SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

PŘÍLOHA I

Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg potahované tablety Rasilez HCT 150 mg/25 mg potahované tablety Rasilez HCT 300 mg/12,5 mg potahované tablety Rasilez HCT 300 mg/25 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje aliskirenum 150 mg (jako aliskireni fumaras) a hydrochlorothiazidum 12,5 mg.

Pomocné látky se známým účinkem:

Jedna tableta obsahuje lactosum (jako monohydricum) 25 mg a pšeničný škrob 24,5 mg. Rasilez HCT 150 mg/25 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje aliskirenum 150 mg (jako aliskireni fumaras) a hydrochlorothiazidum 25 mg.

Pomocné látky se známým účinkem:

Jedna tableta obsahuje lactosum (jako monohydricum) 50 mg a pšeničný škrob 49 mg. Rasilez HCT 300 mg/12,5 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje aliskirenum 300 mg (jako aliskireni fumaras) a hydrochlorothiazidum 12,5 mg.

Pomocné látky se známým účinkem:

Jedna tableta obsahuje lactosum (jako monohydricum) 25 mg a pšeničný škrob 24,5 mg. Rasilez HCT 300 mg/25 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje aliskirenum 300 mg (jako aliskireni fumaras) a hydrochlorothiazidum 25 mg.

Pomocné látky se známým účinkem:

Jedna tableta obsahuje lactosum (jako monohydricum) 50 mg a pšeničný škrob 49 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg potahované tablety

Bílá, bikonvexní, oválná potahovaná tableta s potiskem „LCI“ na jedné straně a „NVR“ na straně druhé.

Rasilez HCT 150 mg/25 mg potahované tablety

Nažloutlá, bikonvexní, oválná potahovaná tableta s potiskem „CLL“ na jedné straně a „NVR“ na straně druhé.

Rasilez HCT 300 mg/12,5 mg potahované tablety

Fialověbílá, bikonvexní, oválná potahovaná tableta s potiskem „CVI“ na jedné straně a „NVR“ na straně druhé.

Rasilez HCT 300 mg/25 mg potahované tablety

Světležlutá, bikonvexní, oválná potahovaná tableta s potiskem „CVV“ na jedné straně a „NVR“ na straně druhé.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Léčba esenciální hypertenze dospělých.

Rasilez HCT je indikován u pacientů, jejichž krevní tlak není dostatečně upraven po samotném aliskirenu nebo samotném hydrochlorothiazidu.

Rasilez HCT je indikován jako substituční léčba u pacientů s adekvátně upraveným krevním tlakem po aliskirenu a hydrochlorothiazidu, podávaných souběžně ve stejných dávkách, jako jsou v kombinaci.

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování

Doporučená dávka přípravku Rasilez HCT je jedna tableta denně.

Antihypertenzní účinek se většinou projeví během 1 týdne a maximálního účinku je dosaženo obvykle za 4 týdny.

Dávkování u pacientů s nedostatečně upraveným krevním tlakem monoterapií aliskirenem nebo hydrochlorothiazidem

Před změnou na fixní kombinaci je možné doporučit individuální titraci dávky každé ze dvou komponent. Jestliže je to klinicky vhodné, je možné uvažovat o přímé změně z monoterapie na fixní kombinaci.

Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg může být podáván pacientům, u kterých není krevní tlak adekvátně korigován samotným aliskirenem 150 mg nebo hydrochlorothiazidem 12,5 mg.

Rasilez HCT 150 mg/25 mg může být podáván pacientům, u kterých není krevní tlak adekvátně korigován samotným aliskirenem 150 mg nebo hydrochlorothiazidem 25 mg nebo přípravkem Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg.

Rasilez HCT 300 mg/12,5 mg může být podáván pacientům, u kterých není krevní tlak adekvátně korigován samotným aliskirenem 300 mg nebo hydrochlorothiazidem 12,5 mg nebo přípravkem Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg.

Rasilez HCT 300 mg/25 mg může být podáván pacientům, u kterých není krevní tlak adekvátně korigován samotným aliskirenem 300 mg nebo hydrochlorothiazidem 25 mg nebo přípravkem Rasilez HCT 300 mg/12,5 mg nebo přípravkem Rasilez HCT 150 mg/25 mg.

Jestliže po 2-4 týdnech léčby není krevní tlak upraven, může být dávka titrována až do maximální dávky přípravku Rasilez HCT 300 mg/25 mg jednou denně. Dávkování by mělo být individualizováno a upraveno podle klinické odpovědi pacienta.

Dávkování při substituční léčbě

U pacientů, kteří užívají tablety aliskirenu a hydrochlorothiazidu separátně, je možné s výhodou přejít na fixní kombinaci přípravku Rasilez HCT, který obsahuje stejné dávky jednotlivých léčivých látek.

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin

S ohledem na obsah hydrochlorothiazidu je přípravek Rasilez HCT kontraindikován u pacientů s anurií a u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (hodnota glomerulární filtrace (GFR)

<30 ml/min/1,73 m²). U pacientů s mírně až středně závažnou poruchou funkce ledvin není nutná úprava počáteční dávky (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater

Rasilez HCT je kontraindikován u pacientů se závažnou poruchou funkce jater a při podávání je nutná obezřetnost u pacientů s mírně až středně závažnou poruchou funkce jater nebo s progresivním onemocněním jater. U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater není nutná úprava počáteční dávky (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

Starší pacienti (ve věku 65 let a více)

Doporučená počáteční dávka aliskirenu u starších pacientů je 150 mg. U většiny starších pacientů nevede zvýšení dávky na 300 mg k dalšímu klinicky významnému snížení krevního tlaku.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Rasilez HCT u dětí ve věku do 18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Rasilez HCT je kontraindikován u dětí od narození do 2 let a z bezpečnostních důvodů se nemá podávat dětem ve věku od 2 do 6 let z důvodů potenciální nadměrné expozice aliskirenu (viz bod 4.3, 4.4, 5.2 a 5.3).

Způsob podání

Perorální podání. Tablety se polykají celé a zapíjejí se trochou vody. Přípravek Rasilez HCT má být užíván jednou denně, s jídlem nebo bez jídla, každý den nejlépe ve stejný čas. Pacienti si mají zavést vhodný denní rozvrh příjmu léku a dodržovat stabilně časovou spojitost s příjmem jídla.

Nedoporučuje se současné podávání s ovocnými šťávami a/nebo s nápoji obsahujícími rostlinné výtažky (včetně bylinných čajů) (viz bod 4.5).

4.3 Kontraindikace

-    Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo na jiné sulfonamidové deriváty.

-    Anamnéza angioedému v souvislosti s aliskirenem.

-    Dědičný nebo idiopatický angioedém.

-    Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz bod 4.6).

-    Anurie.

-    Závažná porucha funkce ledvin (GFR <30 ml/min/1,73 m²).

-    Hyponatremie, hyperkalcémie, symptomatická hyperurikémie a refrakterní hypokalémie.

-    Závažná porucha funkce j ater.

-    Souběžné užívání aliskirenu s cyklosporinem a itrakonazolem,    dvěma silnými    inhibitory P-

glykoproteinu (P-gp), a jinými účinnými inhibitory P-gp (např. chinidin), je kontraindikováno (viz bod 4.5).

-    Současné podání Rasilez HCT s ARB nebo ACEI je kontraindikováno u pacientů s diabetes nebo poruchou funkce ledvin (GFR <60 ml/min/1,73 m²) (viz body 4.5 a 5.1).

-    Děti od narození do věku 2 let (viz body 4.2 a 5.3).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecně

V případě silného a přetrvávajícího průjmu musí být léčba přípravkem Rasilez HCT ukončena (viz bod 4.8).

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

U citlivých jedinců byly pozorovány hypotenze, synkopa, mozková mrtvice, hyperkalémie a snížení funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání), zejména v kombinaci s léčivými přípravky, které působí na tento systém (viz bod 5.1). Duální blokáda RAAS_kombinací aliskirenu s ACEI nebo ARB se proto nedoporučuje. Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.

Srdeční selhání

Aliskiren má být užíván s opatrností u pacientů se závažným městnavým srdečním selháním (New York Heart Association (NYHA) funkční třída III-IV) (viz bod 5.1). Kvůli omezeným datům o účinnosti a bezpečnosti by měl být Rasilez HCT používán opatrně u pacientů se srdečním selháním.

Aliskiren je nutné užívat s obezřetností u pacientů se srdečním selháním léčených furosemidem nebo torasemidem (viz bod 4.5).

Riziko symptomatické hypotenze

Po zahájení léčby přípravkem Rasilez HCT by se mohla objevit symptomatická hypotenze v následujících případech:

•    Pacienti se značnou objemovou deplecí nebo pacienti s deplecí solí (t.j. ti, kteří užívají vysoké dávky diuretik) nebo

•    Kombinované užívání aliskirenu u jiných látek působících na RAAS.

Objemová deplece a deplece solí by měla být upravena před podáním přípravku Rasilez HCT nebo by léčba měla být zahájena pod přísným lékařským dohledem.

Nerovnováha elektrolytů

Léčba přípravkem Rasilez HCT by měla být zahájena pouze po úpravě hypokalémie a hypomagnesémie. Thiazidová diuretika mohou urychlit vznik hypokalémie nebo zhoršit již existující hypokalémii. U pacientů se zvýšenou ztrátou draslíku, například s nefropatiemi se ztrátami solí a prerenálním (kardiogenním) poškozením ledvin, by měla být podávána thiazidová diuretika s opatrností. Pokud se během léčby hydrochlorothiazidem vyvine hypokalémie, má být podávání přípravku Rasilez HCT přerušeno až do dosažení stabilní korekce hladiny draslíku. Ačkoli se při užívání thiazidových diuretik může objevit hypokalémie, může souběžné podávání aliskirenu snížit hypokalémii vyvolanou diuretiky. Riziko hypokalémie je vyšší u pacientů s jaterní cirhózou, u pacientů po intenzivní diuréze, u pacientů s neadekvátním perorálním příjmem elektrolytů a pacientů se souběžnou léčbou kortikosteroidy nebo adrenokortikotropním hormonem (ACTH) (viz body 4.5 a 4.8).

Naopak, po uvedení na trh bylo u aliskirenu pozorováno zvýšení hladiny draslíku v séru, která se může dále zvýšit po současném podání jiných přípravků působících na RAAS nebo po podání nesteroidních protizánětlivých látek (NSAID). Pokud se považuje současné podávání za nezbytné, doporučuje se v souladu se standardní lékařskou praxí pravidelné sledování renálních funkcí včetně sérových elektrolytů (viz body 4.5 a 4.8).

Thiazidová diuretika mohou urychlit vznik hyponatremie a hypochlorémické alkalózy nebo zhoršit již existující hyponatrémii. Byla pozorována hyponatremie doprovázená neurologickými příznaky (nevolnost, progresivní dezorientace, apatie). Léčba hydrochlorothiazidem by měla být zahájena pouze po úpravě již existující hyponatremie. V případě závažné nebo rychlé hyponatremie, vyvíjející se během léčby přípravkem Rasilez HCT, by měla být léčba přerušena, dokud nedojde k normalizaci natrémie.

