z 27 (48 %) infliximabem léčených pacientů stále odpovídalo na léčbu.

Udržovací léčba u středně závažné až závažné aktivní Crohnovy choroby u dospělých Účinnost opakovaných infuzí s infliximabem byla studována v jednoroční klinické studii (ACCENT I). Všem 573 pacientům se středně závažnou až závažnou aktivní Crohnovou chorobou (CDAI > 220 < 400) byla aplikována jedna infuze dávky 5 mg/kg v týdnu 0. U 178 z 580 zapojených pacientů (30,7 %) se jednalo o těžký stupeň choroby (skóre CDAI > 300 a souběžně podávané kortikoidy a/nebo imunosupresiva), což odpovídalo populaci určené v indikaci (viz bod 4.1). Ve druhém týdnu se u všech pacientů hodnotila klinická odpověď a byli randomizováni do jedné ze 3 léčených skupin; skupina léčená placebem, skupina na udržovací léčbě 5 mg/kg a skupina na udržovací léčbě 10 mg/kg. Všechny 3 skupiny dostaly opakované infuze v týdnu 2 a 6 a pak každý 8. týden.

Z 573 randomizovaných pacientů bylo u 335 (58 %) dosaženo klinické odpovědi ve 2. týdnu. Tito pacienti byli klasifikováni jako respondéři 2. týdne a byli zahrnuti do primární analýzy (viz Tabulka 5). Mezi pacienty, kteří byli ve 2. týdnu klasifikováni jako non-respondéři, bylo v 6. týdnu dosaženo klinické odpovědi u 32 % (26/81) z placebové skupiny a 42 % (68/183) ze skupiny s infliximabem. Později se obě skupiny počtem pozdních respondérů nelišily.

Ko-primámími cílovými parametry byly podíl pacientů v klinické remisi (CDAI <150) ve 30. týdnu a doba do ztráty odpovědi až do 54. týdne. Po 6. týdnu bylo povoleno snížit dávku kortikoidů.

Tabulka 5

Vliv na míru odpovědi a remise, údaje z klinického hodnocení ACCENT I (respondéři 2. týdne)

	ACCENT I (respondéři 2. týdne) % pacientů
	Placebo Udržovací léčba (n = 110)	Infliximab Udržovací léčba 5 mg/kg (n= 113) (hodnota p)	Infliximab Udržovací léčba 10 mg/kg (n = 112) (hodnota p)
Medián času do ztráty odpovědi až do 54. týdne	19 týdnů	38 týdnů (0,002)	> 54 týdnů (< 0,001)
30. týden
Klinická odpověď3	27,3	51,3 (< 0,001)	59,1 (< 0,001)
Klinická remise	20,9	38,9 (0,003)	45,5 (< 0,001)
Remise bez steroidů	10,7 (6/56)	31,0 (18/58) (0,008)	36,8 (21/57) (0,001)
54. týden
Klinická odpověď	15,5	38,1 (< 0,001)	47,7 (< 0,001)
Klinická remise	13,6	28,3 (0,007)	38,4 (< 0,001)
Setrvalá remise bez steroidůb	5,7 (3/53)	17,9 (10/56) (0,075)	28,6 (16/56) (0,002)

Snížení CDAI > 25 % a >70 bodů.

b

CDAI <150 ve 30. i 54. týdnu a 3 měsíce před 54. týdnem bez kortikoidů u pacientů, kteří při zařazení užívali kortikoidy.

Od 14. týdne mohli pacienti, kteří odpovídali na léčbu, ale následně došlo k vytracení jejich klinického prospěchu, přejít na dávku infliximabu o 5 mg/kg vyšší než byla dávka, ke které byli původně randomizováni. Osmdesát devět procent (50/56) z pacientů, u kterých došlo ke ztrátě klinické odpovědi na udržovací léčbu infliximabem v dávce 5 mg/kg, po 14. týdnu zareagovalo na léčbu infliximabem v dávce 10 mg/kg.

Zlepšení měřítek kvality života, snížení hospitalizací souvisejících s chorobou a užívání kortikosteroidů bylo zřejmé ve 30. a 54. týdnu u skupin na udržovací léčbě infliximabem v porovnání se skupinou na udržovací léčbě placebem.

Infliximab s AZA nebo bez AZA byl hodnocen v randomizované, dvojitě zaslepené studii s aktivním komparátorem (SONIC) u 508 dospělých pacientů se středně závažnou až závažnou Crohnovou chorobou (CDAI > 220 < 450), kteří v minulosti nebyli léčeni biologickou léčbou a imunosupresivy a měli medián trvání choroby 2,3 roku. Na začátku 27,4 % pacientů užívalo systémové kortikosteroidy, 14,2 % pacientů užívalo budesonid a 54,3 % pacientů užívalo sloučeniny 5 - ASA. Pacienti byli randomizováni do skupin s AZA v monoterapii, infliximabem v monoterapii nebo infliximabem a AZA v kombinované léčbě. Infliximab byl podáván v dávce 5 mg/kg v 0., 2., 6.týdnu a poté každý 8 týden. AZA byl podáván v denní dávce 2,5 mg/kg.

Primárním cílovým parametrem této studie byla remise bez nutnosti užívat kortikosteroidy v 26. týdnu, která byla definována jako pacient v klinické remisi (CDAI < 150), který po dobu nejméně 3 týdnů neužíval perorální systémové kortikosteroidy (prednison nebo jeho ekvivalenty) nebo budesonid v dávce > 6 mg/den. Výsledky viz Tabulka 6.

Podíl pacientů se slizničním hojením v 26. týdnu byl signifikantně vyšší ve skupinách infliximab s AZA v kombinaci (43,9% p < 0,001) a infliximabu v monoterapii (30,1%, p = 0,023) ve srovnání se skupinou AZA v monoterapii (16,5%).

Tabulka 6

Procento pacientů, kteří dosáhli klinické remise bez nutnosti užívat kortikosteroidy v 26. týdnu,

SONIC

		Monoterapie AZA	Monoterapie Infliximab	Kombinační terapie Infliximab + AZA
26. týden
Všichni randomizovaní pacienti	30,0% (51/170)		44,4% (75/169) (p = 0,006)*	56,8% (96/169) (p< 0,001)*

* Hodnoty p reprezentují jednotlivé léčebné skupiny s infliximabem ve srovnání s monoterapií AZA.

Obdobné trendy v dosažení klinické remise bez nutnosti užívat kortikosteroidy byly pozorovány v 50. týdnu. Navíc bylo při užívání infliximabu pozorováno zlepšení kvality života, měřené dle IBDQ.

Zahajovací léčba u aktivní Crohnovy choroby s píštělemi

Účinnost byla hodnocena v randomizované, dvojitě slepé, placebem kontrolované studii, do níž bylo zařazeno 94 pacientů s Crohnovou chorobou s píštělemi, trvající nejméně 3 měsíce. Z nich bylo 31 léčeno infliximabem v dávce 5 mg/kg. Přibližně 93 % z účastníků studie bylo v předchozím období léčeno antibiotiky nebo imunosupresivy.

Současné užívání stálých dávek léků konvenční terapie bylo povoleno a 83 % pacientů pokračovalo alespoň v jedné z těchto terapií. Nemocní dostávali tři dávky infliximabu nebo placeba, a to v 0., 2. a

6. týdnu. Pacienti byli sledováni celkem po dobu 26 týdnů. Primárním cílovým parametrem bylo procento pacientů, u nichž bylo možno zaznamenat klinickou odpověď, definovanou jako pokles počtu píštělí, drénovatelných mírnou kompresí, o > 50 % oproti výchozí hodnotě, a to nejméně při dvou po sobě následujících návštěvách lékaře s odstupem 4 týdnů, bez nutnosti zvyšovat užívání léčivých přípravků nebo nutnosti chirurgického výkonu pro Crohnovu chorobu.

V placebové skupině dosáhlo klinické odpovědi 8 ze 31 (26 %) pacientů, zatímco ve skupině léčené infliximabem v dávce 5 mg/kg to bylo 21 ze 31 (68 %) pacientů (p = 0,002). Medián doby do nástupu klinické odpovědi činil ve skupině léčené infliximabem 2 týdny. Medián trvání klinické odpovědi byl

12    týdnů. Uzavření píštěle se podařilo dosáhnout u 55 % pacientů léčených infliximabem, ale jen u

13    % pacientů ze skupiny placebové (p = 0,001).

Udržovací léčba u aktivní Crohnovy choroby s píštělemi

Účinnost opakovaných infuzí infliximabu u pacientů s Crohnovou chorobou s píštělemi byla hodnocena v jednoroční klinické studii (ACCENT II). Celkem 306 pacientů dostalo 3 dávky infliximabu 5 mg/kg v týdnu 0, 2 a 6. Na začátku mělo 87 % pacientů perianální píštěle, 14 % abdominální píštěle a 9 % rektovaginální píštěle. Medián skóre CDAI byl 180. Ve 14. týdnu proběhlo hodnocení klinické odpovědi u 282 pacientů, kteří pak byli randomizováni do skupin, které dostávaly buď placebo nebo 5 mg/kg infliximabu každý 8. týden po dobu 46 týdnů.

Respondéři 14. týdne (195/282) byli analyzováni na primární cílový parametr, kterým byla doba od randomizace do ztráty odpovědi (viz Tabulka 7). Po 6. týdnu bylo možné snižovat dávku kortikoidů.

Tabulka 7

Vliv na míru odpovědi, údaje ze studie ACCENT II (respondéři 14. týdne)

	ACCENT II (respondéři 14. týdne)
	Placebo Udržovací léčba (n = 99)	Infliximab Udržovací léčba (5 mg/kg) (n = 96)	Hodnota p
Medián času do ztráty odpovědi až do 54. týdne	14 týdnů	> 40 týdnů	<0,001
54. týden
Odpověď píštělí (%) a	23,5	46,2	0,001
Úplná odpověď píštělí (%)b	19,4	36,3	0,009

A > 50 % snížení počtu drénujících píštělí oproti výchozímu stavu za období > 4 týdny. Absence jakýchkoli drénujících píštělí.

