SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

PŘÍLOHA I

Ratiograstim 30 MIU/0,5 ml injekční nebo infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml injekčního nebo infuzního roztoku obsahuje 60 miliónů mezinárodních jednotek [MIU] (600 mikrogramů) filgrastimum.

Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje filgrastimum v množství 30 MIU (300 mikrogramů) v 0,5 ml roztoku na injekci nebo na infuzi.

Filgrastim (rekombinantní methionyl, humánní růstový faktor stimulující kolonie granulocytů) byl vyroben pomocí r-DNA technologie na Escherichia coli (K802).

Pomocná látka se známým účinkem Jeden ml roztoku obsahuje 50 mg sorbitolu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční nebo infuzní roztok. Čirý bezbarvý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Ratiograstim je určen ke zkrácení doby trvání neutropenie a snížení výskytu febrilní neutropenie u pacientů léčených zavedenou cytotoxickou chemoterapií pro maligní nádorové onemocnění (s výjimkou chronické myeloidní leukémie a myelodysplastických syndromů) a ke zkrácení období neutropenie u pacientů léčených myeloablativní terapií následovanou transplantací kostní dřeně, kteří jsou považováni za zvýšeně ohrožené těžkou prolongovanou neutropenií. Bezpečnost a účinnost filgrastimu jsou obdobné jak u dospělých, tak i u dětí, léčených cytotoxickou chemoterapií.

Ratiograstim je indikován k mobilizaci periferních kmenových (progenitorových) buněk (peripheral blood progenitor cells - PBPC).

Dlouhodobé podávání Ratiograstimu je indikováno ke zvýšení počtu neutrofilů a snížení četnosti výskytu a délky trvání infekčních komplikací u dospělých pacientů nebo dětí s těžkou vrozenou (kongenitální), cyklickou nebo idiopatickou neutropenií, kteří mají ANC (absolutní počet neutrofilů) < 0,5 x 10⁹/l a těžké nebo opakované infekce v anamnéze.

Ratiograstim je určen k léčbě přetrvávající neutropenie (ANC nižší nebo roven 1,0 x 10⁹/l) u pacientů s pokročilou formou HIV infekce, aby se omezilo riziko bakteriálních infekcí tam, kde nejsou vhodné další možnosti léčby neutropenie.

4.2    Dávkování a způsob podání

Zvláštní požadavky

Léčba filgrastimem by měla probíhat pouze ve spolupráci s hematologickým a onkologickým pracovištěm (které má zkušenosti s podáváním faktoru stimulujícího kolonie granulocytů - G-CSF) a pouze na těch pracovištích, která mají k dispozici nezbytné diagnostické vybavení. Mobilizace a aferéza by se měla provádět ve spolupráci s onkologicko-hematologickými pracovištěm, které má dostatečnou zkušenost s touto léčbou a které je schopno správně monitorovat krvetvorné kmenové (progenitorové) buňky.

Zavedená cytotoxická chemoterapie

Doporučené dávkování filgrastimu je 0,5 MIU (5 ^g)/kg/den. První dávka filgrastimu by neměla být podána dříve než 24 hodin po cytotoxické chemoterapii. Filgrastim může být podáván denně podkožní injekcí nebo rozředěný v 5 % roztoku glukózy (50 mg/ml) a aplikovaný intravenózní infuzí po dobu 30 minut (viz bod 6.6, ve kterém jsou uvedeny pokyny pro ředění).

Ve většině případů je upřednostňován subkutánní způsob podání. Výsledky klinického hodnocení, které posuzovalo efekt jednorázové dávky, ukázaly, že intravenózní podání může zkrátit dobu účinku přípravku. Klinický význam těchto zjištění pro opakované podávání není jasný. Výběr způsobu podání přípravku by měl záviset na individuálních klinických okolnostech. V randomizovaných klinických hodnoceních byl přípravek podáván subkutánně v dávce 23 MIU (230 ^,g)/m²/den (4,0 až 8,4 ^.g/kg/den).

Denní podávání filgrastimu by mělo pokračovat až do doby, než je překonána nejnižší očekávaná hranice počtu (nadir) neutrofilů a než se jejich počet vrátí zpět do normálního rozmezí. Předpokládá se, že po zavedené chemoterapii solidních nádorů, lymfomů a lymfoidních leukémií, bude léčba podle těchto kritérií trvat až 14 dní. Léčba po indukční a konsolidační terapii akutní myeloidní leukémie může být podstatně delší, (až 38 dní) v závislosti na druhu, dávce a časovém rozvrhu použité cytotoxické terapie.

U pacientů, kteří jsou léčeni cytotoxickou chemoterapií, bývá pozorován typický přechodný vzestup počtu neutrofilů 1 až 2 dny po zahájení léčby filgrastimem. K dosažení trvalé odpovědi na léčbu však nesmí být podávání filgrastimu ukončeno dříve, než je překonána očekávaná nejnižší hranice počtu neutrofilů (nadir) a než se počet neutrofilů vrátí do normálního rozmezí. Předčasné ukončení léčby filgrastimem před očekávaným nejnižším poklesem počtu (nadirem) neutrofilů se nedoporučuje.

Pacienti léčení myeloablativní terapií a následnou transplantací kostní dřeně

Doporučená úvodní dávka filgrastimu je 1,0 MIU (10 ^,g)/kg/den ve formě infúze podávané intravenózně 30 minut nebo 24 hodin, případně 1,0 MIU (10 ^,g)/kg/den ve formě kontinuální subkutánní infúze po dobu 24 hodin. Filgrastim se ředí do 20 ml 50mg/ml (5 %) roztoku glukózy (viz bod 6.6, ve kterém jsou uvedeny pokyny pro ředění).

První dávka filgrastimu by neměla být podána dříve než za 24 hodin po cytotoxické chemoterapii a měla by se podat do 24 hodin po transfúzi kostní dřeně.

Jakmile byla překročena nejnižší hranice počtu (nadir) neutrofilů, měla by být denní dávka filgrastimu titrována podle počtu neutrofilů, jak je uvedeno v následující tabulce:_

Počet neutrofilů	Úprava dávky filgrastimu
> 1,0 x 109/l 3 po sobě následující dny	Snížit na 0,5 MIU (5 ^g)/kg/den
Poté, jestliže ANC zůstane > 1,0 x 109/l po dobu dalších 3 po sobě následujících dní	Ukončit léčbu filgrastimem
Jestliže ANC poklesne pod < 1,0 x 109/l v průběhu léčby, dávkování filgrastimu by se mělo zvyšovat podle výše uvedeného postupu

ANC = absolutní počet neutrofilů

Mobilizace PBPC u pacientů léčených myelosupresívní nebo myeloablativní terapií s následnou autologní transplantací periferních kmenových (progenitorových) buněk

Doporučená dávka filgrastimu pro mobilizaci PBPC v monoterapii je 1,0 MIU (10 ^g)/kg/den ve formě podkožní kontinuální infuze podávané 24 hodin nebo jednorázové podkožní injekce podávané jednou denně po dobu 5 až 7 po sobě následujících dní. Pro podání infúzí se filgrastim ředí do 20 ml 5 % (50 mg/ml) roztoku glukózy (viz bod 6.6, ve kterém jsou uvedeny pokyny pro ředění). Časový rozvrh leukaferézy: jedna nebo dvě leukaferézy provedené 5. a 6. dne obvykle postačují. Za určitých okolností mohou být nezbytné ještě další leukaferézy. Dávkování filgrastimu je třeba dodržovat až do poslední leukaferézy.

Doporučená dávka filgrastimu k mobilizaci PBPC po myelosupresívní chemoterapii je 0,5 MIU (5 ^g)/kg/den podávaná denně ve formě podkožních injekcí od prvního dne ukončení chemoterapie až do překročení očekávaného nejnižšího poklesu (nadiru) neutrofilů a návratu počtu neutrofilů do normálního rozmezí. Leukaferéza by měla být provedena v době, kdy se ANC pohybuje v rozmezí od < 0,5 x 10⁹/l do > 5,0 x 10⁹/l. Pacientům, kteří nebyli léčeni extenzívní chemoterapií, stačí často jediná leukaferéza. V ostatních případech jsou doporučovány další leukaferézy.

Mobilizace PBPC u normálních dárců před alogenní transplantací periferních kmenových (progenitorových) buněk

Zdravým dárcům by měl být filgrastim podáván kvůli mobilizaci PBPC podkožní injekcí obvykle v dávce 1,0 MIU (10 ^g)/kg/den po dobu 4 až 5 po sobě následujících dní. Leukaferéza by měla být zahájena 5. den a může pokračovat do 6. dne, aby bylo možné odebrat 4 x 10⁶ buněk CD34+ /kg tělesné hmotnosti příjemce.

Pacienti s těžkou chronickou neutropenií (SCN)

Vrozená (kongenitální) neutropenie

Doporučená zahajovací dávka je 1,2 MIU (12 ^g)/kg/den podkožní injekcí v jedné dávce nebo rozděleně do více dávek.

Idiopatická nebo cyklická neutropenie

Doporučená zahajovací dávka je 0,5 MIU (5 ^g)/kg/den podkožní injekcí v jedné dávce nebo rozděleně do více dávek.

Úprava dávky

Filgrastim se podává denně podkožní injekcí až do té doby, než je dosažen a udržen počet neutrofilů vyšší než 1,5 x 10⁹/l. Po dosažení odpovědi by měla být stanovena minimální účinná dávka, která by tento počet udržovala. K udržení přiměřeného počtu neutrofilů je zapotřebí dlouhodobé podávání přípravku. Po jednom až dvou týdnech léčby lze úvodní dávku zdvojnásobit nebo snížit na polovinu v závislosti na odpovědi pacienta. V dalším období může být dávka individuálně upravena každé 1-2 týdny, aby byl průměrný počet neutrofilů v rozmezí 1,5 x 10⁹/l a 10 x 10⁹/l. Při léčbě pacientů s těžkými infekcemi lze uvažovat i o rychlejším zvyšování dávky. 97 % pacientů, u kterých byla v klinických hodnoceních zaznamenána odpověď, vykazovalo kompletní odpověď při dávkách <2,4 MIU (24 ^g)/kg/den. Bezpečnost dlouhodobé léčby filgrastimem v dávce nad 2,4 MIU (24 ^g)/kg/den u pacientů s SCN nebyla stanovena.

Pacienti s HIV infekcí

Dosažení reverze neutropenie

Doporučená úvodní dávka filgrastimu je 0,1 MIU (1 ^g)/kg/den, podávaná každý den subkutánní injekcí a titrovaná postupně do maximální dávky 0,4 MIU (4 ^g)/kg/den, dokud není dosažen a udržen normální počet neutrofilů (ANC > 2,0 x 10⁹/l). V klinických hodnoceních odpovídalo na tuto dávku více než 90 % pacientů, kteří dosáhli reverze neutropenie v mediánu 2 dní.

U malého počtu pacientů (< 10 %) bylo nezbytné podávat až 1,0 MIU (10 ^g)/kg/den k dosažení reverze neutropenie.

Udržení normálního počtu neutrofílů

Po dosažení reverze by měla být nastavena minimální účinná dávka přípravku nezbytná k udržení normálního počtu neutrofilů. Dávka 30 MIU (300 ^g)/den podkožní injekcí je doporučována k zahájení úpravy dávkování. Může být zapotřebí dávku dále upravit podle pacientova ANC tak, aby byl počet neutrofilů > 2,0 x 10⁹/l. Dávky 30 MIU (300 ^g)/den podávané při klinických hodnoceních 1 až 7 dní v týdnu byly nezbytné k udržení ANC > 2,0 x 10⁹/l při mediánu frekvence 3 dávky za týden.

Pro udržení ANC > 2,0 x 10⁹/l může být zapotřebí dlouhodobé podávání přípravku.

Specifické skupiny _pacientů

Starší pacienti

Klinických hodnocení s filgrastimem se sice zúčastnil menší počet pacientů v pokročilém věku, ale pro tuto skupinu pacientů nebylo provedeno žádné zvláštní klinické hodnocení a nelze tedy stanovit specifické doporučené dávkování.

Pacienti s postižením ledvin nebo jater

Farmakokinetický a farmakodynamický profil filgrastimu u pacientů s těžkým postižením funkce ledvin nebo jater byl v klinických hodnoceních podobný jako u normálních pacientů. V těchto případech není zapotřebí upravovat dávku přípravku.

Použití u dětí se SCN a nádorovým onemocněním

65 % pacientů hodnocených v programu SCN bylo mladších 18 let. Účinnost léčby pro tuto věkovou skupinu, do které patřila většina pacientů s vrozenou (kongenitální) neutropenií, byla zřejmá. Nebyly zjištěny žádné rozdíly v profilech bezpečnosti u dětských pacientů, kteří byli léčeni pro těžkou chronickou neutropenii.

Údaje získané z klinických hodnocení dětských pacientů ukazují, že bezpečnost a účinnost filgrastimu jsou obdobné jak u dětí, tak i dospělých léčených cytotoxickou chemoterapií.

Doporučené dávkování u dětí je stejné jako u dospělých léčených myelosupresívní cytotoxickou chemoterapií.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Zvláštní upozornění

Filgrastim nesmí být používán ke zvýšení dávky cytotoxické chemoterapie nad rámec stanovených režimů dávkování (viz níže).

Filgrastim nesmí být podáván pacientům s těžkou vrozenou (kongenitální) neutropenií (Kostmanův syndrom) s abnormálním cytogenetickým nálezem (viz níže).

Zvláštní upozornění _pro _pacienty s myeloidní leukémií

Růst maligních buněk

Faktor stimulující kolonie granulocytů (G-CSF) může podporovat růst myeloidních buněk in vitro a podobné účinky lze pozorovat i u některých nemyeloidních buněk in vitro.

Bezpečnost a účinnost podávání filgrastimu pacientům s myelodysplastickým syndromem nebo chronickou myelogenní leukémií nebyla dosud stanovena. Filgrastim není indikován k léčbě těchto onemocnění. Zvláštní pozornost je třeba věnovat rozlišení diagnózy blastické transformace chronické myeloidní leukémie od akutní myeloidní leukémie.

