SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

PŘÍLOHA I

Rasagilinum ratiopharm 1 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje 1 mg rasagilinum (ve formě mesilátu). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta

Bílé až krémově zbarvené kulaté ploché tablety se zkosenými hranami a vtlačenými nápisy „GIL“ a „1“ na jedné straně a s druhou stranou hladkou.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Rasagilinum ratiopharm je indikován pro léčbu idiopatické Parkinsonovy nemoci (PN) v monoterapii (bez přípravku levodopa) nebo jako součást kombinované léčby (s přípravkem levodopa) u těch pacientů, u nichž ke konci intervalu mezi dávkami dochází k výkyvům.

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování

Rasagilin se podává perorálně, v dávce 1 mg jednou denně s přípravkem levodopa nebo bez něho. Může být podáván s jídlem nebo nalačno.

Starší pacienti: U starších pacientů není třeba měnit dávku.

Pediatrická populace: Rasagilinum ratiopharm se nedoporučuje podávat dětem a mladistvým do 18 let vzhledem k nedostatečným údajům o bezpečnosti a účinnosti.

Pacienti s poškozením jater: Podávání rasagilinu je kontraindikováno u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.3). U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater nemá být rasagilin podáván. Při zahájení léčby rasagilinem u pacientů s mírnou poruchou funkce jater je třeba opatrnosti. Pokud dojde u pacientů k progresi z mírné poruchy funkce jater na středně těžkou poruchu funkce jater, je třeba rasagilin vysadit (viz bod 4.4.).

Pacienti s poškozením ledvin: U pacientů s poškozením ledvin není třeba měnit dávku.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku (viz bod 6.1).

Souběžná léčba jinými inhibitory monoaminooxidázy (MAO) (včetně léčivých a přírodních přípravků dostupných bez lékařského předpisu, např. třezalková nať) nebo petidinem (viz bod 4.5). Mezi vysazením rasagilinu a zahájením léčby inhibitory MAO nebo petidinem musí uplynout nejméně 14 dní.

Rasagilin je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Je třeba vyvarovat se současného podávání rasagilinu a fluoxetinu nebo fluvoxaminu (viz bod 4.5). Mezi vysazením fluoxetinu a zahájením léčby rasagilinem by mělo uplynout nejméně pět týdnů. Mezi vysazením rasagilinu a zahájením léčby fluoxetinem nebo fluvoxaminem by mělo uplynout nejméně 14 dní.

U pacientů léčených agonisty dopaminu a/nebo dopaminergní terapií se mohou vyskytnout impulzivní poruchy (ICD). Podobná hlášení ICD byla obdržena po uvedení rasagilinu na trh. Pacienti by měli být pravidelně sledováni pro výskyt impulzivní poruchy. Pacienti a ošetřovatelé by měli být seznámeni s behaviorálními symptomy impulzivních poruch, které byly pozorovány při léčbě rasagilinem, včetně případů kompulzí, obsesivních myšlenek, patologického hráčství, zvýšeného libida, hypersexuality, impulzivního chování a kompulzivního utrácení a nakupování.

Vzhledem k tomu, že rasagilin zesiluje účinky levodopy, mohou být zvýšeny nežádoucí účinky levodopy a může dojít k exacerbaci preexistující dyskineze. Snížení dávky levodopy může tento účinek zlepšit.

Byly hlášeny hypotenzní účinky při souběžném podávání rasagilinu s levodopou. Pacienti s Parkinsonovou chorobou jsou mimořádně citliví na výskyt nežádoucího účinku hypotenze kvůli již existujícímu způsobu držení těla.

Nedoporučuje se současné podávání rasagilinu spolu s dextrometorfanem nebo sympatomimetiky, které jsou například obsaženy v přípravcích pro dekongesci nosní a ústní sliznice, nebo s léčivými přípravky proti nachlazení obsahujícími efedrin nebo pseudoefedrin (viz bod 4.5).

Výskyt případů melanomu během programu klinického vývoje vzbudil podezření o možné spojitosti s rasagilinem. Shromážděná data ukazují, že vyšší riziko rakoviny kůže (ne pouze melanomu) souvisí s Parkinsonovou nemocí a nikoli s nějakými určitými léčivými přípravky. Podezřelé kožní léze by měly být zhodnoceny odborníkem.

Při zahájení léčby přípravkem rasagilin u pacientů s mírnou poruchou funkce jater je třeba opatrnosti. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater nemá být rasagilin podáván. Pokud dojde u pacientů k progresi z mírné poruchy funkce jater na středně těžkou poruchu funkce jater, je třeba rasagilin vysadit (viz bod 5.2).

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Je známo mnoho interakcí mezi neselektivními inhibitory MAO a ostatními léčivými přípravky.