Počínaje 22. týdnem mohli pacienti, kteří původně reagovali na léčbu a následně přestali reagovat, přejít k aktivní nové léčbě každých 8 týdnů, s dávkou infliximabu o 5 mg/kg vyšší než byla dávka, ke které byli původně randomizováni. Mezi pacienty ze skupiny s dávkou infliximabu 5 mg/kg, kteří po 22. týdnu přešli na vyšší dávku z důvodu ztráty odpovědi píštělí, celkem 57 % (12/21) zareagovalo na novou terapii infliximabem v dávce 10 mg/kg každých 8 týdnů.

Nebyl signifikantní rozdíl mezi infliximabem a placebem v poměru pacientů s udrženým uzavřením všech píštělí do 54. týdne, dále nebyl signifikantní rozdíl v symptomech, jako jsou proktalgie, abscesy a infekce močového traktu nebo v počtu nově vzniklých píštělí během léčby.

Udržovací léčba infliximabem podávaným každých 8 týdnů oproti placebu významně snižovala potřebu hospitalizací spojených s nemocí a chirurgických zákroků. Navíc bylo pozorováno snížení užívání kortikosteroidů a zlepšení kvality života.

Ulcerózní kolitida u dospělých

Bezpečnost a účinnost přípravku Remicade byla hodnocena ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických studiích (ACT 1 a ACT 2) u dospělých pacientů se středně závažnou až závažnou aktivní ulcerózní kolitidou (skóre Mayo 6 až 12; Endoskopické podskóre >2) s nedostatečnou odpovědí na konvenční léčby [perorální kortikosteroidy, aminosalicyláty a/nebo imunomodulátory (6-MP, AZA)]. Byly povoleny současně podávané stabilní dávky perorálních aminosalicylátů, kortikosteroidů a/nebo imunomodulátorů. V obou studiích byli pacienti randomizováni buď do skupiny, ve které užívali placebo, Remicade v dávce 5 mg/kg nebo Remicade v dávce 10 mg/kg v 0., 2., 6., 14. a 22. týdnu a ve studii ACT 1 ve 30., 38. a 46. týdnu. Snížení dávky kortikosteroidů bylo povoleno po 8. týdnu.

Tabulka 8

Účinky na klinickou odpověď, klinickou remisi a slizniční hojení v 8. a 30. týdnu.

	Placebo	Infliximab
		5 mg/kg	10 mg/kg	Kombinovaná léčba
Randomizované subjekty 244		242 242 484
Procento subjektů s klinickou odpovědí a s trvalou klinickou odpovědí
Klinická odpověď v 8. týdnua	33,2 %	66,9 %	65,3 %	66,1 %
Klinická odpověď ve 30. týdnua	27,9 %	49,6 %	55,4 %	52,5 %
Trvalá odpověď (klinická odpověď v 8. i 30. týdnu)a	19,3 %	45,0 %	49,6 %	47,3 %
Procento subjektů v klinické remisi a trvalé remisi
Klinická remise v 8. týdnua	10,2 %	36,4 %	29,8 %	33,1 %
Klinická remise ve 30. týdnua	13,1 %	29,8 %	36,4 %	33,1 %
Trvalá remise (remise v 8. i 30. týdnu)a	5,3 %	19,0 %	24,4 %	21,7%
Procento subjektů se slizničním ho.	ením
Slizniční hojení v 8. týdnua	32,4 %	61,2%	60,3 %	60,7 %
Slizniční hojení ve 30. týdnua	27,5 %	48,3 %	52,9 %	50,6 %

p < 0,001, u každé skupiny léčené infliximabem oproti placebu.

a

Účinnost přípravku Remicade do 54. týdne byla hodnocena ve studii ACT 1.

V 54. týdnu byla zaznamenána klinická odpověď u 44,9 % pacientů ve skupině s kombinovanou léčbou infliximabem ve srovnání s 19,8 % pacientů ve skupině placeba (p < 0,001). Klinická remise a slizniční hojení se v 54. týdnu vyskytla u větší části pacientů ve skupině s kombinovanou léčbou infliximabem ve srovnání se skupinou placeba (34,6 % oproti 16,5 %, p < 0,001 a resp. 46,1 % oproti 18,2 %, p < 0,001). Podíl pacientů s trvalou odpovědí a trvalou remisí v 54. týdnu byl vyšší u skupiny pacientů užívající kombinovanou léčbu infliximabem než u pacientů ve skupině placeba (37,9 % oproti 14,0 %, p < 0,001 a resp. 20,2 % oproti 6,6 %, p < 0,001).

Větší část pacientů ve skupině kombinované léčby infliximabem mohla přerušit užívání kortikosteroidů bez přerušení klinické remise ve srovnání se skupinou placeba ve 30. týdnu (22,3 % oproti 7,2 %, p < 0,001, kombinovaná analýza dat z ACT 1 a ACT 2) a v 54. týdnu (21,0 % oproti

8,9 %, p = 0,022, data z ACT 1).

Analýza sloučených dat ze studií ACT 1 a ACT 2 a jejich prodloužení, hodnocených od začátku po 54 týdnů, prokázala u léčby infliximabem snížení hospitalizací a chirurgických zákroků souvisejících s ulcerózní kolitidou. Počet hospitalizací souvisejících s ulcerózní kolitidou byl významně nižší ve skupinách léčených infliximabem v dávce 5 a 10 mg/kg než v placebové skupině (průměrný počet hospitalizací na 100 paciento-roků: 21 a 19 oproti 40 v placebové skupině; p = 0,019, respektive p = 0,007). Počet chirurgických zákroků souvisejících s ulcerózní kolitidou byl ve skupinách léčených infliximabem v dávce 5 a 10 mg/kg také nižší než ve skupině placebové (průměrný počet chirurgických zákroků na 100 paciento-roků: 22 a 19 oproti 34; p = 0,145, respektive p = 0,022).

Podíl subjektů, které podstoupily kdykoli během 54 týdnů po první infuzi hodnoceného léčiva kolektomii, byl sledován ve studiích ACT 1 a ACT 2 i jejich prodlouženích a získaná data pak byla kombinována. Ve skupině s infliximabem v dávce 5 mg/kg a 10 mg/kg podstoupilo kolektomii méně subjektů (28/242, tedy 11,6 % [N.S.], respektive 18/242, tedy 7,4 % [p = 0,011]) než ve skupině placebové (36/244; 14,8 %).

Snížení incidence kolektomie bylo hodnoceno také v jiné randomizované, dvojitě zaslepené studii (C0168Y06) u hospitalizovaných pacientů (n = 45) se středně těžkou až těžkou aktivní ulcerózní kolitidou, u kterých se nepodařilo dosáhnout odpovědi na i.v. kortikosteroidy a u kterých proto bylo vyšší riziko kolektomie. Významně méně kolektomií bylo během 3 měsíců od infuze hodnoceného léčiva provedeno u pacientů, kterým byla aplikována jednotlivá dávka infliximabu 5 mg/kg, než u pacientů, kteří dostávali placebo (29,2 % oproti 66,7 %, p = 0,017).

Ve studiích ACT 1 i ACT 2 infliximab zlepšil kvalitu života, což potvrdilo statisticky významné zlepšení jak u měřítka specifického pro nemoc, IBDQ, tak zlepšením 36-položkového krátkého dotazníku SF-36.

Ankylozující spondylitida u dospělých

Účinnost a bezpečnost infliximabu byly posuzovány ve dvou multicentrických, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických studiích u pacientů s aktivní ankylozující spondylitidou (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index [BASDAI] skóre >4 a bolest > 4 na škále 1-10).

V    první studii (P01522), která měla 3-měsíční dvojitě zaslepenou fázi, dostávalo 70 pacientů buď

5    mg/kg infliximabu, nebo placebo v 0., 2., 6. týdnu (35 pacientů v každé skupině). Počínaje

12. týdnem, začali pacienti léčení placebem dostávat infliximab v dávce 5 mg/kg každých 6 týdnů až do 54. týdne. Po prvním roce klinického hodnocení přešlo 53 pacientů do otevřeného pokračování klinického hodnocení, které trvalo až do 102. týdne.

Ve druhé klinické studii (ASSERT) bylo 279 pacientů randomizováno do skupin s placebem (Skupina 1, n = 78) nebo s infliximabem v dávce 5 mg/kg (Skupina 2, n = 201), užívanými v 0., 2. a 6. týdnu a pak každých 6 týdnů až do 24. týdne. Posléze všechny subjekty pokračovaly na infliximabu každých

6    týdnů až do 96. týdne. Skupina 1 dostávala 5 mg/kg infliximabu. Ve skupině 2, po počáteční infuzi ve 36. týdnu, pak pacienti s BASDAI skóre > 3 zjištěným při 2 po sobě jdoucích návštěvách dostávali 7,5 mg/kg infliximabu každých 6 týdnů až do 96. týdne.

V    klinickém hodnocení ASSERT bylo zlepšení známek a příznaků pozorováno už 2. týden. Ve 24. týdnu bylo ve skupině s placebem 15/78 (19 %) ASAS 20 respondérů, zatímco ve skupině

s infliximabem v dávce 5 mg/kg jich bylo 123/201 (61 %) (p < 0,001). 95 subjektů ze skupiny 2 pokračovalo v dávce 5 mg/kg každých 6 týdnů. Ve 102. týdnu zůstávalo na léčbě infliximabem 80 subjektů, mezi nimi 71 (89 %) AsAS 20 respondérů.

V    klinickém hodnocení P01522 bylo zlepšení známek a příznaků také pozorováno již 2. týden. Ve 12. týdnu byli v placebové skupině 3/35 (9 %) BASDAI 50 respondéři; ve skupině s 5 mg/kg infliximabu jich bylo 20/35 (57 %) (p < 0,01). 53 subjekty pokračovaly v dávce 5 mg/kg každých 6 týdnů. Ve 102. týdnu zůstávalo na léčbě infliximabem ještě 49 pacientů, mezi nimi 30 (61 %) BASDAI 50 respondérů.

V    obou studiích se také významně zlepšila fyzická funkce a kvalita života, vychází-li se z měření pomocí BASFI a skóre fyzické složky SF-36.

Psoriatická artritida u dospělých

Účinnost a bezpečnost byla hodnocena v rámci dvou multicentrických, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studií u pacientů trpících aktivní psoriatickou artritidou.