Vzhledem k omezeným údajům o bezpečnosti a účinnosti přípravku u pacientů se sekundární AML je třeba v těchto případech podávat filgrastim se zvýšenou opatrností.

Bezpečnost a účinnost podávání filgrastimu pacientům s de novo AML ve věku < 55 let s dobrým cytogenetickým nálezem (t(8;21), t(15;17), a inv(16)) nebyla dosud stanovena.

Další zvláštní upozornění

U pacientů s osteoporózou, kteří jsou léčeni kontinuálním podáváním filgrastimu po dobu delší než 6 měsíců, může být nezbytné monitorovat kostní denzitu.

Vzácně byly popsány nežádoucí účinky související s postižením plic, a to hlavně intersticiální pneumonie po podání G-CSF. Pacienti s plicními infiltráty nebo pneumonií v anamnéze mohou být více rizikoví. Příznaky onemocnění dýchacího ústrojí, jako jsou kašel, horečka a dušnost, spolu s rentgenologickým nálezem plicních infiltrátů a zhoršením respiračních funkcí mohou být prvními známkami syndromu respiračního selhání (ARDS - Adult Respiratory Distress Syndrome). Podávání filgrastimu se musí v tomto případě ukončit a musí být zahájena příslušná léčba.

Po podání G-CSF byl hlášen syndrom zvýšené permeability kapilár, který se vyznačuje hypotenzí, hypoalbuminémií, edémem a hemokoncentrací. Pacienti, u kterých se vyskytnou příznaky syndromu zvýšené permeability kapilár, mají být pečlivě sledováni a mají dostávat standardní symptomatickou léčbu, která může zahrnovat i intenzivní péči (viz bod 4.8).

Zvláštní upozornění u _pacientů s nádorovým onemocněním

Leukocytóza

U méně než 5 % pacientů, kteří byli léčení filgrastimem v dávce vyšší než 0,3 MIU/kg/den (3 ^.g/kg/den), byl pozorován počet bílých krvinek 100 x 10⁹/l nebo vyšší. Nebyly zaznamenány žádné nežádoucí účinky, které by přímo souvisely s tímto stupněm leukocytózy. Nicméně, vhledem k možnému riziku, které souvisí s těžkou leukocytózou, měl by být počet bílých krvinek během léčby filgrastimem pravidelně kontrolován. Jestliže počet leukocytů poté, co byla překročena očekávaná nejnižší hranice počtu leukocytů (nadir), přesáhne 50 x 10⁹/l, léčba filgrastimem musí být ihned ukončena. Je-li filgrastim podáván kvůli mobilizaci PBPC, měla být léčba tímto přípravkem ukončena nebo dávka snížena, pokud počet leukocytů přesáhne 70 x 10⁹/l.

Rizika spojená se zvýšenými dávkami cytostatik

Zvláštní opatrnosti je třeba při léčbě pacientů vysokými dávkami cytostatik, neboť u těchto pacientů nebylo prokázáno zlepšení výsledků léčby nádorového onemocnění. Zvýšené dávky cytostatik mohou vést ke zvýšené toxicitě s následným postižením srdce, plic, kůže a neurologickými příznaky (viz předepsané informace o použití přípravků specifické chemoterapie).

Léčbou filgrastimem samotným nelze zabránit vzniku trombocytopenie a anémie, které se objevují jako následek myelosupresívní chemoterapie. Vzhledem k přepokládanému podávání vyšších dávek cytostatik (např. plné dávky podle předepsaného dávkovacího schématu) může být pacient více ohrožen trombocytopenií a anémií. Doporučuje se kontrolovat pravidelně počet krevních destiček a hematokrit. Zvláštní pozornost je třeba věnovat podávání jednotlivých dávek nebo kombinované chemoterapii přípravky, o kterých je známo, že mohou způsobovat těžkou trombocytopenii.

Podávání filgrastimu k mobilizaci PBPC se projevilo zmírněním a zkrácením doby trvání trombocytopenie po myelosupresívní nebo myeloablativní chemoterapii.

Další zvláštní upozornění

Účinky filgrastimu u pacientů s podstatně sníženým počtem myeloidních kmenových progenitorových buněk nebyly dosud hodnoceny. Filgrastim působí v první řadě na prekurzory neutrofilů s cílem zvýšit počet neutrofilů. Odpověď u pacientů se sníženým počtem prekurzorů neutrofilů může být proto oslabená (podobně jako u pacientů, kteří jsou léčeni extenzívní radioterapií nebo chemoterapií, nebo u těch, kteří trpí nádorovou infiltrací kostní dřeně).

U pacientů léčených G-CSF po alogenní transplantaci kostní dřeně byly uváděny případy nemoci vyvolané reakcí štěpu proti hostiteli (GvHD, graft versus host disease) a případy úmrtí (viz bod 5.1).

Zvýšení hemopoetické aktivity kostní dřeně jako odpovědi na léčbu růstovými faktory bylo spojeno s přechodnými pozitivními nálezy zobrazovacích vyšetření kostí. Toto je třeba vzít do úvahy při interpretaci výsledků zobrazovacích vyšetření kostí.

Zvláštní upozornění pro pacienty podstupující mobilizaci periferních kmenových (progenitorových) buněk

Mobilizace

Neexistuje žádné prospektivně randomizované srovnání dvou doporučovaných způsobů mobilizace (filgrastim v monoterapii nebo v kombinaci s myelosupresívní chemoterapií) ve stejné populaci pacientů. Stupeň variability mezi jednotlivými pacienty a mezi laboratorními analýzami buněk CD34+ způsobuje, že přímé srovnání mezi různými hodnoceními je obtížné. Doporučit optimální způsob mobilizace je proto komplikované. Výběr vhodné mobilizační metody musí vycházet z celkového cíle léčby každého jednotlivého pacienta.

Předchozí léčba cytotxickými přípravky

U pacientů, kteří nejprve podstoupili velmi agresivní myelosupresivní terapii, nemusí být mobilizace PBPC dostatečná k dosažení doporučeného minimálního výtěžku progenitorových buněk (2,0 x 10⁶ CD34+ buněk/kg) nebo k urychlení obnovy krevních destiček na stejné úrovni.

Některé cytotoxické látky působí toxicky právě na krvetvorné progenitorové buňky a mohou nepříznivě ovlivnit jejich mobilizaci. Látky jako melfalan, karmustin (BCNU) a karboplatina, jsou-li podávány delší dobu před mobilizací progenitorových buněk, mohou snížit výtěžek mobilizace. Podávání melfalanu, karboplatiny nebo BCNU současně s filgrastimem působí pozitivně na mobilizaci progenitorových buněk. Pokud se uvažuje o transfúzi periferních kmenových (progenitorových) buněk, je vhodné naplánovat jejich mobilizaci do počáteční fáze léčby. Před podáváním vysokých dávek cytostatik je třeba se u těchto pacientů zaměřit především na počet progenitorových buněk. Je-li jejich výtěžek nedostatečný (podle výše uvedených kriterií), měly by být zváženy jiné způsoby léčby, které podporu progenitorových buněk nevyžadují.

Zhodnocení výtěžku progenitorových buněk

Při hodnocení počtu získaných progenitorových buněk u pacientů léčených filgrastimem je třeba věnovat zvýšenou pozornost způsobu jejich kvantifikace. Výsledky průtokové cytometrie buněk CD34+ se liší v závislosti na použité metodice a doporučení založená na počtech stanovených v jiných laboratořích by měla být interpretována velmi opatrně.

Statistická analýza poměru mezi počtem reinfundovaných buněk CD34+ a rychlostí obnovy krevních destiček po vysokých dávkách cytostatik naznačuje komplexní, ale kontinuální vztah.

Hodnota doporučeného minimálního výtěžku 2,0 x 10⁶ buněk CD34+ /kg je založena na publikovaných zkušenostech s odpovídající hematologickou obnovou. Uvedené hodnoty zřejmě korelují s rychlejším zotavením, hodnoty pod touto hranicí jsou spojeny s pomalejším zotavením.

Zvláštní upozornění_pro dárce, kteří_podstupují mobilizaci _periferních kmenových (progenitorových) buněk

Mobilizace PBPC nepřináší zdravým dárcům žádný přímý klinický užitek a měla by být vyhrazena pouze pro alogenní transplantaci kmenových buněk.

Mobilizaci PBPC lze provádět pouze u dárců, kteří splňují obvyklá klinická a laboratorní kriteria pro dárcovství kmenových buněk se zvláštním zřetelem na hodnoty hematologických vyšetření a možná infekční onemocnění.

Bezpečnost a účinnost filgrastimu u zdravých dárců ve věku < 16 let nebo > 60 let nebyla stanovena.

Přechodná trombocytopenie (počet krevních destiček < 100 x 10⁹/l) po podání filgrastimu a leukaferéze byla pozorována u 35 % hodnocených subjektů. Pouze ve dvou případech byl zaznamenán počet destiček < 50 x 10⁹/l, který byl přisuzován provedené leukaferéze.

Pokud je nezbytné provést více než jednu leukaferézu, je třeba věnovat zvláštní pozornost dárcům, kteří mají před leukaferézou počet krevních destiček < 100 x 10⁹/l; obecně by se leukaferéza neměla provádět při počtu destiček < 75 x 10⁹/l.

Leukaferéza by se dále neměla provádět u dárců užívajících antikoagulancia nebo u těch, kteří mají poruchu srážení krve.

V případě, že počet leukocytů překročí 70 x 10⁹/l, mělo by být přerušeno podávání filgrastimu nebo snížena dávka.

Dárci, kterým byl podáván G-CSF kvůli mobilizaci PBPC, by měli být sledováni do doby, než se jejich hematologické hodnoty vrátí k normě.

U zdravých dárců byly v souvislosti s užíváním G-CSF pozorovány přechodné cytogenní změny. Význam těchto změn z hlediska vývoje hematologického nádorového onemocnění není znám. Sledování dlouhodobé bezpečnosti u dárců stále pokračuje. Riziko vzniku maligního myeloidního klonu nelze zcela vyloučit. Doporučuje se proto, aby centra provádějící aferézu systematicky sledovala dárce kmenových buněk po dobu alespoň 10 let z hlediska dlouhodobé monitorace bezpečnosti přípravku.

Po podání G-CSF (faktor stimulující kolonie granulocytů) se běžně objevovaly asymptomatické případy splenomegalie, velmi vzácné byly případy ruptury sleziny u zdravých dárců a pacientů. Některé případy ruptury sleziny skončily fatálně. Je třeba proto pečlivě kontrolovat velikost sleziny (např. klinickým vyšetřením, ultrazvukem) a na možnost ruptury sleziny pomýšlet u dárců a/nebo pacientů, kteří si stěžují na bolesti v levém podžebří nebo v levém rameni.

Po uvedení přípravku na trh byly u normálních dárců velmi vzácně hlášeny případy nežádoucích pulmonárních účinků (hemoptýza, plicní krvácení, plicní infiltráty, dyspnoe a hypoxie). V případě suspektních nebo potvrzených případů nežádoucích pulmonárních účinků se musí zvážit přerušení léčby filgrastimem a nasazení příslušné lékařské péče.

Zvláštní upozornění_pro _příjemce alogenních PBPC mobilizovaných _ filgrastimem

Z údajů, které jsou v současnosti dostupné, vyplývá, že imunologické interakce mezi alogenním PBPC štěpem a příjemcem mohou být spojeny se zvýšeným rizikem akutní nebo chronické nemoci vyvolané GvHD ve srovnání s transplantací kostní dřeně.

Zvláštní upozornění _pro _pacienty se SCN

Krevní obraz

Je nezbytné pečlivě sledovat počet krevních destiček, a to zejména v průběhu prvních několika týdnů léčby filgrastimem. Je třeba zvážit možnost snížení dávky nebo přechodného vysazení filgrastimu u pacientů s trombocytopenií, t.j. při počtu krevních destiček trvale pod 100 000/mm³.

Může docházet i k dalším změnám počtu krvinek včetně anémie a přechodného zvýšení počtu myeloidních progenitorových buněk. Tyto změny vyžadují pečlivé sledování krevního obrazu.

Transformace do leukémie nebo myelodysplastického syndromu

V    případě těžké chronické neutropenie je třeba věnovat zvýšenou pozornost jejímu odlišení od jiných poruch krvetvorby, jako je aplastická anémie, myelodysplasie a myeloidní leukémie. Před zahájením léčby by měl být vyšetřen kompletní diferenciální krevní obraz, počet krevních destiček a morfologie kostní dřeně s určením karyotypu.

V    průběhu klinických hodnocení byl u pacientů se SCN léčených filgrastimem zaznamenán malý počet případů (přibližně 3 %) myelodysplastického syndromu nebo leukémie. Tento výskyt byl zjištěn pouze u pacientů s kongenitální neutropenií. Myelodysplastický syndrom (MDS) a leukémie jsou přirozenými komplikacemi tohoto onemocnění a jejich spojitost s podáváním filgrastimu je nejistá. Ve skupině čítající přibližně 12 % pacientů, kteří měli na počátku léčby normální cytogenetický nález, byly při pravidelných vyšetřeních následně zjištěny abnormality včetně monosomie 7. chromozomu. Pokud se u pacientů se SCN rozvine abnormální cytogenetický nález, je třeba zvážit riziko a přínos další léčby filgrastimem; filgrastim musí být vysazen, dojde-li ke vzniku MDS nebo leukémie.

V    současné době není zcela jasné, zda dlouhodobá léčba pacientů trpících SCN predisponuje tyto pacienty ke vzniku cytogenetických abnormalit, MDS nebo leukemické transformace. U těchto pacientů se doporučuje pravidelné (přibližně každých 12 měsíců) morfologické a cytogenetické vyšetření kostní dřeně.

Další zvláštní upozornění

Měly by být vyloučeny další příčiny přechodné neutropenie, jako jsou například virové infekce.

Zvětšení sleziny je přímým následkem léčby filgrastimem. U 31 % pacientů, kteří se zúčastnili klinických hodnocení, byla nalezena pohmatem zjistitelná splenomegalie. Zvětšení objemu sleziny určené radiograficky se objevovalo časně po zahájení léčby filgrastimem a mělo tendenci dále stagnovat. Snížení dávky vedlo ke zpomalení růstu sleziny nebo se zvětšování zastavilo. U 3 % pacientů bylo nutné slezinu chirurgicky odstranit. Velikost sleziny by měla být pravidelně kontrolována. Ke zhodnocení abnormálního zvětšení sleziny by mělo stačit palpační vyšetření břicha.