Nebylo prokázáno, že by Rasilez HCT snižoval nebo předcházel hyponatrémii vyvolané diuretiky. Deficit chloridu je zpravidla mírný a obvykle nevyžaduje léčbu.

U všech pacientů léčených thiazidovými diuretiky má být pravidelně monitorována hladina elektrolytů, zejména draslíku, sodíku a hořčíku.

Thiazidy snižují vylučování vápníku močí a mohou způsobit intermitentní a lehké zvýšení vápníku v séru, při absenci známých poruch metabolismu kalcia. Rasilez HCT je kontraindikován u pacientů s hyperkalcémií a má být užíván pouze po korekci jakékoliv předcházející hyperkalcémie. Podávání přípravku Rasilez HCT má být přerušeno, pokud se během léčby vyvine hyperkalcémie. Hladiny vápníku v séru je třeba během léčby thiazidy pravidelně monitorovat. Výrazná hyperkalcémie může svědčit o skrytém hyperparathyreoidismu. Před provedením testů na funkci příštítných tělísek musí být podávání thiazidů ukončeno.

Porucha funkce ledvin a jejich transplantace

Thiazidová diuretika mohou u pacientů s chronickým onemocněním ledvin vyvolat azotemii. Při léčbě přípravkem Rasilez HCT je u pacientů s poruchou funkce ledvin doporučeno pravidelné monitorování sérových elektrolytů včetně draslíku, kreatininu a kyseliny močové. Přípravek Rasilez HCT je kontraindikován u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin nebo anurií (viz bod 4.3).

U pacientů s mírným až středně závažným poškozením funkce ledvin (GFR>30 ml/min/1,73 m²) není nutná úprava dávky.

U pacientů, kteří v nedávné době podstoupili transplantaci ledvin, nej sou zkušenosti s podáváním přípravku Rasilez HCT.

Opatrnosti je zapotřebí, stejně tak jako u jiných léčivých přípravků ovlivňujících renin-angiotenzinový systém, pokud je aliskiren podáván v situacích, které mohou vést k poruše ledvin, jako je hypovolémie (např.. v důsledku ztráty krve, závažného nebo dlouhotrvajícího průjmu, dlouhodobého zvracení atd.), onemocnění srdce, jater, diabetes mellitus nebo onemocnění ledvin.

V postmarketingovém sledování bylo zaznamenáno akutní selhání ledvin u rizikových pacientů, léčených aliskirenem, které bylo reverzibilní po ukončení léčby. V případě, že se objeví jakékoli příznaky selhání ledvin, léčba aliskirenem by měla být okamžitě ukončena.

Porucha funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater nejsou s přípravkem Rasilez HCT klinické zkušenosti. Přípravek Rasilez HCT je kontraindikován u pacientů se závažnou poruchou funkce jater a při podávání je nutná obezřetnost u pacientů s mírně až středně závažnou poruchou funkce jater nebo s progresivním onemocněním jater. U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater není nutná úprava počáteční dávky. (viz body 4.2, 4.3 a 5.2).

Stenóza aortální a mitrální chlopně, obstrukční hypertrofická kardiomyopatie

Stejně jako s jinými vasodilatátory je u pacientů trpících stenózou aortální nebo mitrální chlopně,

nebo obstrukční hypertrofickou kardiomyotaptií indikována zvláštní opatrnost.

Stenóza renální arterie a renovaskulární hypertenze

Data z kontrolované klinické studie o podávání přípravku Rasilez HCT pacientům s jednostrannou nebo bilaterální stenózou renální arterie nebo stenózou renální arterie u solitérní ledviny nejsou dostupná. Přesto, stejně jako u jiných léčivých přípravků ovlivňujících renin-angiotenzinový systém, existuje zvýšené riziko závažné hypotenze a renální insuficience včetně akutního selhání ledvin, jestliže jsou pacienti se stenózou renální arterie léčeni aliskirenem. U těchto pacientů je zapotřebí opatrnosti. Jestliže dojde k selhání ledvin, léčba má být ukončena.

Anafylaktické reakce a angioedém

Během post-marketingového sledování byly při léčbě aliskirenem pozorovány anafylaktické reakce (viz bod 4.8). U pacientů léčených aliskirenem byl zaznamenán angioedém nebo příznaky připomínající angioedém (otok tváře, rtů, hrdla a/nebo jazyka), stejně tak jako u jiných léčivých přípravků, které ovlivňují renin-angiotenzinový systém.

Rada těchto pacientů měla v anamnéze angioedém nebo příznaky připomínající angioedém, které se v několika případech objevily po podání jiných přípravků, které mohou způsobit angioedém, včetně blokátorů RAAS (inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu nebo blokátory angiotenzinového receptoru) (viz bod 4.8).

Během post-marketingového sledování byly angioedém a reakce podobné angioedému pozorovány při současném podávání aliskirenu s ACEI a/nebo ARB (viz bod 4.8).

V poregistrační observační studii bylo souběžné podávání aliskirenu s inhibitory ACE nebo ARB spojeno se zvýšeným rizikem angioedému. Mechanismus tohoto účinku nebyl stanoven. Všeobecně se duální blokáda systému RAAS kombinací aliskirenu s inhibitory ACE nebo ARB nedoporučuje (viz odstavec „Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)“ výše a také body 4.5 a 4.8).

Zvláštní opatrnosti je zapotřebí u pacientů predisponovaných k hypersenzitivitě.

U pacientů s angioedémem v anamnéze může být při léčbě aliskirenem zvýšené riziko výskytu angioedému (viz body 4.3 a 4.8). Při předepisování aliskirenu pacientům s angioedémem v anamnéze je nutná obezřetnost a tyto pacienty je nutné během léčby pečlivě sledovat (viz bod 4.8), zejména na začátku léčby.

Jestliže se vyskytnou anafylaktické reakce nebo angioedém, musí být léčba přípravkem Rasilez HCT okamžitě ukončena a musí být zajištěna vhodná léčba a monitorování stavu do úplného a trvalého vymizení příznaků tohoto onemocnění. Pacienti musí být informováni o nutnosti hlásit lékaři jakékoli známky nasvědčující alergickým reakcím, zejména obtížné dýchání nebo polykání, otok tváří, končetin, očí, rtů nebo jazyka. Jestliže je angioedém doprovázen otokem jazyka, hlasivek nebo hrtanu, musí být podán adrenalin. Dále je nutné provést opatření k udržení průchodnosti dýchacích cest.

Systémový lupus erythematodes

U thiazidových diuretik, včetně hydrochlorothiazidu, byla popsána exacerbace či aktivace systémového lupus erythematodes.

Metabolické a endokrinní účinky

Thiazidová diuretika, včetně hydrochlorothiazidu, mohou změnit glukózovou toleranci a zvýšit sérové hladiny cholesterolu a triacylglycerolů a kyseliny močové. U pacientů s diabetem může být nutná úprava dávkování insulinu nebo perorálních antidiabetik.

S ohledem na obsah hydrochlorothiazidu je přípravek Rasilez HCT kontraindikován u symptomatické hyperurikémie (viz bod 4.3). Hydrochlorothiazid může zvýšit sérové hladiny kyseliny močové v důsledku snížené clearance kyseliny močové a může způsobit nebo zhoršit hyperurikémii stejně jako vyvolat dnu u vnímavých pacientů.

Thiazidy snižují vylučování vápníku močí a mohou způsobit intermitentní a lehké zvýšení vápníku v séru, při absenci známých poruch metabolismu kalcia. Rasilez HCT je kontraindikován u pacientů s hyperkalcémií a má být užíván pouze po korekci jakékoliv předcházející hyperkalcémie. Podávání přípravku Rasilez HCT má být přerušeno, pokud se během léčby vyvine hyperkalcémie. Hladiny vápníku v séru je třeba během léčby thiazidy pravidelně monitorovat. Výrazná hyperkalcémie může svědčit o skrytém hyperparathyreoidismu. Před provedením testů na funkci příštítných tělísek musí být podávání thiazidů ukončeno.

Fotosenzitivita

Při léčbě thiazidovými diuretiky byly popsány případy fotosenzitivity (viz bod 4.8). Pokud se během léčby přípravkem Rasilez HCT objeví fotosenzitivita, doporučuje se léčbu přerušit. Pokud je opětovné podání diuretika považováno za nezbytné, doporučuje se chránit exponovaná místa před sluncem a umělým UVA zářením.

Akutní glaukom s uzavřeným úhlem

Hydrochlorothiazid, sulfonamid, je spojován s charakteristickou reakcí vedoucí k akutní přechodné myopii a akutnímu glaukomu s uzavřeným úhlem. Mezi příznaky patří akutní nástup snížené ostrosti zraku nebo bolest očí nastupující obvykle během několika hodin až týdnů po zahájení léčby. Neléčený akutní glaukom s uzavřeným úhlem může vést k trvalé ztrátě zraku. Primární léčbou je co nejrychlejší zastavení léčby hydrochlorothiazidem. Pokud nitrooční tlak zůstává nekontrolovatelný, je třeba zvážit rychlou lékařskou nebo chirurgickou léčbu. Rizikovými faktory pro rozvoj akutního glaukomu s uzavřeným úhlem mohou být dřívější alergie na sulfonamidy nebo penicilin.

Obecně

V případě silného a přetrvávajícího průjmu musí být léčba přípravkem Rasilez HCT ukončena.

Obdobně jako s jakoukoli antihypertenzní látkou by mohlo nepřiměřené snížení krevního tlaku u pacientů s ischemickou kardiopatií nebo ischemickou chorobou srdeční mít za následek infarkt myokardu nebo mozkovou mrtvici.

Hypersenzitivní reakce na hydrochlorothiazid se může u pacientů vyskytnout, ale její výskyt je pravděpodobnější u pacientů s alergiemi a astmatem.

Pomocné látky

Rasilez HCT obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, s Lappovým nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat.

Rasilez HCT obsahuje pšeničný škrob. Vhodný pro pacienty s celiakií. Pacienti s alergií na pšenici by neměli tento léčivý přípravek užívat.