V    rámci první klinické studie (IMPACT) byla sledována účinnost a bezpečnost infliximabu na skupině 104 pacientů trpících aktivní polyartikulární psoriatickou artritidou. Během 16 týdnů dvojitě zaslepené fáze dostávali pacienti buď 5 mg/kg infliximabu nebo placebo v 0., 2., 6. a 14. týdnu (52 pacientů

v každé skupině). Počínaje 16. týdnem, pacienti léčení placebem začali dostávat infliximab a všichni pacienti následovně 5 mg/kg infliximabu každých 8 týdnů až do 46. týdne. Po prvním roce studie bylo 78 pacientů převedeno do následné nezaslepené části, trvající až do 98. týdne.

V    rámci druhé klinické studie (IMPACT 2) byla sledována účinnost a bezpečnost infliximabu na skupině 200 pacientů trpících aktivní psoriatickou artritidou (> 5 oteklých kloubů a >5 citlivých kloubů). 46 % pacientů pokračovalo v užívaní stabilních dávek ^nethotrexátu (^ 25 ^ng/týden).

V    průběhu první 24-týdenní dvojitě zaslepené fáze bylo pacientům v0., 2., 6., 14. a 22. týdnu podáváno buď 5 mg/kg infliximabu nebo placebo (100 pacientů v každé skupině). V 16. týdnu bylo 47 pacientů s méně než 10 % zlepšením oproti výchozímu stavu s ohledem na otok a citlivost kloubů převedeno na podávání infliximabu (časné převedení). Ve 24. týdnu byli všichni pacienti s podávaným placebem převedeni na podávání infliximabu. Přípravek byl poté podáván všem pacientům až do

46. týdne.

Hlavní výsledky hodnocení účinnosti v rámci klinických studií IMPACT a IMPACT 2 jsou uvedeny níže v tabulce 9:

Tabulka 9

Účinek na ACR a PASI ve studiích IMPACT a IMPACT 2

	IMPACT			IMPACT 2*
	Placebo (16. týden)	Infliximab (16. týden)	Inflixima b (98. týden)	Placebo (24. týden)	Infliximab (24. týden)	Infliximab (54. týden)
Randomizovaní pacienti	52	52	N/Aa	100	100	100
Odpověď ACR (% z pacientů)
N	52	52	78	100	100	100
odpověď ACR 20*	5(10 %)	34 (65 %)	48 (62 %)	16 (16 %)	54 (54 %)	53 (53 %)
odpověď ACR 50*	0(0 %)	24 (46 %)	35 (45 %)	4 (4 %)	41 (41 %)	33 (33 %)
odpověď ACR 70*	0(0 %)	15 (29 %)	27 (35 %)	2 (2 %)	27 (27 %)	20 (20 %)
Odpověď PASI (% z pacientů)b
N				87	83	82
Odpověď PASI 75**				1 (1 %)	50 (60 %)	40 (48,8 %)

* Analýza populace ITT (Intention-to-treat), při které byly subjekty s chybějícími údaji uvedeni jako nereagující. ^a Údaje z 98. týdne pro IMPACT zahrnují údaje o kombinovaných pacientech s placebem i infliximabem, kteří se účastnili nezaslepeného prodloužení hodnocení.

Na základě pacientů s výchozím PASI > 2,5 pro IMPACT a pacientů s > 3 % výchozím BSA psoriatickým postižením kůže pro IMPACT 2.

** Odpověď PASI 75 pro IMPACT není zahrnuta vzhledem k nízkému N; p < 0,001 pro infliximab proti placebu ve 24. týdnu pro IMPACT 2.

V    rámci klinických hodnocení IMPACT a IMPACT 2 byly zjištěny klinické odpovědi již ve 2. týdnu, které přetrvávaly až do 98. respektive 54. týdne. Účinnost byla potvrzena při současném i bez současného podávání methotrexátu. U pacientů léčených infliximabem bylo pozorováno snížení

v parametrech periferní charakteristiky aktivity psoriatické artritidy (jako je počet oteklých kloubů, počet bolestivých/citlivých kloubů, daktylitida a přítomnost entezopatie).

V    klinickém hodnocení IMPACT 2 se posuzovaly rentgenologické změny. Na začátku, ve 24. a 54. týdnu se shromažďovaly rentgenové snímky rukou a nohou. Léčba infliximabem ve srovnání

s placebem zpomalovala progresi poškození periferních kloubů, primárního cílového parametru ve 24. týdnu, vyjadřovaného změnou celkového upraveného skóre vdH-S oproti výchozímu stavu (střední hodnota ± SD byl v placebové skupině 0,82 ± 2,62, naproti tomu v infliximabové skupině činil -0,70 ± 2,53; p < 0,001). Ve skupině s infliximabem zůstávala střední hodnota změny celkového upraveného skóre vdH-S v 54. týdnu záporná.

U pacientů léčených infliximabem bylo zjištěno signifikantní zlepšení fyzické výkonnosti, hodnocené HAQ. Signifikantní zlepšení v kvalitě života závislé na zdraví bylo rovněž prokázáno ve vypracovaných fyzických i mentálních souhrnných skóre škály SF-36 v rámci studie IMPACT 2.

Psoriáza u dospělých

Účinnost infliximabu byla hodnocena ve dvou multicentrických randomizovaných dvojitě slepých studiích: SPIRIT a EXPRESS. Pacienti v obou studiích měli psoriázu s plaky (postižený povrch těla [Body Surface Area - BSA] > 10 % a skóre oblasti psoriázy a indexu závažnosti [Psoriasis Area and Severity Index - PASI] >12). Primárním cílovým parametrem bylo v obou studiích procento pacientů, kteří v desátém týdnu dosáhli > 75 % zlepšení z původních hodnot PASI.

Studie SPIRIT hodnotila účinnost indukční terapie infliximabem u 249 pacientů s psoriázou s plaky, kteří dostávali v předchozím období PUVA nebo systémovou léčbou. Pacienti obdrželi v týdnech 0,

2 a 6 infliximab v dávce buď 3, nebo 5 mg/kg nebo infuze placeba. Pacienti se skóre PGA > 3 byli způsobilí k další infuzní dávce stejné léčby ve 26. týdnu.

Ve studii SPIRIT byl podíl pacientů, kteří dosáhli PASI 75 v 10. týdnu 71,7 % ve skupině léčené infliximabem v dávce 3 mg/kg, 87,9 % ve skupině léčené infliximabem v dávce 5 mg/kg a 5,9 % ve skupině placeba (p < 0,001). Ve 26. týdnu, dvacet týdnů po poslední indukční dávce, bylo 30 % pacientů ze skupiny 5 mg/kg a 13,8 % pacientů ze skupiny 3 mg/kg respondéry PASI 75. Mezi 6. a 26. týdnem se příznaky psoriázy postupně vrátily s mediánem času do relapsu choroby > 20 týdnů. Nebyl pozorován žádný rebound fenomén.

Studie EXPRESS hodnotila účinnost indukční a udržovací terapie infliximabem u 378 pacientů s psoriázou s plaky. Pacienti obdrželi dávku 5 mg/kg infliximabu nebo infuze placeba v 0., 2. a 6. týdnu, následovala udržovací terapie každých 8 týdnů do 22. týdne ve skupině placeba a do 46. týdne ve skupině infliximabu. Ve 24. týdnu byla skupina placeba převedena na indukční terapii infliximabem (5 mg/kg) následovanou udržovací terapií infliximabem (5 mg/kg). Psoriáza nehtů se hodnotila pomocí indexu NAPSI (Nail Psoriasis Severity Index). Předchozí léčbu PUVA, methotrexátem, cyklosporinem či acitretinem obdrželo 71,4 % pacientů, ačkoliv nebyli nutně na léčbu rezistentní. Hlavní výsledky jsou uvedeny v tabulce 10. U pacientů léčených infliximabem byly významné klinické odpovědi PASI 50 patrné při první návštěvě (2. týden) a odpovědi PASI 75 při druhé návštěvě (6. týden). Účinnost byla u podskupiny pacientů, kteří byli dříve systémově léčeni, podobná jako u celkové sledované populace.

Tabulka 10

Souhrn odpovědí PASI, PGA odpovědí a procent pacientů se všemi nehty zahojenými v 10.,

24. a 50. týdnu. EXPRESS.

	Placebo ^ Infliximab 5 mg/kg (ve 24. týdnu)	Infliximab 5 mg/kg
10. týden
N	77	301
> 90 % zlepšení	1 (1,3 %)	172 (57,1 %)a
> 75 % zlepšení	2 (2,6 %)	242 (80,4 %)a
> 50 % zlepšení	6 (7,8 %)	274 (91,0 %)
Skóre PGA: žádná (0) či minimální (1)	3 (3,9 %)	242 (82,9 %)ab
Skóre PGA: žádná (0), minimální (1) či mírná (2)	14 (18,2 %)	275 (94,2 %)ab
24. týden
N	77	276
> 90 % zlepšení	1 (1,3 %)	161 (58,3 %)a
> 75 % zlepšení	3 (3,9 %)	227 (82,2 %)a
> 50 % zlepšení	5 (6,5 %)	248 (89,9 %)
Skóre PGA: žádná (0) či minimální (1)	2 (2,6 %)	203 (73,6 %)a
Skóre PGA: žádná (0), minimální (1) či mírná (2)	15 (19,5 %)	246 (89,1 %)a
50. týden
N	68	281
> 90 % zlepšení	34 (50,0 %)	127 (45,2 %)
> 75 % zlepšení	52 (76,5 %)	170 (60,5 %)
> 50 % zlepšení	61 (89,7%)	193 (68,7 %)
Skóre PGA: žádná (0) či minimální (1)	46 (67,6 %)	149 (53,0 %)
Skóre PGA: žádná (0), minimální (1) či mírná (2)	59 (86,8 %)	189 (67,3 %)
Všechny nehty zahojenéc
10. týden	1/65 (1,5 %)	16/235 (6,8 % )
24. týden	3/65 (4,6 %)	58/223 (26,0 %) a
50. týden	27/64 (42,2 %)	92/226 (40,7 %)

a

b

p < 0,001, pro každou ze skupin s infliximabem oproti kontrole. n = 292.

Analýza byla založena na subjektech s psoriázou nehtů při zařazení (81,8 % subjektů). Střední hodnota vstupního skóre NAPSI byla ve skupině s infliximabem 4,6, a 4,3 ve skupině s placebem.

Významné zlepšení oproti výchozím hodnotám bylo prokázáno u DLQI (p < 0,001) a u skóre fýzické a mentální složky SF 36 (p < 0,001 pro srovnání každé složky).