Rasagilin nesmí být podáván v kombinaci s jinými inhibitory MAO (včetně léčivých a přírodních přípravků dostupných bez lékařského předpisu, např. třezalková nať), protože zde existuje riziko neselektivní inhibice MAO, která může vést k hypertenzní krizi (viz bod 4.3).

Byly hlášeny závažné nežádoucí účinky při souběžném podávání petidinu a inhibitorů MAO, včetně jiného selektivního MAO-B inhibitoru. Souběžné podávání rasagilinu a petidinu je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Existují hlášení o interakcích léčivých přípravků pozorovaných při současném podávání inhibitorů MAO a sympatomimetik. Proto, s ohledem na MAO inhibiční aktivitu rasagilinu, se nedoporučuje současné podávání rasagilinu a sympatomimetik, jako například přípravků pro dekongesci nosní a ústní sliznice nebo léčivých přípravků proti nachlazení obsahující efedrin nebo pseudoefedrin (viz bod 4.4).

Existují hlášení o interakcích léčivých přípravků pozorovaných při současném podávání dextrometorfanu a neselektivních inhibitorů MAO. Proto, s ohledem na MAO inhibiční aktivitu rasagilinu, se nedoporučuje současné podávání rasagilinu a dextrometorfanu (viz bod 4.4).

Je třeba se vyvarovat současného podávání rasagilinu a fluoxetinu nebo fluvoxaminu (viz bod 4.4).

Současné podávání rasagilinu a selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI)/ selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI) v klinických studiích viz bod 4.8.

Závažné nežádoucí účinky byly hlášeny při současném podávání SSRI, SNRI, tricyklických i tetracyklických antidepresiv a inhibitorů MAO. Proto, s ohledem na MAO inhibiční aktivitu rasagilinu, by antidepresiva měla být podávána s opatrností.

U pacientů s Parkinsonovou nemocí, kterým byla dlouhodobě podávána levodopa jako součást kombinované terapie, nebyly pozorovány žádné klinicky významné účinky léčby přípravkem levodopa na clearanci rasagilinu.

Studie metabolismu in vitro ukázaly, že cytochrom P450 1A2 (CYP1A2) je hlavním enzymem, který odpovídá za metabolismus rasagilinu. Současné podávání rasagilinu a ciprofloxacinu (inhibitor CYP1A2) zvýšilo plochu pod křivkou koncentrace (AUC) rasagilinu o 83%. Současné podávání rasagilinu a teofylinu (substrát CYP1A2) nemělo vliv na farmakokinetiku žádné z těchto látek. Silné inhibitory CYP1A2 mohou tedy měnit plazmatické hladiny rasagilinu a je třeba je podávat opatrně.

Existuje riziko, že plazmatické hladiny rasagilinu u pacientů - kuřáků by mohly být sníženy v důsledku indukce metabolizujícího enzymu CYP1A2.

Studie in vitro ukázaly, že rasagilin v koncentraci 1^g/ml (odpovídá hladině 160krát vyšší než je průměr hladin C_max ~ 5,9-8,5 ng/ml u pacientů s Parkinsonovou nemocí po několikerém opakovaném podání dávky 1 mg rasagilinu) nezpůsoboval inhibici izoenzymů cytochromu P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 a CYP4A. Tyto výsledky naznačují, že je nepravděpodobné, že terapeutické koncentrace rasagilinu budou způsobovat klinicky významné interference se substráty uvedených enzymů.

Souběžné podávání rasagilinu a entakaponu zvýšilo clearanci rasagilinu po perorálním podání o 28%.

Interakce mezi tyraminem a rasagilinem: Výsledky pěti pokusných studií s podáváním tyraminu (u dobrovolníků a pacientů s Parkinsonovou nemocí) spolu s výsledky domácího monitorování krevního tlaku po jídle (u 464 pacientů léčených dávkou 0,5 nebo 1 mg/den rasagilinu nebo placeba jako kombinované terapie s podáváním přípravku levodopa po dobu šesti měsíců bez omezení příjmu tyraminu) a skutečnost, že nebyly hlášeny žádné interakce mezi tyraminem a rasagilinem v průběhu klinických studií prováděných bez omezení příjmu tyraminu, ukazují, že rasagilin lze bezpečně užívat bez omezení příjmu tyraminu ve stravě.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Nejsou k dispozici klinické údaje o podávání rasagilinu během těhotenství. Studie na zvířatech nenaznačují přímé ani nepřímé škodlivé účinky na průběh těhotenství, embryonální/fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj ( viz bod 5.3). Při předepisování těhotným ženám je nutno postupovat opatrně.

Experimentální údaje naznačují, že rasagilin způsobuje inhibici sekrece prolaktinu a může tedy laktaci inhibovat.

Není známo, zda je rasagilin vylučován do mateřského mléka. Při podávání rasagilinu kojící matce je třeba opatrnosti.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny.

Pacienti by měli být upozorněni na to, že by neměli obsluhovat nebezpečné stroje včetně motorových vozidel do té doby, než se ujistí, že na ně Rasagilinum ratiopharm nemá nepříznivý vliv.