Pediatrická populace

Aliskiren je subtrát pro P-glykoprotein P-gp, proto je zde potenciál pro nadměrnou expozici aliskirenu u dětí s nezralým P-gp lékovým transportérem.Věk zralosti transportéru nelze určit (viz body 5.2 a 5.3), proto je Rasilez kontraindikován u dětí od narození do 2 let, a nemá se používat u dětí ve věku od 2 do 6 let.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Informace o interakcích přípravku Rasilez HCT

Léčivé přípravky ovlivňující hladinu sérového draslíku: Draslík-depleční účinek hydrochlorothiazidu je zmírněn draslík-šetřícím účinkem aliskirenu. Avšak tento očekávaný účinek hydrochlorothiazidu na draslík v séru by mohl být potencován jinými léčivými přípravky doprovázenými ztrátou draslíku a hypokalémií (např. jiná kaliumuretická diuretika, kortikosteroidy, laxativa, adrenokortikotropní hormon (ACTH), amfotericin, karbenoxolon, G penicilin, deriváty kyseliny salicylové). Naopak, současné podávání jiných látek ovlivňujících RAAS, NSAID nebo přípravků zvyšujících hladinu draslíku v séru (např. draslík šetřící diuretika, přípravky k suplementaci draslíku, solné náhrady, které obsahují draslík nebo heparin), může vést ke zvýšení hladiny draslíku v séru. Pokud je současné podávání přípravků ovlivňujících hladinu draslíku považováno za nezbytné, doporučuje se zvýšená opatrnost. (viz bod 4.4, a 5.1).

Léčivé přípravky ovlivněné poruchou koncentrace draslíku v séru: Pokud je Rasilez HCT podáván souběžně s léčivými přípravky, které j sou ovlivněny koncentrací draslíku v séru ( např. digitalisové glykosidy, antiarytmika), doporučuje se periodické monitorování hladiny draslíku v séru.

Nesteroidní protizánětlivé přípravky (NSAID), včetně selektivních inhibitorů cyklooxygenázy 2 (COX-2 inhibitorů), acetylsalicylová kyselina, neselektivní NSAID: Stejně jako jiné léčivé přípravky ovlivňující renin-angiotenzinový systém, NSAID mohou snižovat antihypertenzní účinek aliskirenu. NSAID mohou také oslabit účinek diuretik a antihypertenzní aktivitu hydrochlorothiazidu.

U některých pacientů se sníženou funkcí ledvin (dehydratovaní pacienti nebo starší pacienti) může aliskiren a hydrochlorothiazid podávaný současně s NSAID vyvolat další zhoršení ledvinných funkcí, včetně možného akutního selhání ledvin, které je obvykle reverzibilní. Proto je při užívání Rasilezu HCT s NSAID vyžadována opatrnost, zejména u starších pacientů.

Jiné antihypertenzní látky: Antihypertenzní účinek přípravku Rasilez HCT může být zvýšen souběžným podáváním jiných antihypertenzních látek.

Další informace o interakcích aliskirenu

Kontraindikované (viz bod 4.3)

Silné inhibitory P-gp

Ve studii interakce s jednorázovými dávkami u zdravých osob se ukázalo, že cyklosporin (200 a 600 mg) zvyšuje při dávce aliskirenu 75 mg hladinu aliskirenu C_max přibližně 2,5krát a AUC přibližně 5krát. Zvyšování hladiny může narůstat se zvyšujícími se dávkami aliskirenu. U zdravých dobrovolníků itrakonazol (100 mg) zvyšuje AUC aliskirenu (150 mg) 6,5krát a C_max 5,8krát. Z toho důvodu je současné užívání aliskirenu a silných inhibitorů P-gp kontraindikováno (viz bod 4.3).

Nedoporučené (viz bod 4.2)

Ovocná šťáva a nápoje obsahující rostlinné extrakty

Podání ovocné šťávy společně s aliskirenem mělo za následek pokles AUC a C_max aliskirenu. Při současném podání grapefruitové šťávy s aliskirenem 150 mg došlo ke snížení AUC aliskirenu o 61% a při současném podání s aliskirenem 300 mg došlo ke snížení AUC aliskirenu o 38%. Při současném podání aliskirenu 150 mg s pomerančovou šťávou došlo ke snížení AUC aliskirenu o 62% a s jablečnou šťávou došlo ke snížení AUC aliskirenu o 63%. Toto snížení je pravděpodobně způsobeno tím, že komponenty ovocné šťávy inhibují polypeptidický transportní mechanismus pro organické anionty, který zprostředkovává absorpci aliskirenu z gastrointestinálního traktu. Proto by kvůli riziku možného terapeutického selhání neměla být ovocná šťáva podávána současně s přípravkem Rasilez HCT. Vliv nápojů obsahujících rostlinné extrakty (včetně bylinných čajů), na absorpci aliskirenu nebyl zkoumán. Nicméně, látky potenciálně inhibující polypeptidický transportní mechanismus pro organické anionty, který zprostředkovává absorpci aliskirenu, jsou rozsáhle obsaženy v ovoci, zelenině a mnoha dalších rostlinných produktech. Proto se přípravek Rasilez HCT nemá užívat s nápoji s obsahem rostlinných extraktů, včetně bylinných čajů.

Duální blokáda RAAS s aliskirenem, ARB nebo ACEI

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání ACEI, ARB nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Nutná obezřetnost _při současném _podání Interakce P-gp

V předklinických studiích byl MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) shledán jako hlavní efluxní transportní systém ovlivňující vstřebávání ve střevě a biliární exkreci aliskirenu (viz bod 5.2). Rifampicin, který je induktorem P-gp, snižoval v klinickém hodnocení biologickou dostupnost aliskirenu přibližně o 50%. Jiné induktory P-gp (třezalka tečkovaná) mohou snížit biologickou dostupnost aliskirenu. Ačkoli toto nebylo u aliskirenu studováno, je známo, že P-gp také řídí absorpci různorodých substrátů do tkáně a inhibitory P-gp mohou zvýšit poměr koncentrací mezi tkání a plazmou. Proto mohou inhibitory P-gp více zvyšovat hladiny v tkáních než v plazmě. Potenciál pro lékové interakce v místě P-gp pravděpodobně záleží na stupni inhibice tohoto transportéru.

Středně silné inhibitory P-gp

Současné podávání ketokonazolu (200 mg) nebo verapamilu (240 mg) s aliskirenem (300 mg) vedlo k 76%, respektive 97% zvýšení AUC aliskirenu. Za přítomnosti ketokonazolu nebo verapamilu je možné očekávat změny plazmatických hladin aliskirenu v rozmezích, kterých by bylo dosaženo po zdvojnásobení dávky aliskirenu; aliskiren v dávkách až do 600 mg, neboli při dvojnásobku nejvyšší doporučené dávky, byl v kontrolovaných klinických studiích shledán jako dobře tolerovaný. Předklinické studie naznačují, že souběžné podávání aliskirenu a ketokonazolu zvyšuje gastrointestinální absorpci aliskirenu a snižuje exkreci žlučí. Proto je zapotřebí opatrnosti, pokud je aliskiren podáván spolu s ketokonazolem, verapamilem nebo jinými středně silnými inhibitory P-gp (klarithromycin, telithromycin, erythromycin, amiodaron).

Léčivé přípravky ovlivňující hladinu draslíku

Současné podávání jiných látek ovlivňujících RAAS, NSAID nebo přípravků zvyšujících hladinu draslíku v séru (např. draslík šetřící diuretika, přípravky k suplementaci draslíku, solné náhrady, které obsahují draslík, heparin) může vést ke zvýšení hladiny draslíku v séru. Pokud je současné podávání přípravků ovlivňujících hladinu draslíku považováno za nezbytné, doporučuje se zvýšená opatrnost.

Nesteroidní antirevmatika (NSAID)

Stejně jako jiné léčivé přípravky ovlivňující renin-angiotenzinový systém, NSAID mohou snižovat antihypertenzní účinek aliskirenu. U některých pacientů se sníženou funkcí ledvin (dehydratovaní pacienti nebo starší pacienti) může aliskiren podávaný současně s NSAID vyvolat další zhoršení ledvinných funkcí, včetně možného akutního selhání ledvin, které je obvykle reverzibilní. Proto je při užívání kombinace aliskirenu s NSAID vyžadována opatrnost, zejména u starších pacientů.

Furosemid a torasemid

Současné perorální podání aliskirenu a furosemidu nemělo vliv na farmakokinetiku aliskirenu, ale snižovalo expozici furosemidu o 20-30% (vliv aliskirenu na furosemid podávaný intramuskulárně nebo intravenózně nebyl zkoumán). Po opakovaných dávkách furosemidu (60 mg/den) podávaných současně s aliskirenem (300 mg/den) pacientům se srdečním selháním došlo ke snížení vylučování sodíku močí a redukci objemu moči během prvních 4 hodin o 31%, respektive 24%, v porovnání se samotným furosemidem. Průměrná hmotnost pacientů současně léčených furosemidem a 300 mg aliskirenu (84,6 kg) byla vyšší než hmotnost pacientů léčených samotným furosemidem (83,4 kg). Menší změny ve farmakokinetice a účinnosti furosemidu byly pozorovány u aliskirenu 150 mg/den.

Dostupné klinické údaje nenaznačují, že při souběžném podávání aliskirenu byly použity vyšší dávky torasemidu. Je známo, že vylučování torasemidu ledvinami je zprostředkováno organickými aniontovými transportéry (OAT). Aliskiren je jen minimálně vylučován ledvinami, a to pouze 0,6% dávky aliskirenu v moči po perorálním podání (viz bod 5.2). Vzhledem k tomu, že u aliskirenu bylo prokázáno, že je substrátem pro organický anionty transponující polypeptid 1A2 (OATP1A2) (viz interakce s inhibitory organických anionty transportujících polypeptidů (OATP) je zde potenciál aliskirenu snížit expozici torasemidu v plazmě interferencí do absorpčního procesu.

U pacientů léčených současně aliskirenem a furosemidem per os nebo torasemidem se proto doporučuje monitorování účinků furosemidu nebo torasemidu při zahájení léčby a úpravě dávek furosemidu, torasemidu nebo aliskirenu, aby se zabránilo změnám objemu extracelulární tekutiny a možné nadměrné objemové zátěži (viz bod 4.4).

Warfarin

Účinky aliskirenu na farmakokinetiku warfarinu nebyly hodnoceny.

Interakce s potravou

Přestože potrava (s nízkým nebo vysokým obsahem tuku) značně snížila absorpci aliskirenu, účinnost aliskirenu se ukázala být podobná, pokud se užíval buď s lehkým jídlem nebo bez jídla (viz bod 4.2). Dostupné klinické údaje nenaznačují aditivní účinek různých typů potravin a / nebo nápojů, nicméně potenciální snížení biologické dostupnosti aliskirenu v důsledku tohoto aditivního účinku nebylo sledováno, a proto nemůže být vyloučeno. Je třeba se vyhnout současnému podávání aliskirenu s ovocnou šťávou nebo nápoji obsahující rostlinné extrakty, včetně bylinných čajů.

Bez interakcí

-    Léčivé látky, které byly studovány v klinických farmakokinetických studiích a se kterými nebyly nalezeny interakce, byly acenokumarol, atenolol, celekoxib, pioglitazon, alopurinol, isosorbid-mononitrát a hydrochlorothiazid.

