sp. zn. sukls72550/2013

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

RAVATA 2 mg

sublingvální tableta

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ    SLOŽENÍ

Jedna sublingvální tableta obsahuje    buprenorphini    hydrochloridum 2,16 mg, což odpovídá

buprenorphinum 2 mg.

Obsahuje monohydrát laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Sublingvální tableta

Téměř bílé až hnědavé, oválné, ploché sublingvální tablety s délkou 10 mm a šířkou 5 mm.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    TERAPEUTICKÉ INDIKACE

Substituční léčba závislosti na opioidech v rámci specializované medicínské, sociální a psychologické péče.

4.2    Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Ravata je určena pro užití u dospělých a mladistvých ve věku od 15 let, souhlasících s léčbou své závislosti.

Při zahájení léčby buprenorfínem si musí být lékař vědom částečného agonistického profilu molekuly na p opioidní receptory, který může uspíšit abstinenční symptomy u nemocných závislých na opioidech.

Výsledek léčby závisí na předepsaném dávkování, jakož i na kombinaci lékařských, psychologických, sociálních a výchovných opatřeních, přijatých v průběhu monitorování pacienta.

Lék se aplikuj e pod j azyk: Lékař musí pacienta důkladně poučit, že podání pod j azyk je j ediným účinným a dobře snášeným způsobem podání léku. Tableta musí být držena pod jazykem, dokud se nerozpustí, což obvykle trvá 5 až 10 minut.

Zahájení léčby: Zahajovací dávka se pohybuje v rozmezí 0,8 - 4 mg a podává se jako jediná denní dávka.

•    u pacientů závislých na drogách opioidního typu, kteří neprodělali abstinenční syndrom: při zahájení léčby by měla být podána dávka buprenorfinu alespoň 4 hodiny po požití poslední dávky opioidu nebo při prvních známkách abstinenčního syndromu

•    upacientů užívajících methadon: před zahájením léčby buprenorfinem by měla být dávka methadonu snížena na maximálně 30 mg/den; nicméně buprenorfin může u pacientů užívajících methadon uspíšit abstinenční syndrom.

Před zahájením léčby je třeba vzít v úvahu typ závislosti na opioidech (např. krátkodobě anebo dlouhodobě působící opioidy), čas, který uplynul od posledního užití a stupeň závislosti na opioidech.

Před zahájením léčby se doporučuje vykonat základní testy funkce jater a vyšetření na virovou hepatitidu. U pacientů, kteří jsou pozitivní na virovou hepatitidu a jsou na léčbě (viz. bod 4.5) a /nebo mají poškozená játra, hrozí riziko poškození jater. Doporučuje se pravidelně sledovat jaterní funkce (viz bod 4.4).

Úprava dávkování a udržovací dávka: Dávka by měla být individuální pro každého pacienta. Udržovací dávka se bude lišit případ od případu a měla by se určit progresivním zvyšováním dávky až do minimální účinné dávky. Průměrná udržovací dávka je 8 mg, u některých pacientů bude třeba až 16 mg/den. Maximální denní dávka by neměla překročit 32 mg. Dávka se titruje podle opakovaného hodnocení klinického stavu a celkové léčby pacienta. Doporučuje se denní přidělování buprenorfinu, zejména v počátcích léčby. Po stabilizaci je pak možno dát pacientovi množství léku postačující pro několik dní léčby. Doporučuje se však přidělit omezené množství léku na dobu maximálně 7 dní.

Redukce dávky a ukončení léčby: Poté, co se podaří dosáhnout uspokojivě dlouhého období stabilizace a pokud pacient souhlasí, může být dávka buprenorfinu postupně redukována; pokud je to v některých případech vhodné, může být léčba přerušena. Skutečnost, že tablety přípravku Ravata jsou k dispozici v silách 2 mg a 8 mg, umožňuje titraci směrem k nižším dávkám. Po ukončení léčby buprenorfinem je třeba pacienty sledovat vzhledem k potenciálnímu riziku relapsu.

4.3    Kontraindikace

-    Hypersezitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.