4.8 Nežádoucí účinky

V rámci klinického programu s podáváním rasagilinu bylo léčeno rasagilinem celkem 1361 pacientů po dobu 3076,4 pacientoroků. V rámci randomizovaných dvojitě zaslepených klinických studií kontrolovaných placebem bylo léčeno rasagilinem v dávce 1 mg/den 529 pacientů po dobu 212 pacientoroků a 539 pacientům bylo podáváno placebo po dobu 213 pacientoroků.

Monoterapie

Níže uvedený seznam obsahuje nežádoucí účinky, které byly hlášeny s vyšší incidencí ve studiích kontrolovaných placebem u pacientů, kterým byl podáván rasagilin v dávce 1 mg/den (skupina s podáváním rasagilinu n=149, skupina s podáváním placeba n=151). Nežádoucí účinky s nejméně 2% rozdílem oproti placebu jsou označeny kurzívou. V závorce je uvedena incidence nežádoucích účinků (% pacientů) při porovnání: rasagilin oproti placebu.

Nežádoucí účinky jsou hodnoceny jako četnost s využitím následujících konvencí: velmi časté (>1/10) časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1000 až <1/100), vzácné (>1/10000 až <1/1000), velmi vzácné (<1/10000).

Kombinovaná terapie

Nežádoucí účinky zařazené do níže uvedeného seznamu byly hlášeny s vyšší incidencí ve studiích kontrolovaných placebem u pacientů, kterým byl podáván rasagilin v dávce 1 mg/den (skupina s podáváním rasagilinu n=380, skupina s podáváním placeba n=388). V závorkách je uvedena incidence nežádoucích účinků (% pacientů) při porovnání: rasagilin oproti placebu.

Nežádoucí účinky s nejméně 2% rozdílem oproti placebu jsou označeny kurzívou.

Nežádoucí účinky jsou hodnoceny jako četnost s využitím následujících konvencí: velmi časté (>1/10) časté (>1/100, <1/10), méně časté (>1/1000, <1/100), vzácné (>1/10000, <1/1000), velmi vzácné (<1/10000).

U Parkinsonovy choroby se mohou vyskytovat halucinace a zmatenost. Tyto příznaky byly v rámci postmarketingového sledování pozorovány také u pacientů s Parkinsonovou chorobou, kteří byli léčeni rasagilinem.

Je známo, že při současném podávání SSRI, SNRI, tricyklických i tetracyklických antidepresiv a inhibitorů MAO dochází k výskytu závažných nežádoucích účinků. Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů léčených současně antidepresivy/SNRI a rasagilinem hlášeny případy serotoninového syndromu spojeného s agitovaností, zmateností, rigiditou, pyrexií a myoklonem.

V klinických studiích bylo vyloučeno současné podávání fluoxetinu nebo fluvoxaminu s rasagilinem, ale bylo umožněno podávání rasagilinu a následujících antidepresiv v těchto dávkách: amitriptylin <

50 mg/den, trazodon < 100 mg/den, citalopram < 20 mg/den, sertralin < 100 mg/den a paroxetin < 30

mg/den. V klinických studiích s rasagilinem nebyl zaznamenán žádný případ výskytu serotoninového syndromu při současném podávání rasagilinu a tricyklických antidepresiv 115 pacientům ani při současném podávání rasagilinu a SSRI/SNRI 141 pacientům.

Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy zvýšeného krevního tlaku, včetně vzácného výskytu hypertenzní krize, u pacientů užívajících rasagilin, přičemž tyto příhody měly souvislost s požitím neznámého množství potraviny bohaté na tyramin.

Byly hlášeny případy lékových interakcí při současném podávání inhibitorů MAO a sympatomimetik. Po uvedení přípravku na trh byl hlášen jeden případ zvýšení krevního tlaku u pacienta, který používal oční vazokonstringens tetryzolin-hydrochlorid současně s rasagilinem.

Impulzivní poruchy

U pacientů léčených agonisty dopaminu a/nebo dopaminergní terapií se může vyskytnout patologické hráčství, zvýšené libido, hypersexualita, kompulzivní utrácení a nakupování, přejídání se a neovladatelné nutkání k jídlu. Podobné schéma impulzivních poruch bylo hlášeno po uvedení rasagilinu na trh, jež také obsahovalo kompulze, obsesivní myšlenky a impulzivní chování (viz bod 4.4).