Pediatrická populace

Crohnova choroba u dětí (6 až 17 let)

Ve studii REACH 112 pacientů (6 až 17 let, medián věku 13,0 let) se středně těžkou až těžkou aktivní Crohnovou chorobou (mediá

n u dětí CDAI v průměru 40) a s nedostatečnou reakcí na konvenční léčbu dostávalo infiximab v dávce 5 mg/kg v 0., 2. a 6. týdnu. U všech pacientů byla požadována stabilní dávka 6-MP, AZA nebo MTX (35 % zároveň dostávalo při zařazení do studie kortikosteroidy). Pacienti, u kterých lékař v 10. týdnu zjistil klinickou odpověď, byli randomizováni a dostávali infliximab v dávce 5 mg/kg buď v 8-týdenních, nebo v 12-týdenních intervalech jako udržovací léčbu. Pokud odpověď během udržovací léčby vymizela, bylo možné přejít k vyšší dávce (10 mg/kg) a/nebo ke kratšímu dávkovacímu intervalu (8 týdnů). Třicet dva (32) z hodnocených pediatrických pacientů přešlo k této léčbě (9 subjektů ve skupině s udržovací léčbou s 8-týdenním intervalem a 23 subjektů ve skupině s udržovací léčbou s 12-týdenním intervalem). U dvaceti čtyř z těchto pacientů (75,0 %) bylo po tomto přechodu znovu dosaženo klinické odpovědi.

Podíl subjektů s klinickou odpovědí v 10. týdnu byl 88,4 % (99/112). Podíl subjektů s klinickou remisí v 10. týdnu byl 58,9 % (66/112).

Ve 30. týdnu byl podíl subjektů s klinickou remisí vyšší ve skupině s 8-týdenním intervalem (59,6 %, 31/52) než ve skupině s 12-týdenním intervalem (35,3 %, 18/51; p = 0,013). V 54. týdnu byla tato

čísla 55,8 % (29/52) ve skupině s udržovací léčbou s 8-týdenním intervalem, respektive 23,5 %

(12/51) ve skupině s udržovací léčbou s 12-týdenním intervalem (p < 0,001).

Údaje o píštělích vycházejí ze skóre PCDAI. Z 22 subjektů ze sloučených skupin s udržovací léčbou s 8- a 12-týdenními intervaly, které měly při zařazení do studie píštěle, mělo 63,6 % (14/22) úplnou odezvu na léčbu píštělí v 10. týdnu, respektive 59,1 % (13/22) a 68,2 % (15/22) ve 30. a 54. týdnu.

Navíc bylo oproti stavu při zařazení zaznamenáno významné zlepšení kvality života a úrovně i významná redukce užívání kortikosteroidů.

Ulcerózní kolitida u dětí (6 až 17 let)

Bezpečnost a účinnost infliximabu byly hodnoceny v multicentrickém, randomizovaném, nezaslepeném, paralelně uspořádaném klinickém hodnocení (C0168T72) u 60 pediatrických pacientů ve věku od 6 do 17 let (medián věku 14,5 let) se středně závažnou nebo závažnou aktivní ulcerózní kolitidou (Mayo skóre od 6 do 12; endoskopické subskóre >2) s neadekvátní odpovědí na konvenční léčbu. Při vstupu do klinického hodnocení 53 % pacientů užívalo imunomodulační léčbu (6-MP, AZA a/nebo MTX) a 62 % pacientů užívalo kortikosteroidy. Ukončení podávání imunomodulátorů a snižování dávek kortikosteroidů bylo povoleno po 0. týdnu.

Všichni pacienti podstoupili indukční režim 5 mg/kg infliximabu v 0, 2. a 6. týdnu. Pacienti, kteří neodpovídali na infliximab v 8. týdnu (n = 15) lék dále neužívali a později se vrátili na následné sledování bezpečnosti. V 8. týdnu bylo randomizováno 45 pacientů, kteří užívali 5 mg/kg infliximabu jako udržovací léčbu buď v 8 nebo ve 12 týdenních intervalech.

Podíl pacientů s klinickou odpovědí na léčbu v 8. týdnu byl 73,3 % (44/60). Klinická odpověď v 8. týdnu pro skupinu se současnou imunomodulační léčbou při vstupu i pro skupinu bez této léčby byla podobná. Klinická remise v 8. týdnu měřená pomocí skóre indexu aktivity ulcerózní kolitidy u dětí (PUCAI) byla 33,3 % (17/51).

V    54. týdnu byl podíl pacientů s klinickou remisí měřenou dle skóre PUCAI 38 % (8/21) ve skupině s udržovací léčbou podávanou po 8 týdnech a 18 % (4/22) ve skupině s udržovací léčbou podávanou po 12 týdnech. U pacientů užívajících kortikosteroidy při vstupu byl poměr pacientů v remisi

a neužívajících kortikosteroidy v 54. týdnu 38,5 % (5/13) u udržovací léčby podávané v režimu po 8 týdnech a 0% (0/13) u udržovací léčby podávané v režimu po 12 týdnech.

V    tomto klinickém hodnocení bylo více pacientů ve skupině 12 až 17 let věku, než ve skupině 6 až 11 let věku (45/60 vs 15/60). I když je počet pacientů v každé podskupině příliš malý na to, aby byly stanoveny definitivní závěry o vlivu věku, byl zde vyšší počet pacientů v mladší věkové skupině,

u kterých bylo zvyšováno dávkování nebo byla ukončena léčba z důvodu nedostatečného účinku.

Jiné pediatrické indikace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Remicade u všech podskupin pediatrické populace v léčbě revmatoidní artritidy, juvenilní idiopatické artritidy, psoriatické artritidy, ankylozující spondylitidy, psoriázy a Crohnovy choroby (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Jednorázové intravenózní infuze infliximabu v dávkách 1, 3, 5, 10 nebo 20 mg/kg, ukazují přímý a lineární vztah mezi velikostí podané dávky a maximální sérovou koncentrací (C_max) a plochou pod křivkou koncentrací v čase (AUC). Distribuční objem v rovnovážném stavu (medián hodnoty V_d byl

3,0 až 4,1 litrů), nezávisel na velikosti dávky, což svědčí o tom, že infliximab je distribuován převážně v cévním kompartmentu. Nebyly pozorovány žádné časové závislosti farmakokinetických parametrů. Eliminační mechanismy infliximabu dosud nebyly popsány. Nezměněný infliximab nebyl v moči detekován. U pacientů s revmatoidní artritidou nebyly zjištěné větší změny v clearance nebo distribučním objemu v závislosti na věku nebo hmotnosti. Farmakokinetika infliximabu u starších pacientů nebyla studována. Studie nebyly provedené ani u pacientů s nemocemi jater a ledvin.

Při jednorázových dávkách 3, 5 nebo 10 mg/kg, byly mediány C_max 77, 118, respektive 277 mikrogramů/ml. Medián poločasu eliminace při těchto dávkách byl v rozmezí 8 až 9,5 dnů. U většiny pacientů je možno stanovit infliximab v séru nejméně 8 týdnů po doporučené jednorázové dávce 5 mg/kg u Crohnovy choroby a u revmatoidní artritidy po udržující dávce 3 mg/kg každý 8. týden.

Následkem opakovaného podávání infliximabu (5 mg/kg v 0., 2. a 6. týdnu u Crohnovy choroby s píštělemi a 3 nebo 10 mg/kg každý 4. nebo 8. týden u revmatoidní artritidy) je nepatrná akumulace infliximabu v séru po druhé dávce. Další klinicky významná akumulace nebyla pozorována. U většiny pacientů s Crohnovou chorobou s píštělemi byl infliximab detekován v séru po dobu 12-ti týdnů (v rozmezí 4-28 týdnů) při stanoveném dávkovacím režimu.

Pediatrická populace

Populační farmakokinetická analýza založena na údajích získaných od pacientů s ulcerózní kolitidou (N = 60), Crohnovou chorobou (N = 112), juvenilní revmatoidní artritidou (N = 117) a Kawasakiho chorobou (N = 16) při celkovém věkovém rozpětí od 2 měsíců do 17 let naznačila, že expozice infliximabu byla nelineárně závislá na tělesné hmotnosti. Po podání 5 mg/kg přípravku Remicade každých 8 týdnů, byl predikovaný medián expozice infliximabu v rovnovážném stavu (plocha pod křivkou koncentrace-čas v rovnovážném stavu, AUC_ss) u pediatrických pacientů od 6 do 17 let přibližně o 20 % nižší než predikovaný medián expozice léku v rovnovážném stavu u dospělých. Medián AUCss u pediatrických pacientů ve věku od 2 let do věku méně než 6 let byl predikován o 40 % nižší než u dospělých, ačkoliv počet pacientů podporujících tento odhad je omezen.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Infliximab se nevyznačuje zkříženou reakcí s TNF_a získaným od jiných živočišných druhů, než jsou člověk a šimpanz. Vzhledem ktomu je k dispozici jen omezené množství obvyklých preklinických dat ve vztahu k bezpečnosti léku. Ve studiích vývojové toxicity, provedené u myší za užití analogických protilátek selektivně inhibujících funkční aktivitu myšího TNF_a, nebyla zjištěna mateřská toxicita, embryotoxicita nebo teratogenicita. Ve studii fertility a celkové reprodukční funkce docházelo ke snížení počtu březích myší podáváním stejných analogických protilátek. Není známo, zda tento nález je následkem účinku na samce a/nebo samice. V šesti měsíční studii toxicity s opakovaným podáváním u myší, při užití stejných analogických protilátek proti myšímu TNF_a, byly pozorovány krystalické usazeniny v pouzdru oční čočky u některých myších samců. Žádná specifická oftalmologická vyšetření u pacientů, která by objasnila závažnost těchto nálezů pro člověka, nebyla provedena.

Dlouhodobé studie na vyhodnocení karcinogenního potenciálu infliximabu nebyly provedeny. Studie u myší s deficitem TNF_a neprokázaly zvýšení výskytu zhoubného bujení, i když byly vystaveny látkám, o kterých je známo, že jsou iniciátory a/nebo promotory nádorového bujení.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Sacharóza Polysorbát 80

Monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného Dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného.

6.2    Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.

6.3 Doba použitelnosti

Před rozpuštěním:

3 roky při teplotě 2 °C - 8 °C.

Přípravek Remicade může být uchováván při teplotách maximálně až do 25 °C jednorázově po dobu až 6 měsíců, nesmí ale překročit původní dobu použitelnosti. Nová doba použitelnosti musí být napsána na krabičku. Po vyjmutí z chladničky nesmí být přípravek Remicade do chladničky vrácen.