-    Děti a mladiství do 15 let.

-    Závažná respirační insuficience.

-    Závažná jaterní insuficience.

-    Akutní alkoholismus nebo delirium tremens.

-    Kombinace s metadonem, opioidními analgetiky stupně III.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Tento léčivý přípravek je doporučen pouze pro léčbu závislosti na drogách opioidního typu.

Doporučuje se též, aby léčbu předepsal lékař, který zajistí úplnou kontrolu léčby pacienta závislého na drogách.

Vzhledem k riziku zneužití, zvláště intravenózní cestou, a adaptaci při dávkování, měla by být doba platnosti předpisu krátká, zvláště na začátku léčby. Je-li to možné, měla by být v souladu s léčebnými předpisy prováděna kontrola a lék by měl být přidělován v omezeném množství.

Přerušení léčby může způsobit abstinenční syndrom, který může být opožděný.

Respirační deprese: Bylo hlášeno několik případů úmrtí v důsledku respirační deprese, zejména při podání v kombinaci s benzodiazepiny (viz bod 4.5) nebo pokud nebyl buprenorfin užíván tak, jak je předepsáno.

Hepatitida, poruchy jaterní funkce: Byly hlášeny závažné případy akutního poškození jater v souvislosti s nesprávným užíváním, zvláště při užívání intravenózně. Tato poškození jater byla pozorována hlavně při vysokých dávkách a mohou být způsobena mitochondriální toxicitou. Preexistující nebo získané mitochondriální poškození (genetické nemoci, virové infekce, zvláště chronická hepatitida C, nadbytečné užívání alkoholu, anorexie, přidružené mitochondriální toxiny, jako jsou aspirin, isoniazid, valproát, amiodaron, analoga antiretrovirálních nukleozidů...), může podpořit výskyt takových jaterních poškození. Souhrn těchto faktorů je nutné brát v úvahu před předepsáním přípravku Ravata a v průběhu monitorování léčby. V případě podezření na případ jaterního poškození se vyžadují další biologická a etiologická vyhodnocení. Podle výsledku může být přípravek postupně vysazen tak, aby se předešlo abstinenčnímu syndromu a opětovné drogové závislosti. Pokud se v léčbě pokračuje, je nutno pečlivě sledovat jaterní funkce.

Pokud je buprenorfin závislým pacientům podáván dříve než za 4 hodiny po poslední dávce drogy, může vyvolat opioidní abstinenční symptomy (viz bod 4.2).

Jako u ostatních opioidů je nutná opatrnost u pacientů, kteří užívají buprenorfin a mají:

•    poranění hlavy a zvýšený kraniální tlak,

•    hypotenzi,

•    hypertrofii prostaty a uretrální stenózu.

Protože buprenorfin je opioid, bolest jako symptom nemoci může být zeslabená.

Podávání buprenorfinu může vyvolat ospalost, kterou mohou dále zhoršit ostatní centrálně účinkující látky, jako jsou alkohol, trankvilizéry, sedativa a hypnotika (viz bod 4.5).

Buprenorfin může způsobit ortostatickou hypotenzi.

Ze studií provedených na zvířatech, jakož i z klinických zkušeností vyplynulo, že buprenorfin může vyvolat závislost, ale v nižší míře než morfin. Proto je důležité dodržovat doporučení pro zahájení léčby, dávkování a monitorování pacienta (viz bod 4.2).

Sportovci by měli být upozorněni na to, že tento léčivý přípravek může vyvolat pozitivní reakci na „antidopingové testy.“

Tento přípravek je nutno užívat se zvýšenou opatrností u pacientů s:

•    astmatem nebo respirační insuficiencí (při podávání buprenorfinu byly hlášeny případy respirační deprese),

•    renální insuficiencí (20 % podané dávky se vylučuje prostřednictvím ledvin; při jejich nedostatečnosti může být proto renální vylučování zpomaleno),

•    jaterní insuficiencí (při ní může být změněn metabolismus buprenorfinu v játrech).