4.9 Předávkování

Symptomy zaznamenané po předávkování přípravkem Rasagilinum ratiopharm v dávkách v rozmezí 3 - 100 mg: dysforie, hypománie, hypertenzní krize a serotoninový syndrom

Předávkování může být spojeno s významnou inhibici MAO-A i MAO-B. Ve studii s podáním jediné dávky byla zdravým dobrovolníkům podána dávka 20 mg/den a v desetidenní studii byla zdravým dobrovolníkům podávána dávka 10 mg/den. Nežádoucí účinky byly mírného nebo středního stupně a nesouvisely s léčbou rasagilinem. Při studii se zvyšováním dávek u pacientů s dlouhodobým podáváním přípravku levodopa a podáváním rasagilinu v dávce 10 mg/den byly hlášeny kardiovaskulární nežádoucí účinky (včetně hypertenze a posturální hypotenze), které zmizely po vysazení léčby. Tyto symptomy mohou být podobné příznakům pozorovaným po podávání neselektivních inhibitorů MAO.

Specifické antidotum neexistuje. V případě předávkování je třeba pacienty sledovat a zahájit vhodnou symptomatickou a podpůrnou léčbu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiparkinsonika, inhibitory monoaminooxidázy B, ATC kód: N04BD02

Mechanismus účinku:

Prokázalo se, že rasagilin je silným ireverzibilním selektivním inhibitorem MAO-B, který může způsobit zvýšení extracelulárních hladin dopaminu ve striatu. Zvýšená hladina dopaminu a následné zvýšení dopaminergní aktivity pravděpodobně zprostředkovávají příznivé účinky rasagilinu, které byly pozorovány u modelů dopaminergní motorické dysfunkce.

1-aminoindan je aktivním hlavním metabolitem a není inhibitorem MAO-B.

Klinické studie:

Účinnost rasagilinu byla zjištěna ve třech studiích: ve studii I při monoterapii a ve studiích II a III při kombinované léčbě s podáváním levodopy.

Monoterapie:

Ve studii I bylo 404 pacientů náhodně zařazeno tak, aby dostávali placebo (138 pacientů), rasagilin v dávce 1 mg/den (134 pacientů) nebo rasagilin v dávce 2 mg/den (132 pacientů) a podávání trvalo 26 týdnů, bez aktivního komparátoru.

V    této studii byla hlavním měřítkem účinnosti změna celkového skóre oproti původní hodnotě na stupnici Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS, části I-III). Rozdíl mezi průměrnou změnou při porovnání základní hodnoty a hodnoty po 26 týdnech/při ukončení (LOCF, Last Observation Carried Forward) byl statisticky významný (UPDRS, části I-III: pro dávku rasagilinu 1 mg při porovnání s placebem - 4,2, 95% interval spolehlivosti [-5,7, -2,7]; p<0,0001, pro dávku rasagilinu 2 mg při porovnání s placebem - 3,6, 95% interval spolehlivosti [-5,0, -2,1]; p<0,0001), UPDRS Motor, část II: pro dávku rasagilinu 1 mg při porovnání s placebem -2,7, 95% CI [-3,87, -1,55], p<0,0001; pro dávku rasagilinu 2 mg při porovnání s placebem -1,68, 95% CI [-2,85, -0,51], p=0,0050). Efekt byl zřejmý, i když nedosahoval výrazných hodnot u této populace pacientů s mírným onemocnění. Byl zřejmý signifikantní a přínosný efekt v kvalitě života (jak bylo zhodnoceno stupnicí PD-QUALIF).

Kombinovaná terapie:

Ve studii II byli pacienti náhodně zařazeni tak, aby dostávali placebo (229 pacientů) nebo rasagilin v dávce 1 mg/den (231 pacientů) nebo inhibitor katechol-O-methyltransferázy (COMT), entakapon, v dávce 200 mg spolu s naplánovanými dávkami preparátu levodopa (LD)/inhibitoru dekarboxylázy (227 pacientů), po dobu 18 týdnů. Ve studii III byli pacienti náhodně zařazeni tak, aby dostávali placebo (159 pacientů), rasagilin v dávce 0,5 mg/den (164 pacientů) nebo rasagilin v dávce 1 mg/den (149 pacientů). Podávání trvalo 26 týdnů.

V    obou studiích byla primárním měřítkem účinnosti změna ze základní hodnoty na nástup účinku léčby, zjištěná porovnáním průměrného počtu hodin, strávených během dne ve stavu „OFF“ (zjištěná pomocí „čtyřiadvacetihodinového“ domácího deníku, vyplňovaného 3 dny před každou hodnotící kontrolou).

Ve studii II byl průměrný rozdíl v počtu hodin, strávených během dne ve stavu „OFF“ při porovnání s placebem -0,78 h, 95% interval spolehlivosti [-1,18, -0,39], p=0,0001. Průměrný pokles celkové denní doby ve stavu OFF byl podobný ve skupině s podáváním entakaponu (-0,80h, 95% interval spolehlivosti [-1,20, -0,41], p<0,0001) a ve skupině s podáváním rasagilinu v dávce 1 mg. Ve studii III byl průměrný rozdíl v porovnání s placebem -0,94h, 95% interval spolehlivosti [-1,36, -0,51], p<0,0001. Bylo rovněž zjištěno statisticky významné zlepšení oproti placebu ve skupině s podáváním rasagilinu v dávce 0,5 mg, toto zlepšení však bylo menší. Váha výsledků pro primární cíl („endpoint“) při zjišťování účinnosti byla potvrzena v dalších statistických modelech a byla prokázána ve třech kohortách (ITT, per protocol a pacienti, kteří dokončili studii).