-    Souběžné podávání aliskirenu buď s metforminem (|28 %), amlodipinem (|29 %) nebo cimetidinem (|19 %) mělo za následek změny mezi 20 % a 30 % v C_max nebo AUC aliskirenu. Při podávání s atorvastatinem se AUC a C_max aliskirenu v rovnovážném stavu zvýšily o 50 %. Souběžné podávání aliskirenu nemělo významný vliv na farmakokinetiku atorvastatinu, metforminu nebo amlodipinu. Výsledkem je zjištění, že pro aliskiren a tyto souběžně podávané léčivé přípravky není nutná úprava dávkování.

-    Aliskiren může nepatrně snížit biologickou dostupnost digoxinu a verapamilu.

-    Interakce CYP450

Aliskiren neinhibuje isoenzymy CYP450 (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A). Aliskiren neindukuje CYP3A4. Proto se neočekává, že by aliskiren ovlivňoval systémovou expozici látkami, které inhibují nebo indukují tyto enzymy nebo jsou jimi metabolizovány. Aliskiren je jen minimálně metabolizován enzymy cytochromu P450. Interakce v důsledku inhibice nebo indukce isoenzymů CYP450 se proto neočekávají. Nicméně inhibitory CYP3A4 také často ovlivňují P-gp. Proto lze očekávat zvýšenou expozici aliskirenu při souběžném podávání inhibitorů CYP3A4, které také inhibují P-gp (ostatní interakce P-gp viz bod 4.5).

-    Substráty nebo slabé inhibitory P-gp

Nebyly pozorovány závažné interakce s atenololem, digoxinem, amlodipinem nebo cimetidinem. Pokud je podáván s atorvastatinem (80 mg), AUC a C_max aliskirenu (300 mg) v rovnovážném stavu se zvyšuje o 50%. V experimentu na zvířatech se prokázalo, že P-gp určuje biologickou dostupnost aliskirenu. Induktory P-gp (třezalka, rifampicin) proto mohou biologickou dostupnost aliskirenu snižovat.

-    Inhibitory polypeptidického transportního mechanismu pro organické anionty (OATP) Předklinické studie ukázaly, že aliskiren může být substrátem_polypeptidu transportujícího organické anionty. Při současném podání proto existuje možnost interakcí mezi inhibitory OATP a aliskirenem (viz interakce s ovocnou šťávou).

Další informace o interakcích hydrochlorothiazidu

Při souběžné aplikaci následujících léčivých přípravků s thiazidovými diuretiky může dojít k interakci:

Lithium: Renální clearance lithia je thiazidy snížena, proto může hydrochlorothiazid zvyšovat riziko toxicity lithia. Souběžné podávání lithia a hydrochlorothiazidu se nedoporučuje. Pokud je tato kombinace nezbytná, doporučuje se během souběžného podávání pečlivě monitorovat hladiny lithia v séru.

Léčivé přípravky, které mohou vyvolat torsades de pointes: Vzhledem k riziku hypokalémie by měl být hydrochlorothiazid podáván s opatrností se současným podáváním léčivých přípravků, které mohou vyvolat torsades de pointes, zejména antiarytmik třídy Ia a III a některých antipsychotik.

Léčivé přípravky ovlivňující sérovou hladinu sodíku: Hyponatrémické účinky diuretik mohou být zesíleny současným podáním léčivých přípravků jako jsou antidepresiva, antipsychotika, antiepileptika, atd. Opatrnost se doporučuje při dlouhodobém podávání těchto léčivých přípravků.

Vasopresorické aminy (např. noradrenalin, adrenalin): Hydrochlorothiazid může snížit účinky vazopresorických aminů jako je norandrenalin. Klinický význam tohoto účinku je nejasný a není dostatečný k vyloučení jejich užití.

Dígoxín a jiné digitalisové glykosidy: Thiazidy indukovaná hypokalémie či hypomagnesémie se mohou objevit jako nežádoucí účinky zvyšující výskyt srdečních arytmií způsobených digitalisem.

Vitamín D a soli vápníku: Podávání thiazidových diuretik, včetně hydrochlorothiazidu, spolu s vitamínem D nebo solemi vápníku může potencovat vzestup sérových hladin vápníku. Souběžné podávání thiazidových diuretik může vést k hyperkalcémii u pacientů se sklonem k hyperkalcémii (např. u hyperparatyreózy, malignity nebo vitamínem D zprostředkovaných stavů) zvýšením tubulární reabsorpce vápníku.

Antidiabetika (např. inzulín aperorální antidiabetika): Thiazidy mohou změnit glukózovou toleranci. Úprava dávky antidiabetika může být nezbytná (viz bod 4.4). Metformin by měl být používán pouze s opatrností kvůli riziku laktátové acidózy vyvolané možným funkčním renálním selháním spojeným s hydrochlorothiazidem.

Betablokátory a diazoxid: Současné použití thiazidových diuretik, včetně hydrochlorothiazidu, s betablokátory může zvýšit riziko hyperglykémie. Thiazidová diuretika, včetně hydrochlorothiazidu, mohou zvyšovat hyperglykemizující účinek diazoxidu.

Léčivé přípravky používané k léčbě dny: Může být zapotřebí úprava dávky urikosurik, protože hydrochlorothiazid může zvyšovat sérové hladiny kyseliny močové. Zvýšení dávky probenecidu a sulfinpyrazonu může být též zapotřebí. Současné podávání thiazidových diuretik, včetně hydrochlorothiazidu, může zvýšit incidenci hypersenzitivity k allopurinolu.

Anticholinergní látky a jiné léčivé přípravky ovlivňující motilitu žaludku: Biologická dostupnost thiazidových diuretik může být zvýšena anticholinergními látkami (např. atropin, biperiden), zřejmě v důsledku snížené gastrointestinální motility a rychlosti vyprazdňování žaludku. Naopak se přepokládá, že prokinetika, jako je cisaprid, mohou snížit biologickou dostupnost thiazidových diuretik.

Amantadin: Thiazidy, včetně hydrochlorothiazidu, mohou zvýšit riziko nežádoucích účinků amantadinu.

Iontoměniče: Absorpce thiazidových diuretik, zahrnujících hydrochlorothiazid, je snížena cholestyraminem nebo kolestipolem. To by mohlo vést k subterapeutickým účinkům thiazidových diuretik. Nicméně střídání dávek hydrochlorothiazidu a pryskyřice tak, že hydrochlorothiazid je podán minimálně 4 hodiny před a 4-6 hodin po podání pryskyřic, by mělo teoreticky minimalizovat interakci.

Cytotoxické látky: Thiazidy, včetně hydrochlorothiazidu, mohou snižovat renální exkreci cytotoxických látek (např. cyklofosfamid, methotrexát) a potencovat tak jejich myelosupresivní účinek.

Nedepolarizující periferní myorelaxancia: Thiazidy, včetně hydrochlorothiazidu, potencují účinek periferních myorelaxancií jako jsou deriváty kurare.

Alkohol,barbituráty nebo narkotika: Současné podání thiazidových diuretik s látkami, které mají vliv na snížení krevního tlaku (např. snížením činnosti sympatické centrální nervové soustavy nebo přímou vasodilatací) může potencovat ortostatickou hypotenzi.

Metyldopa: Existují izolovaná hlášení výskytu hemolytické anémie vyskytující se při současném podávání hydrochlorothiazidu a metyldopy.

Jodové kontrastní látky: V případě diuretiky indukované dehydratace existuje zvýšené riziko akutního renálního selhání, především u vysokých dávek jodových přípravků. Pacienti by měli být před podáním rehydratováni.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání aliskirenu těhotným ženám nejsou k dispozici. U potkanů a králíků nebyl aliskiren teratogenní (viz bod 5.3). Jiné látky, které působí přímo na RAAS však byly dávány do souvislosti s těžkými malformacemi plodu a úmrtím novorozenců, pokud byly užívány během druhého a třetího trimestru. K dispozici jsou jen omezené zkušenosti s použitím hydrochlorothiazidu během těhotenství, především v prvním trimestru. Studie na zvířatech jsou nedostatečné.

Hydrochlorothiazid přechází přes placentu. Na základě farmakologického mechanismu působení hydrochlorothiazidu může jeho použití během druhého a třetího trimestru ohrozit feto-placentární perfúzi a vést k fetálním či neonatálním účinkům, jako je ikterus, porucha elektrolytové rovnováhy a trombocytopenie.

Hydrochlorothiazid by neměl být užíván k léčbě gestačního edému, gestační hypertenze nebo preeklampsie s ohledem na riziko snížení objemu plazmy a placentární hypoperfuze bez příznivého vlivu na průběh onemocnění.

Hydrochlorothiazid by neměl být užíván k léčbě esenciální hypertenze u těhotných žen s výjimkou vzácných situací, kdy není možné použít jinou léčbu.

S touto kombinací nebyly provedeny žádné specifické klinické studie, proto by Rasilez HCT neměl být podáván během prvního trimestru těhotenství nebo u žen, které plánují těhotenství, a je kontraindikován během druhého a třetího trimestru (viz bod 4.3). Alternativní, vhodná změna léčby by měla byt provedena v předstihu před plánovaným těhotenstvím. Jestliže dojde během léčby k otěhotnění, měla by být léčba přípravkem Rasilez HCT co nejdříve ukončena.

Kojení

Není známo, zda se aliskiren vylučuje do lidského mateřského mléka. Aliskiren byl vylučován do mléka kojících potkanů.

Hydrochlorothiazid je vylučován do mateřského mléka v malém množství. Thiazidy podávané ve vysokých dávkách způsobující intenzivní diurézu mohou inhibovat tvorbu mateřského mléka.

Používání přípravku Rasilez HCT během kojení se nedoporučuje. Pokud je přípravek Rasilez HCT používán během kojení, dávky by měly být co možná nejnižší.

Fertilita

Klinické údaje týkající se fertility nejsou k dispozici.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Při řízení vozidel nebo obsluze strojů se musí myslet na to, že při léčbě přípravkem Rasilez HCT se mohou někdy objevit závratě nebo ospalost.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Bezpečnost přípravku Rasilez HCT byla hodnocena v 9 klinických studiích u více než 3 900 pacientů, zahrnujících 700 pacientů léčených déle než 6 měsíců a 190 pacientů léčených déle než 1 rok. Incidence nežádoucích účinků neukázala souvislost s pohlavím, věkem, tělesnou hmotností (BMI), rasou nebo etnickou příslušností. Léčba přípravkem Rasilez HCT měla celkovou incidenci nežádoucích účinků až do dávky 300 mg/25 mg podobnou placebu. Nežádoucí účinky byly obecně mírné a přechodné povahy a pouze vzácně vyžadovaly přerušení léčby. Nejčastějším nežádoucím účinkem pozorovaným u přípravku Rasilez HCT je průjem. Nežádoucí účinky dříve hlášené u jednotlivých složek přípravku Rasilez HCT (aliskiren a hydrochlorothiazid) a zahrnuté v tabulkovém seznamu nežádoucích účinků se mohou objevit též u přípravku Rasilez HCT.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Níže uvedená frekvence nežádoucích účinků je definována podle následujících kriterií: velmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1 000 až <1/100); vzácné (>1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Nežádoucí účinky pozorované u přípravku Rasilez HCT nebo v monoterapii s jedním nebo oběma ze dvou složek jsou uvedeny v následující tabulce. Pokud je nežádoucí účinek pozorován u více než jedné složky fixní kombinace, je v následující tabulce uvedena nejvyšší frekvence.

Poruchy krve a lymfatického systému
Vzácné	Trombocytopenie, občas s purpurou1
Velmi vzácné	Agranulocytózah, útlum kostní dřeněh, hemolytická anémieh, leukopenieh
Není známo	Aplastická anémieh
Poruchy imunitního systému
Vzácné	Anafylaktická reakce3, přecitlivělost3’*1
Poruchy metabolismu a výživy
Velmi časté	Hypokalémieh
Časté	Hyperurikémieh, hypomagnesémieh
Vzácné	Hyperkalcémieh, hyperglykémieh, zhoršení metabolického stavu diabetiku1
Velmi vzácné	Hypochloremická alkalózah
Psychiatrické poruchy
Vzácné	Depreseh, poruchy spánkuh
Poruchy nervového systému
Vzácné	Bolesti hlavyh, parestesieh
Poruchy oka
Vzácné	Poruchy zrakuh
Není známo	Akutní glaukom s uzavřeným úhlemh
Poruchy ucha a labyrintu
Není známo	Závratěa
Srdeční poruchy
Časté	Závratěa,h
Méně časté	Palpitaceý periferní edéma
Vzácné	Srdeční arytmieh
Cevní poruchy
Časté	Ortostatická hypotenzeh
Méně časté	Hypotenzec,a

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté	Kašela
Velmi vzácné	Respirační nedostatečnost (včetně pneumonitidy a plicního edému)h
Není známo	Dyspnoea
Gastrointestinální poruchy
Časté	Průjemc,a,h, snížená chuť k j ídluh, nevolnost a zvracenía,h
Vzácné	Abdominální dyskomforth, zácpah
Velmi vzácné	Pankreatitidah
Poruchy jater a žlučových cest
Vzácné	Intrahepatální cholestázah, žloutenkaa,h
Není známo	Onemocnění jatera*, hepatitidaa, jaterní selhánía**
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté	Kopřivka a další formy vyrážky a,h
Méně časté	Závažné kožní nežádoucí účinky (SCARs), včetně syndromu Stevens Johnsona, toxické epidermální nekrolýzy (TEN)a, reakce sliznice úst a, svěděnía
Vzácné	Angioedéma, erytéma, reakce fotosenzitivityh
Velmi vzácné	Kožní reakce podobné lupus erythematodesh, reaktivace kožního lupus erythematodesh, nekrotizující vaskulitida a toxická epidermální nekrolýzah
Není známo	Erythema multiformeh
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté	Arthralgiea
Není známo	Svalové křečeh
Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté	Akutní renální selhánía,h, porucha funkce ledvina
Není známo	Dysfunkce ledvinh
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Časté	Impotenceh
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Není známo	Astenieh, horečkah
Vyšetření
Velmi časté	Zvýšení cholesterolu a triglyceridůh
Časté	Hyperkalémiea, hyponatremie c a h
Méně časté	Zvýšené jaterní enzymya
Vzácné	Pokles hemoglobinua, snížený hematokrita, zvýšení krevního kreatininua, glykosurieh

^c Nežádoucí účinky pozorované u přípravku Rasilez HCT ^a Nežádoucí účinky pozorované u monoterapie s aliskirenem ^h Nežádoucí účinky pozorované u monoterapie s hydrochlorothiazidem

* V ojedinělých případech jaterního onemocnění s klinickými příznaky a laboratorními důkazy výraznější poruchy funkce jater.

** Včetně jednoho případu „fulminantního selhání jater“ hlášeného po uvedení na trh, u něhož nemohla být vyloučena příčinná souvislost s aliskirenem.

Průjem: Průjem je nežádoucí účinek závislý na dávce aliskirenu. V kontrolovaných klinických studiích byla incidence průjmu u pacientů léčených přípravkem Rasilez HCT 1,3% ve srovnání s 1,4% u pacientů léčených aliskirenem nebo 1,9% u pacientů léčených hydrochlorothiazidem.

Sérový draslík: Ve velkých, placebem kontrolovaných studiích se opačné účinky aliskirenu (150 mg nebo 300 mg) a hydrochlorothiazidu (12,5 mg nebo 25 mg) na draslík séra u mnoha pacientů vzájemně téměř vyrovnávaly. U jiných pacientů může být jeden nebo druhý efekt dominantní. U rizikových pacientů by mělo být v daných intervalech prováděno pravidelné stanovení hladin draslíku v séru, aby se zjistila případná elektrolytová nerovnováha (viz body 4.4 a 4.5).

Další informace o _jednotlivých složkách

Nežádoucí účinky, hlášené dříve pro jednu individuální složku, se mohou vyskytnout s přípravkem Rasilez HCT, přestože v klinických studiích nebyly pozorovány.

Aliskiren

Popis vybraných nežádoucích účinků:

Během léčby aliskirenem se vyskytly reakce z přecitlivělosti včetně anafylaktických reakcí a angioedému.

V    kontrolovaných klinických studiích se angioedém a reakce z přectilivělosti během léčby aliskirenem objevily vzácně v poměru srovnatelném s placebem nebo komparátory.

Případy angioedému nebo příznaky připomínající angioedém (otok tváře, rtů, hrdla a/nebo jazyka) byly taktéž zaznamenány v postmarketingovém sledování. Rada těchto pacientů měla v anamnéze angioedém nebo příznaky připomínající angioedém, které se v několika případech obj evily po podání jiných přípravků, které mohou způsobit angioedém, včetně blokátorů RAAS (ACEI nebo ARB).

Během post-marketingového sledování byly angioedém a reakce podobné angioedému pozorovány při současném podávání aliskirenu s ACEI a/nebo ARB.

Po uvedení na trh byly též hlášeny reakce z přecitlivělosti, včetně anafylaktických reakcí (viz bod 4.4).

V    případě jakéhokoli příznaku nasvědčujícího reakci z přecitlivělosti/angioedému (zvláště potíže

s dýcháním nebo polykáním, vyrážka, svědění, kopřivka nebo otoky obličeje, končetin, očí, rtů a/nebo jazyka, závratě) musí pacienti přerušit léčbu a kontaktovat lékaře (viz bod 4.4).

Arthralgie byla hlášena po uvedení na trh. V některých případech se objevila jako součást reakce z přecitlivělosti.

V    postmarketingovém sledování byly hlášeny poruchy funkce ledvin a případy akutního selhání ledvin u rizikových pacientů (viz bod 4.4).

Hemoglobin a hematokrit: Byl pozorován malý pokles hemoglobinu a hematokritu (průměrný pokles o 0,05 mmol/l a 0,16 objemových procent). Žádný pacient neukončil léčbu z důvodu anémie. Tento účinek je možné vidět také u jiných látek působících na renin-angiotenzinový systém, např.u ACEI a ARB.

Sérový draslík: Při podání aliskirenu bylo pozorováno zvýšení sérového draslíku, které může být způsobeno současným užitím jiných přípravků působících na RAAS, nebo NSAID. Pokud se považuje současné podávání za nezbytné, doporučuje se v souladu se standardní lékařskou praxí pravidelné sledování renálních funkcí včetně sérových elektrolytů.

Pediatrická populace: V pediatrické multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, 8-týdenní studii u 267 pacientů s hypertenzí ve věku 6 - 17 let byl aliskiren dobře snášen. Výskyt nežádoucích účinků byl srovnatelný mezi třemi úrovněmi dávky aliskirenu a odpovídající placebové skupině, bez ohledu na hmotnost skupiny, věk skupiny, pohlaví, rasu nebo etiologii hypertenze. Většina nežádoucích účinků byla mírná. Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky byly bolest hlavy a infekce horních cest dýchacích (běžný, tj >1 / 100 až <1/10). Předpokládá se, že četnost, typ a závažnost nežádoucích účinků u dětí je podobná jako u dospělých hypertoniků.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid byl značně předepisován mnoho let, často ve vyšších dávkách než jsou obsaženy v přípravku Rasilez HCT. Nežádoucí účinky uvedené v předchozí tabulce, které jsou označeny odkazujícím písmenem „h“, byly hlášeny u pacientů léčených samotnými thiazidovými diuretiky, včetně hydrochlorothiazidu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Příznaky

Nejpravděpodobnějším projevem předávkování by byla hypotenze související s antihypertenzním účinkem aliskirenu.

Předávkování hydrochlorothiazidem je doprovázeno deplecí elektrolytů (hypokalémie, hypochlorémie, hyponatremie) a dehydratací vyplývající z nadměrné diurézy. Nejčastějšími projevy a příznaky předávkování je nauzea a ospalost. Hypokalémie může mít za následek svalové spazmy a/nebo akcentované srdeční arytmie související se souběžným užíváním digitalisových glykosidů nebo některých antiarytmických léčivých přípravků.

Léčba

Při výskytu symptomatické hypotenze musí být zahájena podpůrná léčba.

Ve studii provedené u hemodialyzovaných pacientů v konečné fázi onemocnění ledvin (ESRD) byla clearance aliskirenu prostřednictvím dialýzy nízká (<2 % perorální clearance). Dialýza proto není při předávkování aliskirenem vhodná.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Látky působící na renin-angiotenzinový systém, inhibitor reninu (aliskiren) v kombinaci s diuretiky (hydrochlorothiazid), ATC kód: C09XA52

Rasilez HCT kombinuje dvě antihypertenzní látky, které korigují krevní tlak u pacientů s esenciální hypertenzí. Aliskiren patří do skupiny přímých inhibitorů reninu a hydrochlorothiazid do skupiny thiazidových diuretik. Kombinace těchto látek s komplementárními mechanismy účinku poskytuje aditivní antihypertenzní účinek, snižuje krevní tlak více než každá látka samostatně.

Aliskiren

Aliskiren je perorálně účinný, nepeptidový, silný a selektivní přímý inhibitor lidského reninu.

Inhibicí reninu inhibuje aliskiren RAAS v bodě aktivace tím, že blokuje konverzi angiotenzinogenu na angiotenzin I a snižuje hladiny angiotenzinu I a angiotenzinu II. Zatímco ostatní látky, které inhibují RAAS (inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEI) a blokátory receptorů pro angiotenzin II (ARB)), působí kompenzační zvýšení plazmatické reninové aktivity (PRA-plasma renin activity), léčba aliskirenem snižuje PRA u pacientů s hypertenzí přibližně o 50 až 80%. Podobné snížení bylo pozorováno, když byl aliskiren kombinován s jinými antihypertenzními látkami. Klinický význam účinků na PRA není v současné době znám.

U pacientů s hypertenzí aliskiren podaný jednou denně v dávce 150 mg a 300 mg vyvolá na dávce závislé snížení jak systolického tak i diastolického krevního tlaku. Toto snížení přetrvává po celý 24hodinový interval (s výhodou i v časných ranních hodinách) s průměrnou hodnotou T/P ratio (trough to peak ratio - poměr mezi účinkem léku na konci dávkovacího intervalu a účinkem maximálním) pro diastolický tlak až k 98% pro dávku 300 mg. 85 až 90% z maximálního snížení krevního tlaku bylo dosaženo po 2 týdnech podávání. Snížení krevního tlaku přetrvávalo v průběhu dlouhodobé terapie (12 měsíců) a bylo nezávislé na věku, pohlaví, BMI a etnické příslušnosti.

Studie s kombinovanou terapií jsou dostupné pro aliskiren přidaný k diuretiku hydrochlorothiazidu, blokátoru kalciových kanálů amlodipinu a beta blokátoru atenololu. Tyto kombinace byly účinné a dobře tolerované.

Bezpečnost a účinnost terapie aliskirenem byla porovnávána s terapií ramiprilem v 9-měsíční non-inferioritní studii u 901 starších pacientů (>65 let) s esenciální systolickou hypertenzí. Aliskiren 150 mg nebo 300 mg denně nebo ramipril 5 mg nebo 10 mg denně byly podávány po dobu 36 týdnů s možnou přídavnou terapií hydrochlorothiazidem (12,5 mg nebo 25 mg) v týdnu 12, a amlodipinem (5 mg nebo 10 mg) v týdnu 22. Během 12 týdnů snížila monoterapie aliskirenem systolický/diastolický krevní tlak o 14,0/5,1 mmHg, v porovnání s 11,6/3,6 mmHg u ramiprilu, což je v souladu s non-inferioritou aliskirenu vůči ramiprilu ve zvoleném dávkování, a rozdíly v systolickém a diastolickém krevním tlaku byly statisticky významné. Snášenlivost byla porovnatelná v obou léčebných ramenech, nicméně u ramiprilu byl v porovnání s aliskirenem mnohem častěji hlášen kašel (14,2 % vs. 4,4 %), zatímco u aliskirenu byl v porovnání s ramiprilem častější průjem (6,6 % vs.

5,0 %).

V    8-týdenní studii u 754 hypertonických starších pacientů (>65 let) a velmi starých osob (30 %

>75 let) aliskiren v dávkách 75 mg, 150 mg a 300 mg poskytoval statistický významné superiorní snížení krevního tlaku (systolický a diastolický) v porovnání s placebem. Žádné další snížení krevního tlaku nebylo zaznamenáno po dávce 300 mg ve srovnání s dávkou 150 mg aliskirenu. Všechny tři dávky byly dobře tolerovány jak u starších, tak u velmi starých pacientů.

V    kontrolovaných klinických studiích nebyl zjištěn hypotenzní účinek po podání první dávky ani vliv na srdeční frekvenci. Po skončení terapie se krevní tlak v průběhu několika týdnů postupně vrátil k výchozím hodnotám bez známek rebound efektu u krevního tlaku nebo PRA.

V    36-měsíční studii u 820 subjektů s ischemickou dysfunkcí levé komory nebyly u aliskirenu v porovnání s placebem při současné standardní terapii pozorovány změny v remodelaci srdečních komor hodnocené jako objem levé srdeční komory na konci systoly.

Kombinovaná četnost kardiovaskularní smrti, hospitalizace pro srdeční selhání, infarktu myokardu, mozkové mrtvice a resuscitované náhlé smrti byly podobné u aliskirenu i placeba. Nicméně u pacientů léčených aliskirenem byla v porovnání s placebem významně vyšší četnost hyperkalémie, hypotenze a poruch funkce ledvin.

Aliskiren byl hodnocen z pohledu kardiovaskulárního a/nebo renálního prospěchu v dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, randomizované studii u 8 606 pacientů s diabetem typu 2 a chronickým onemocněním ledvin (proteinurie a/nebo GFR <60 ml/min/1,73 m²) s nebo bez kardiovaskulární choroby. Krevní tlak byl u většiny pacientů dobře kontrolován před zahájením léčby. Primárním cílem parametrem účinnosti byly složené kardiovaskulární a renální komplikace.

V    této studii byl aliskiren 300 mg porovnáván s placebem jako doplněk standardní léčby, která zahrnovala buď inhibitor angiotenzin konvertujícího enzymu nebo blokátor angiotenzinového receptoru. Tato studie byla ukončena předčasně, protože přínos aliskirenu u účastníků studie byl nepravděpodobný. Konečné výsledky studie naznačily poměr rizika pro primární cílový parametr 1,097 ve prospěch placeba (95,4 % interval spolehlivosti: 0,987, 1,218, oboustranné p=0,0787). Navíc byl u aliskirenu v porovnání s placebem pozorován zvýšený výskyt nežádoucích příhod (38,2 % oproti 30,3 %). Zejména se zvýšila četnost renální dysfunkce (14,5 % oproti 12,4 %), hyperkalémie (39,1 % oproti 29,0 %), příhod se vztahem k hypotenzi (19,9% oproti 16,3 %) a rozhodných parametrů mozkové mrtvice (3,4 % oproti 2,7 %). Zvýšená četnost mozkové mrtvice byla vyšší u pacientů

s renální nedostatečností.

Přidání aliskirenu 150 mg (a navýšení dávky na 300 mg pokud bylo tolerováno) ke konvenční léčbě, bylo hodnoceno ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované randomizované studii u 1639 pacientů se sníženou ejekční frakcí, hospitalizovaných pro akutní srdeční selhání (třída NYHA III-IV), kteří byli na počátku studie hemodynamicky stabilní. Primárním cílem bylo stanovení kardiovaskulární mortality nebo rehospitalizace pro srdeční selhání během 6 měsíců, sekundární cílové parametry byly hodnoceny do 12 měsíců.

Studie neprokázala přínos při podání aliskirenu ke standardní léčbě akutního srdečního selhání a prokázala zvýšené riziko kardiovaskulárních příhod u pacientů s diabetes mellitus. Výsledky studie ukázaly nesignifikantní účinek aliskirenu s poměrem rizika 0,92 (95% interval spolehlivosti: 0,76 -1,12: p=0,41, aliskiren oproti placebu). Různé léčebné účinky aliskirenu byly zaznamenány u celkové mortality do 12 měsíců v závislosti na přítomnosti diabetes mellitus. V podskupině pacientů s diabetes mellitus byla hodnota poměru rizik 1,64 ve prospěch placeba (95% interval spolehlivosti: 1,15 - 2.33), zatímco poměr rizik v podskupině pacientů bez diabetu byl 0,69 ve prospěch aliskirenu (95% interval spolehlivosti: 0,50-0,94), p-hodnota pro interakci = 0,0003. Zvýšený výskyt hyperkalémie (20,9% oproti 17,5%), poškození ledvin / renální selhání (16,6% oproti 12,1%) a hypotenze (17,1% oproti 12,6%) byl pozorován ve skupině aliskirenu ve srovnání s placebem a větší výskyt byl pacientů s diabetem.

Hydrochlorothiazid

Primárním místem působení thiazidových diuretik v ledvinách je distální tubulus. Bylo prokázáno, že v kůře ledvin je receptor s vysokou afinitou, jako primární vazebné místo pro působení thiazidových diuretik a inhibici transportu NaCl v distálním tubulu. Mechanismus účinku thiazidových diuretik spočívá v inhibici společného nosiče (symporter) Na+Cl- kompeticí o Cl- místa, a tím je ovlivněn mechanismus reabsorpce elektrolytů: dochází přímo ke zvýšení vylučování sodíku a chloridů, přibližně ve stejném rozsahu, a nepřímo tímto diuretickým působením ke snížení plazmatického objemu s následným zvýšením plazmatické reninové aktivity, sekrece aldosteronu, ztráty draslíku močí a snížením hladiny draslíku v séru.

Aliskiren/hydrochl orothi azi d

V    klinických studiích dostávalo více než 3 900 pacientů přípravek Rasilez HCT jednou denně.

Rasilez HCT podávaný jednou denně pacientům s hypertenzí umožnil, v závislosti na dávce, snížení jak systolického, tak i diastolického krevního tlaku, které přetrvávalo delší dobu než celý 24hodinový dávkový interval. Antihypertenzní účinek je výrazně patrný již během 1.týdne léčby a maximálního účinku je obvykle dosaženo během 4 týdnů. Tento účinek snižující krevní tlak byl zachován v průběhu dlouhodobé léčby a byl nezávislý na věku, pohlaví, tělesné hmotnosti (BMI) a etnické příslušnosti. Antihypertenzní účinek po podání jedné dávky kombinované léčby přetrvával po dobu 24 hodin. Po vysazení léčby aliskirenem (aliskiren s nebo bez přidaného hydrochlorothiazidu) byl návrat krevního tlaku k výchozí hodnotě postupný (3-4 týdny) bez průkazu rebound efektu.

Rasilez HCT byl studován v placebem kontrolované studii zahrnujících 2 762 pacientů s hypertenzí s diastolickým tlakem >95 mmHg a <110 mmHg (průměrný výchozí krevní tlak byl 153,6/99,2 mmHg).

V    této studii vyvolal Rasilez HCT v dávkách 150 mg/12,5 mg až 300 mg/25 mg na dávce závislý pokles krevního tlaku (systolický/diastolický) od 17,6/11,9 mmHg do 21,2/14,3 mmHg, proti 7,5/6,9 mmHg po podání placeba. Vyšší snížení krevního tlaku s těmito kombinovanými dávkami byly také signifikantně vyšší, než snížení krevního tlaku po podání odpovídajících dávek samotného aliskirenu nebo hydrochlorothiazidu. Kombinace aliskirenu a hydrochlorthiazidu neutralizovala reaktivní zvýšení PRA způsobené hydrochlorothiazidem.

Pokud byl Rasilez HCT použit u pacientů s hypertenzí s výrazně zvýšeným krevním tlakem (systolický krevní tlak >160 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak >100 mmHg) byla po podání přípravku Rasilez HCT, v dávkách od 150 mg/12,5 mg do 300 mg/25 mg bez titrace dávky z monoterapie, prokázána signifikantně lepší úprava poměru systolického/diastolického krevního tlaku (<140/90 mmHg) ve srovnání s odpovídajícími monoterapiemi,. U této populace pacientů vyvolal Rasilez HCT v dávkách od 150 mg/125 mg do 300 mg/25 mg na dávce závislé snížení krevního tlaku v rozmezí od 20,6/12,4 mmHg do 24,8/14,5 mmHg, které bylo ve srovnání s monoterapiemi výrazně vyšší. Bezpečnost kombinované léčby byla podobná s příslušnými monoterapiemi, bez ohledu na závažnost hypertenze, přítomnost nebo absenci dalších kardiovaskulárních rizik. Hypotenze a související nežádoucí účinky byly při kombinované léčbě méně časté se zvýšeným výskytem u starších pacientů.

Ve studii, kde bylo 880 randomizovaných pacientů, kteří neodpovídali dostatečně na monoterapii aliskirenem 300 mg, vyvolala kombinovaná léčba aliskiren/hydrochlorothiazid 300 mg/25 mg snížení systolického/diastolického krevního tlaku o 15,8/11,0 mmHg, které bylo signifikantně větší než při monoterapii aliskirenem 300 mg. Ve studii, kde bylo 722 randomizovaných pacientů, kteří neodpovídali dostatečně na monoterapii hydrochlorothiazidem 25 mg, vyvolala léčba kombinovanou terapií aliskiren/hydrochlorothiazid 300 mg/25 mg snížení systolického/diastolického krevního tlaku o 16,78/10,7 mmHg, které bylo signifikantně větší než monoterapie hydrochlorothiazidem 25 mg.

V    další klinické studii byla účinnost a bezpečnost přípravku Rasilez HCT hodnocena u 489 obézních pacientů s hypertenzí, kteří neodpovídali na terapii hydrochlorothiazidem 25 mg (výchozí systolický/diastolický krevní tlak 149,4/96,8 mmHg). U této obtížně léčitelné populace vyvolal Rasilez HCT snížení krevního tlaku (systolický/diastolický) o 15,8/11,9 mmHg, ve srovnání s kombinací irbesartan/hydrochlorothiazid 15,4/11,3 mmHg, pro amlodipin/hydrochlorothiazid 13,6/10,3 mmHg a pro monoterapii hydrochlorothiazidem 8,6/7,9 mmHg. Bezpečnost této terapie byla srovnatelná s monoterapií hydrochlorothiazidem.

V    randomizované klinické studii se 183 pacienty se závažnou hypertenzí (průměrný diastolický tlak u sedících pacientů byl >105 a <120 mmHg ) se ukázalo, že volitelné přidání hydrochlorothiazidu

25 mg k léčbě aliskirenem bylo pro snížení krevního tlaku bezpečné a účinné.

Pediatrická populace

V    multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, 8-týdenní studii s monoterapií aliskirenu (3 skupiny dávek podle hmotnosti: nízká 6,25 / 12,5 / 25 mg [0,13-0,31 mg / kg]; střední 37,5 /

75/150 mg [0,75 -1,88 mg / kg], a vysoká dávka 150/300/600 mg [3,0 - 7,5 mg / kg] s širokým dávkovým poměrem mezi nízkou, střední a vysokou skupinou dávky [1: 6: 24]) u 267 pediatrických pacientů s hypertenzí ve věku 6 až 17 let, aliskiren snížil krevní tlak během monitorování v ordinaci či při ambulantním monitoringu v závislosti na dávce během počátečních 4 týdnů fáze studie nastavování dávky (fáze 1). Nicméně v následujících 4 týdnech randomizované fáze studie zahrnující přerušení léčby (fáze 2), se účinek aliskirenu překrýval s účinky pozorovanými u pacientů užívajících placebo u všech dávkových skupin (nízká, p = 0,8894, střední, p = 0,9511; vysoká , p = 0,0563). Průměrné rozdíly mezi aliskirenem a placebem u nízkých a středních dávkových skupin byly

<0,2 mmHg. Léčba aliskirenem byla v této studii dobře tolerována.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Rasilez HCT u všech podskupin pediatrické populace ve schválené indikaci esenciální hypertenze (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Aliskiren

Absorpce

Po perorálním podání bylo nejvyšší koncentrace aliskirenu v plazmě dosaženo za 1-3 hodiny. Absolutní biologická dostupnost aliskirenu je přibližně 2-3%. Potrava s vysokým obsahem tuku snižuje C_max o 85% a AUC o 70%. V rovnovážném stavu snižuje potrava s nízkým obsahem tuku u pacientů s hypertenzí C_max o 76 % a AUC o 67 %. Účinnost aliskirenu byla podobná při užívání s lehkým jídlem nebo na lačno. Rovnovážného stavu plazmatických koncentrací je dosaženo v průběhu 5-7 dnů při podávání jednou denně a ustálený stav je přibližně dvakrát vyšší než po podání počáteční dávky.

Transportéry

MDR1 / Mdr1a / 1b (P-gp) byl v preklinických studiích označen jako hlavní efluxní systém zapojený do intestinální absorpce a biliární exkrece aliskirenu.

Distribuce

Po intravenózním podání byl průměrný distribuční objem v ustáleném stavu přibližně 135 l, což značí, že aliskiren se extenzivně distribuuje do extravaskulárního prostoru. Vazba aliskirenu na plazmatické bílkoviny je střední (47-51%) a není závislá na koncentraci.

Biotransformace a eliminace

Průměrný poločas vylučování je přibližně 40 hodin (rozmezí 34-41 hodin). Aliskiren je vylučován převážně stolicí v nezměněné formě (perorální radioaktivní vyloučená dávka = 91%). Z celkové perorální dávky je přibližně 1,4% metabolizováno. Za tento metabolismus je odpovědný enzym CYP3A4. Po perorálním podání je přibližně 0,6% z podané dávky nalezeno v moči. Po intravenózním podání je průměrná plazmatická clearance přibližně 9 l/h.

Linearita

Expozice aliskirenu vzrůstá poněkud více než je proporcionální zvýšené dávce. Po jednorázovém podání dávky v rozmezí 75 až 600 mg vedlo 2násobné zvýšení dávky k ~2,3 a 2,6násobnému zvýšení AUC, resp. C_max. Nelinearita může být v rovnovážném stavu více zřetelná. Mechanismus odpovědný za odchylku od proporcionality dávky nebyl identifikován. Možným mechanismem je saturace transportérů v místě absorpce nebo v oblasti hepatobiliární clearance.

Pediatrická _ populace

Ve farmakokinetické studii u 39 hypertenzních dětí léčených aliskirenem ve věku 6 až 17 let byla podávána denní dávka 2 mg/kg nebo 6 mg/kg aliskirenu ve formě granulí (3,125 mg), farmakokinetické parametry byly podobné těm u dospělých. Výsledky této studie nenaznačují, že by věk, tělesná hmotnost nebo pohlaví měly jakýkoli významný vliv na sytémovou expozici alikirenu (viz bod 4.2).

Výsledky in vitro studie MDR1 na lidské tkáni naznačují, že zrání transportéru MDR1 (P-gp) je závislé na věku a typu tkáně. Byla pozorována vysoká inter-individuální variabilita hladin exprese mRNA (až 600-krát). Exprese MDR1 mRNA v játrech byla statisticky významně nižší ve vzorcích z plodů, novorozenců a kojenců do 23 měsíců.

Věk zralosti transportního systém nelze určit, proto je zde potenciál pro nadměrnou expozici aliskirenu u dětí s nezralým systémem MDR1 (P-gp) (viz „Transportéry“ výše a body 4.2, 4.4 a 5.3).

Hvdrochlorothiazid

Absorpce

Absorpce hydrochlorothiazidu po perorálním podání je rychlá (t_max okolo 2 hod.). Zvýšení průměrné AUC je lineární a v terapeutickém rozmezí závislé na dávce.

Vliv jídla na absorpci hydrochlorothiazidu, pokud existuje, má minimální klinický význam. Absolutní biologická dostupnost hydrochlorothiazidu je 70% po perorálním podání.

Distribuce

Zdánlivý distribuční objem je 4-8 l/kg. Cirkulující hydrochloriothiazid se váže na bílkoviny séra (40-70%), převážně na sérový albumin. Hydrochlorothiazid se také kumuluje v erytrocytech, přibližně na 3násobek hladiny v plazmě.

Biotransformace a eliminace

Hydrochlorothiazid se vylučuje převážně v nezměněné formě. Hydrochlorothiazid je eliminován z plazmy s poločasem průměrně 6-15 hodin v konečné eleminační fázi. Při opakovaném podávání nedochází k žádné změně v kinetice hydrochlorothiazidu a pokud je podáván jednou denně, je kumulace minimální. Více než 95% absorbované dávky je vyloučeno jako nezměněná látka močí. Renální clearance se skládá z pasivní filtrace a aktivní sekrece do renálního tubulu.

Aliskiren/hydrochl orothi azi d

Po perorálním podání přípravku Rasilez HCT tablety je průměrná doba k dosažení vrcholu koncentrace v plazmě 1 hodina pro aliskiren a 2,5 hodiny pro hydrochlorothiazid.

Rychlost a rozsah absorpce přípravku Rasilez HCT jsou ekvivalentní biologické dostupnosti aliskirenu a hydrochlorothiazidu, jako když jsou podávány samostatně formou monoterapie. Pozorované účinky vlivu potravy na Rasilez HCT byly podobné jako při monoterapii jednotlivými látkami.

Charakteristika pacientů

Rasilez HCT se ukázal být účinné antihypertenzivum při dávkování jednou denně bez ohledu na věk, pohlaví, tělesnou hmotnost (BMI) nebo etnickou příslušnost.

U pacientů s mírným až středně závažným onemocněním jater není farmakokinetika aliskirenu výrazně ovlivněna. Proto není u pacientů s mírnou až střední poruchou funkce jater nutná úprava zahajovací dávky přípravku Rasilez HCT. U pacientů se závažnou poruchou funkce jater, léčených přípravkem Rasilez HCT, nejsou údaje dostupné. Přípravek Rasilez HCT je kontraindikován u pacientů se závažnou poruchou funkce jater (viz bod 4.3).

U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin není nutná úprava počáteční dávky (viz body 4.2 a 4.4). Při poruše funkce ledvin je zvýšená průměrná maximální plazmatická hladina a hodnoty AUC hydrochlorothiazidu a exkrece močí je snížena. U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin bylo pozorováno 3násobné zvýšení hodnoty AUC hydrochlorothiazidu. U pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin bylo pozorováno 8násobné zvýšení hodnoty AUC.

Farmakokinetika aliskirenu byla hodnocena u hemodialyzovaných pacientů v konečné fázi onemocnění ledvin. Jednorázové podání aliskirenu v dávce 300 mg per os bylo spojeno s velmi malými změnami farmakokinetiky aliskirenu (změna C_max méně než 1,2násobná; zvýšení AUC až 1,6násobné) v porovnání s odpovídajícími zdravými subjekty. Načasování hemodialýzy farmakokinetiku aliskirenu u ESRD pacientů významně neovlivnilo. Proto, pokud je podávání aliskirenu u hemodialyzovaných ESRD pacientů považováno za nezbytné, nemá úprava dávky u těchto pacientů opodstatnění. Nicméně podávání aliskirenu se nedoporučuje u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (viz bod 4.4).

U starších pacientů není nutná úprava počáteční dávky přípravku Rasilez HCT. Omezená data naznačují, že systémová clearance hydrochlorothiazidu je snížena jak u zdravých, tak u hypertenzních starších pacientů ve srovnání s mladými dobrovolníky.

U dětských pacientů nejsou farmakokinetické údaje o přípravku Rasilez HCT k dispozici.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Farmakologické studie bezpečnosti s aliskirenem neukázaly žádné nežádoucí účinky na centrální nervové, respirační nebo kardiovaskulární funkce. Výsledky toxicity po opakovaném podávání u zvířat odpovídaly známému potenciálu lokální dráždivosti nebo očekávaným farmakologickým účinkům aliskirenu. Ve 2 leté studii na potkanech a 6 měsíční studii na transgenních myších nebyl zjištěn žádný kancerogenní potenciál aliskirenu. U potkanů po dávce 1 500 mg/kg/den byl nalezen jeden adenom tlustého střeva a jeden cekální adenokarcinom, které nebyly statisticky signifikantní. Aliskiren postrádal jakýkoli mutagenní potenciál, embryo-fetální toxicitu nebo teratogenitu. Fertilita, prenatální a postnatální vývoj nebyly u potkanů ovlivněny.

Předklinické hodnocení podporující podání hydrochlorothiazidu lidem zahrnovalo in vitro testy genotoxicity, reprodukční toxicity a studie kancerogenity na hlodavcích. Pro hydrochlorothiazid jsou dostupné rozsáhlé klinické údaje, které jsou uvedeny v odpovídajících oddílech.

Nálezy pozorované ve 2-a 13-týdenních studiích toxicity byly shodné s těmi, které se dříve objevily po aliskirenu nebo hydrochlorothiazidu v monoterapii. Nebyly zjištěny žádné nové nebo neočekávané nálezy v souvislosti s podáváním u lidí. V 13-týdenní studii toxicity u potkanů se objevila zvýšená buněčná vakuolizace v oblasti zona glomerulosa nadledvin. Nálezy byly zjištěny u zvířat léčených hydrochlorothiazidem, ale nikoli u zvířat, které dostávaly samotný aliskiren nebo placebo. Není prokázáno, že by tyto nálezy vzrůstaly u kombinace aliskiren/hydrochlorothiazid, protože se jen v minimální míře vyskytovaly u všech zvírat.

Studie u juvenilních zvířat

Studie toxicity opakovaného podávání byla provedena u juvenilních potkanů 8 dnů post-partum po dobu 4 týdnů při podávání dávek aliskirenu 30, 100 nebo 300 mg / kg / den. Byla pozorována vysoká akutní mortalita (do několika hodin) a závažná morbidita byla pozorována u dávek 100 a 300 mg / kg / den (2.3- a 6,8 - násobek maximální doporučené dávky pro člověka (MRHD) na základě mg / m² za předpokladu 60-ti kg hmotnosti dospělého pacienta) bez stanovení příčiny úmrtí a bez známek nebo prodromálních symptomů. Poměr smrtelné dávky 100 mg / kg / den a dávky bez pozorovaného nežádoucího účinku (NOAEL) 30 mg / kg / den je neočekávaně nízký.

Další studie toxicity po opakovaných dávkách byla provedena u juvenilních potkanů 14 dní post-partum po dobu 8 týdnů s dávkováním aliskirenu 30, 100 nebo 300 mg / kg / den. Zpožděná úmrtnost byla pozorována u dávky 300 mg / kg / den (8,5-násobek MRHD na základě mg / m² za předpokladu 60-ti kg hmotnosti dospělého pacienta), bez stanovené příčiny úmrtí.

U přežívajících juvenilních potkanů nebyl pozorován žádný efekt na chování nebo reprodukci.

Plazmatická expozice aliskirenu (AUC) u potkanů starých 8 dnů byla téměř 4-krát vyšší, než u potkanů starých 14 dnů u dávky 100 mg / kg / den. Expozice aliskirenu v plazmě u potkanů starých 14 dnů byla 85- a 387- krát vyšší než u dospělých potkanů starých 64 dnů.

Studie jednorázového podání byla provedena u juvenilních potkanů starých 14, 21, 24, 28, 31 nebo 36 dnů post-partum. Nebyla pozorována úmrtnost nebo významná toxicita. Plazmatická expozice byla přibližně 100- krát vyšší u potkanů starých 14 dnů a 3- krát vyšší u potkanů starých 21 dnů než u dospělých potkanů.

K ověření vztahů mezi věkem, expozicí aliskirenu a zrání exprese MDR1 a OATP2 u potkanů byla provedena mechanistická studie. Výsledky ukázaly, že vývojové změny expozice aliskirenu korelují s ontogenezí zrání transportéru v jejunu, játrech, ledvinách a mozku.

Farmakokinetika aliskirenu byla hodnocena u potkanů starých 8 až 28 dnů po intravenózním podání aliskirenu 3 mg / kg. Clearance aliskirenu vzrůstá v závislosti na věku. Clearance u potkanů starých 8 nebo 14 dnů byl podobná, ale v tomto věku představovala clearance jen asi 23% clearance potkanů starých 21 dnů a 16% clearance potkanů starých 28 dní.

Tyto studie ukazují, že nadměrná expozice aliskirenu (> 400-krát vyšší u 8 dní starých potkanů ve srovnání s dospělými potkany) a vysoká akutní toxicita u juvenilních potkanů je způsobena nezralým MDR1, což naznačuje, že u pediatrických pacientů s nezralým MDR1 existuje potenciál pro nadměrnou expozici aliskirenu (viz body 4.2, 4.3 a 5.2).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg potahované tablety Jádro tablety:

Mikrokrystalická celulosa Krospovidon Monohydrát laktosy Pšeničný škrob Povidon

Magnesium-stearát

Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Mastek

Potahová vrstva:

Mastek

Hypromelosa

Makrogol

Oxid titaničitý (E171)

Rasilez HCT 150 mg/25 mg potahované tablety Jádro tablety:

Mikrokrystalická celulosa Krospovidon Monohydrát laktosy Pšeničný škrob Povidon

Magnesium-stearát

Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Mastek

Potahová vrstva:

Mastek

Hypromelosa

Makrogol

Oxid titaničitý (E171)

Červený oxid železitý (E172)

Žlutý oxid železitý (E172)

Rasilez HCT 300 mg/12,5 mg potahované tablety Jádro tablety:

Mikrokrystalická celulosa Krospovidon Monohydrát laktosy Pšeničný škrob Povidon

Magnesium-stearát

Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Mastek

Potahová vrstva:

Mastek

Hypromelosa

Makrogol

Oxid titaničitý (E171)

Červený oxid železitý (E172)

Černý oxid železitý (E172)

Rasilez HCT 300 mg/25 mg potahované tablety Jádro tablety:

Mikrokrystalická celulosa Krospovidon Monohydrát laktosy Pšeničný škrob Povidon

Magnesium-stearát

Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Mastek

Potahová vrstva:

Mastek

Hypromelosa

Makrogol

Oxid titaničitý (E171)

Červený oxid železitý (E172)

Žlutý oxid železitý (E172)

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

2 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PA/Alu/PVC - Alu blistry:

Jedno balení obsahuje 7, 14, 28, 30, 50 nebo 56 tablet.

Vícečetné balení obsahuje 90 (3 balení po 30), 98 (2 balení po 49) nebo 280 (20 balení po 14) tablet.

PVC/polychlorotrifluoroetylén (PCTFE) - Alu blistry:

Jedno balení obsahuje 7, 14, 28, 30, 50, 56, 90 nebo 98 tablet.

Jedno balení (jednodávkový, perforovaný blistr) obsahuje 56 x 1 tableta.

Vícečetné balení obsahuje 280 (20 balení po 14) tablet.

Vícečetné balení (jednodávkový, perforovaný blistr) obsahuje 98 (2 balení po 49 x 1) tableta.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení nebo síly.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Velká Británie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg potahované tablety EU/1/08/491/001 -020

Rasilez HCT 150 mg/25 mg potahované tablety EU/1/08/491/021 -040

Rasilez HCT 300 mg/12,5 mg potahované tablety EU/1/08/491/041 -060

Rasilez HCT 300 mg/25 mg potahované tablety EU/1/08/491/061-080

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 16. ledna 2009

Datum posledního prodloužení registrace: 16. ledna 2014

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

A.    VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C.    DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

Novartis Farma S.p.A.

Via Provinciale Schito 131 IT-80058 Torre Annunziata/NA Itálie

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis.

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE • Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti

Požadavky pro předkládání pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

•    Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

•    na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,

•    při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Použitelné do:

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Velká Británie

7 potahovaných tablet 14 potahovaných tablet 28 potahovaných tablet 30 potahovaných tablet 50 potahovaných tablet 56 potahovaných tablet 56 x 1 potahovaná tableta 90 potahovaných tablet 98 potahovaných tablet

c.s.:

Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Velká Británie

7 potahovaných tablet 14 potahovaných tablet 28 potahovaných tablet 30 potahovaných tablet 50 potahovaných tablet 56 potahovaných tablet

c.s.:

Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Velká Británie

280 potahovaných tablet (20x14) 90 potahovaných tablet (3x30)

98 potahovaných tablet (2x49)

c.s.:

Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Velká Británie

98 potahovaných tablet (2x49) 280 potahovaných tablet (20x14) 90 potahovaných tablet (3x30)

c.s.:

Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg

Použitelné do:

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Velká Británie

7 potahovaných tablet 14 potahovaných tablet 28 potahovaných tablet 30 potahovaných tablet 50 potahovaných tablet 56 potahovaných tablet 56 x 1 potahovaná tableta 90 potahovaných tablet 98 potahovaných tablet

c.s.:

Rasilez HCT 150 mg/25 mg

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Velká Británie

7 potahovaných tablet 14 potahovaných tablet 28 potahovaných tablet 30 potahovaných tablet 50 potahovaných tablet 56 potahovaných tablet

c.s.:

Rasilez HCT 150 mg/25 mg

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Velká Británie

280 potahovaných tablet (20x14) 90 potahovaných tablet (3x30)

98 potahovaných tablet (2x49)

c.s.:

Rasilez HCT 150 mg/25 mg

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Velká Británie

98 potahovaných tablet (2x49) 280 potahovaných tablet (20x14) 90 potahovaných tablet (3x30)

c.s.:

Rasilez HCT 150 mg/25 mg

Použitelné do:

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Velká Británie

7 potahovaných tablet 14 potahovaných tablet 28 potahovaných tablet 30 potahovaných tablet 50 potahovaných tablet 56 potahovaných tablet 56 x 1 potahovaná tableta 90 potahovaných tablet 98 potahovaných tablet

c.s.:

Rasilez HCT 300 mg/12,5 mg

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Velká Británie

7 potahovaných tablet 14 potahovaných tablet 28 potahovaných tablet 30 potahovaných tablet 50 potahovaných tablet 56 potahovaných tablet

c.s.:

Rasilez HCT 300 mg/12,5 mg

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Velká Británie

280 potahovaných tablet (20x14) 90 potahovaných tablet (3x30)

98 potahovaných tablet (2x49)

c.s.:

Rasilez HCT 300 mg/12,5 mg

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Uchovávejte v původním obalu. aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Velká Británie