U malého počtu pacientů se vyskytovala hematurie/proteinurie. Ke sledování těchto příznaků je nezbytný pravidelný rozbor moči.

Bezpečnost a účinnost podávání přípravku novorozencům a pacientům s autoimunní neutropenií nebyla stanovena.

Zvláštní upozornění _ pro _ pacienty s HIV infekcí Krevní obraz

Absolutní počet neutrofilů (ANC) by měl být pečlivě sledován, a to zejména během prvních týdnů po zahájení léčby filgrastimem. Někteří pacienti mohou na zahajovací dávku filgrastimu reagovat velmi rychle a značným zvýšením počtu neutrofilů. První 2 až 3 dny léčby filgrastimem se doporučuje kontrolovat ANC denně. V průběhu další léčby se doporučuje kontrolovat ANC nejméně dvakrát týdně během prvních dvou týdnů léčby a poté jednou za týden nebo jednou za dva týdny po dobu udržovací terapie. Při intermitentním podávání 30 MIU (300 ^.g) filgrastimu za den může docházet k výraznému kolísání počtu neutrofilů. K určení nejnižší hranice (nadiru) absolutního počtu neutrofilů se doporučuje odebírat krevní vzorky ke stanovení ANC bezprostředně před plánovaným podáním filgrastimu.

Riziko spojené se zvýšenými dávkami myelosupresivních léčiv

Léčbou samotným filgrastimem nelze předejít vzniku trombocytopenie a anémie vyvolané myelosupresívní léčbou. Důsledkem případného podávání vysokých dávek nebo velkého počtu těchto přípravků zároveň s léčbou filgrastimem může být pro pacienta zvýšené riziko trombocytopenie a anémie. Doporučuje se pravidelně kontrolovat krevní obraz (viz výše).

Infekce a maligní onemocnění vyvolávající myelosupresi

Neutropenie může vzniknout následkem infekce oportunními mikroorganizmy, infiltrujícími kostní dřeň, jakými je napříkladMycobacterium avium, nebo na podkladě maligních onemocnění, jako je lymfom. U pacientů, kterým byla zjištěna infekční infiltrace kostní dřeně nebo malignita, je třeba kromě podávání filgrastimu kvůli neutropenii také zvážit příslušnou léčbu základního onemocnění. Účinky filgrastimu na neutropenii vyvolanou infekční infiltrací kostní dřeně nebo maligním onemocněním nebyly dostatečně zhodnoceny.

Zvláštní upozornění _pro _pacienty se srpkovitou anémií

U pacientů se srpkovitou anemií byly ve spojení s podáváním filgrastimu popsány vazo-okluzivní krize, v některých případech s fatálním koncem. Při úvaze o použití filgrastimu u pacientů se srpkovitou anemií by měl proto lékař postupovat velice opatrně a podrobně zvážit vzájemný poměr možných rizik a přínosů léčby.

Pomocné látky

Ratiograstim obsahuje sorbitol. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktózy by přípravek neměli užívat.

Tento přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v předplněné injekční stříkačce, tj. v podstatě je „bez sodíku“

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Bezpečnost a účinnost filgrastimu podávaného ve stejný den s myelosupresívní cytotoxickou chemoterapií nebyla definitivně stanovena. Vzhledem k citlivosti rychle se dělících myeloidních buněk na myelosupresívní cytotoxickou chemoterapii není podání filgrastimu doporučováno v časovém období od 24 hodin před chemoterapií až 24 hodin po chemoterapii. Předběžné výsledky získané od malého počtu pacientů léčených filgrastimem současně s 5-fluorouracilem ukazují na možnost zhoršení neutropenie.

Případné interakce s jinými hematopoetickýni růstovými faktory a cytokiny nebyly dosud v rámci klinických hodnocení studovány.

Vzhledem k tomu, že lithium podporuje uvolňování neutrofilů, může při jeho podávání dojít k zesílení účinku filgrastimu. Přestože tato interakce nebyla formálně hodnocena, není k dispozici důkaz o její škodlivosti.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání filgrastimu těhotným ženám nejsou k dispozici. V literatuře byl popsán transplacentární průnik filgrastimu u těhotných žen. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro lidi nebylo stanoveno. Filgrastim by měl být použit v těhotenství pouze, pokud je to nezbytně nutné.

Kojení

Není známo, zda se filgrastim vylučuje do lidského mateřského mléka. Přechod filgrastimu do mléka nebyl testován na zvířatech. Rozhodnutí, zda přerušit kojení nebo ukončit podávání filgrastimu, je nutno provést na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Filgrastim má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pokud se u pacienta vyskytne únavnost, doporučuje se opatrnosti při řízení motorových vozidel a obsluze strojů.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního _profilu

V klinických studiích bylo sledováno 541 pacientů s nádorovým onemocněním a 188 zdravých dobrovolníků užívajících Ratiograstim. Bezpečnost Ratiograstimu zjištěná v těchto studiích odpovídala bezpečnosti referenčního přípravku použitého v těchto studiích.

Syndrom zvýšené permeability kapilár, který může být život ohrožující v případě opožděné léčby, byl hlášen méně často (>1/1 000 až <1/100) u pacientů s nádorem podstupujících chemoterapii a u zdravých dárců podstupujících mobilizaci periferních progenitorových buněk krve po podání G-CSF; viz bod 4.4.a podbod „Popis vybraných nežádoucích účinků“ bodu 4.8.

Při léčbě filgrastimem byly podle zveřejněných informací pozorovány následující nežádoucí účinky s uvedenou frekvencí.

Hodnocení nežádoucích účinků vychází z následujících údajů o frekvenci: Velmi časté:    >1/10

>1/100 až <1/10 >1/1 000 až <1/100 >1/10 000 až <1/1 000 <1/10 000

Z dostupných údajů nelze určit

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Pacienti s nádorovým onemocněním

Nejčastějším nežádoucím účinkem, který byl pozorován v souvislosti s podáváním doporučených dávek filgrastimu při klinických hodnoceních, byly bolesti pohybového systému mírné až střední intenzity, které se vyskytovaly u 10 % pacientů. U 3 % pacientů byly tyto bolesti silné. Bolesti pohybového systému lze obvykle potlačit běžnými analgetiky. K méně častým nežádoucím účinkům patřily poruchy močení, především lehká až středně závažná dysurie.

V randomizovaných, placebem kontrolovaných klinických hodnoceních nezvyšoval filgrastim incidenci nežádoucích účinků spojených s cytotoxickou chemoterapií. Nežádoucí účinky uváděné se stejnou frekvencí u pacientů léčených kombinací filgrastim/chemoterapie a placebo/chemoterapie byly: nevolnost a zvracení, alopecie, průjem, únava, nechutenství, záněty sliznic, bolesti hlavy, kašel, kožní vyrážka, bolesti na hrudi, celková slabost, bolest v krku, zácpa a blíže nespecifikované bolesti.

Reverzibilní a na dávce závislé mírné až střední zvýšení laktátdehydrogenázy (LDH), alkalické fosfatázy, sérové hladiny kyseliny močové a y-glutamyl transferázy (GGT) bylo při léčbě doporučenými dávkami filgrastimu zaznamenáno přibližně u 50 %, 35 %, 25 %, respektive 10 % pacientů.

Ojediněle byly uváděny přechodné poklesy krevního tlaku nevyžadující klinickou léčbu.

U pacientů léčených G-CSF po alogenní transplantaci kostní dřeně byly hlášeny případy GvHD a případy úmrtí (viz bod 5.1).

Cévní onemocnění včetně venookluzívní choroby a poruch bilance tekutin byly uváděny ojediněle u pacientů léčených vysokými dávkami cytostatik a následnou autologní transplantací kostní dřeně. Příčinná souvislost s podáváním filgrastimu nebyla stanovena.

U pacientů léčených filgrastimem byly velmi vzácně zaznamenány případy výskytu kožní vaskulitidy. Mechanismus vzniku této vaskulitidy u pacientů, kterým je podáván filgrastim, není znám.

Ojediněle byl hlášen výskyt Sweetova syndromu (Sweetova choroba - akutní febrilní neutrofilní dermatóza). Protože však značné procento těchto pacientů trpělo leukémií, která bývá doprovázena Sweetovým syndromem, kauzální vztah k léčbě filgrastimem nebyl prokázán.

V individuálních případech byla zaznamenána exacerbace revmatoidní artritidy.

U pacientů s rakovinou léčených filgrastimem byla uváděna pseudodna.

Vzácně byl uváděn výskyt nežádoucích účinků souvisejících s postižením plic typu intersticiální pneumonie, plicního otoku a plicních infiltrátů s následným rozvojem respiračního selhání nebo syndromem dechové tísně dospělých (ARDS), které může být fatální (viz bod 4.4).

Alergické reakce: U pacientů, kterým byl podáván filgrastim, byl v úvodu léčby či v jejím průběhu popsán výskyt alergických reakcí různých typů včetně anafylaxe, vyrážky, kopřivky, angioedému, dyspnoe a hypotenze. Celkově byla hlášení častější po i.v. podání. V některých případech se tyto reakce znovu vyskytly při opětném zahájení léčby, což naznačuje tak příčinnou souvislost. Filgrastim by neměl být vůbec podáván pacientům s anamnézou prodělaných závažných alergických reakcí.

U pacientů se srpkovitou anemií byly hlášeny izolované případy vazookluzivní krize (viz bod 4.4).

Orgánový systém	Frekvence	Nežádoucí účinek
Poruchy metabolismu a výživy	Velmi časté	Zvýšení alkalické fosfatázy, zvýšení LDH, zvýšení kyseliny močové
Poruchy nervového systému	Časté	Bolest hlavy
Cévní poruchy	Vzácné	Cévní poruchy
	Méně časté	Syndrom zvýšené permeability kapilár*
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Časté	Kašel, bolesti v krku
	Velmi vzácné	Plicní infiltráty
Gastrointestinální poruchy	Velmi časté	Nevolnost/zvracení
	Časté	Zácpa, nechutenství, průjem, mukositida
Poruchy jater a žlučových cest	Velmi časté	Zvýšení GGT
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Časté	Alopecie, vyrážka
	Velmi vzácné	Sweetův syndrom, kožní vaskulitida
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Velmi časté	Bolest na hrudi, bolesti pohybového systému
	Velmi vzácné	Exacerbace revmatoidní artritidy
Poruchy ledvin a močových cest	Velmi vzácné	Poruchy močení
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Časté	Únava, celková slabost
	Méně časté	Blíže nespecifikovaná bolest
	Velmi vzácné	Alergické reakce
*Viz podbod „Popis vybraných nežádoucích účinků“ bodu 4.8

Nežádoucí účinky u zdravých dárců s mobilizací periferních kmenových (progenitorových) buněk

Nejčastěji uváděným nežádoucím účinkem byly přechodné bolesti pohybového systému mírné až střední intenzity. Leukocytóza (počet bílých krvinek (WBC) > 50 x 10⁹/l) byla zaznamenána u 41 % dárců a přechodná trombocytopenie (počet krevních destiček < 100 x 10⁹/l) po podání filgrastimu a leukaferéze se vyskytovala u 35 % dárců.

Přechodné, lehké zvýšení alkalické fosfatázy, LDH, SGOT (sérum glutamo-oxaloctová transamináza) a kyseliny močové bylo popsáno u zdravých dárců, kterým byl podáván filgrastim; tyto nálezy neměly klinickou odezvu.

Exacerbace příznaků artritidy byla pozorována velmi vzácně.

Velmi vzácné byly také příznaky naznačující alergické reakce.

Bolesti hlavy, které jsou přičítány podávání filgrastimu, byly popsány v klinických hodnoceních dárců PBPC.

U zdravých dárců byl často zaznamenán výskyt splenomegalie, obvykle však bezpříznakové. Velmi vzácně byly popsány případy ruptury sleziny u zdravých dárců a pacientů po podávání faktoru stimulujícího kolonie granulocytů (G-CSF) (viz bod 4.4).

V rámci postmarketinkových zkušeností byly u normálních dárců hlášeny případy nežádoucích pulmonárních účinků (hemoptýza, plicní krvácení, plicní infiltráty, dyspnoe a hypoxie), (viz bod 4.4).

Orgánový systém	Frekvence	Nežádoucí účinek
Poruchy krve a lymfatického systému	Velmi časté	Leukocytóza, trombocytopenie
	Méně časté	Poruchy sleziny
Poruchy metabolismu a výživy	Časté	Zvýšení alkalické fosfatázy, zvýšení LDH
	Méně časté	Zvýšení AST, hyperurikémie
Poruchy nervového systému	Velmi časté	Bolest hlavy
Cévní poruchy	Méně časté	Syndrom zvýšené permeability kapilár*
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Velmi časté	Bolesti pohybového systému
	Méně časté	Exacerbace revmatoidní artritidy
Celkové poruchy a reakce v mistě aplikace	Méně časté	Závažná alergická reakce
*Viz podbod „Popis vybraných nežádoucích účinků“ bodu 4.8

Nežádoucí účinky u pacientů se SCN

Frekvence nežádoucích účinků, které byly popsány v souvislosti s léčbou filgrastimem u pacientů se SCN, se postupem času snižovala.

Nejčastějšími nežádoucími účinky přisuzovanými filgrastimu byly bolesti kostí a obecně bolesti pohybového systému.

K dalším pozorovaným nežádoucím účinkům patřilo zvětšení sleziny, v menšině případů progresivní, a trombocytopenie. Bolesti hlavy a průjmy byly zaznamenány krátce po zahájení léčby filgrastimem u méně než 10 % pacientů. Popsána byla také anémie a případy epistaxe.

Přechodné zvýšení sérové hladiny kyseliny močové, laktátdehydrogenázy a alkalické fosfatázy nebylo doprovázeno klinickými příznaky. Bylo zaznamenáno také přechodné mírné snížení glykémie.