Po rozpuštění:

Byla prokázána chemická a fyzikální stabilita naředěného roztoku v trvání 24 hodin při teplotě 25 °C.

Z mikrobiologického hlediska se roztok musí použít co nejdříve, nejpozději do 3 hodin po rozpuštění a naředění. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně doba nesmí být delší než 24 hodin při 2 °C až 8 °C.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C).

Podmínky uchovávání při teplotě až do 25 °C před rozpuštěním léčivého přípravku, viz bod 6.3. Podmínky uchovávání po naředění léčivého přípravku, viz bod 6.3.

6.5    Druh obalu a velikost balení

Skleněná injekční lahvička typu I s gumovou zátkou a aluminiovou pertlí, chráněnou plastovým krytem, obsahující infliximabum 100 mg.

Remicade je dostupný v baleních po 1, 2, 3, 4 nebo 5 injekčních lahvičkách.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

1.    Vypočtěte potřebnou dávku a počet injekčních lahviček přípravku Remicade. Jedna injekční lahvička obsahuje infliximabum 100 mg. Vypočtěte, jaký bude požadovaný celkový objem roztoku přípravku Remicade.

2.    Za aseptických podmínek rozpusťte obsah každé z injekčních lahviček 10 ml vody na injekci, a to za použití injekční stříkačky s jehlou o průměru 0,8 mm nebo menším. Odstraňte z hrdla injekční lahvičky kryt a otřete hrdlo tamponem namočeným v 70% lihu. Zasuňte středem gumové zátky do injekční lahvičky injekční jehlu a vstříkněte do ní nataženou vodu na injekci, a to směrem na skleněnou stěnu injekční lahvičky. Jemně injekční lahvičkou zatočte, abyste dosáhli rovnoměrného rozpuštění lyofilizovaného koncentrátu ve vodě. Vyhněte se příliš dlouhému nebo příliš agresivnímu pohybování injekční lahvičkou. INJEKČNÍ LAHVIČKOU NETREPEJTE. Není neobvyklé, že se při rozpouštění vytvoří pěna. Nechejte roztok ustát po dobu 5 minut. Zkontrolujte, zda je roztok bezbarvý až světle žlutý a opalizující. Může se v něm objevit menší počet průsvitných částic, neboť infliximab je protein. Nepoužívejte roztok pokud se v něm objeví neprůhledné či jiné cizí částice nebo je odlišně zbarven.

3.    Rozřeďte celý objem připraveného roztoku přípravku Remicade na objem 250 ml roztokem chloridu sodného na infuzi 9 mg/ml (0,9%). Neřeďte rekonstituovaný roztok přípravku Remicade žádným jiným rozpouštědlem. To může být provedeno tak, že odeberete objem roztoku chloridu sodného na infuzi 9 mg/ml (0,9%) z 250ml skleněné láhve nebo infuzního vaku ekvivalentní objemu rozpuštěného přípravku Remicade. Potom pomalu přidejte celkové množství roztoku přípravku Remicade do infuzní láhve nebo vaku o objemu 250 ml. Jemně promíchejte.

4.    Připravený infuzní roztok nepodávejte po dobu kratší, než je doporučená doba infuze (viz bod 4.2). Použijte pouze infuzní set s in-line vestavěným sterilním, nepyrogenním filtrem s nízkou vazbou bílkovin (velikost pórů 1,2 mikrometru nebo méně). Vzhledem k tomu, že přípravek neobsahuje žádné konzervační přísady, doporučuje se podat roztok pro infuzi co nejdříve, nejpozději však do 3 hodin po rozpuštění a naředění. Pokud rozpuštění a naředění proběhlo za aseptických podmínek, infuzní roztok přípravku Remicade může být použit během 24 hodin, pokud byl uchováván při teplotě 2 °C až 8 °C. Neuchovávejte žádné zbylé množství infuzního roztoku pro opakované použití.

5.    Nebyly provedeny žádné studie fyzikální a biochemické kompatibility při podávání přípravku Remicade s dalšími léky. Nepodávejte Remicade v jedné intravenózní infuzi současně s žádným dalším přípravkem.

6.    Před podáním vizuálně zkontrolujte Remicade, zda neobsahuje částice nebo není odlišně zabarven. Nepoužívejte roztok, pokud se v něm objeví neprůhledné či jiné částice nebo odlišné zabarvení.

7.    Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Janssen Biologics B.V.

Einsteinweg 101

2333 CB Leiden

Nizozemsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/99/116/001

EU/1/99/116/002

EU/1/99/116/003

EU/1/99/116/004

EU/1/99/116/005

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 13. srpna 1999.

Datum posledního prodloužení: 2. července 2009.

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu.

PŘÍLOHA II

A.    VÝROBCE/VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY/BIOLOGICKÝCH LÉČIVÝCH LÁTEK A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C.    DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCE/VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY/BIOLOGICKÝCH

LÉČIVÝCH LÁTEK A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa vvrobce/vvrobců biologické léčivé látky/biologických léčivých látek Janssen Biologics B.V., Einsteinweg 101, 2333 CB Leiden, Nizozemsko

Janssen Biotech Inc., 200 Great Valley Parkway Malvern, Pennsylvania 19355-1307, Spojené státy americké

Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží Janssen Biologics B.V., Einsteinweg 101, 2333 CB Leiden, Nizozemsko

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz Příloha I: Souhrn údajů o přípravku, viz bod 4.2).

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE • Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti

Držitel rozhodnutí o registraci dále předkládá pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek v souladu s požadavky uvedenými v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a zveřejněném na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

•    Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

•    na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,

•    při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

Pokud se shodují data předložení aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR) a aktualizovaného RMP, je možné je předložit současně.

•    Další opatření k minimalizaci rizik

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) musí provádět edukační program tak, aby bylo zajištěno, že všichni lékaři, u kterých se očekává, že budou přípravek Remicade předepisovat/používat, si jsou vědomi:

•    Rizika oportunních infekcí a tuberkulózy (TBC) u pacientů léčených přípravkem Remicade.

Potřeby posoudit riziko TBC u pacientů před zahájením léčby přípravkem Remicade.

•    Rizika akutních hypersenzitivních reakcí (včetně anafylaktického šoku) a opožděných hypersenzitivních reakcí.

•    Rizika lymfomu, melanomu, karcinomu Merkelových buněk a jiných malignit.

•    Rizika diseminované BCG infekce po BCG vakcinaci u kojenců, kteří byli vystaveni infliximabu in utero až do stáří 6 měsíců.

•    Karty pacienta, která má být dána pacientovi, který je léčen přípravkem Remicade.

Lékaři předepisující přípravek Remicade na Crohnovu chorobu u dětí a ulcerózní kolitidu u dětí musí být navíc informování:

•    Že u dětí může být vyšší riziko rozvoje infekcí a že jejich imunizace musí být aktuální.

PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro uživatele

Remicade 100 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

Infliximabum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

•    Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

•    Váš lékař Vám dá také kartu pacienta, která obsahuje důležité informace o bezpečnosti léčby, které byste měl(a) znát dříve, než začnete přípravek Remicade používat a v průběhu léčby přípravkem Remicade.

•    Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře.

•    Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

•    Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci:

1.    Co je Remicade a k čemu se používá

2.    Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Remicade používat

3.    Jak se přípravek Remicade podává

4.    Možné nežádoucí účinky

5.    Jak přípravek Remicade uchovávat

6.    Obsah balení a další informace

1. Co je Remicade a k čemu se používá

Přípravek Remicade obsahuje léčivou látku zvanou infliximab. Infliximab je druh bílkoviny, která je kombinací lidské a myší bílkoviny.

Remicade patří do skupiny léčiv zvané „blokátory TNF“. Používá se u dospělých pacientů k léčbě následujících zánětlivých onemocnění:

•    revmatoidní artritida

•    psoriatická artritida

•    ankylozující spondylitida (Bechtěrevova choroba)

•    psoriáza.

Remicade je také používán u dospělých pacientů a dětí ve věku od 6 let k léčbě:

•    Crohnovy choroby

•    ulcerózní kolitidy.

Remicade působí v organismu blokádu účinků bílkoviny zvané tumor nekrotizující faktor alfa nebo TNF_a,. Tato bílkovina se zapojuje do zánětlivých procesů v organismu a její blokování snižuje zánět v těle.

Revmatoidní artritida

Revmatoidní artritida je zánětlivé onemocnění kloubů. Pokud máte aktivní revmatoidní artritidu, budete nejprve léčen(a) jinými léky. Pokud však nebudete na tuto léčbu reagovat dostatečně, bude Vám podáván Remicade v kombinaci s jiným lékem, methotrexátem, ke:

•    zmírnění známek a příznaků onemocnění

•    zpomalení poškození kloubů

•    zlepšení fyzického stavu.

Psoriatická artritida

Psoriatická artritida je zánětlivé onemocnění kloubů, obvykle doprovázené psoriázou. Pokud tímto onemocněním trpíte, budete nejprve léčen(a) jinými léky. Pokud však nebudete na tyto léky reagovat dostatečně, dostanete Remicade ke:

•    zmírnění známek a příznaků onemocnění

•    zpomalení poškozování kloubů

•    zlepšení fyzického stavu.

Ankylozující spondylitida (Bechtěrevova choroba)

Ankylozující spondylitida je zánětlivé onemocnění páteře. Pokud tímto onemocněním trpíte, budete nejprve léčen(a) jinými léky. Pokud však nebudete na tyto léky reagovat dostatečně, bude Vám podáván Remicade ke:

•    zmírnění známek a příznaků onemocnění

•    zlepšení fyzického stavu.

Psoriáza

Psoriáza (lupénka) je zánětlivé onemocnění kůže. Pokud trpíte středně závažnou až těžkou psoriázou s plaky, budete nejprve léčen(a) jinými léky nebo léčebnými metodami, např. fototerapií. Pokud však nebudete na tyto léky nebo léčebné metody reagovat dostatečně, bude Vám podáván Remicade ke zmírnění projevů a příznaků onemocnění.

Ulcerózní kolitida

Ulcerózní kolitida je zánětlivé onemocnění střeva. Pokud máte ulcerózní kolitidu, budete nejprve léčen(a) jinými léky. Pokud však nebudete na tyto léky reagovat dostatečně, bude Vám podáván Remicade k léčbě onemocnění.