Protože inhibitory CYP3A4 (viz bod 4.5) mohou zvýšit koncentrace buprenorfinu, u pacientů již léčených inhibitory CYP3A4 by se měla dávka přípravku Ravata pečlivě titrovat, protože pro tyto pacienty může být dostatečná redukovaná dávka.

Ravata obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti s dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, s vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy by neměli tento přípravek užívat.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Kontraindikované kombinace

-    Metadon: snížení účinku metadonu kompetitivní blokádou receptorů, s rizikem navození abstinenčního syndromu.

-    Opioidní analgetika stupně III: snížení analgetického účinku morfinomimetik, kompetitivní blokádou receptorů, s rizikem navození abstinenčního syndromu.

Nedoporučované kombinace

-    Naltrexon: riziko abstinenčního syndromu.

Kombinace, které nejsou vhodné

•    Alkohol: Alkohol zvyšuje sedativní účinek buprenorfinu, proto řízení motorových vozidel a obsluha strojů může být nebezpečná. Je třeba se vyvarovat užívání přípravku Ravata v kombinaci s alkoholickými nápoji nebo s léky obsahujícími alkohol.

Kombinace, které by měly být užívány s opatrností

•    Kombinace s benzodiazepiny může potencovat respirační depresi centrálního původu, která může vyústit až k úmrtí. Proto musí být dávky omezeny a při této kombinaci je nutné se vyvarovat rizika špatného užívání (viz bod 4.4).

• Ostatní léky s tlumícími účinky na centrální nervový systém: ostatní opioidní deriváty (analgetika a antitusika); některá antidepresiva, sedativní antagonisté Hj-receptorů, barbituráty, benzodiazepiny, anxiolytika jiná než benzodiazepiny, neuroleptika, klonidin a příbuzné látky.Tyto kombinace zvyšují útlum centrálního nervového systému. Snížená pozornost může zvýšit riziko při řízení motorových vozidel a obsluhy strojů.

•    IMAO (inhibitory monoaminooxidázy): Na základě zkušeností s morfinem lze soudit na možnost potencování účinků opioidů.

•    Inhibitory CYP3A4: Studie interakce buprenorfinu s ketokonazolem (účinným inhibitorem CYP3A4) měly za následek Cmax a AUC buprenorfinu (přibližně o 70 %, respektive 50 %) a v menší míře norbuprenorfinu. Pacienti užívající Ravata by měli být pečlivě monitorováni a

v případě, že užívají účinné inhibitory CYP3A4 (např. inhibitory proteázy jako ritonavir, nelfinavir nebo indinavir, nebo azolové fungicidní látky jako ketokonazol nebo itrakonazol) může být žádoucí snížení dávky.

•    Induktory CYP3A4: Interakce buprenorfinu s induktory CYP3A4 nebyla studována, proto je doporučeno pečlivé monitorování pacientů, kteří užívají současně Ravata a induktory (např. fenobarbital, karbamazepin, fenytoin, rifampicin).

Dosud nebyly zjištěny žádné významnější interakce buprenorfinu s kokainem, což je látka nejčastěji užívaná osobami závislými na několika drogách současně v kombinaci s opioidy.

4.6    Těhotenství a kojení Těhotenství

Dostupné omezené údaje o podávání v prvním trimestru těhotenství nenaznačují vzrůst rizika malformací po buprenorfinu. Buprenorfin může být během těhotenství předepsán na základě očekávaného prospěchu oproti riziku pro matku a novorozence; avšak pro udržení terapeutické účinnosti léčby může být potřebná titrace dávky. Chronické užívání buprenorfinu matkou během posledních tří měsíců těhotenství, v jakékoliv dávce, může způsobit abstinenční syndrom u novorozence. Kromě toho, vysoké dávky buprenorfinu na konci těhotenství, i po krátkou dobu léčby, mohou vyvolat respirační depresi u novorozenců.

Následně na konci těhotenství, v případě občasných vysokých dávek nebo v případě chronického užívání, je nutno zvážit sledování novorozence vzhledem k riziku respirační deprese nebo abstinenčního syndromu u novorozence.