Mezi sekundární měřítka účinnosti patří celkové vyhodnocení zlepšení vyšetřujícím, skóre na dílčí stupnici Activities of Daily Living (ADL) při stavu OFF a stupnici pro vyhodnocení motorických funkcí UPDRS při stavu ON. Ve srovnání s placebem přinášel rasagilin statisticky významné zlepšení.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce: Rasagilin je rychle absorbován a dosahuje maximální plazmatické koncentrace (C_max) přibližně za 0,5 hodiny. Absolutní biologická dostupnost po podání jedné dávky rasagilinu je přibližně 36%.

Potrava nemá vliv na Tmax rasagilinu, přestože v případě, že je lék užíván spolu s tučným jídlem, je C_max snížena přibližně o 60% a expozice (AUC) snížena přibližně o 20%. Protože AUC není podstatně narušena, lze rasagilin podávat s jídlem i nalačno.

Distribuce: Střední distribuční objem po podání jediné intravenózní dávky rasagilinu je 243 l. Vazba na plazmatické proteiny po jediné perorální dávce rasagilinu značeného ¹⁴C je přibližně 60 až 70%.

Metabolismus: Rasagilin před exkrecí prochází téměř úplnou biotransformací v játrech. Metabolismus rasagilinu postupuje dvěma hlavními cestami: N-dealkylace a/nebo hydroxylace, kterými vzniká: 1-aminoindan, 3-hydroxy-N-propargyl-1 aminoindan a 3-hydroxy-1-aminoindan. Pokusy in vitro ukazují, že obě cesty metabolismu rasagilinu jsou závislé na systému cytochromu P450, přičemž hlavním izoenzymem, který se účastní metabolismu rasagilinu, je CYP1A2. Bylo rovněž zjištěno, že konjugace rasagilinu a jeho metabolitů je hlavní metabolickou eliminační cestou, kterou vznikají glukuronidy.

Exkrece: Po perorálním podání rasagilinu značeného ¹⁴C dochází k eliminaci na prvním místě prostřednictvím moči (62,6%) a na druhém místě stolicí (21,8%), přičemž celkově se zregeneruje 84,4 % dávky za období 38 dní. Méně než 1% rasagilinu se vyloučí močí v nezměněné podobě.

Linearita/nelinearita: Farmakokinetika rasagilinu je při dávce v rozmezí 0,5-2 mg lineární. Jeho koncový poločas je 0,6-2 hodiny.

Charakteristika při podávání pacientům

Pacienti s poškozením jater: U pacientů s mírným poškozením jater se hodnota AUC zvýšila o 80 % a hodnota C_max se zvýšila o 38 %. U pacientů s poškozením jater středního stupně se hodnota AUC zbýšila o 568 % a hodnota C_max o 83 % (viz bod 04).

Pacienti s poškozením ledvin: Farmakokinetické vlastnosti rasagilinu u pacientů s mírným (CLcr 5080 ml/min) poškozením ledvin a poškozením ledvin středního stupně (CLcr 30-49 ml/min) byly podobné jako u zdravých osob.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání a reprodukční toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Rasagilin nemá genotoxický potenciál in vivo a v některých in vitro systémech používajících bakterie nebo hepatocyty. Při metabolické aktivaci rasagilin způsoboval zvýšení chromozomových aberací při koncentracích s nadměrnou cytotoxicitou, které při použití v klinických podmínkách nejsou dosažitelné.

Rasagilin nebyl karcinogenní u krys při systémové expozici dosahující 84-339-ti násobku předpokládané plazmatické expozice u lidí při dávce 1 mg/den. U myší byl pozorován zvýšený výskyt kombinovaných bronchiolárních/alveolárních adenomů a/nebo karcinomů při systémových expozicích dosahujících 144-213-ti násobků předpokládané plazmatické expozice u lidí při dávce 1 mg/den.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Mannitol Kukuřičný škrob Předbobtnaný kukuřičný škrob Bezvodý koloidní oxid křemičitý Kyselina stearová Mastek

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se

6.3    Doba použitelnosti

Blistry: 3 roky Lahvičky: 3 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25°C.

6.5    Druh obalu a velikost balení

Blistry: Blistry hliník/ hliník, obsahující 7, 10, 28, 30, 100 nebo 112 tablet.

Perforované jednodávkové blistry hliník/ hliník, obsahující 10 x 1, 30 x 1 a 100 x 1 tabletu. Lahvičky: Bílé lahvičky z vysokodenzního polyetylenu s víčkem zabezpečeným proti otevření dětmi nebo bez tohoto zabezpečení, obsahující 30 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva B.V.