Nežádoucí účinky pravděpodobně související s léčbou filgrastimem, které se vyskytují u < 2 % pacientů s SCN byly: reakce v místě vpichu injekce, bolest hlavy, hepatomegalie, bolesti kloubů, alopecie, osteoporóza a kožní vyrážka.

Při dlouhodobé léčbě byla u 2 % pacientů s SCN zjištěna kožní vaskulitida. Velmi zřídka došlo k výskytu proteinurie/hematurie.

Orgánový systém	Frekvence	Nežádoucí účinek
Poruchy krve a lymfatického systému	Velmi časté	Anémie, splenomegalie
	Časté	Trombocytopenie
	Méně časté	Poruchy sleziny
Poruchy metabolismu a výživy	Velmi časté	Snížení glykémie, zvýšení alkalické fosfatázy, zvýšení LDH, hyperurikémie
Poruchy nervového systému	Časté	Bolest hlavy
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Velmi časté	Epistaxe
Gastrointestiální poruchy	Časté	Průjem
Poruchy jater a žlučových cest	Časté	Hepatomegalie
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Časté	Alopecie, kožní vaskulitida, bolest v místě vpichu, vyrážka
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Velmi časté	Bolesti pohybového systému
	Časté	Osteoporóza
Poruchy ledvin a močových cest	Méně časté	Haematurie, proteinurie

Nežádoucí účinky u pacientů s infekcí HIV

Jedinými nežádoucími účinky, které byly pozorovány v souvislosti s podáváním doporučených dávek filgrastimu při klinických hodnoceních, byly bolesti pohybového systému, především bolesti kostí mírné až střední intenzity a bolesti svalů. Incidence těchto případů byla podobná jako u pacientů s nádorovým onemocněním.

Zvětšení sleziny související s léčbou filgrastimem se vyskytovalo u < 3 % pacientů. Ve všech případech se jednalo o mírné až střední zvětšení, diagnostikované fyzikálním vyšetřením. Klinický průběh byl vždy benigní; u žádného pacienta nebyl zjištěn hypersplenismus a žádný pacient nemusel podstoupit splenektomii. Vzhledem k tomu, že zvětšení sleziny bývá u pacientů infikovaných HIV časté a objevuje se v různém stupni u pacientů s AIDS, je souvislost s léčbou filgrastimem nejasná.

Orgánový systém	Frekvence	Nežádoucí účinek
Poruchy krve a lymfatického systému	Časté	Poruchy sleziny
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Velmi časté	Bolesti pohybového systému

Popis vybraných nežádoucích účinků

V postmarketingovém sledování byly hlášeny případy syndromu zvýšené permeability kapilár při použití G-CSF. Obecně se vyskytly u pacientů s pokročilým stádiem zhoubného onemocnění, se sepsí, užívajících vícesložkovou chemoterapii nebo podstupujících aferézu (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Nebyly popsány žádné příznaky předávkování.

Ukončení léčby filgrastimem vede obvykle k poklesu cirkulujících neutrofilů o 50 % během 1 až 2 dnů, jejich návrat do normy trvá 1 až 7 dnů.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunostimulancia, faktory stimulující kolonie, ATC kód: L03AA02

Ratiograstim je tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem („biosimilar“). Podrobné informace jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

Lidský G-CSF je glykoprotein, který reguluje tvorbu a uvolňování funkčních neutrofilů z kostní dřeně. Ratiograstim, obsahující rekombinantní methionyl humánní G-CSF (filgrastim), způsobuje během 24 hodin významné zvýšení počtu neutrofilů v periferní krvi spolu s lehkým zvýšením monocytů. U některých pacientů s SCN může filgrastim také vyvolávat mírné zvýšení počtu cirkulujících eosinofilů a bazofilů, vzhledem k jejich počátečním hodnotám; někteří tito pacienti mohou mít eosinofilii nebo bazofilii již před zahájením léčby. Zvýšení počtu neutrofilů je v rozsahu doporučovaného dávkování závislé na dávce. Neutrofily tvořené v lidském těle po podání filgrastimu mají normální nebo zesílenou funkci, jak bylo prokázáno testy chemotaktických a fagocytárních funkcí. Ukončení léčby filgrastimem vede obvykle k poklesu cirkulujících neutrofilů o 50 % během 1 až 2 dní, jejich návrat do normy trvá 1 až 7 dní.

Podávání filgrastimu pacientům léčených cytotoxickou chemoterapií vede k signifikantnímu poklesu incidence, závažnosti a doby trvání neutropenie a febrilní neutropenie. Léčba filgrastimem významně zkracuje dobu trvání febrilní neutropenie, užívání antibiotik a hospitalizace po chemoterapii pro akutní myelogenní leukémii nebo po myeloablativní léčbě s následnou transplantací kostní dřeně. Incidence horečky a průkazných infekcí snížena nebyla. Doba horečky se nezkrátila u pacientů podstupujících myeloablativní léčbu následovanou transplantací kostní dřeně.

Užívání filgrastimu, ať už samotného nebo po chemoterapii, mobilizuje hematopoetické kmenové (progenitorové) buňky (peripheral bloodprogenitor cells - PBPC) do periferní krve. Tyto autologní PBPC mohou být odebrány a podávány zpět infuzí po léčbě vysokými dávkami cytotoxických přípravků, buď místo transplantace kostní dřeně nebo jako její doplněk. Infuze PBPC urychluje obnovu krvetvorby, zkracuje tím dobu, po kterou trvá riziko krvácivých komplikací a snižuje spotřebu transfuzí krevních destiček.

U příjemců alogenních PBPC mobilizovaných filgrastimem došlo podstatně rychleji k obnově hematologických parametrů, což vedlo k významnému zkrácení doby neléčené obnovy počtu krevních destiček v porovnání s alogenní transplantací kostní dřeně.

Jedna retrospektivní evropská studie hodnotící použití G-CSF po alogenní transplantaci kostní dřeně u pacientů s akutními leukémiemi ukazovala na zvýšené riziko GvHD, mortality související s léčbou (treatment related mortality, TRM) a mortality po podání G-CSF. V samostatné retrospektivní mezinárodní studii s pacienty s akutní a chronickou myelogenní leukémií nebyl pozorován žádný účinek ohledně rizika GvHD, TRM a mortality. Metaanalýza výsledků studií alogenních transplantátů, včetně výsledků devíti prospektivních randomizovaných studií, 8 retrospektivních studií a 1 studie případů a kontrol, neodhalila účinek na riziko vzniku akutní GvHD, chronické GvHD nebo na předčasnou mortalitu v souvislosti s léčbou.

Relativní riziko (95 % CI) GvHD a TRM po léčbě s G-CSF po transplantaci kostní dřeně
Publikace	Období provádění studie	Počet	Akutní GvHD, stupeň II-IV	Chronická GvHD	TRM
Metaanalýza (2003)	1986-2001a	1198	1,08 (0,87; 1,33)	1,02 (0,82; 1,26)	0,70 (0,38; 1,31)
Evropská retrospektivní studie (2004)	1992-2002b	1789	1,33 (1,08; 1,64)	1,29 (1,02; 1,61)	1,73 (1,30; 2,32)
Mezinárodní retrospektivní studie (2006)	1995-2000b	2110	1,11 (0,86; 1,42)	1,10 (0,86; 1,39)	1,26 (0,95; 1,67)
aAnalýza obsahuje studie zahrnující transplantáty kostní dřeně v tomto období; některé studie používající GM-CSF (granulocyte-macrophage-colony stimulating factor, faktor stimulující granulocyty a makrofágy) bAnalýza zahrnuje pacienty s transplantací kostní dřeně v tomto období

Podávání filgrastimu zdravým dárcům k mobilizaci PBPC před alogenní transplantací PBPC umožňuje získat 4 x 10⁶ CD34+ buněk/kg tělesné váhy u většiny dárců po dvou leukaferézách. Zdravým dárcům je subkutánně podávána dávka 10 ^.g/kg/den po dobu 4 až 5 po sobě následujících dní.

Podávání filgrastimu pacientům (dětem nebo dospělým) se SCN (těžká vrozená, cyklická a idiopatická neutropenie) vede k přetrvávajícímu zvýšení absolutního počtu neutrofilů v periferní krvi a sníženému počtu infekčních komplikací a souvisejících stavů.

Podávání filgrastimu pacientům infikovaným HIV vede k udržení normálního počtu neutrofilů, což umožňuje podávání antivirových a/nebo dalších myelosupresívních léčiv podle plánovaného schématu dávkování. Nejsou důkazy o tom, že by u pacientů infikovaných HIV docházelo ke zvýšené replikaci HIV.

Tak jako jiné hematopoetické růstové faktory, G-CSF vykazuje in vitro stimulační vlastnosti na lidských endoteliálních buňkách.

Účinnost a bezpečnost Ratiograstimu byla testována v randomizovaných studiích fáze III pro nádorové onemocnění prsu plic a nehodgkinský lymfom. Mezi Ratiograstimem a referenčním přípravkem nebyly významné rozdíly z hlediska délky trvání těžké neutropenie a výskytu febrilní neutropenie.

5.2    Farmakokinetické vlastnosti

Randomizované zaslepené zkřížené studie s jednou dávkou provedené u 196 zdravých dobrovolníků ukázaly, že farmakokinetický profil přípravku Ratiograstimu při subkutánním a intravenózním podání je srovnatelný s farmakokinetickým profilem referenčního přípravku.

Clearance filgrastimu probíhá podle farmakokinetiky prvního řádku po subkutánním i intravenózním podání. Poločas sérové eliminace filgrastimu je přibližně 3,5 hodiny při rychlostí clearance přibližně 0,6 ml/min/kg. Kontinuální podávání filgrastimu v infúzi po dobu až 28 dní pacientům v rekonvalescenci po autologní transplantaci kostní dřeně nevedlo k akumulaci filgrastimu, přičemž poločas eliminace byl srovnatelný po celou dobu podávání. Mezi dávkou a sérovou koncentrací filgrastimu existuje pozitivní lineární korelace, ať je podán intravenózně nebo subkutánně. Po subkutánním podání doporučených dávek přetrvávaly sérové koncentrace nad 10 ng/ml po dobu 8 až 16 hodin. Distribuční objem v krvi je přibližně 150 ml/kg.

U pacientů s nádorovým onemocněním byl farmakokinetický profil přípravku Ratiograstim a referenčního přípravku srovnatelný při jednom i opakovaném subkutánním podání.

5.3    Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, genotoxicity a lokální tolerance neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Předklinické údaje získané z konvenčních studií zkoumajících toxicitu opakovaného podávání přípravku potvrdily předpokládané farmakologické účinky včetně zvýšení počtu leukocytů, myeloidní hyperplazie v kostní dřeni, extramedulární hematopoezy a zvětšení sleziny.

Nebyly pozorovány žádné účinky na plodnost potkaních samců a samic ani na gestaci u potkaních samic. Studie na potkanech a králících nepodaly důkaz o teratogenitě filgrastimu. U králíků byla zaznamenána vyšší incidence potratů, ale nebyly pozorovány žádné malformace.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Kyselina octová ledová Chlorid sodný Sorbitol Polysorbát 80 Voda na injekci

6.2    Inkompatibility

Ratiograstim se nesmí ředit roztokem chloridu sodného.

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

Rozpuštěný filgrastim se může adsorbovat na skle a plastech, pokud není naředěný, jak je uvedeno v bodě 6.6.

6.3    Doba použitelnosti

30 měsíců.

Po naředění: Chemická a fyzikální stabilita naředěného roztoku před použitím byla prokázána po dobu 24 hodin při teplotě 2 až 8°C. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit ihned po naředění. Jestliže není použit ihned, doba použitelnosti naředěného přípravku a podmínky jeho uchovávání před použitím podléhají odpovědnosti uživatele a neměly by obvykle překračovat 24 hodin při 2 až 8°C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C).

Podmínky pro uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Předplněná injekční stříkačka vyrobená ze skla typu I s trvale připojenou injekční jehlou z nerezavějící oceli s nebo bez bezpečnostního zařízení chránícího před poraněním jehlou a opakovaným použitím.

Balení obsahuje 1, 5 nebo 10 předplněných injekčních stříkaček s 0,5 ml roztoku nebo společné balení obsahuje 10 (2 balení po 5) předplněných injekčních stříkaček s 0,5 ml roztoku.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Pokud je třeba, může být Ratiograstim ředěn 5 % (50 mg/l) roztokem glukózy.

V žádném případě se nedoporučuje ředění na výslednou koncentraci nižší než 0,2 MIU (2 ^g)/ml.

Roztok přípravku před podáním prohlédněte. Použít lze jen čiré roztoky bez volných částic.

Při léčbě filgrastimem naředěným do koncentrace nižší než 1,5 MIU (15 ^g)/ml je třeba do roztoku přidat lidský albumin (HSA) až do výsledné koncentrace 2 mg/ml.

Například: v připravené injekci o obsahu 20 ml s celkovou dávkou filgrastimu nižší než 30 MIU (300 ^g) by mělo být přidáno 0,2 ml lidského albuminu v koncentraci 200 mg/ml (20 %).

Pokud je Ratiograstim naředěný 5 % roztokem glukózy, je kompatibilní se sklem a řadou plastických materiálů včetně PVC, polyolefinu (kopolymer polypropylénu a polyetylénu) a polypropylénu.

Ratiograstim neobsahuje žádné konzervační látky. Vzhledem k možnému riziku mikrobiální kontaminace jsou injekce Ratiograstimu určeny pouze k jednorázovému použití.

Náhodné vystavení teplotám pod bodem mrazu nemá nepříznivý vliv na stabilitu Ratiograstimu.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

ratiopharm GmbH Graf-Arco-StraBe 3 89079 Ulm Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/08/444/001

EU/1/08/444/002

EU/1/08/444/003

EU/1/08/444/004

EU/1/08/444/009

EU/1/08/444/010

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 15. září 2008

Datum posledního prodloužení registrace: 19. červenec 2013

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ratiograstim 48 MIU/0,8 ml injekční nebo infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml injekčního nebo infuzního roztoku obsahuje 60 miliónů mezinárodních jednotek [MIU] (600 mikrogramů) filgrastimum.

Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje filgrastimum v množství 48 MIU (480 mikrogramů) v 0,8 ml roztoku na injekci nebo na infuzi (60 MIU/ml, 600 mikrogramů/ml).

Filgrastim (rekombinantní methionyl, humánní růstový faktor stimulující kolonie granulocytů) byl vyroben pomocí r-DNA technologie na Escherichia coli (K802).

Pomocná látka se známým účinkem Jeden ml roztoku obsahuje 50 mg sorbitolu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční nebo infuzní roztok. Čirý bezbarvý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Ratiograstim je určen ke zkrácení doby trvání neutropenie a snížení výskytu febrilní neutropenie u pacientů léčených zavedenou cytotoxickou chemoterapií pro maligní nádorové onemocnění (s výjimkou chronické myeloidní leukémie a myelodysplastických syndromů) a ke zkrácení období neutropenie u pacientů léčených myeloablativní terapií následovanou transplantací kostní dřeně, kteří jsou považováni za zvýšeně ohrožené těžkou prolongovanou neutropenií. Bezpečnost a účinnost filgrastimu jsou obdobné jak u dospělých, tak i u dětí, léčených cytotoxickou chemoterapií.

Ratiograstim je indikován k mobilizaci periferních kmenových (progenitorových) buněk (peripheral blood progenitor cells - PBPC).

Dlouhodobé podávání Ratiograstimu je indikováno ke zvýšení počtu neutrofilů a snížení četnosti výskytu a délky trvání infekčních komplikací u dospělých pacientů nebo dětí s těžkou vrozenou (kongenitální), cyklickou nebo idiopatickou neutropenií, kteří mají ANC (absolutní počet neutrofilů) < 0,5 x 10⁹/l a těžké nebo opakované infekce v anamnéze.

Ratiograstim je určen k léčbě přetrvávající neutropenie (ANC nižší nebo roven 1,0 x 10⁹/l) u pacientů s pokročilou formou HIV infekce, aby se omezilo riziko bakteriálních infekcí tam, kde nejsou vhodné další možnosti léčby neutropenie.

4.2    Dávkování a způsob podání

Zvláštní požadavky

Léčba filgrastimem by měla probíhat pouze ve spolupráci s hematologickým a onkologickým pracovištěm (které má zkušenosti s podáváním faktoru stimulujícího kolonie granulocytů - G-CSF) a pouze na těch pracovištích, která mají k dispozici nezbytné diagnostické vybavení. Mobilizace a aferéza by se měla provádět ve spolupráci s onkologicko-hematologickými pracovištěm, které má dostatečnou zkušenost s touto léčbou a které je schopno správně monitorovat krvetvorné kmenové (progenitorové) buňky.

Zavedená cytotoxická chemoterapie

Doporučené dávkování filgrastimu je 0,5 MIU (5 ^,g)/kg/den. První dávka filgrastimu by neměla být podána dříve než 24 hodin po cytotoxické chemoterapii. Filgrastim může být podáván denně podkožní injekcí nebo rozředěný v 5 % roztoku glukózy (50 mg/ml) a aplikovaný intravenózní infuzí po dobu 30 minut (viz bod 6.6, ve kterém jsou uvedeny pokyny pro ředění).

Ve většině případů je upřednostňován subkutánní způsob podání. Výsledky klinického hodnocení, které posuzovalo efekt jednorázové dávky, ukázaly, že intravenózní podání může zkrátit dobu účinku přípravku. Klinický význam těchto zjištění pro opakované podávání není jasný. Výběr způsobu podání přípravku by měl záviset na individuálních klinických okolnostech. V randomizovaných klinických hodnoceních byl přípravek podáván subkutánně v dávce 23 MIU (230 ^,g)/m²/den (4,0 až 8,4 ^.g/kg/den).

Denní podávání filgrastimu by mělo pokračovat až do doby, než je překonána nejnižší očekávaná hranice počtu (nadir) neutrofilů a než se jejich počet vrátí zpět do normálního rozmezí. Předpokládá se, že po zavedené chemoterapii solidních nádorů, lymfomů a lymfoidních leukémií, bude léčba podle těchto kritérií trvat až 14 dní. Léčba po indukční a konsolidační terapii akutní myeloidní leukémie může být podstatně delší, (až 38 dní) v závislosti na druhu, dávce a časovém rozvrhu použité cytotoxické terapie.

U pacientů, kteří jsou léčeni cytotoxickou chemoterapií, bývá pozorován typický přechodný vzestup počtu neutrofilů 1 až 2 dny po zahájení léčby filgrastimem. K dosažení trvalé odpovědi na léčbu však nesmí být podávání filgrastimu ukončeno dříve, než je překonána očekávaná nejnižší hranice počtu neutrofilů (nadir) a než se počet neutrofilů vrátí do normálního rozmezí. Předčasné ukončení léčby filgrastimem před očekávaným nejnižším poklesem počtu (nadirem) neutrofilů se nedoporučuje.

Pacienti léčení myeloablativní terapií a následnou transplantací kostní dřeně

Doporučená úvodní dávka filgrastimu je 1,0 MIU (10 ^,g)/kg/den ve formě infúze podávané intravenózně 30 minut nebo 24 hodin, případně 1,0 MIU (10 ^,g)/kg/den ve formě kontinuální subkutánní infúze po dobu 24 hodin. Filgrastim se ředí do 20 ml 50 mg/ml (5 %) roztoku glukózy (viz bod 6.6, ve kterém jsou uvedeny pokyny pro ředění).

První dávka filgrastimu by neměla být podána dříve než za 24 hodin po cytotoxické chemoterapii a měla by se podat do 24 hodin po transfúzi kostní dřeně.

Jakmile byla překročena nejnižší hranice počtu (nadir) neutrofilů, měla by být denní dávka filgrastimu titrována podle počtu neutrofilů, jak je uvedeno v následující tabulce:_

Počet neutrofilů	Úprava dávky filgrastimu
> 1,0 x 109/l 3 po sobě následující dny	Snížit na 0,5 MIU (5 M,g)/kg/den
Poté, jestliže ANC zůstane > 1,0 x 109/l po dobu dalších 3 po sobě následujících dní	Ukončit léčbu filgrastimem
Jestliže ANC poklesne pod < 1,0 x 109/l v průbě zvyšovat podle výše uvedeného postupu	iu léčby, dávkování filgrastimu by se mělo

ANC = absolutní počet neutrofilů

Mobilizace PBPC u _pacientů léčených myelosupresívní nebo myeloablativní terapií s následnou autologní transplantací periferních kmenových (progenitorových) buněk

Doporučená dávka filgrastimu pro mobilizaci PBPC v monoterapii je 1,0 MIU (10 ^g)/kg/den ve formě podkožní kontinuální infuze podávané 24 hodin nebo jednorázové podkožní injekce podávané jednou denně po dobu 5 až 7 po sobě následujících dní. Pro podání infúzí se filgrastim ředí do 20 ml 5 % (50 mg/ml) roztoku glukózy (viz bod 6.6, ve kterém jsou uvedeny pokyny pro ředění). Časový rozvrh leukaferézy: jedna nebo dvě leukaferézy provedené 5. a 6. dne obvykle postačují. Za určitých okolností mohou být nezbytné ještě další leukaferézy. Dávkování filgrastimu je třeba dodržovat až do poslední leukaferézy.

Doporučená dávka filgrastimu k mobilizaci PBPC po myelosupresívní chemoterapii je 0,5 MIU (5 ^g)/kg/den podávaná denně ve formě podkožních injekcí od prvního dne ukončení chemoterapie až do překročení očekávaného nejnižšího poklesu (nadiru) neutrofilů a návratu počtu neutrofilů do normálního rozmezí. Leukaferéza by měla být provedena v době, kdy se ANC pohybuje v rozmezí od < 0,5 x 10⁹/l do > 5,0 x 10⁹/l. Pacientům, kteří nebyli léčeni extenzívní chemoterapií, stačí často jediná leukaferéza. V ostatních případech jsou doporučovány další leukaferézy.

Mobilizace PBPC u normálních dárců _před alogenní transplantací_periferních kmenových (progenitorových) buněk

Zdravým dárcům by měl být filgrastim podáván kvůli mobilizaci PBPC podkožní injekcí obvykle v dávce 1,0 MIU (10 ^g)/kg/den po dobu 4 až 5 po sobě následujících dní. Leukaferéza by měla být zahájena 5. den a může pokračovat do 6. dne, aby bylo možné odebrat 4 x 10⁶ buněk CD34+ /kg tělesné hmotnosti příjemce.

Pacienti s těžkou chronickou neutropenií (SCN)

Vrozená (kongenitální) neutropenie

Doporučená zahajovací dávka je 1,2 MIU (12 ^g)/kg/den podkožní injekcí v jedné dávce nebo rozděleně do více dávek.

Idiopatická nebo cyklická neutropenie

Doporučená zahajovací dávka je 0,5 MIU (5 ^g)/kg/den podkožní injekcí v jedné dávce nebo rozděleně do více dávek.

Úprava dávky

Filgrastim se podává denně podkožní injekcí až do té doby, než je dosažen a udržen počet neutrofilů vyšší než 1,5 x 10⁹/l. Po dosažení odpovědi by měla být stanovena minimální účinná dávka, která by tento počet udržovala. K udržení přiměřeného počtu neutrofilů je zapotřebí dlouhodobé podávání přípravku. Po jednom až dvou týdnech léčby lze úvodní dávku zdvojnásobit nebo snížit na polovinu v závislosti na odpovědi pacienta. V dalším období může být dávka individuálně upravena každé 1-2 týdny, aby byl průměrný počet neutrofilů v rozmezí 1,5 x 10⁹/l a 10 x 10⁹/l. Při léčbě pacientů s těžkými infekcemi lze uvažovat i o rychlejším zvyšování dávky. 97 % pacientů, u kterých byla v klinických hodnoceních zaznamenána odpověď, vykazovalo kompletní odpověď při dávkách <2,4 MIU (24 ^g)/kg/den. Bezpečnost dlouhodobé léčby filgrastimem v dávce nad 2,4 MIU (24 ^g)/kg/den u pacientů s SCN nebyla stanovena.

Pacienti s HIV infekcí

Dosažení reverze neutropenie

Doporučená úvodní dávka filgrastimu je 0,1 MIU (1 ^g)/kg/den, podávaná každý den subkutánní injekcí a titrovaná postupně do maximální dávky 0,4 MIU (4 ^g)/kg/den, dokud není dosažen a udržen normální počet neutrofilů (ANC > 2,0 x 10⁹/l). V klinických hodnoceních odpovídalo na tuto dávku více než 90 % pacientů, kteří dosáhli reverze neutropenie v mediánu 2 dní.

U malého počtu pacientů (< 10 %) bylo nezbytné podávat až 1,0 MIU (10 ^g)/kg/den k dosažení reverze neutropenie.

Udržení normálního počtu neutrofilů

Po dosažení reverze by měla být nastavena minimální účinná dávka přípravku nezbytná k udržení normálního počtu neutrofilů. Dávka 30 MIU (300 ^g)/den podkožní injekcí je doporučována k zahájení úpravy dávkování. Může být zapotřebí dávku dále upravit podle pacientova ANC tak, aby byl počet neutrofilů > 2,0 x 10⁹/l. Dávky 30 MIU (300 ^g)/den podávané při klinických hodnoceních 1 až 7 dní v týdnu byly nezbytné k udržení ANC > 2,0 x 10⁹/l při mediánu frekvence 3 dávky za týden.

Pro udržení ANC > 2,0 x 10⁹/l může být zapotřebí dlouhodobé podávání přípravku.

Specifické skupiny pacientů

Starší pacienti

Klinických hodnocení s filgrastimem se sice zúčastnil menší počet pacientů v pokročilém věku, ale pro tuto skupinu pacientů nebylo provedeno žádné zvláštní klinické hodnocení a nelze tedy stanovit specifické doporučené dávkování.

Pacienti s postižením ledvin nebo jater

Farmakokinetický a farmakodynamický profil filgrastimu u pacientů s těžkým postižením funkce ledvin nebo jater byl v klinických hodnoceních podobný jako u normálních pacientů. V těchto případech není zapotřebí upravovat dávku přípravku.

Použití u dětí se SCN a nádorovým onemocněním

65 % pacientů hodnocených v programu SCN bylo mladších 18 let. Účinnost léčby pro tuto věkovou skupinu, do které patřila většina pacientů s vrozenou (kongenitální) neutropenií, byla zřejmá. Nebyly zjištěny žádné rozdíly v profilech bezpečnosti u dětských pacientů, kteří byli léčeni pro těžkou chronickou neutropenii.

Údaje získané z klinických hodnocení dětských pacientů ukazují, že bezpečnost a účinnost filgrastimu jsou obdobné jak u dětí, tak i dospělých léčených cytotoxickou chemoterapií.

Doporučené dávkování u dětí je stejné jako u dospělých léčených myelosupresívní cytotoxickou chemoterapií.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Zvláštní upozornění

Filgrastim nesmí být používán ke zvýšení dávky cytotoxické chemoterapie nad rámec stanovených režimů dávkování (viz níže).

Filgrastim nesmí být podáván pacientům s těžkou vrozenou (kongenitální) neutropenií (Kostmanův syndrom) s abnormálním cytogenetickým nálezem (viz níže).

Zvláštní upozornění _pro _pacienty s myeloidní leukémií

Růst maligních buněk

Faktor stimulující kolonie granulocytů (G-CSF) může podporovat růst myeloidních buněk in vitro a podobné účinky lze pozorovat i u některých nemyeloidních buněk in vitro.

Bezpečnost a účinnost podávání filgrastimu pacientům s myelodysplastickým syndromem nebo chronickou myelogenní leukémií nebyla dosud stanovena. Filgrastim není indikován k léčbě těchto onemocnění. Zvláštní pozornost je třeba věnovat rozlišení diagnózy blastické transformace chronické myeloidní leukémie od akutní myeloidní leukémie.

Vzhledem k omezeným údajům o bezpečnosti a účinnosti přípravku u pacientů se sekundární AML je třeba v těchto případech podávat filgrastim se zvýšenou opatrností.