Kojení

Protože buprenorfin a jeho metabolity přecházejí do mateřského mléka a vzhledem k nedostatku klinických údajů se jako opatření doporučuje vyvarovat se kojení, když je matka v léčebném režimu.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Ravata může způsobit ospalost, zvláště když se užívá spolu s alkoholem nebo s látkami tlumícími centrální nervový systém. Proto se doporučuje opatrnost při řízení a obsluze strojů (viz bod 4.5).

4.8    Nežádoucí účinky

Nástup nežádoucích účinků je závislý na výši prahu tolerance konkrétního pacienta; tento práh je u osob závislých na drogách vyšší než u běžné populace.

Tabulka 1 zahrnuje nežádoucí účinky hlášené během klinických studií.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky hlášené ve vztahu k léčbě podle orgánových systémů
Velmi časté (> 1/10); časté (> 1/100, < 1/10);
méně časté (> 1/1 000, < 1/100); vzácné (> 1/10 000, < 1/1 000);
velmi vzácné (< 1/10 000), včetně izolovaných hlášení
(CIOMS III
Psychiatrické poruchy
Vzácné	halucinace
Poruchy nervového systému
Časté	insomnie, bolest hlavy, mdloba, závrať
Cévní poruchy
Časté	ortostatická hypotenze
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Vzácné	respirační deprese (viz body 4.4 a 4.5)
Gastrointestinální poruchy
Časté	zácpa, nauzea, zvracení
Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání
Časté	astenie, ospalost, pocení

Ostatní nežádoucí účinky hlášené po uvedení na trh:

- Poruchy imunitního systému:

Hypersenzitivní reakce jako jsou vyrážka, kopřivka, svědění, bronchospazmus, angioneurotický edém, anafylaktický šok

-    Poruchy jater a žlučových cest (viz bod 4.4):

Během normálních podmínek užívání: vzácně zvýšení transamináz a hepatitida se žloutenkou, která byla obvykle příznivě vyřešena.

V    případě i.v. nesprávného užívání, potenciálně závažná akutní hepatitida

-    Poruchy kůže a podkoží:

V    případě i.v. nesprávného užívání: místní reakce někdy septické

U pacientů s výraznou drogovou závislostí, může podávání buprenorfinu zpočátku vyvolávat obdobné abstinenční příznaky, jaké jsou spojeny s podáváním naloxonu.

4.9 Předávkování

Buprenorfin má široký bezpečnostní profil vzhledem ke svým částečným agonistickým vlastnostem ve vztahu k opioidům.

V případě náhodného předávkování je nezbytné zahájit podpůrná opatření včetně pečlivého monitorování respirační a srdeční funkce pacienta.

Hlavním symptomem vyžadujícím zákrok je respirační deprese, která může vést k respirační zástavě a smrti. Jestliže pacient zvrací, je nutné se preventivně postarat, aby neaspiroval zvratky.

Léčba: Je třeba provádět symptomatickou terapii respirační deprese s následnou standardní intenzivní péčí. Musí být zajištěna průchodnost dýchacích cest pacienta a asistované nebo kontrolované dýchání. Pacient by měl být přemístěn tam, kde je k dispozici kompletní vybavení pro resuscitaci. Doporučuje se použít antagonistu opioidů (např. naloxon), i když může mít částečný vliv na navrácení respiračních symptomů buprenorfinu; buprenorfin se vysoce váže na morfiové receptory.

Pokud se podává opioidní antagonista (jako naloxon), je nutno vzít v úvahu dlouhé trvání účinku přípravku.

5.    FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii závislosti na opioidech, ATC kód: N07BC01

Buprenorfin je opioidní částečný agonista/antagonista, který se váže na p a k receptory mozku. Jeho aktivita v opioidní odvykací léčbě je dána pomalým reverzibilním uvolňováním jeho vazby na p receptory, která u závislého pacienta po relativně dlouhou dobu minimalizuje potřebu další dávky drogy.

Buprenorfin má široký bezpečnostní profil, a to vzhledem ke své částečné agonistické aktivitě, která omezuje jeho účinky zejména na pokles srdečních a respiračních funkcí. Bezpečnostní profil buprenorfinu se může zúžit, pokud se kombinuje s benzodiazepiny nebo je-li buprenorfin zneužíván.

5.2    Farmakokinetické vlastnosti Absorpce

Při perorálním podání prochází buprenorfin významnou přeměnou při prvním průchodu játry, spolu s N-dealkylací a glukurokonjugací v tenkém střevu a játrech. Perorální podávání tohoto léku není proto vhodné.

Při podání pod jazyk není absolutní biologická dostupnost buprenorfrnu zcela známá, ale byla odhadnuta mezi 15 - 30 %. Maximálních plazmatických koncentrací se dosahuje během 90 minut po podání pod jazyk a vztah mezi maximální dávkou a koncentrací je lineární, v rozmezí 2 mg - 16 mg.

Distribuce

Po absorpci prochází buprenorfin rychlou distribuční fází. Jeho poločas eliminace činí 2 - 5 hodin. Metabolismus a vylučování

Buprenorfin je metabolizován v procesu 14-N-dealkylace a konjugace originální molekuly a dealkylovaného metabolitu s kyselinou glukuronovou. Výsledky klinických studií potvrzují, že CYP3A4 je zodpovědný za N-dealkylaci buprenorfrnu.

N-dealkybuprenorfin je p agonista s jen slabou vlastní aktivitou.

Eliminace buprenorfrnu má bi- nebo tri-exponenciální charakter, s dlouhým terminálním eliminačním poločasem v trvání 20 - 25 hodin, a to zčásti v důsledku jeho reabsorpce po intestinální hydrolýze konjugovaného derivátu, a zčásti v důsledku vysoce lipofilního charakteru jeho molekuly. Buprenorfin se vylučuje převážně ve stolici prostřednictvím žlučové exkrece metabolitů konjugovaných s kyselinou glukuronovou (80 %); zbytek se vylučuje močí.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Chronická toxicita studovaná u čtyřech druhů (hlodavců a nehlodavců) a při čtyřech odlišných cestách podání neukázala žádné klinicky relevantní prvky. V jedné roční studii u psů při perorálním podání byla pozorována hepatická toxicita při velmi vysoké dávce (75 mg/kg).

Studie teratogenních účinků u potkanů a králíků umožňují udělat závěr, že buprenorfin není embryotoxický ani teratogenní. U potkanů nebyl zaznamenán žádný vliv na plodnost, nicméně u těchto druhů při podání intramuskulárně a orálně byla pozorována vysoká peri- a post- natální úmrtnost, způsobená obtížným porodem a snížením mateřské laktace.

Ve standardní sérii testů nebyl prokázán žádný genotoxický potenciál.

Studie karcinogenity u myší a potkanů ukazují, že nejsou rozdíly v incidenci různých typů tumoru mezi zvířaty léčenými buprenorfinem a kontrolními zvířaty. Avšak ve studii u myší s podáváním farmakologických dávek byla prokázána u léčených zvířat atrofie a tubulární mineralizace testes.

6.    FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Monohydrát laktosy, kukuřičný škrob, povidon 40, mannitol, kyselina citronová, dihydrát natrium-citrátu, kyselina askorbová, kyselina edetová, magnesium-stearát.

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

4 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30°C v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5    Druh obalu a velikost balení

7 tablet, blistr z PVC/PVDC/aluminium, krabička 14 tablet, blistr z PVC/PVDC/aluminium, krabička 28 tablet, blistr z PVC/PVDC/aluminium, krabička 70 tablet, blistr z PVC/PVDC/aluminium, krabička 280 tablet, blistr z PVC/PVDC/aluminium, krabička

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Návod k použití přípravku, zacházení s ním (a k jeho likvidaci)

Žádné zvláštní požadavky.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O    REGISTRACI

Heaton k.s.

140 00 Praha 4 Česká republika

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

19/412/10-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

19.5.2010

10.    DATUM REVIZE TEXTU

18.4.2013

8/8