Swensweg 5 2031 GA Haarlem Nizozemsko

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/14/977/001-010

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: DD. měsíc RRRR

10.    DATUM REVIZE TEXTU MM.RRRR

Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropská agentura pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/.

PŘÍLOHA II

A.    VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C.    DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží

Teva Pharmaceuticals Europe B.V.

Swensweg 5 NL-2031 GA Haarlem Nizozemsko

Pliva Croatia Ltd.

Prilaz baruna Filipovica 25 10000 Zagreb Chorvatsko

Teva Operations Poland Sp.z o.o. ul. Mogilska 80 31-546 Krakow Polsko

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za propouštění dané šarže.

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis.

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE • Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti

Držitel rozhodnutí o registraci předkládá pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek v souladu s požadavky uvedenými v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a zveřejněném na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

•    Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

•    na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,

•    při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

Pokud se shodují data předložení aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR) a aktualizovaného RMP, je možné je předložit současně.

PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

Teva B.V.

2031 GA Haarlem Nizozemsko

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/14/977/001

EU/1/14/977/002

EU/1/14/977/003

EU/1/14/977/004

EU/1/14/977/005

EU/1/14/977/006

EU/1/14/977/008

EU/1/14/977/009

EU/1/14/977/010

13. ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

14. KLASIFIKACE PRO VYDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15. NÁVOD K POUŽITÍ

16.    INFORMACE V BRAILLOVE PÍSMU

Rasagilinum ratiopharm

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Rasagilinum ratiopharm 1 mg tablety rasagilinum

Teva B.V.

3. POUŽITELNOST

EXP {MM/RRRR}

4. ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

Teva B.V.

2031 GA Haarlem Nizozemsko

12. REGISTRAČNÍ CISLO(A)

EU/1/14/977/007

13. ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 15 NÁVOD K POUŽITÍ

Rasagilinum ratiopharm

Rasagilinum ratiopharm 1 mg tablety

Rasagilinum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informace dříve, než začnete tento přípravek užívat.

-    Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-    Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-    Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

-    Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete:

1.    Co je Rasagilinum ratiopharm a k čemu se používá

2.    Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Rasagilinum ratiopharm užívat

3.    Jak se Rasagilinum ratiopharm užívá

4. Možné nežádoucí účinky

5. Jak Rasagilinum ratiopharm uchovávat

6. Další informace

1. CO JE RASAGILINUM RATIOPHARM A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Rasagilinum ratiopharm se používá k léčbě Parkinsonovy nemoci. Může být užíván spolu s přípravkem levodopa (další přípravek používaný k léčbě Parkinsonovy nemoci) nebo bez něj.

U Parkinsonovy nemoci dochází v určitých oblastech mozku k úbytku buněk, které vytvářejí dopamin. Dopamin je látka přirozeně vznikající v mozku, která se podílí na řízení pohybu. Rasagilinum ratiopharm pomáhá zvýšit a udržet hladiny dopaminu v mozku.

2. ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE RASAGILINUM RATIOPHARM UŽÍVAT

Neužívejte Rasagilinum ratiopharm:

-    jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na rasagilin nebo na kteroukoliv další složku přípravku Rasagilinum ratiopharm.

-    jestliže máte závažné problémy s játry.

Neužívejte následující léčivé přípravky, pokud užíváte Rasagilinum ratiopharm:

-    inhibitory monoaminooxidázy (MAO) (např.k léčbě deprese nebo Parkinsonovy nemoci nebo

v jakékoli jiné indikaci), včetně léčivých a přírodních přípravků dostupných bez lékařského předpisu, např. třezalková nať.

-    petidin (silné analgetikum).

Než bude po vysazení přípravku Rasagilinum ratiopharm zahájeno podávání inhibitorů MAO nebo petidinu, musíte vyčkat nejméně 14 dní.

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Rasagilinum ratiopharm je zapotřebí:

-    jestliže máte mírné až středně závažné problémy s játry.

-    informujte svého lékaře o jakýchkoli podezřelých změnách kůže.

Děti

Podávání přípravku Rasagilinum ratiopharm se nedoporučuje u osob mladších 18 let.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky

Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval/a v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu nebo jestliže kouříte nebo hodláte přestat kouřit.

Poraďte se se svým lékařem, než začnete souběžně s přípravkem Rasagilinum ratiopharm užívat následující léky:

-    Některá antidepresiva (selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu, selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu, tricyklická nebo tetracyklická antidepresiva)

-    antibiotikum ciprofloxacin používané proti infekcím

-    přípravek proti kašli dextrometorfan

-    sympatomimetika obsažená například v očních kapkách, v přípravcích odstraňujících zduření a překrvení nosní a ústní sliznice a léčivé přípravky proti nachlazení obsahující efedrin nebo pseudoefedrin.