Bezpečnost a účinnost podávání filgrastimu pacientům s de novo AML ve věku < 55 let s dobrým cytogenetickým nálezem (t(8;21), t(15;17), a inv(16)) nebyla dosud stanovena.

Další zvláštní upozornění

U pacientů s osteoporózou, kteří jsou léčeni kontinuálním podáváním filgrastimu po dobu delší než 6 měsíců, může být nezbytné monitorovat kostní denzitu.

Vzácně byly popsány nežádoucí účinky související s postižením plic, a to hlavně intersticiální pneumonie po podání G-CSF. Pacienti s plicními infiltráty nebo pneumonií v anamnéze mohou být více rizikoví. Příznaky onemocnění dýchacího ústrojí, jako jsou kašel, horečka a dušnost, spolu s rentgenologickým nálezem plicních infiltrátů a zhoršením respiračních funkcí mohou být prvními známkami syndromu respiračního selhání (ARDS - Adult Respiratory Distress Syndrome). Podávání filgrastimu se musí v tomto případě ukončit a musí být zahájena příslušná léčba.

Po podání G-CSF byl hlášen syndrom zvýšené permeability kapilár, který se vyznačuje hypotenzí, hypoalbuminémií, edémem a hemokoncentrací. Pacienti, u kterých se vyskytnou příznaky syndromu zvýšené permeability kapilár, mají být pečlivě sledováni a mají dostávat standardní symptomatickou léčbu, která může zahrnovat i intenzivní péči (viz bod 4.8).

Zvláštní upozornění u _pacientů s nádorovým onemocněním

Leukocytóza

U méně než 5 % pacientů, kteří byli léčení filgrastimem v dávce vyšší než 0,3 MIU/kg/den (3 ^g/kg/den), byl pozorován počet bílých krvinek 100 x 10⁹/l nebo vyšší. Nebyly zaznamenány žádné nežádoucí účinky, které by přímo souvisely s tímto stupněm leukocytózy. Nicméně, vhledem k možnému riziku, které souvisí s těžkou leukocytózou, měl by být počet bílých krvinek během léčby filgrastimem pravidelně kontrolován. Jestliže počet leukocytů poté, co byla překročena očekávaná nejnižší hranice počtu leukocytů (nadir), přesáhne 50 x 10⁹/l, léčba filgrastimem musí být ihned ukončena. Je-li filgrastim podáván kvůli mobilizaci PBPC, měla být léčba tímto přípravkem ukončena nebo dávka snížena, pokud počet leukocytů přesáhne 70 x 10⁹/l.

Rizika spojená se zvýšenými dávkami cytostatik

Zvláštní opatrnosti je třeba při léčbě pacientů vysokými dávkami cytostatik, neboť u těchto pacientů nebylo prokázáno zlepšení výsledků léčby nádorového onemocnění. Zvýšené dávky cytostatik mohou vést ke zvýšené toxicitě s následným postižením srdce, plic, kůže a neurologickými příznaky (viz předepsané informace o použití přípravků specifické chemoterapie).

Léčbou filgrastimem samotným nelze zabránit vzniku trombocytopenie a anémie, které se objevují jako následek myelosupresívní chemoterapie. Vzhledem k přepokládanému podávání vyšších dávek cytostatik (např. plné dávky podle předepsaného dávkovacího schématu) může být pacient více ohrožen trombocytopenií a anémií. Doporučuje se kontrolovat pravidelně počet krevních destiček a hematokrit. Zvláštní pozornost je třeba věnovat podávání jednotlivých dávek nebo kombinované chemoterapii přípravky, o kterých je známo, že mohou způsobovat těžkou trombocytopenii.

Podávání filgrastimu k mobilizaci PBPC se projevilo zmírněním a zkrácením doby trvání trombocytopenie po myelosupresívní nebo myeloablativní chemoterapii.

Další zvláštní upozornění

Účinky filgrastimu u pacientů s podstatně sníženým počtem myeloidních kmenových progenitorových buněk nebyly dosud hodnoceny. Filgrastim působí v první řadě na prekurzory neutrofilů s cílem zvýšit počet neutrofilů. Odpověď u pacientů se sníženým počtem prekurzorů neutrofilů může být proto oslabená (podobně jako u pacientů, kteří jsou léčeni extenzívní radioterapií nebo chemoterapií, nebo u těch, kteří trpí nádorovou infiltrací kostní dřeně).

U pacientů léčených G-CSF po alogenní transplantací kostní dřeně byly uváděny případy nemoci vyvolané reakcí štěpu proti hostiteli (GvHD, graft versus host disease) a případy úmrtí (viz bod 5.1).

Zvýšení hemopoetické aktivity kostní dřeně jako odpovědi na léčbu růstovými faktory bylo spojeno s přechodnými pozitivními nálezy zobrazovacích vyšetření kostí. Toto je třeba vzít do úvahy při interpretaci výsledků zobrazovacích vyšetření kostí.

Zvláštní upozornění pro pacienty podstupující mobilizaci periferních kmenových (progenitorových) buněk

Mobilizace

Neexistuje žádné prospektivně randomizované srovnání dvou doporučovaných způsobů mobilizace (filgrastim v monoterapii nebo v kombinaci s myelosupresívní chemoterapií) ve stejné populaci pacientů. Stupeň variability mezi jednotlivými pacienty a mezi laboratorními analýzami buněk CD34+ způsobuje, že přímé srovnání mezi různými hodnoceními je obtížné. Doporučit optimální způsob mobilizace je proto komplikované. Výběr vhodné mobilizační metody musí vycházet z celkového cíle léčby každého jednotlivého pacienta.

Předchozí léčba cytotxickými přípravky

U pacientů, kteří nejprve podstoupili velmi agresivní myelosupresivní terapii, nemusí být mobilizace PBPC dostatečná k dosažení doporučeného minimálního výtěžku progenitorových buněk (2,0 x 10⁶ CD34+ buněk/kg) nebo k urychlení obnovy krevních destiček na stejné úrovni.

Některé cytotoxické látky působí toxicky právě na krvetvorné progenitorové buňky a mohou nepříznivě ovlivnit jejich mobilizaci. Látky jako melfalan, karmustin (BCNU) a karboplatina, jsou-li podávány delší dobu před mobilizací progenitorových buněk, mohou snížit výtěžek mobilizace. Podávání melfalanu, karboplatiny nebo BCNU současně s filgrastimem působí pozitivně na mobilizaci progenitorových buněk. Pokud se uvažuje o transfúzi periferních kmenových (progenitorových) buněk, je vhodné naplánovat jejich mobilizaci do počáteční fáze léčby. Před podáváním vysokých dávek cytostatik je třeba se u těchto pacientů zaměřit především na počet progenitorových buněk. Je-li jejich výtěžek nedostatečný (podle výše uvedených kriterií), měly by být zváženy jiné způsoby léčby, které podporu progenitorových buněk nevyžadují.

Zhodnocení výtěžku progenitorových buněk

Při hodnocení počtu získaných progenitorových buněk u pacientů léčených filgrastimem je třeba věnovat zvýšenou pozornost způsobu jejich kvantifikace. Výsledky průtokové cytometrie buněk CD34+ se liší v závislosti na použité metodice a doporučení založená na počtech stanovených v jiných laboratořích by měla být interpretována velmi opatrně.

Statistická analýza poměru mezi počtem reinfundovaných buněk CD34+ a rychlostí obnovy krevních destiček po vysokých dávkách cytostatik naznačuje komplexní, ale kontinuální vztah.

Hodnota doporučeného minimálního výtěžku 2,0 x 10⁶ buněk CD34+ /kg je založena na publikovaných zkušenostech s odpovídající hematologickou obnovou. Uvedené hodnoty zřejmě korelují s rychlejším zotavením, hodnoty pod touto hranicí jsou spojeny s pomalejším zotavením.

Zvláštní upozornění_pro dárce, kteří_podstupují mobilizaci _periferních kmenových (progenitorových) buněk

Mobilizace PBPC nepřináší zdravým dárcům žádný přímý klinický užitek a měla by být vyhrazena pouze pro alogenní transplantaci kmenových buněk.

Mobilizaci PBPC lze provádět pouze u dárců, kteří splňují obvyklá klinická a laboratorní kriteria pro dárcovství kmenových buněk se zvláštním zřetelem na hodnoty hematologických vyšetření a možná infekční onemocnění.

Bezpečnost a účinnost filgrastimu u zdravých dárců ve věku < 16 let nebo > 60 let nebyla stanovena.

Přechodná trombocytopenie (počet krevních destiček < 100 x 10⁹/l) po podání filgrastimu a leukaferéze byla pozorována u 35 % hodnocených subjektů. Pouze ve dvou případech byl zaznamenán počet destiček < 50 x 10⁹/l, který byl přisuzován provedené leukaferéze.

Pokud je nezbytné provést více než jednu leukaferézu, je třeba věnovat zvláštní pozornost dárcům, kteří mají před leukaferézou počet krevních destiček < 100 x 10⁹/l; obecně by se leukaferéza neměla provádět při počtu destiček < 75 x 10⁹/l.

Leukaferéza by se dále neměla provádět u dárců užívajících antikoagulancia nebo u těch, kteří mají poruchu srážení krve.

V    případě, že počet leukocytů překročí 70 x10⁹/l, mělo by být přerušeno podávání filgrastimu nebo snížena dávka.

Dárci, kterým byl podáván G-CSF kvůli mobilizaci PBPC, by měli být sledováni do doby, než se jejich hematologické hodnoty vrátí k normě.

U zdravých dárců byly v souvislosti s užíváním G-CSF pozorovány přechodné cytogenní změny. Význam těchto změn z hlediska vývoje hematologického nádorového onemocnění není znám. Sledování dlouhodobé bezpečnosti u dárců stále pokračuje. Riziko vzniku maligního myeloidního klonu nelze zcela vyloučit. Doporučuje se proto, aby centra provádějící aferézu systematicky sledovala dárce kmenových buněk po dobu alespoň 10 let z hlediska dlouhodobé monitorace bezpečnosti přípravku.

Po podání G-CSF (faktor stimulující kolonie granulocytů) se běžně objevovaly asymptomatické případy splenomegalie, velmi vzácné byly případy ruptury sleziny u zdravých dárců a pacientů. Některé případy ruptury sleziny skončily fatálně. Je třeba proto pečlivě kontrolovat velikost sleziny (např. klinickým vyšetřením, ultrazvukem) a na možnost ruptury sleziny pomýšlet u dárců a/nebo pacientů, kteří si stěžují na bolesti v levém podžebří nebo v levém rameni.

Po uvedení přípravku na trh byly u normálních dárců velmi vzácně hlášeny případy nežádoucích pulmonárních účinků (hemoptýza, plicní krvácení, plicní infiltráty, dyspnoe a hypoxie). V případě suspektních nebo potvrzených případů nežádoucích pulmonárních účinků se musí zvážit přerušení léčby filgrastimem a nasazení příslušné lékařské péče.

Zvláštní upozornění_pro _příjemce alogenních PBPC mobilizovaných _ filgrastimem

Z údajů, které jsou v současnosti dostupné, vyplývá, že imunologické interakce mezi alogenním PBPC štěpem a příjemcem mohou být spojeny se zvýšeným rizikem akutní nebo chronické nemoci vyvolané GvHD ve srovnání s transplantací kostní dřeně.

Zvláštní upozornění _pro _pacienty se SCN

Krevní obraz

Je nezbytné pečlivě sledovat počet krevních destiček, a to zejména v průběhu prvních několika týdnů léčby filgrastimem. Je třeba zvážit možnost snížení dávky nebo přechodného vysazení filgrastimu u pacientů s trombocytopenií, t.j. při počtu krevních destiček trvale pod 100 000/mm³.

Může docházet i k dalším změnám počtu krvinek včetně anémie a přechodného zvýšení počtu myeloidních progenitorových buněk. Tyto změny vyžadují pečlivé sledování krevního obrazu.

Transformace do leukémie nebo myelodysplastického syndromu

V    případě těžké chronické neutropenie je třeba věnovat zvýšenou pozornost jejímu odlišení od jiných poruch krvetvorby, jako je aplastická anémie, myelodysplasie a myeloidní leukémie. Před zahájením léčby by měl být vyšetřen kompletní diferenciální krevní obraz, počet krevních destiček a morfologie kostní dřeně s určením karyotypu.

V    průběhu klinických hodnocení byl u pacientů se SCN léčených filgrastimem zaznamenán malý počet případů (přibližně 3 %) myelodysplastického syndromu nebo leukémie. Tento výskyt byl zjištěn pouze u pacientů s kongenitální neutropenií. Myelodysplastický syndrom (MDS) a leukémie jsou přirozenými komplikacemi tohoto onemocnění a jejich spojitost s podáváním filgrastimu je nejistá. Ve skupině čítající přibližně 12 % pacientů, kteří měli na počátku léčby normální cytogenetický nález, byly při pravidelných vyšetřeních následně zjištěny abnormality včetně monosomie 7. chromozomu. Pokud se u pacientů se SCN rozvine abnormální cytogenetický nález, je třeba zvážit riziko a přínos další léčby filgrastimem; filgrastim musí být vysazen, dojde-li ke vzniku MDS nebo leukémie.

V    současné době není zcela jasné, zda dlouhodobá léčba pacientů trpících SCN predisponuje tyto pacienty ke vzniku cytogenetických abnormalit, MDS nebo leukemické transformace. U těchto pacientů se doporučuje pravidelné (přibližně každých 12 měsíců) morfologické a cytogenetické vyšetření kostní dřeně.

Další zvláštní upozornění

Měly by být vyloučeny další příčiny přechodné neutropenie, jako jsou například virové infekce.

Zvětšení sleziny je přímým následkem léčby filgrastimem. U 31 % pacientů, kteří se zúčastnili klinických hodnocení, byla nalezena pohmatem zjistitelná splenomegalie. Zvětšení objemu sleziny určené radiograficky se objevovalo časně po zahájení léčby filgrastimem a mělo tendenci dále stagnovat. Snížení dávky vedlo ke zpomalení růstu sleziny nebo se zvětšování zastavilo. U 3 % pacientů bylo nutné slezinu chirurgicky odstranit. Velikost sleziny by měla být pravidelně kontrolována. Ke zhodnocení abnormálního zvětšení sleziny by mělo stačit palpační vyšetření břicha.