Crohnova choroba

Crohnova choroba je zánětlivé onemocnění střeva. Pokud trpíte Crohnovou chorobou, budete nejprve léčen(a) jinými léky. Pokud však nebudete na tyto léky reagovat dostatečně, bude Vám podáván Remicade k:

•    léčbě aktivní Crohnovy choroby

•    snížení počtu abnormálních vyústění střev na povrch kůže (píštělí), které se nedaří zvládnout jinými léky nebo chirurgickými výkony.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Remicade používat Přípravek Remicade Vám nesmí být podán, jestliže:

•    Jste alergický(á) na infliximab (léčivou látku přípravku Remicade) nebo na kteroukoli další složku přípravku Remicade (uvedenou v bodě 6).

•    Jste alergický(á) (přecitlivělý(á)) na myší bílkoviny.

•    Trpíte tuberkulózou (TBC) nebo jinou závažnou infekcí jako např. pneumonií nebo sepsí.

•    Trpíte středně závažným nebo závažným srdečním selháním.

Pokud trpíte některým z výše uvedených stavů, nepoužívejte Remicade. Pokud si nejste jistý(á), řekněte to svému lékaři dříve, než Vám bude přípravek Remicade podán.

Upozornění a opatření

Předtím, než Vám bude podáván Remicade, se poraďte se svým lékařem, jestliže:

Jste už dříve byl(a) léčen(a) přípravkem Remicade

•    Jestliže jste již v minulosti byl(a) léčen(a) přípravkem Remicade a teď zahajujete znovu

léčbu přípravkem Remicade, sdělte to svému lékaři.

Jestliže jste přípravek Remicade vysadil(a) na dobu delší než 16 týdnů, je vyšší riziko alergických reakcí, když znovu začnete léčbu.

•    Jestliže trpíte infekčním onemocněním, a to i v případě, že se jedná o mírné onemocnění, sdělte to svému lékaři dříve, než Vám bude podán Remicade.

•    Jestliže jste žil(a) nebo cestoval(a) do oblastí, kde jsou běžné infekce nazývané histoplasmóza, kokcidiomykóza nebo blastomykóza, sdělte to svému lékaři dříve, než Vám bude přípravek Remicade podán. Tyto infekce jsou způsobeny zvláštním typem hub, které mohou napadnout plíce nebo další části Vašeho těla.

•    Během léčby přípravkem Remicade můžete být více náchylný(á) k infekčním onemocněním. Jestliže Vám je 65 let nebo více, je u Vás zvýšené riziko.

•    Tyto infekce mohou být závažné a zahrnují tuberkulózu, infekce způsobené viry, houbami nebo bakteriemi, nebo jiné oportunní infekce a sepse, které mohou ohrožovat Váš život.

Pokud tedy u sebe během léčby přípravkem Remicade zaznamenáte kterýkoli z příznaků infekce, oznamte to neprodleně svému lékaři. Mezi tyto příznaky patří horečka, kašel, příznaky chřipky, celková únava, zarudlá nebo horká kůže, rány nebo problémy s chrupem. Váš lékař může doporučit dočasné vysazení přípravku Remicade.

Tuberkulóza (TBC)

•    Je velmi důležité sdělit svému lékaři, zda jste někdy měl(a) TBC nebo byl(a) v blízkém kontaktu s někým, kdo měl nebo má TBC.

•    Váš lékař Vás vyšetří, zda netrpíte TBC. U pacientů léčených přípravkem Remicade byly hlášeny případy onemocnění TBC i u pacientů, kteří byli léčeni léky proti TBC. Váš lékař Vám zaznamená výsledky těchto vyšetření do karty pacienta.

•    Pokud se Váš lékař bude domnívat, že je u Vás riziko onemocnění TBC, můžete být léčen(a) přípravky proti TBC ještě předtím, než Vám bude podán Remicade.

Pokud se u Vás během léčby přípravkem Remicade objeví kterýkoli z příznaků tuberkulózy, oznamte to neprodleně svému lékaři. Mezi tyto příznaky patří přetrvávající kašel, úbytek hmotnosti, pocit únavy, horečka, noční pocení.

Virus hepatitidy B (HBV)

•    Pokud jste nosičem viru HBV nebo máte či jste měl(a) infekci HBV, informujte o tom svého lékaře, ještě předtím, než Vám bude přípravek Remicade podán.

•    Upozorněte svého lékaře, pokud si myslíte, že můžete být ohrožen(a) nákazou HBV.

•    Váš lékař by Vám měl provést testy na HBV.

•    Léčba blokátory TNF, jako je Remicade, může vést u pacientů, kteří jsou nosiči tohoto viru, k reaktivaci HBV (znovuvzplanutí zánětu jater způsobeného virem hepatitidy typu B), což může v některých případech ohrožovat život.

Srdeční obtíže

•    Informujte svého lékaře, jestliže trpíte jakýmikoli srdečními obtížemi, např. mírným srdečním selháním.

•    Váš lékař bude pečlivě sledovat Vaše srdeční funkce.

Pokud se u Vás během léčby přípravkem Remicade objeví nové příznaky srdečního selhání nebo se stávající příznaky zhorší, je nutno neprodleně kontaktovat lékaře. Mezi tyto příznaky patří dušnost nebo otoky nohou.

Nádorové onemocnění a lymfom

•    Dříve než Vám bude podán Remicade, sdělte svému lékaři, zda trpíte nebo jste někdy v minulosti trpěl(a) lymfomem (typ rakoviny krve) či jiným nádorovým onemocněním.

•    U pacientů se závažnou revmatoidní artritidou trpících tímto onemocněním dlouhou dobu může být nadprůměrné riziko vzniku lymfomu.

•    U dětí a dospělých, kteří užívají přípravek Remicade, se může zvýšit riziko vzniku lymfomu nebo jiného nádorového onemocnění.

•    U některých pacientů, kteří dostávali blokátory TNF, včetně přípravku Remicade,

se rozvinul vzácný typ rakoviny zvaný hepatosplenický T-buněčný lymfom. Z těchto pacientů byla většina dospívající nebo mladí muži a většinou měli buď Crohnovu

chorobu nebo ulcerózní kolitidu. Tento typ maligního nádorového onemocnění obvykle končil smrtí. Téměř všichni pacienti vedle blokátorů TNF také dostávali léky známé jako azathioprin nebo 6-merkaptopurin.

•    U některých pacientů léčených infliximabem se rozvinuly určité typy kožních nádorových onemocnění. Pokud se během léčby nebo po jejím skončení objeví změny vzhledu kůže nebo výrůstky na kůži, sdělte to svému lékaři.

•    U některých žen, které jsou léčeny na revmatoidní artritidu přípravkem Remicade, se vyvinula rakovina děložního krčku. Ženám, které používají přípravek Remicade, včetně žen starších 60 let, může lékař doporučit, aby pokračovaly v pravidelných preventivních vyšetřeních na rakovinu děložního krčku.

Plicní onemocnění nebo silní kuřáci

•    Jestliže trpíte chronickou obstrukční plicní chorobou (CHOPN) nebo jste silný kuřák/silná kuřačka, sdělte to svému lékaři, dříve než Vám bude podán Remicade.

•    U pacientů s CHOPN a pacientů silných kuřáků/kuřaček může být zvýšené riziko vzniku rakoviny při léčbě přípravkem Remicade.

Onemocnění nervového systému

•    Před podáním přípravku Remicade sdělte svému lékaři, zda máte nebo jste měli problém, který ovlivňoval Váš nervový systém. Jedná se o roztroušenou sklerózu, Guillian-Barrého syndrom (zánětlivé onemocnění nervových kořenů), pokud máte záchvaty nebo Vám byl diagnostikován zánět očního nervu.

Pokud se u Vás během léčby přípravkem Remicade objeví příznaky nervového onemocnění,

oznamte to neprodleně svému lékaři. Mezi tyto příznaky patří poruchy vidění, slabost paží

a nohou, necitlivost nebo brnění jakékoliv části Vašeho těla.

Abnormální otevřené rány na kůži

•    Jestliže trpíte abnormálními otevřenými ranami na kůži (píštělemi), sdělte to svému lékaři dříve, než Vám bude podán Remicade.

Očkování

•    Jestliže jste v nedávné době byl(a) očkován(a) nebo plánujete očkování, informujte prosím svého lékaře.

•    Během léčby přípravkem Remicade nesmíte být očkován(a) určitými vakcínami.

•    Některá očkování mohou způsobovat infekce. Jestliže Vám byl podáván přípravek Remicade během těhotenství, může mít Vaše dítě vyšší riziko vzniku takové infekce až do šesti měsíců po narození. Je důležité, abyste dětského lékaře i ostatní lékaře informovala o užívání přípravku Remicade, aby mohli rozhodnout, kdy by Vaše dítě mělo být očkováno, včetně očkování živými vakcínami, jako je BCG (používaná k prevenci tuberkulózy). Pro více informací viz bod Těhotenství a kojení.

Terapeutická infekční agens (terapeutické použití infekčních látek)

•    Promluvte si se svým lékařem, pokud jste v nedávné době podstoupil(a) nebo máte naplánovanou léčbu s použitím terapeutických infekčních agens (jako je podání BCG používané k léčbě rakoviny).

Operace a stomatologické zákroky

•    Jestliže se chystáte podstoupit chirurgický výkon nebo stomatologický zákrok, sdělte to svému lékaři.

•    Sdělte svému chirurgovi či stomatologovi, že užíváte přípravek Remicade, a ukažte mu svou kartu pacienta.

Děti a dospívající

Výše uvedené informace se týkají také dětí a dospívajících. Navíc:

•    U některých dětí a dospívajících pacientů, kteří užívali látky blokující TNF, jako je přípravek Remicade, se rozvinula nádorová onemocnění, včetně neobvyklých druhů, která někdy končila úmrtím.

•    Ve srovnání s dospělými se u více dětí používajících přípravek Remicade rozvinula infekce.

•    Děti musí doporučená očkování dostat před zahájením léčby přípravkem Remicade.

Pokud si nejste jistý(á), jestli se Vás týká některá z výše uvedených informací, konzultujte to se svým lékařem ještě před zahájením podávání přípravku Remicade.