Je nutné vyhnout se užívání přípravku Rasagilinum ratiopharm souběžně s antidepresivy obsahujícími fluoxetin nebo fluvoxamin.

Než zahájíte užívání přípravku Rasagilinum ratiopharm, musíte vyčkat nejméně pět týdnů po vysazení fluoxetinu.

Než zahájíte po vysazení přípravku Rasagilinum ratiopharm užívání fluoxetinu nebo fluvoxaminu, musíte vyčkat nejméně 14 dní.

Informujte svého lékaře, pokud Vy nebo Vaše rodina/ošetřovatel u Vás zaznamenáte neobvyklé chování, při němž nemůžete odolat nutkání, naléhavým touhám a bažení provést je a které mají škodlivý nebo neblahý vliv na Vaše vlastní zájmy nebo zájmy jiných lidí. Jsou to takzvané impulzivní poruchy. U pacientů užívajících Rasagilinum ratiopharm a/nebo jiné přípravky k léčbě Parkinsonovy choroby bylo zaznamenáno chování jako nutkavé jednání, nutkavé myšlenky, patologické hráčství, nadměrné utrácení, impulzivní chování a abnormálně vysoká sexuální žádostivost nebo nárůst myšlenek na sex nebo pocity, že jste pozorováni. Váš lékař možná bude potřebovat upravit dávku nebo ukončit podávání přípravku.

Užívání přípravku Rasagilinum ratiopharm s jídlem a pitím

Rasagilinum ratiopharm se může užívat s jídlem nebo nalačno.

Těhotenství a kojení

Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Nebyly provedeny žádné studie sledující vliv tohoto přípravku na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Požádejte svého lékaře o radu dříve, než budete řídit nebo obsluhovat stroje.

3. JAK SE RASAGILINUM RATIOPHARM UŽÍVÁ

Vždy užívejte Rasagilinum ratiopharm přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý/á, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Obvyklá dávka přípravku Rasagilinum ratiopharm je jedna 1 mg tableta podaná ústy jednou denně. Rasagilinum ratiopharm se může užívat s jídlem nebo nalačno.

Jestliže jste užil/a více přípravku Rasagilinum ratiopharm, než jste měl/a

Pokud se domníváte, že jste užil/a příliš mnoho tablet přípravku Rasagilinum ratiopharm, ihned kontaktujte vašeho lékaře nebo lékárníka. Krabičku nebo lahvičku od přípravku Rasagilinum ratiopharm vezměte s sebou a ukažte ji lékaři nebo lékárníkovi.

Jestliže jste zapomněl/a užít Rasagilinum ratiopharm

Nezdvojujte následující dávku, abyste doplnil/a vynechanou dávku. Následující dávku si vezměte v obvyklou dobu.

Jestliže jste přestal/a užívat Rasagilinum ratiopharm

Nepřestávejte užívat přípravek Rasagilinum ratiopharm bez předchozí porady s lékařem.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4. MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i Rasagilinum ratiopharm nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

V placebem kontrolovaných klinických studiích byly hlášeny následující nežádoucí účinky:

Četnost možných nežádoucích účinků, které jsou uvedeny níže, je stanovena následujícím způsobem:

•    velmi časté (postihují více než 1 pacienta z 10)

•    časté (postihují 1 až 10 pacientů ze 100)

•    méně časté (postihují 1 až 10 pacientů z 1000)

•    vzácné (postihují 1 až 10 pacientů z 10 000)

•    velmi vzácné (postihují méně než 1 pacienta z 10 000)

•    není známo (četnost nelze z dostupných údajů určit)

Velmi časté:

-    abnormální pohyby (dyskineze)

-    bolesti hlavy

Časté:

-    bolesti břicha

-    pády

-    alergie

-    horečka

-    chřipka

-    celkový pocit nemoci (malátnost)

-    bolesti šíje

-    bolesti na hrudi (angina pectoris)

-    nízký krevní tlak při vstávání do vzpřímené polohy s příznaky jako závrať/točení hlavy (ortostatická hypotenze)

-    snížená chuť k j ídlu

-    zácpa

-    sucho v ústech

-    nevolnost a zvracení

-    plynatost

-    abnormální výsledky krevních testů (leukopenie)

-    bolesti kloubů (artralgie)

-    bolesti svalů a kostí

-    záněty kloubů (artritida)

-    poruchy citlivosti a svalová slabost v oblasti ruky (syndrom karpálního tunelu)

-    snížení hmotnosti

-    neobvyklé sny

-    potíže s koordinací svalů (poruchy rovnováhy)

-    deprese

-    závratě (vertigo)

-    déletrvající svalové kontrakce/ stahy (dystonie)

-    rýma (rinitida)

-    podráždění kůže (dermatitida)

-    kožní vyrážka

-    zarudnutí očních spojivek (konjunktivitida)

-    nucení na močení

Méně časté:

-    mozková mrtvice (cévní mozková příhoda)

-    srdeční záchvat (infarkt myokardu)

-    tvoření puchýřků na kůži (vezikulobulózní vyrážka)

V placebem kontrolovaných klinických studiích byl přibližně u 1% pacientů hlášen karcinom kůže. Nicméně, vědecké výzkumy dokazují, že vyšší riziko rakoviny kůže (ne pouze melanomu) souvisí s Parkinsonovou nemocí a nikoli s nějakými určitými léčivými přípravky. Podezřelé kožní změny musíte konzultovat se svým lékařem.

Parkinsonova choroba je spojována s příznaky halucinací a zmatenosti. Tyto příznaky byly v rámci postmarketingového sledování pozorovány také u pacientů s Parkinsonovou chorobou, kteří byli léčeni přípravkem Rasagilinum ratiopharm.

Byly zaznamenány případy pacientů, užívajících jeden nebo více přípravků k léčbě Parkinsonovy choroby, kteří nebyli schopni odolat nutkání, naléhavým touhám a pokušení vykonat čin, který by mohl být škodlivý pro ně samotné nebo pro jiné. Jsou to takzvané impulzivní poruchy. U pacientů užívajících Rasagilinum ratiopharm a/nebo jiné přípravky k léčbě Parkinsonovy choroby byly zaznamenány:

- Nutkavé myšlenky nebo nutkavé jednání.

-    Silný podnět nadměrně hazardně hrát navzdory závažným osobním nebo rodinným následkům.

-    Změněný nebo zvýšený sexuální zájem a chování s podstatným zájmem vůči sobě nebo jiným,

např. zvýšená sexuální žádostivost.- Neovladatelné nadměrné nakupování nebo utrácení.

Informujte svého lékaře, pokud se setkáte s některým z těchto chování; budete probírat způsoby zvládnutí nebo omezení těchto příznaků.

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

5.    JAK RASAGILINUM RATIOPHARM UCHOVÁVAT

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

Přípravek Rasagilinum ratiopharm nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na krabičce, lahvičce nebo blistru. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte při teplotě do 25°C.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu.

Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6.    DALŠÍ INFORMACE

Co Rasagilinum ratiopharm obsahuje

-    Léčivou látkou je rasagilin. Jedna tableta obsahuje 1 mg rasagilinu (ve formě mesilátu).

-    Pomocnými látkami jsou mannitol, bezvodý koloidní oxid křemičitý, kukuřičný škrob, předbobtnaný kukuřičný škrob, kyselina stearová, mastek

Jak Rasagilinum ratiopharm vypadá a co obsahuje toto balení

Rasagilinum ratiopharm jsou bílé až krémově zbarvené kulaté ploché tablety se zkosenými hranami, s vyraženým „GIL“ a „1“ na jedné straně a hladké na druhé straně.

Tablety se dodávají v blistrech obsahujících 7, 10, 28, 30, 100 a 112 tablet, v perforovaných jednodávkových blistrech obsahujících 10 x 1, 30 x 1 a100 x 1 tabletu nebo v lahvičkách obsahujících 30 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

Teva Operations Poland Sp.z o.o. ul. Mogilska 80,

31-546 Krakow,

Polsko

ELXába Teva E^Mg A.E. Tqk +30 210 72 79 099	Osterreich ratiopharm Arzneimittel Vertriebs GmbH Tel: +43 1 97007 0
Espaňa Laboratories Davur, S.L.U. Tél: +34 91 387 32 80	Polska Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 345 93 00
France Teva Santé Tél: +33 1 55 91 7800	Portugal Teva Pharma - Produtos Farmaceuticos Lda Tel: +351 21 476 75 50
Hrvatska Pliva Hrvatska d.o.o Tel: + 385 1 37 20 000	Románia Teva Pharmaceuticals S.R.L Tel: +4021 230 6524
Ireland Teva Pharmaceuticals Ireland Tel: +353 51 321 740	Slovenija Pliva Ljubljana d.o.o. Tel: +386 1 58 90 390
Island Vistor Simi: +354 535 7000	Slovenská republika Teva Pharmaceuticals Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 5726 7911
Italia Teva Italia S.r.l. Tel: +39 028 917 981	Suomi/Finland ratiopharm Oy Puh/Tel: +358 20 180 5900
Kórcpog Teva ETLág A.E., ETLáSa Tn^: +30 210 72 79 099	Sverige Teva Sweden AB Tel: +46 42 12 11 00
Latvija Sicor Biotech filiale Latvija Tel: +371 67 323 666	United Kingdom Teva UK Limited Tel: +44 1977 628 500
Belgie/Belgique/Belgien Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG Tel/Tél: +32 3 820 73 73	Lietuva UAB “Sicor Biotech” Tel: +370 5 266 02 03

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci Tato příbalová informace byla naposledy schválena MM.RRRR.

29