U malého počtu pacientů se vyskytovala hematurie/proteinurie. Ke sledování těchto příznaků je nezbytný pravidelný rozbor moči.

Bezpečnost a účinnost podávání přípravku novorozencům a pacientům s autoimunní neutropenií nebyla stanovena.

Zvláštní upozornění _ pro _ pacienty s HIV infekcí Krevní obraz

Absolutní počet neutrofilů (ANC) by měl být pečlivě sledován, a to zejména během prvních týdnů po zahájení léčby filgrastimem. Někteří pacienti mohou na zahajovací dávku filgrastimu reagovat velmi rychle a značným zvýšením počtu neutrofilů. První 2 až 3 dny léčby filgrastimem se doporučuje kontrolovat ANC denně. V průběhu další léčby se doporučuje kontrolovat ANC nejméně dvakrát týdně během prvních dvou týdnů léčby a poté jednou za týden nebo jednou za dva týdny po dobu udržovací terapie. Při intermitentním podávání 30 MIU (300 ^.g) filgrastimu za den může docházet k výraznému kolísání počtu neutrofilů. K určení nejnižší hranice (nadiru) absolutního počtu neutrofilů se doporučuje odebírat krevní vzorky ke stanovení ANC bezprostředně před plánovaným podáním filgrastimu.

Riziko spojené se zvýšenými dávkami myelosupresivních léčiv

Léčbou samotným filgrastimem nelze předejít vzniku trombocytopenie a anémie vyvolané myelosupresívní léčbou. Důsledkem případného podávání vysokých dávek nebo velkého počtu těchto přípravků zároveň s léčbou filgrastimem může být pro pacienta zvýšené riziko trombocytopenie a anémie. Doporučuje se pravidelně kontrolovat krevní obraz (viz výše).

Infekce a maligní onemocnění vyvolávající myelosupresi

Neutropenie může vzniknout následkem infekce oportunními mikroorganizmy, infiltrujícími kostní dřeň, jakými je napříkladMycobacterium avium, nebo na podkladě maligních onemocnění, jako je lymfom. U pacientů, kterým byla zjištěna infekční infiltrace kostní dřeně nebo malignita, je třeba kromě podávání filgrastimu kvůli neutropenii také zvážit příslušnou léčbu základního onemocnění. Účinky filgrastimu na neutropenii vyvolanou infekční infiltrací kostní dřeně nebo maligním onemocněním nebyly dostatečně zhodnoceny.

Zvláštní upozornění _pro _pacienty se srpkovitou anémií

U pacientů se srpkovitou anemií byly ve spojení s podáváním filgrastimu popsány vazo-okluzivní krize, v některých případech s fatálním koncem. Při úvaze o použití filgrastimu u pacientů se srpkovitou anemií by měl proto lékař postupovat velice opatrně a podrobně zvážit vzájemný poměr možných rizik a přínosů léčby.

Pomocné látky

Ratiograstim obsahuje sorbitol. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktózy by přípravek neměli užívat.

Tento přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné předplněné injekční stříkačce, tj. v podstatě je „bez sodíku“

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Bezpečnost a účinnost filgrastimu podávaného ve stejný den s myelosupresívní cytotoxickou chemoterapií nebyla definitivně stanovena. Vzhledem k citlivosti rychle se dělících myeloidních buněk na myelosupresívní cytotoxickou chemoterapii není podání filgrastimu doporučováno v časovém období od 24 hodin před chemoterapií až 24 hodin po chemoterapii. Předběžné výsledky získané od malého počtu pacientů léčených filgrastimem současně s 5-fluorouracilem ukazují na možnost zhoršení neutropenie.

Případné interakce s jinými hematopoetickýni růstovými faktory a cytokiny nebyly dosud v rámci klinických hodnocení studovány.

Vzhledem k tomu, že lithium podporuje uvolňování neutrofilů, může při jeho podávání dojít k zesílení účinku filgrastimu. Přestože tato interakce nebyla formálně hodnocena, není k dispozici důkaz o její škodlivosti.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání filgrastimu těhotným ženám nejsou k dispozici. V literatuře byl popsán transplacentární průnik filgrastimu u těhotných žen. Studie provedené na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro lidi nebylo stanoveno. Filgrastim by měl být použit v těhotenství pouze, pokud to je nezbytně nutné.

Kojení

Není známo, zda se filgrastim vylučuje do lidského mateřského mléka. Přechod filgrastimu do mléka nebyl testován na zvířatech. Rozhodnutí, zda přerušit kojení nebo ukončit podávání filgrastimu, je nutno provést na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Filgrastim má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pokud se u pacienta vyskytne únavnost, doporučuje se opatrnosti při řízení motorových vozidel a obsluze strojů.

4.8    Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního _profilu

V klinických studiích bylo sledováno 541 pacientů s nádorovým onemocněním a 188 zdravých dobrovolníků užívajících Ratiograstim. Bezpečnost Ratiograstimu zjištěná v těchto studiích odpovídala bezpečnosti referenčního přípravku použitého v těchto studiích.

Syndrom zvýšené permeability kapilár, který může být život ohrožující v případě opožděné léčby, byl hlášen méně často (>1/1 000 až <1/100) u pacientů s nádorem podstupujících chemoterapii a u zdravých dárců podstupujících mobilizaci periferních progenitorových buněk krve po podání G-CSF; viz bod 4.4.a podbod „Popis vybraných nežádoucích účinků“ bodu 4.8.

Při léčbě filgrastimem byly podle zveřejněných informací pozorovány následující nežádoucí účinky s uvedenou frekvencí.

Hodnocení nežádoucích účinků vychází z následujících údajů o frekvenci: Velmi časté:    >1/10

>1/100 až <1/10 >1/1 000 až <1/100 >1/10 000 až <1/1 000 <1/10 000

Z dostupných údajů nelze určit

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Pacienti s nádorovým onemocněním

Nejčastějším nežádoucím účinkem, který byl pozorován v souvislosti s podáváním doporučených dávek filgrastimu při klinických hodnoceních, byly bolesti pohybového systému mírné až střední intenzity, které se vyskytovaly u 10 % pacientů. U 3 % pacientů byly tyto bolesti silné. Bolesti pohybového systému lze obvykle potlačit běžnými analgetiky. K méně častým nežádoucím účinkům patřily poruchy močení, především lehká až středně závažná dysurie.

V randomizovaných, placebem kontrolovaných klinických hodnoceních nezvyšoval filgrastim incidenci nežádoucích účinků spojených s cytotoxickou chemoterapií. Nežádoucí účinky uváděné se stejnou frekvencí u pacientů léčených kombinací filgrastim/chemoterapie a placebo/chemoterapie byly: nevolnost a zvracení, alopecie, průjem, únava, nechutenství, záněty sliznic, bolesti hlavy, kašel, kožní vyrážka, bolesti na hrudi, celková slabost, bolest v krku, zácpa a blíže nespecifikované bolesti.

Reverzibilní a na dávce závislé mírné až střední zvýšení laktátdehydrogenázy (LDH), alkalické fosfatázy, sérové hladiny kyseliny močové a y-glutamyl transferázy (GGT) bylo při léčbě doporučenými dávkami filgrastimu zaznamenáno přibližně u 50 %, 35 %, 25 %, respektive 10 % pacientů.

Ojediněle byly uváděny přechodné poklesy krevního tlaku nevyžadující klinickou léčbu.

U pacientů léčených G-CSF po alogenní transplantaci kostní dřeně byly hlášeny případy GvHD a případy úmrtí (viz bod 5.1).

Cévní onemocnění včetně venookluzívní choroby a poruch bilance tekutin byly uváděny ojediněle u pacientů léčených vysokými dávkami cytostatik a následnou autologní transplantací kostní dřeně. Příčinná souvislost s podáváním filgrastimu nebyla stanovena.

U pacientů léčených filgrastimem byly velmi vzácně zaznamenány případy výskytu kožní vaskulitidy. Mechanismus vzniku této vaskulitidy u pacientů, kterým je podáván filgrastim, není znám.

Ojediněle byl hlášen výskyt Sweetova syndromu (Sweetova choroba - akutní febrilní neutrofilní dermatóza). Protože však značné procento těchto pacientů trpělo leukémií, která bývá doprovázena Sweetovým syndromem, kauzální vztah k léčbě filgrastimem nebyl prokázán.

V individuálních případech byla zaznamenána exacerbace revmatoidní artritidy.

U pacientů s rakovinou léčených filgrastimem byla uváděna pseudodna.

Vzácně byl uváděn výskyt nežádoucích účinků souvisejících s postižením plic typu intersticiální pneumonie, plicního otoku a plicních infiltrátů s následným rozvojem respiračního selhání nebo syndromem dechové tísně dospělých (ARDS), které může být fatální (viz bod 4.4).

Alergické reakce: U pacientů, kterým byl podáván filgrastim, byl v úvodu léčby či v jejím průběhu popsán výskyt alergických reakcí různých typů včetně anafylaxe, vyrážky, kopřivky, angioedému, dyspnoe a hypotenze. Celkově byla hlášení častější po i.v. podání. V některých případech se tyto reakce znovu vyskytly při opětném zahájení léčby, což naznačuje tak příčinnou souvislost. Filgrastim by neměl být vůbec podáván pacientům s anamnézou prodělaných závažných alergických reakcí.

U pacientů se srpkovitou anemií byly hlášeny izolované případy vazookluzivní krize (viz bod 4.4).

Orgánový systém	Frekvence	Nežádoucí účinek
Poruchy metabolismu a výživy	Velmi časté	Zvýšení alkalické fosfatázy, zvýšení LDH, zvýšení kyseliny močové
Poruchy nervového systému	Časté	Bolest hlavy
Cévní poruchy	Vzácné	Cévní poruchy
	Méně časté	Syndrom zvýšené permeability kapilár*
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Časté	Kašel, bolesti v krku
	Velmi vzácné	Plicní infiltráty
Gastrointestinální poruchy	Velmi časté	Nevolnost/zvracení
	Časté	Zácpa, nechutenství, průjem, mukositida
Poruchy jater a žlučových cest	Velmi časté	Zvýšení GGT
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Časté	Alopecie, vyrážka
	Velmi vzácné	Sweetův syndrom, kožní vaskulitida
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Velmi časté	Bolest na hrudi, bolesti pohybového systému
	Velmi vzácné	Exacerbace revmatoidní artritidy
Poruchy ledvin a močových cest	Velmi vzácné	Poruchy močení
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Časté	Únava, celková slabost
	Méně časté	Blíže nespecifikovaná bolest
	Velmi vzácné	Alergická reakce
*Viz podbod „Popis vybraných nežádoucích účinků“ bodu 4.8

Nežádoucí účinky u zdravých dárců s mobilizací periferních kmenových (progenitorových) buněk

Nejčastěji uváděným nežádoucím účinkem byly přechodné bolesti pohybového systému mírné až střední intenzity. Leukocytóza (počet bílých krvinek (WBC) > 50 x 10⁹/l) byla zaznamenána u 41 % dárců a přechodná trombocytopenie (počet krevních destiček < 100 x 10⁹/l) po podání filgrastimu a leukaferéze se vyskytovala u 35 % dárců.

Přechodné, lehké zvýšení alkalické fosfatázy, LDH, SGOT (sérum glutamo-oxaloctová transamináza) a kyseliny močové bylo popsáno u zdravých dárců, kterým byl podáván filgrastim; tyto nálezy neměly klinickou odezvu.

Exacerbace příznaků artritidy byla pozorována velmi vzácně.

Velmi vzácné byly také příznaky naznačující alergické reakce.

Bolesti hlavy, které jsou přičítány podávání filgrastimu, byly popsány v klinických hodnoceních dárců PBPC.

U zdravých dárců byl často zaznamenán výskyt splenomegalie, obvykle však bezpříznakové. Velmi vzácně byly popsány případy ruptury sleziny u zdravých dárců a pacientů po podávání faktoru stimulujícího kolonie granulocytů (G-CSF) (viz bod 4.4).

V rámci postmarketinkových zkušeností byly u normálních dárců hlášeny případy nežádoucích pulmonárních účinků (hemoptýza, plicní krvácení, plicní infiltráty, dyspnoe a hypoxie), (viz bod 4.4).

Orgánový systém	Frekvence	Nežádoucí účinek
Poruchy krve a lymfatického systému	Velmi časté	Leukocytóza, trombocytopenie
	Méně časté	Poruchy sleziny
Poruchy metabolismu a výživy	Časté	Zvýšení alkalické fosfatázy, zvýšení LDH
	Méně časté	Zvýšení AST, hyperurikémie
Poruchy nervového systému	Velmi časté	Bolest hlavy
Cévní poruchy	Méně časté	Syndrom zvýšené permeability kapilár*
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Velmi časté	Bolesti pohybového systému
	Méně časté	Exacerbace revmatoidní artritidy
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Méně časté	Závažná alergická reakce
*Viz podbod „Popis vybraných nežádoucích účinků“ bodu 4.8

Nežádoucí účinky u pacientů se SCN

Frekvence nežádoucích účinků, které byly popsány v souvislosti s léčbou filgrastimem u pacientů se SCN, se postupem času snižovala.

Nejčastějšími nežádoucími účinky přisuzovanými filgrastimu byly bolesti kostí a obecně bolesti pohybového systému.

K dalším pozorovaným nežádoucím účinkům patřilo zvětšení sleziny, v menšině případů progresivní, a trombocytopenie. Bolesti hlavy a průjmy byly zaznamenány krátce po zahájení léčby filgrastimem u méně než 10 % pacientů. Popsána byla také anémie a případy epistaxe.

Přechodné zvýšení sérové hladiny kyseliny močové, laktátdehydrogenázy a alkalické fosfatázy nebylo doprovázeno klinickými příznaky. Bylo zaznamenáno také přechodné mírné snížení glykémie.

Nežádoucí účinky pravděpodobně související s léčbou filgrastimem, které se vyskytují u < 2 % pacientů s SCN byly: reakce v místě vpichu injekce, bolest hlavy, hepatomegalie, bolesti kloubů, alopecie, osteoporóza a kožní vyrážka.