Další léčivé přípravky a Remicade

Pacienti, kteří trpí nějakou formou infekčního onemocnění, obvykle již užívají některé z léčivých přípravků k léčbě tohoto onemocnění. Tyto léčivé přípravky mohou způsobovat nežádoucí účinky.

Váš lékař Vám poradí, které z těchto léčivých přípravků musíte i nadále používat během léčby přípravkem Remicade.

Informujte svého lékaře o všech dalších lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a), a to i o jakýchkoli jiných lécích určených k léčbě Crohnovy choroby, ulcerózní kolitidy, revmatoidní artritidy, ankylozující spondylitidy, psoriatické artritidy nebo psoriázy nebo o lécích vydávaných bez lékařského předpisu, jako jsou např. vitaminy a rostlinné přípravky.

V každém případě informujte svého lékaře, pokud užíváte některý z následujících léčivých přípravků:

•    Léky ovlivňující imunitní systém.

•    Kineret (anakinra). Remicade a Kineret se nesmí užívat současně.

•    Orencia (abatacept). Remicade a Orencia se nesmí užívat současně.

Během používání přípravku Remicade nesmíte být očkován(a) živými vakcínami. Jestliže jste přípravek Remicade používala během těhotenství, informujte o tom dětského lékaře a ostatní zdravotnické pracovníky, kteří o Vaše dítě pečují, předtím, než Vaše dítě dostane jakoukoli očkovací látku.

Pokud si nejste jistý(á), jestli se Vás týká některá z výše uvedených informací, konzultujte to se svým lékařem nebo lékárníkem ještě před použitím přípravku Remicade.

Těhotenství, kojení a fertilita

•    Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek užívat. V průběhu těhotenství se používání přípravku Remicade nedoporučuje.

•    Je nutno, abyste zabránila otěhotnění v průběhu léčby přípravkem Remicade a ještě po dobu 6 měsíců od ukončení léčby přípravkem Remicade. Ujistěte se, že během této doby používáte účinnou antikoncepci.

•    V průběhu léčby přípravkem Remicade a ještě po dobu 6 měsíců od jejího ukončení nesmíte kojit.

•    Jestliže Vám byl podáván přípravek Remicade během těhotenství, může mít Vaše dítě vyšší riziko vzniku infekce.

•    Je důležité, abyste dětského lékaře i ostatní lékaře informovala o užívání přípravku Remicade před tím, než bude Vašemu dítěti podána jakákoli očkovací látka. Jestliže Vám byl podáván přípravek Remicade během těhotenství, podání BCG vakcíny (používané k prevenci tuberkulózy) Vašemu dítěti během 6 měsíců po narození může vést k infekci se závažnými komplikacemi, včetně úmrtí. Živé očkovací látky, jako je BCG, nesmí být Vašemu dítěti podány během 6 měsíců po narození. Více informací viz bod o očkování.

•    U kojenců narozených ženám léčeným přípravkem Remicade během těhotenství byla hlášená závažná snížení počtu bílých krvinek. Pokud má Vaše dítě nepřetržité horečky nebo infekce, ihned kontaktujte dětského lékaře.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Je nepravděpodobné, že by podávání přípravku Remicade ovlivnilo Vaši schopnost řízení dopravních prostředků, obsluhování nástrojů nebo strojů. Pokud se po podání přípravku Remicade cítíte unavený(á) nebo se necítíte dobře, neřiďte dopravní prostředky ani neobsluhujte žádné nástroje nebo stroje.

3. Jak se přípravek Remicade podává

Jak se Remicade podává

•    Remicade Vám bude podávat lékař nebo zdravotní sestra.

•    Váš lékař nebo sestra připraví Remicade injekční roztok.

•    Roztok přípravku Remicade Vám bude podáván pomalou injekcí (po dobu 2 hodin) do jedné z žil. Obvykle to bývá žíla na paži. Toto podání se nazývá „intravenózní infuze“ nebo též kapačka. Po třetí léčbě může Váš lékař rozhodnout o podávání přípravku Remicade po dobu 1 hodiny.

•    Po dobu infuze a 1 až 2 hodiny poté budete sledován(a).

Jaké množství přípravku Remicade se podává

•    O individuální velikosti dávky (v mg) a dávkovacím intervalu přípravku Remicade rozhodne Váš lékař. Bude to záviset na charakteru Vašeho onemocnění, na Vaší hmotnosti a na Vaší reakci na léčbu přípravkem Remicade.

•    Následující tabulka Vám ukáže, jak často budete obvykle dostávat tento léčivý přípravek.

1. léčba	0 týdnů
2. léčba	2 týdny po podání 1. léčby
3. léčba	6 týdnů po podání 1. léčby
Další dávky	Každých 6 až 8 týdnů v závislosti na Vašem onemocnění

Revmatoidní artritida

Obvyklá dávka je 3 mg na každý kg tělesné hmotnosti.

Psoriatická artritida, ankylozující spondylitida (Bechtěrevova choroba), psoriáza, ulcerózní kolitida, Crohnova choroba

Obvyklá dávka je 5 mg na každý kg tělesné hmotnosti.

Použití u dětí a dospívajících

Přípravek Remicade se smí používat pouze u dětí léčených na Crohnovu chorobu nebo ulcerózní kolitidu. Tyto děti musí být ve věku 6 let nebo starší.

Jestliže Vám bylo podáno více přípravku Remicade

Je velmi nepravděpodobné, že by Vám bylo podáno příliš mnoho přípravku Remicade, protože tento lék podává vždy lékař nebo zdravotní sestra. Nežádoucí účinky po předávkování přípravkem Remicade nejsou známy.

Jestliže zapomenete nebo vynecháte svou infuzi přípravku Remicade

Pokud zapomenete nebo zmeškáte návštěvu pro podání přípravku Remicade, domluvte si novou návštěvu co nejdříve.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře.

Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Většina z nich je pouze mírných, nejvýše středně závažných. Avšak u některých pacientů se mohou vyskytnout závažné nežádoucí účinky a mohou vyžadovat léčbu. Nežádoucí účinky se mohou projevit i po ukončení léčby přípravkem Remicade.

Kontaktujte neprodleně svého lékaře vždy, když zaznamenáte kterýkoli z následujících příznaků:

•    Příznaky alergické reakce, jako jsou otoky obličeje, rtů, ústní dutiny nebo krku, které mohou způsobit obtíže při polykání nebo dýchání, kožní vyrážka, kopřivka, otoky rukou, nohou nebo kotníků. Alergická reakce se může objevit během 2 hodin po podání injekce nebo i později. Další projevy alergické reakce, které se mohou projevit až do 12 dnů po podání injekce, jsou bolest svalů, horečka, bolest kloubů nebo čelistí, bolest v krku, bolest hlavy.

•    Příznaky srdečních obtíží, jako je nepříjemný pocit na hrudi nebo bolest na hrudi, bolest paže, bolest břicha, dušnost, úzkost, točení hlavy, závrať, mdloby, pocení, pocit na zvracení, zvracení, chvění nebo bušení v hrudníku, rychlý nebo pomalý tlukost srdce a/nebo otoky nohou.

•    Příznaky infekce (včetně TBC), jako je horečka, únava, (dlouhotrvající) kašel, dušnost, chřipkové příznaky, úbytek tělesné hmotnosti, noční pocení, průjem, rány, problémy se zuby nebo pálení při močení.

•    Příznaky plicních obtíží, jako jsou kašel, dechové potíže nebo pocit tíhy na hrudi.

•    Příznaky neurologických potíží (zahrnující oční potíže), jako jsou epileptické záchvaty, brnění nebo necitlivost jakékoli části těla, slabost rukou nebo nohou, poruchy vidění jako např. dvojité vidění či jiné oční problémy.

•    Příznaky jaterních potíží, jako je zbarvení kůže či očí dožluta, tmavohnědé zbarvení moči, bolest v horní části břicha, horečka.

•    Příznaky poruchy imunitního systému zvané lupus, jako jsou bolesti kloubů nebo vyrážka na tvářích či pažích, která je citlivá na sluneční záření.

•    Příznaky zhoršení krevního obrazu, jako je přetrvávající horečka, časté krvácení nebo výskyt modřin, bledost.

Pokud se u Vás objeví kterýkoliv z výše uvedených nežádoucích účinků, kontaktujte neprodleně svého lékaře.

Velmi časté nežádoucí účinky (vyskytující se u více než 1 pacienta z 10)

•    Bolest žaludku, nevolnost

•    Virové infekce jako např. opar či chřipka

•    Záněty horních cest dýchacích, jako je    sinusitida

•    Bolest hlavy

•    Nežádoucí účinky spojené s podáním infuze

•    Bolest.

Časté nežádoucí účinky (vyskytující se u 1 až 10 pacientů ze 100)

•    Poruchy jaterní činnosti, zvýšení hodnot jaterních enzymů (projeví se při vyšetření krve)

•    Plicní nebo hrudní infekce, jako je bronchitida nebo pneumonie

•    Obtížné nebo bolestivé dýchání, bolest na hrudi

•    Krvácení v žaludku nebo střevech, průjem, poruchy trávení, pálení žáhy, zácpa

•    Kopřivka, svědivá vyrážka nebo suchá    kůže

•    Problémy s rovnováhou nebo    pocit    závratě

•    Horečka, zvýšené pocení

•    Poruchy oběhu, jako je nízký nebo vysoký krevní tlak

•    Modřiny, návaly nebo krvácení z nosu, horká kůže, zarudnutí kůže (návaly)

•    Pocit únavy či slabosti

•    Bakteriální infekce, jako jsou    např.    otrava krve, abscesy, infekce kůže (celulitida)

•    Krevní obtíže jako např. anémie nebo nízký počet bílých krvinek

•    Otoky lymfatických uzlin

•    Deprese, poruchy spánku

•    Oční problémy zahrnující červené oči a infekce

•    Zrychlení srdečního rytmu    (tachykardie) nebo palpitace

•    Bolesti kloubů, svalů nebo    zad

•    Infekce močových cest

•    Lupénka, kožní problémy, jako je ekzém a ztráta vlasů

•    Reakce v místě vpichu injekce, jako např. bolest, otok, zarudnutí nebo svědění

•    Třesavka, hromadění tekutiny pod kůží způsobující otoky

•    Pocit znecitlivění nebo pocity brnění.

Méně časté nežádoucí účinky (vyskytující se u    1 až    10 pacientů z 1 000)

•    Nedostatečné prokrvení, otoky cév

•    Kožní problémy jako jsou puchýře, bradavice, neobvyklá zabarvení kůže nebo pigmentace, otoky rtů

•    Závažné alergické reakce (např. anafylaxe), autoimunitní onemocnění zvané lupus, alergické reakce na cizí proteiny

•    Zhoršené hojení ran

•    Otok jater (hepatitida) nebo žlučníku, poškození jater

•    Zapomnětlivost, podrážděnost, zmatenost,    nervozita

•    Oční problémy včetně rozmazaného či zhoršeného vidění, oteklé oči nebo ječné zrno

•    Nově vzniklé srdeční selhání nebo jeho zhoršení, pomalý srdeční tep

•    Mdloby

•    Křeče, nervové poruchy

•    Perforace střeva nebo blokáda střev, bolest nebo křeče žaludku

•    Zduření slinivky (pankreatitida)

•    Plísňové infekce, např. kvasinkové

•    Plicní obtíže (např. edém)

•    Tekutina kolem plic (pleurální výpotek)

•    Infekce ledvin

•    Nízký počet krevních destiček, příliš mnoho bílých krvinek

•    Vaginální infekce.

Vzácné nežádoucí účinky (vyskytující se u 1 až 10 pacientů z 10 000)

•    Druh rakoviny krve (lymfom)

•    Oběhové selhání (nedostatek kyslíku v těle), poruchy prokrvení jako např. zúžení cév

•    Zánět mozkových blan (meningitida)

•    Infekce z důvodu oslabení imunitního systému

•    Infekční hepatitida B, pokud jste hepatitidou typu B trpěl(a) v minulosti

•    Abnormální otoky nebo růst tkání

•    Otoky malých cév (vaskulitida)

•    Poruchy imunitního systému, které    mohou postihovat plíce, kůži a lymfatické uzliny (jako je

sarkoidóza).

•    Ztráta zájmu a emocí

•    Závažné kožní problémy, jako např. toxická epidermální nekrolýza, Stevens-Johnsonův syndrom nebo erythema multiforme, kožní problémy jako jsou vřídky (nežity)

•    Závažná nervová onemocnění, jako např. transverzální myelitida, onemocnění podobné roztroušené skleróze, zánět očního nervu a Guillain-Barrého syndrom

•    Tekutina v perikardiální dutině (perikardiální výpotek)

•    Závažné plicní obtíže (jako např. intersticiální plicní onemocnění)

•    Melanom (typ kožního nádorového    onemocnění)

•    Rakovina děložního krčku

•    Snížení počtu krvinek, včetně závažného poklesu počtu bílých krvinek.

Jiné nežádoucí účinky (četnost neznámá)

•    Nádorové onemocnění u dětí a dospělých

•    Vzácný druh rakoviny krve, který se vyskytuje většinou u mladých lidí (hepatosplenický T-buněčný lymfom)

•    Selhání jater

•    Karcinom Merkelových buněk (typ kožního nádorového onemocnění)

•    Zhoršení stavu zvaného dermatomyozitida (projevujícího se kožní vyrážkou doprovázenou svalovou slabostí)

•    Dočasná ztráta zraku během infuze nebo do 2 hodin po infuzi.

•    Použití „živých“ očkovacích látek může vést k infekci způsobené „živými“ viry nebo bakteriemi obsaženými ve vakcíně (pokud máte oslabený imunitní systém).

Další nežádoucí účinky u dětí a dospívajících

U dětí, které používaly přípravek Remicade při Crohnově chorobě, se ukázaly některé odlišnosti v nežádoucích účincích ve srovnání s dospělými, kteří používali přípravek Remicade při Crohnově chorobě. Nežádoucí účinky, které se vyskytly častěji u dětí, byly: nízký počet červených krvinek (anémie), krev ve stolici, nízký počet bílých krvinek (leukopenie), zarudnutí nebo zčervenání (návaly horka), virové infekce, nízký počet neutrofilů, což jsou bílé krvinky, které bojují proti infekci (neutropenie), zlomenina kostí, bakteriální infekce a alergické reakce dýchacích cest.

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5.    Jak přípravek Remicade uchovávat

Přípravek Remicade bude většinou uchováván zdravotnickými pracovníky. Podmínky pro uchovávání,

pokud byste je potřeboval(a) znát, jsou následující:

•    Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

•    Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku a krabičce za "EXP". Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

•    Uchovávejte v chladničce (2 °C až 8 °C).

•    Tento léčivý přípravek může být také uchováván v původní krabičce mimo chladničku při teplotách maximálně až do 25 °C jednorázově po dobu až 6 měsíců. V tomto případě přípravek do chladničky znovu nevracejte. Napište novou dobu použitelnosti na krabičku, uveďte den/měsíc/rok. Pokud léčivý přípravek není použit do nové doby použitelnosti nebo doby použitelnosti vytištěné na krabičce, podle toho co nastane dříve, zlikvidujte ho.

•    Po přípravě přípravku Remicade pro infuzi se doporučuje jeho použití co nejdříve (nejpozději do 3 hodin). Avšak pokud je roztok připraven za aseptických podmínek, může být uchováván v chladničce při teplotě od 2 °C do 8 °C po dobu 24 hodin.

•    Nepoužívejte tento léčivý přípravek, pokud je jinak zbarvený nebo se v něm objeví částice.

6.    Obsah balení a další informace

Co přípravek Remicade obsahuje

•    Léčivou látkou je infliximabum. Každá injekční lahvička obsahuje infliximabum 100 mg.

Po přípravě obsahuje jeden mililitr 10 mg infliximabu.

•    Pomocnými látkami jsou sacharóza, polysorbát 80, monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného a dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného.

Jak přípravek Remicade vypadá a co obsahuje toto balení

Remicade se dodává jako skleněná injekční lahvička obsahující prášek pro koncentrát pro infuzní roztok. Prášek je lyofilizovaný bílý granulát.

Remicade se vyrábí v baleních po 1, 2, 3, 4 nebo 5 injekčních lahvičkách. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

Janssen Biologics B.V.

Einsteinweg 101 2333 CB Leiden Nizozemsko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci

Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu. Na těchto stránkách naleznete též odkazy na další webové stránky týkající se vzácných onemocnění a jejich léčby. Na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky je tato příbalová informace k dispozici ve všech úředních jazycích EU/EHP.

NÁSLEDUJÍCÍ INFORMACE JE URČENA POUZE PRO LÉKAŘE NEBO ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY:

Pokyny pro použití a manipulaci - podmínky uchovávání

Uchovávejte při teplotě 2 °C - 8 °C.

Přípravek Remicade může být uchováván při teplotách maximálně až do 25 °C jednorázově po dobu

až 6 měsíců, ale nesmí překročit původní dobu použitelnosti. Nová doba použitelnosti musí být

napsána na krabičku. Po vyjmutí z chladničky nesmí být přípravek Remicade do chladničky vrácen.

Pokyny pro použití a manipulaci - rozpuštění, ředění a podání

1.    Vypočtěte potřebnou dávku a počet injekčních lahviček přípravku Remicade. Jedna injekční lahvička obsahuje infliximabum 100 mg. Vypočtěte, jaký bude požadovaný celkový objem roztoku přípravku Remicade.

2.    Za aseptických podmínek rozpusťte obsah každé z injekčních lahviček 10 ml vody na injekci, a to za použití injekční stříkačky s jehlou o průměru 0,8 mm nebo menším. Odstraňte z hrdla injekční lahvičky kryt a otřete hrdlo tamponem namočeným v 70% lihu. Zasuňte středem gumové zátky do injekční lahvičky injekční jehlu a vstříkněte do ní nataženou vodu na injekci, a to směrem na skleněnou stěnu injekční lahvičky. Jemně injekční lahvičkou zatočte, abyste dosáhli rovnoměrného rozpuštění lyofilizovaného koncentrátu ve vodě. Vyhněte se příliš dlouhému nebo příliš agresivnímu pohybování injekční lahvičkou. INJEKČNÍ LAHVIČKOU NETREPEJTE. Není neobvyklé, že se při rozpouštění vytvoří pěna. Nechejte roztok ustát po dobu 5 minut. Zkontrolujte, zda je roztok bezbarvý až světle žlutý a opalizující. Může se v něm objevit menší počet průsvitných částic, neboť infliximab je protein. Nepoužívejte roztok, pokud se v něm objeví neprůhledné či jiné cizí částice nebo je odlišně zbarven.

3.    Rozřeďte celý objem připraveného roztoku přípravku Remicade na objem 250 ml roztokem chloridu sodného na infuzi 9 mg/ml (0,9%). Neřeďte rekonstituovaný roztok přípravku Remicade žádným jiným rozpouštědlem. To může být provedeno tak, že odeberete objem roztoku chloridu sodného na infuzi 9 mg/ml (0,9%) z 250ml skleněné láhve nebo infuzního vaku ekvivalentní objemu rozpuštěného přípravku Remicade. Potom pomalu přidejte celkové množství roztoku přípravku Remicade do infuzní láhve nebo vaku o objemu 250 ml. Jemně promíchejte.

4.    Připravený infuzní roztok nesmí být podáván po dobu kratší, než je doporučená doba infuze. Použijte pouze infuzní set s in-line vestavěným sterilním, nepyrogenním filtrem s nízkou vazbou bílkovin (velikost pórů 1,2 mikrometru nebo méně). Vzhledem k tomu, že přípravek neobsahuje žádné konzervační přísady, doporučuje se podat roztok pro infuzi co nejdříve, nejpozději však do 3 hodin po rozpuštění a naředění. Pokud rozpuštění a naředění proběhlo

za aseptických podmínek, infuzní roztok přípravku Remicade může být použit během 24 hodin, pokud byl uchováván při teplotě 2 °C až 8 °C. Neuchovávejte žádné zbylé množství infuzního roztoku pro opakované použití.

5.    Nebyly provedeny žádné studie fyzikální a biochemické kompatibility při podávání přípravku Remicade s dalšími léky. Nepodávejte Remicade v jedné intravenózní infuzi současně s žádným dalším přípravkem.

6.    Před podáním vizuálně zkontrolujte Remicade, zda neobsahuje částice nebo není odlišně zabarven. Nepoužívejte roztok, pokud se v něm objeví neprůhledné či jiné částice nebo odlišné zabarvení.

7.    Jakýkoli nepoužitý přípravek nebo zbylý materiál by se měl zlikvidovat v souladu s místními požadavky.

58