Při dlouhodobé léčbě byla u 2 % pacientů s SCN zjištěna kožní vaskulitida. Velmi zřídka došlo k výskytu proteinurie/hematurie.

Orgánový systém	Frekvence	Nežádoucí účinek
Poruchy krve a lymfatického systému	Velmi časté	Anémie, splenomegalie
	Časté	Trombocytopenie
	Méně časté	Poruchy sleziny
Poruchy metabolismu a výživy	Velmi časté	Snížení glykémie, zvýšení alkalické fosfatázy, zvýšení LDH, hyperurikémie
Poruchy nervového systému	Časté	Bolest hlavy
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Velmi časté	Epistaxe
Gastrointestiální poruchy	Časté	Průjem
Poruchy jater a žlučových cest	Časté	Hepatomegalie
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Časté	Alopecie, kožní vaskulitida, bolest v místě vpichu, vyrážka
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Velmi časté	Bolesti pohybového systému
	Časté	Osteoporóza
Poruchy ledvin a močových cest	Méně časté	Haematurie, proteinurie

Nežádoucí účinky u pacientů s infekcí HIV

Jedinými nežádoucími účinky, které byly pozorovány v souvislosti s podáváním doporučených dávek filgrastimu při klinických hodnoceních, byly bolesti pohybového systému, především bolesti kostí mírné až střední intenzity a bolesti svalů. Incidence těchto případů byla podobná jako u pacientů s nádorovým onemocněním.

Zvětšení sleziny související s léčbou filgrastimem se vyskytovalo u < 3 % pacientů. Ve všech případech se jednalo o mírné až střední zvětšení, diagnostikované fyzikálním vyšetřením. Klinický průběh byl vždy benigní; u žádného pacienta nebyl zjištěn hypersplenismus a žádný pacient nemusel podstoupit splenektomii. Vzhledem k tomu, že zvětšení sleziny bývá u pacientů infikovaných HIV časté a objevuje se v různém stupni u pacientů s AIDS, je souvislost s léčbou filgrastimem nejasná.

Orgánový systém	Frekvence	Nežádoucí účinek
Poruchy krve a lymfatického systému	Časté	Poruchy sleziny
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Velmi časté	Bolesti pohybového systému

Popis vybraných nežádoucích účinků

V postmarketingovém sledování byly hlášeny případy syndromu zvýšené permeability kapilár při použití G-CSF. Obecně se vyskytly u pacientů s pokročilým stádiem zhoubného onemocnění, se sepsí, užívajících vícesložkovou chemoterapii nebo podstupujících aferézu (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Nebyly popsány žádné příznaky předávkování.

Ukončení léčby filgrastimem vede obvykle k poklesu cirkulujících neutrofilů o 50 % během 1 až 2 dnů, jejich návrat do normy trvá 1 až 7 dnů.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunostimulancia, faktory stimulující kolonie, ATC kód: L03AA02

Ratiograstim je tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem („biosimilar“). Podrobné informace jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

Lidský G-CSF je glykoprotein, který reguluje tvorbu a uvolňování funkčních neutrofilů z kostní dřeně. Ratiograstim, obsahující rekombinantní methionyl humánní G-CSF (filgrastim), způsobuje během 24 hodin významné zvýšení počtu neutrofilů v periferní krvi spolu s lehkým zvýšením monocytů. U některých pacientů s SCN může filgrastim také vyvolávat mírné zvýšení počtu cirkulujících eosinofilů a bazofilů, vzhledem k jejich počátečním hodnotám; někteří tito pacienti mohou mít eosinofilii nebo bazofilii již před zahájením léčby. Zvýšení počtu neutrofilů je v rozsahu doporučovaného dávkování závislé na dávce. Neutrofily tvořené v lidském těle po podání filgrastimu mají normální nebo zesílenou funkci, jak bylo prokázáno testy chemotaktických a fagocytárních funkcí. Ukončení léčby filgrastimem vede obvykle k poklesu cirkulujících neutrofilů o 50 % během 1 až 2 dní, jejich návrat do normy trvá 1 až 7 dní.

Podávání filgrastimu pacientům léčených cytotoxickou chemoterapií vede k signifikantnímu poklesu incidence, závažnosti a doby trvání neutropenie a febrilní neutropenie. Léčba filgrastimem významně zkracuje dobu trvání febrilní neutropenie, užívání antibiotik a hospitalizace po chemoterapii pro akutní myelogenní leukémii nebo po myeloablativní léčbě s následnou transplantací kostní dřeně. Incidence horečky a průkazných infekcí snížena nebyla. Doba horečky se nezkrátila u pacientů podstupujících myeloablativní léčbu následovanou transplantací kostní dřeně.

Užívání filgrastimu, ať už samotného nebo po chemoterapii, mobilizuje hematopoetické kmenové (progenitorové) buňky (peripheral bloodprogenitor cells - PBPC) do periferní krve. Tyto autologní PBPC mohou být odebrány a podávány zpět infuzí po léčbě vysokými dávkami cytotoxických přípravků, buď místo transplantace kostní dřeně nebo jako její doplněk. Infuze PBPC urychluje obnovu krvetvorby, zkracuje tím dobu, po kterou trvá riziko krvácivých komplikací a snižuje spotřebu transfuzí krevních destiček.

U příjemců alogenních PBPC mobilizovaných filgrastimem došlo podstatně rychleji k obnově hematologických parametrů, což vedlo k významnému zkrácení doby neléčené obnovy počtu krevních destiček v porovnání s alogenní transplantací kostní dřeně.

Jedna retrospektivní evropská studie hodnotící použití G-CSF po alogenní transplantaci kostní dřeně u pacientů s akutními leukémiemi ukazovala na zvýšené riziko GvHD, mortality související s léčbou (treatment related mortality, TRM) a mortality po podání G-CSF. V samostatné retrospektivní mezinárodní studii s pacienty s akutní a chronickou myelogenní leukémií nebyl pozorován žádný účinek ohledně rizika GvHD, TRM a mortality. Metaanalýza výsledků studií alogenních transplantátů, včetně výsledků devíti prospektivních randomizovaných studií, 8 retrospektivních studií a 1 studie případů a kontrol, neodhalila účinek na riziko vzniku akutní GvHD, chronické GvHD nebo na předčasnou mortalitu v souvislosti s léčbou.

Relativní riziko (95 % CI) GvHD a TRM po léčbě s G-CSF po transplantaci kostní dřeně
Publikace	Období provádění studie	Počet	Akutní GvHD, stupeň II-IV	Chronická GvHD	TRM
Metaanalýza (2003)	1986-2001a	1198	1,08 (0,87: 1,33)	1,02 (0,82; 1,26)	0,70 (0,38; 1,31)
Evropská retrospektivní studie (2004)	1992-2002b	1789	1,33 (1,08; 1,64)	1,29 (1,02; 1,61)	1,73 (1,30; 2,32)
Mezinárodní retrospektivní studie (2006)	1995-2000b	2110	1,11 (0,86; 1,42)	1,10 (0,86; 1,39)	1,26 (0,95; 1,67)
aAnalýza obsahuje studie zahrnující transplantáty kostní dřeně v tomto období; některé studie používající GM-CSF (granulocyte-macrophage-colony stimulating factor, faktor stimulující granulocyty a makrofágy) bAnalýza zahrnuje pacienty s transplantací kostní dřeně v tomto období

Podávání filgrastimu zdravým dárcům k mobilizaci PBPC před alogenní transplantací PBPC umožňuje získat 4 x 10⁶ CD34+ buněk/kg tělesné váhy u většiny dárců po dvou leukaferézách. Zdravým dárcům je subkutánně podávána dávka 10 ^.g/kg/den po dobu 4 až 5 po sobě následujících dní.

Podávání filgrastimu pacientům (dětem nebo dospělým) se SCN (těžká vrozená, cyklická a idiopatická neutropenie) vede k přetrvávajícímu zvýšení absolutního počtu neutrofilů v periferní krvi a sníženému počtu infekčních komplikací a souvisejících stavů.

Podávání filgrastimu pacientům infikovaným HIV vede k udržení normálního počtu neutrofilů, což umožňuje podávání antivirových a/nebo dalších myelosupresívních léčiv podle plánovaného schématu dávkování. Nejsou důkazy o tom, že by u pacientů infikovaných HIV docházelo ke zvýšené replikaci HIV.

Tak jako jiné hematopoetické růstové faktory, G-CSF vykazuje in vitro stimulační vlastnosti na lidských endoteliálních buňkách.

Účinnost a bezpečnost Ratiograstimu byla testována v randomizovaných studiích fáze III pro nádorové onemocnění prsu plic a nehodgkinský lymfom. Mezi Ratiograstimem a referenčním přípravkem nebyly významné rozdíly z hlediska délky trvání těžké neutropenie a výskytu febrilní neutropenie.

5.2    Farmakokinetické vlastnosti

Randomizované zaslepené zkřížené studie s jednou dávkou provedené u 196 zdravých dobrovolníků ukázaly, že farmakokinetický profil přípravku Ratiograstimu při subkutánním a intravenózním podání je srovnatelný s farmakokinetickým profilem referenčního přípravku.

Clearance filgrastimu probíhá podle farmakokinetiky prvního řádku po subkutánním i intravenózním podání. Poločas sérové eliminace filgrastimu je přibližně 3,5 hodiny při rychlostí clearance přibližně 0,6 ml/min/kg. Kontinuální podávání filgrastimu v infúzi po dobu až 28 dní pacientům v rekonvalescenci po autologní transplantaci kostní dřeně nevedlo k akumulaci filgrastimu, přičemž poločas eliminace byl srovnatelný po celou dobu podávání. Mezi dávkou a sérovou koncentrací filgrastimu existuje pozitivní lineární korelace, ať je podán intravenózně nebo subkutánně. Po subkutánním podání doporučených dávek přetrvávaly sérové koncentrace nad 10 ng/ml po dobu 8 až 16 hodin. Distribuční objem v krvi je přibližně 150 ml/kg.

U pacientů s nádorovým onemocněním byl farmakokinetický profil přípravku Ratiograstim a referenčního přípravku srovnatelný při jednom i opakovaném subkutánním podání.

5.3    Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, genotoxicity a lokální tolerance neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Předklinické údaje získané z konvenčních studií zkoumajících toxicitu opakovaného podávání přípravku potvrdily předpokládané farmakologické účinky včetně zvýšení počtu leukocytů, myeloidní hyperplazie v kostní dřeni, extramedulární hematopoezy a zvětšení sleziny.

Nebyly pozorovány žádné účinky na plodnost potkaních samců a samic ani na gestaci u potkaních samic. Studie na potkanech a králících nepodaly důkaz o teratogenitě filgrastimu. U králíků byla zaznamenána vyšší incidence potratů, ale nebyly pozorovány žádné malformace.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Kyselina octová ledová Chlorid sodný Sorbitol Polysorbát 80 Voda na injekci

6.2    Inkompatibility

Ratiograstim se nesmí ředit roztokem chloridu sodného.

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

Rozpuštěný filgrastim se může adsorbovat na skle a plastech, pokud není naředěný, jak je uvedeno v bodě 6.6.

6.3    Doba použitelnosti

30 měsíců.

Po naředění: Chemická a fyzikální stabilita naředěného roztoku před použitím byla prokázána po dobu 24 hodin při teplotě 2 až 8°C. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit ihned po naředění. Jestliže není použit ihned, doba použitelnosti naředěného přípravku a podmínky jeho uchovávání před použitím podléhají odpovědnosti uživatele a neměly by obvykle překračovat 24 hodin při 2 až 8°C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C).

Podmínky pro uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Předplněná injekční stříkačka vyrobená ze skla typu I s trvale připojenou injekční jehlou z nerezavějící oceli s nebo bez bezpečnostního zařízení chránícího před poraněním jehlou a opakovaným použitím.

Balení obsahuje 1, 5 nebo 10 předplněných injekčních stříkaček s 0,8 ml roztoku nebo společné balení obsahuje 10 (2 balení po 5) předplněných injekčních stříkaček s 0,8 ml roztoku.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Pokud je třeba, může být Ratiograstim ředěn 5 % (50 mg/l) roztokem glukózy.

V žádném případě se nedoporučuje ředění na výslednou koncentraci nižší než 0,2 MIU (2 ^g)/ml.

Roztok přípravku před podáním prohlédněte. Použít lze jen čiré roztoky bez volných částic.

Při léčbě filgrastimem naředěným do koncentrace nižší než 1,5 MIU (15 ^g)/ml je třeba do roztoku přidat lidský albumin (HSA) až do výsledné koncentrace 2 mg/ml.

Například: v připravené injekci o obsahu 20 ml s celkovou dávkou filgrastimu nižší než 30 MIU (300 ^g) by mělo být přidáno 0,2 ml lidského albuminu v koncentraci 200 mg/ml (20 %).

Pokud je Ratiograstim naředěný 5 % roztokem glukózy, je kompatibilní se sklem a řadou plastických materiálů včetně PVC, polyolefinu (kopolymer polypropylénu a polyetylénu) a polypropylénu.

Ratiograstim neobsahuje žádné konzervační látky. Vzhledem k možnému riziku mikrobiální kontaminace jsou injekce Ratiograstimu určeny pouze k jednorázovému použití.

Náhodné vystavení teplotám pod bodem mrazu nemá nepříznivý vliv na stabilitu Ratiograstimu.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

ratiopharm GmbH Graf-Arco-StraBe 3 89079 Ulm Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/08/444/005

EU/1/08/444/006

EU/1/08/444/007

EU/1/08/444/008

EU/1/08/444/011

EU/1/08/444/012

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 15. září 2008

Datum posledního prodloužení registrace: 19. červenec 2013

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/.

A.    VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C.    DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce biologické léčivé látky

SICOR Biotec UAB Molétu pl.5 08409 Vilnius Litva

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

Teva Biotech GmbH Dornierstrasse 10 89079 Ulm Německo

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE • Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti

Držitel rozhodnutí o registraci předkládá pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek v souladu s požadavky uvedenými v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a zveřejněném na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

•    Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

•    na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,

•    při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

Pokud se shodují data předložení aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR) a aktualizovaného RMP, je možné je předložit současně.

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU