SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

PŘÍLOHA I

Ranexa 375 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje ranolazinum 375 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta s prodlouženým uvolňováním.

Světle modrá oválná tableta, v níž je na jedné straně vyryto 375.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Přípravek Ranexa je indikován u dospělých jako přídavná terapie pro symptomatickou léčbu pacientů se stabilní anginou pectoris, u nichž je primární léčba přípravky proti angině pectoris (např. beta-blokátory a/nebo blokátory vápníkových kanálů) nedostatečně účinná nebo ji pacient nesnáší.

4.2    Dávkování a způsob podání

Pacienti by měli dostat příbalovou informaci a Bezpečnostní kartu pacienta a měli by být poučeni o tom, že je třeba, aby svoji Bezpečnostní kartu pacienta a seznam léků předkládali při každé návštěvě zdravotníka.

Dávkování

Ranexa je k dispozici ve formě 375mg, 500mg a 750mg tablet s prodlouženým uvolňováním.

Dospělí: Doporučená počáteční dávka přípravku Ranexa je 375 mg dvakrát denně. Po 2-4 týdnech se provádí titrace dávky na 500 mg dvakrát denně a v závislosti na pacientově odpovědi se dále titruje na doporučenou maximální dávku 750 mg dvakrát denně (viz bod 5.1).

Pokud se u pacienta vyskytnou nežádoucí příhody související s léčbou (např. závrať, nausea nebo zvracení), může být zapotřebí snížit titraci přípravku Ranexa na 500 mg nebo 375 mg dvakrát denně. Pokud příznaky po snížení dávky nevymizí, je třeba léčbu přerušit.

Konkomitantní léčba inhibitory CYP3A4 a P-glykoproteinu (P-gp): doporučuje se opatrně titrovat dávku u pacientů léčených středně silnými inhibitory CYP3A4 (např. diltiazemem, flukonazolem, erytromycinem) nebo inhibitory P-gp (např. verapamilem, cyklosporinem) (viz body 4.4 a 4.5).

Konkomitantní podávání silných inhibitorů CYP3A4 je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.5).

Poruchy činnosti ledvin: Doporučuje se opatrně titrovat dávku u pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou činnosti ledvin (clearance kreatininu 30-80 ml/min) (viz body 4.4, 4.8 a 5.2). Přípravek Ranexa je kontraindikován u pacientů se závažnou poruchou činnosti ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) (viz body 4.3 a 5.2).

Poruchy činnosti jater: Doporučuje se opatrně titrovat dávku u pacientů s mírnou poruchou činnosti jater (viz body 4.4 a 5.2). Přípravek Ranexa je kontraindikován u pacientů se středně závažnou nebo závažnou poruchou činnosti jater (viz body 4.3 a 5.2).

Starší osoby: Při titraci dávek u starších pacientů je třeba postupovat s obezřetností (viz bod 4.4). U starších osob může být zvýšena expozice ranolazinu vzhledem ke snížené funkci ledvin související s věkem (viz bod 5.2). Incidence nežádoucích účinků byla u starších osob vyšší (viz bod 4.8).

Nízká hmotnost: Incidence nežádoucích účinků byla u pacientů s nízkou hmotností (< 60 kg) vyšší. Při titraci dávek u pacientů s nízkou hmotností je třeba postupovat s obezřetností (viz body 4.4, 4.8 a 5.2).

Městnavé srdeční selhávání: při titraci dávek u pacientů se středně závažným až závažným městnavým srdečním selháváním (III.-IV. třída podle klasifikace NYHA) je třeba postupovat s obezřetností (viz body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost Ranexy u dětí mladších 18 let nebyla zjišťována. Nejsou dostupná žádná data. Způsob podání

Tablety Ranexa se polykají celé; nedrtí se, nelámou ani nežvýkají. Lze je užívat s jídlem nebo bez jídla.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Závažná porucha činnosti ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) (viz body 4.2 a 5.2).

Středně závažná nebo závažná porucha činnosti jater (viz body 4.2 a 5.2).

Konkomitantní podávání silných inhibitorů CYP3A4 (např. itrakonazolu, ketokonazolu, vorikonazolu, posakonazolu, inhibitorů proteázy HIV, klaritromycinu, telitromycinu, nefazodonu) (viz body 4.2 a 4.5).

Konkomitantní podávání antiarytmik třídy Ia (např. chinidinu) nebo třídy III (např. dofetilidu, sotalolu) s výjimkou amiodaronu.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

U pacientů, u nichž se předpokládá zvýšená expozice, je třeba při předepisování a zvyšování titrace ranolazinu postupovat opatrně:

•    Konkomitantní podávání středně silných inhibitorů CYP3A4 (viz body 4.2 a 4.5).

•    Konkomitantní podávání inhibitorů P-gp (viz body 4.2 a 4.5).

• Mírná porucha činnosti jater (viz body 4.2 a 5.2).

•    Mírná až středně závažná porucha činnosti ledvin (clearance kreatininu 30-80 ml/min) (viz body 4.2, 4.8 a 5.2).

•    Starší osoby (viz body 4.2, 4.8 a 5.2).

•    Pacienti s nízkou hmotností (< 60 kg) (viz body 4.2, 4.8 a 5.2).

•    Pacienti se středně těžkým až těžkým městnavým srdečním selháváním (III.-IV. třída podle klasifikace NYHA) (viz body 4.2 a 5.2).

U pacientů s kombinací těchto faktorů se předpokládá další zvyšování expozice. Je pravděpodobné, že se vyskytnou nežádoucí účinky závisející na dávce. Jestliže se přípravek Ranexa používá u pacientů, u kterých se vyskytuje kombinace několika těchto faktorů, je třeba často monitorovat nežádoucí účinky, a snížit dávku a přerušit léčbu, je-li třeba.

Riziko zvýšené expozice vedoucí k nežádoucím účinkům je v těchto různých podskupinách vyšší u pacientů bez aktivity CYP2D6 (slabí metabolizéři, SM) než u subjektů s metabolickou schopností CYP2D6 (extenzivní metabolizéři, EM) (viz bod 5.2). Výše uvedená bezpečnostní opatření vycházejí z rizika u pacientů typu CYP2D6 SM a jsou potřebná, pokud stav CYP2D6 není znám. U pacientů se stavem CYP2D6 EM je potřeba bezpečnostních opatření nižší. Pokud byl pacientův stav CYP2D6 stanoven jako EM (např. stanovením genotypu) nebo je z dřívějška známo, že je EM, lze přípravek

Ranexa s opatrností použít u těchto pacientů, pokud se u nich vyskytuje kombinace několika z výše uvedených rizikových faktorů.

Prodloužení QT: populační analýza kombinovaných dat pacientů a zdravých dobrovolníků prokázala, že směrnice vztahu koncentrace v plazmě a QTc byla odhadnuta na 2,4 ms na 1 000 ng/ml, což odpovídá přibližně zvýšení 2 až 7 ms v rozmezí plasmatické koncentrace pro dávku ranolazinu 500 až 1000 mg dvakrát denně. Proto je třeba dbát opatrnosti při léčbě pacientů s anamnézou vrozeného syndromu dlouhého QT intervalu nebo s rodinnou anamnézou tohoto syndromu, pacientů se známým získaným prodloužením QT intervalu a pacientů léčených přípravky ovlivňujícími QTc interval (viz též bod 4.5).

Interakce s jinými léčivými přípravky: předpokládá se, že podávání společně s induktory CYP3A4 způsobí neúčinnost. Přípravek Ranexa by se neměl používat u pacientů léčených induktory CYP3A4 (např. rifampicinem, fenytoinem, fenobarbitalem, karbamazepinem, třezalkou tečkovanou) (viz bod 4.5).

Poruchy činnosti ledvin: funkce ledvin se s věkem snižuje, a je proto důležité během léčby ranolazinem funkci ledvin pravidelně kontrolovat (viz body 4.2, 4.3, 4.8 a 5.2).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinky jiných léčivých přípravků na. ranolazin

Inhibitory CYP3A4 nebo P-gp: Ranolazin je substrátem cytochromu CYP3A4. Inhibitory CYP3A4 zvyšují koncentrace ranolazinu v plazmě. Možnost výskytu nežádoucích příhod závislých na dávce (např. nausea, závratě) se může také zvyšovat při zvýšených koncentracích v plazmě. Konkomitantní léčba ketokonazolem 200 mg dvakrát denně zvýšila při léčbě ranolazinem AUC ranolazinu o trojnásobek až 3,9násobek. Kombinace ranolazinu se silnými inhibitory CYP3A4 (např. itrakonazolem, ketokonazolem, vorikonazolem, posakonazolem, inhibitory proteázy HIV, klaritromycinem, telitromycinem, nefazodonem) je kontraindikována (viz bod 4.3). Grapefruitová šťáva je také silným inhibitorem CYP3A4.

Diltiazem (180 až 360 mg jednou denně), středně silný inhibitor CYP3A4, způsobuje zvýšení průměrných koncentrací ranolazinu v ustáleném stavu v závislosti na dávce o 1,5násobek až 2,4násobek. U pacientů léčených diltiazemem a jinými středně silnými inhibitory CYP3A4 (např. erytromycinem, flukonazolem) se doporučuje provádět titraci dávek přípravku Ranexa s opatrností. Může být zapotřebí snížit titraci přípravku Ranexa (viz body 4.2 a 4.4).

Ranolazin je substrátem pro P-gp. Inhibitory P-gp (např. cyklosporin, , verapamil) zvyšují hladiny ranolazinu v plazmě. Verapamil (120 mg třikrát denně) zvyšuje koncentrace ranolazinu v ustáleném stavu o 2,2násobek. U pacientů léčených inhibitory P-gp se doporučuje provádět titraci dávek přípravku Ranexa s opatrností. Může být zapotřebí snížit titraci přípravku Ranexa (viz body 4.2 a 4.4).

Induktory CYP3A4: Rifampicin (600 mg jednou denně) snižuje koncentrace ranolazinu v ustáleném stavu přibližně o 95 %. Po dobu, kdy jsou podávány induktory CYP3A4 (např. rifampicin, fenytoin, fenobarbital, karbamazepin, třezalka tečkovaná), je třeba se vystříhat zahájení léčby přípravkem Ranexa (viz bod 4.4).

Inhibitory CYP2D6: Ranolazin je částečně metabolizován CYP2D6; inhibitory tohoto enzymu tudíž mohou zvyšovat koncentrace ranolazinu v plazmě. Paroxetin, silný inhibitor CYP2D6, v dávce 20 mg jednou denně zvýšil koncentrace ranolazinu, podávaného v dávce 1000 mg dvakrát denně, v plazmě v ustáleném stavu v průměru o 1,2násobek. Není zapotřebí upravovat dávku. Na úrovni dávkování 500 mg dvakrát denně může podávání společně se silným inhibitorem CYP2D6 vést ke zvýšení AUC ranolazinu přibližně o 62 %.

Účinky ranolazinu na jiné léčivé přípravky

Ranolazin je středně silný až silný inhibitor P-gp a slabý inhibitor CYP3A4 a může zvyšovat koncentrace substrátů P-gp nebo CYP3A4 v plazmě. Může dojít ke zvýšení tkáňové distribuce léčiv přenášených P-gp.

Může být požadována úprava dávkování senzitivních CYP3A4 substrátů (např. simvastatin, lovastatin) a CYP3A4 substrátů s úzkým terapeutickým rozmezím (např. ciklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus), protože Ranexa může zvýšit plasmatickou koncentraci těchto léčiv.

Dostupné údaje naznačují, že ranolazin je slabý inhibitor CYP2D6. Ranexa 750 mg podaná dvakrát denně zvyšuje plasmatické koncentrace metoprololu 1,8krát. Expozice metoprololu nebo jiným substrátům CYP2D6 (např. propafenonu a flecainidu, nebo v menší míře tricyklickým antidepresivům a antipsychotikům) se tedy může při podávání společně s přípravkem Ranexa zvyšovat a může být zapotřebí nižších dávek těchto léčivých přípravků.

Potenciál pro inhibici CYP2B6 nebyl hodnocen. Při podávání společně se substráty CYP2B6 (např. bupropionem, efavirenzem, cyklofosfamidem) se doporučuje postupovat s obezřetností.

Digoxin: Při společném podávání přípravku Ranexa a digoxinu bylo hlášeno zvýšení koncentrací digoxinu v plazmě v průměru o 1,5násobek. Po zahájení a ukončení léčby přípravkem Ranexa je tedy třeba sledovat hladiny digoxinu.

Simvastatin: Metabolismus a clearance simvastatinu do značné míry závisejí na CYP3A4. Přípravek Ranexa podávaný v dávce 1000 mg dvakrát denně zvýšil koncentrace laktonu simvastatinu, kyseliny simvastatinové v plazmě přibližně o dvojnásobek. Rhabdomyolýsa byla spojována s vysokými dávkami simvastatinu. Při postmarketingovém sledování byly pozorovány případy rhabdomyolýzy u pacientů užívajících Ranexu a simvastatin. U pacientů užívajících jakoukoli dávku Ranexy omezte dávku simvastatinu na 20 mg jednou denně.

Atorvastatin: Ranexa v dávce 1000 mg dvakrát denně zvýšila c_max a AUC atorvastatinu podávaného v dávce 80 mg jednou denně o 1,4násobek, respektive 1,3násobek, a změnila c_max a AUC metabolitů atorvastatinu méně než o 35 %. Při užívání přípravku Ranexa by mělo být zváženo omezení dávky atorvastatinu a náležité klinické sledování.

Při užívání přípravku Ranexa by mělo být zváženo omezení dávek i jiných statinů, metabolizovaných CYP3A4 (např. lovastatinu).

Takrolimus, ciklosporin, sirolimus, everolimus: Po podání ranozalinu byla u pacientů pozorována zvýšená plasmatická koncentrace takrolimu, substrátu CYP3A4. Při současném podávání Ranexy a takrolimu je doporučováno sledování hladin takrolimu v krvi a podle nich následné upravení dávkování takrolimu. Toto je doporučeno i pro ostatní CYP3A4 substráty s úzkým terapeutickým rozmezím (mapř. ciklosporin, sirolimus, everolimus).

Léky přenášené OCT2 (Organic Cation Transporter 2): Expozice metforminu v plasmě (1000 mg dvakrát denně) se zvýšila 1,4krát a 1,8krát u jedinců s diabetes mellitus typu 2, pokud byl současně podáván přípravek Ranexa v dávce 500 mg, respektive 1000 mg dvakrát denně. Expozice jinými substráty OCT2, zahrnujícími mimo jiné pindolol a vareniklin, může být ovlivněna v podobném rozsahu.

Existuje teoretické riziko, že konkomitantní léčba ranolazinem a dalšími léčivy, o nichž je známo, že prodlužují interval QTc, může vyvolat farmakodynamickou interakci a zvýšit možné riziko ventrikulárních arytmií. Mezi příklady takovýchto léčiv patří určitá antihistaminika (např. terfenadin, astemizol, mizolastin), určité přípravky pro léčbu arytmií (např. chinidin, disopyramid, prokainamid), erytromycin a tricyklická antidepresiva (např. imipramin, doxepin, amitriptylin).

Těhotenství: Adekvátní údaje o podávání ranolazinu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech jsou nedostatečné z hlediska posouzení účinků na průběh těhotenství a embryonální/fetální vývoj (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. Přípravek Ranexa by neměl být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně nutné.

Kojení: Není známo, zda se ranolazin vylučuje do lidského mateřského mléka. Vylučování ranolazinu do mléka nebylo na zvířatech studováno. Přípravek Ranexa by se neměl používat během kojení.

Fertilita: Reprodukční studie na zvířatech neindikovaly nežádoucí účinky na plodnost (viz bod 5.3). Účinek ranozalinu na plodnost u lidí není znám.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky přípravku Ranexa na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Přípravek Ranexa může způsobovat závratě, rozostřené vidění, dvojité vidění, stavy zmatenosti, poruchy koordinace a halucinace (viz bod 4.8), což může mít vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8    Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky u pacientů užívajících přípravek Ranexa jsou, co do závažnosti, obecně mírné až středně závažné a často se projeví v prvních 2 týdnech léčby. Ty byly hlášeny během programu klinického vývoje fáze 3, do nějž bylo zahrnuto celkem 1030 pacientů s chronickou anginou pectoris léčených přípravkem Ranexa.

Nežádoucí příhody, které jsou považovány za alespoň potenciálně související s léčbou, jsou uvedeny níže v členění podle tělesné soustavy, orgánové třídy a absolutní frekvence. Frekvence je stanovena jako: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1 000 až < 1/100), vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000) a velmi vzácné (< 1/10 000).

Poruchy metabolismu a výživy

Méně časté: anorexie, snížená chuť k jídlu, dehydratace.

Vzácné: hyponatremie

Psychiatrické poruchy

Méně časté.úzkost, nespavost, stavy zmatenosti, halucinace.

Vzácné: dezorientace.

Poruchy nervového systému Časté: závratě, bolesti hlavy.

Méně časté: letargie, synkopa, hypestezie, somnolence, tremor, posturální závratě, parestezie.

Vzácné: amnézie, snížená hladina vědomí, ztráta vědomí, poruchy koordinace, poruchy držení těla při chůzi, parosmie.

Poruchy oka

Méně časté: rozostřené vidění, poruchy zraku, dvojité vidění.

Poruchy ucha a labyrintu Méně časté: závrať, tinitus.

Vzácné: poruchy sluchu.

Cévní poruchy

Méně časté: návaly horka, hypotenze.

Vzácné: chlad v periferních částech, ortostatická hypotenze.

Respirační. hrudní a mediastinální poruchy Méně časté: dyspnoe, kašel, epistaxe.

Vzácné: zúžení hrdla.

Gastrointestinální poruchy Časté: zácpa, zvracení, nausea.

Méně časté: bolesti břicha, sucho v ústech, dyspepsie, nadýmání, žaludeční potíže.

Vzácné: pankreatitida, erozivní duodenitida, hypestezie v dutině ústní.

Poruchy kůže a podkožní tkáně Méně časté: pruritus, hyperhidróza.

Vzácné: angioedém, alergická dermatitida, kopřivka, studený pot, vyrážka.

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Méně časté: bolesti v končetinách, svalové křeče, otoky kloubů, svalová slabost.

Poruchy ledvin a močových cest

Méně časté: dysurie, hematurie, chromaturie.

Vzácné: akutní selhání ledvin, retence moči.

Poruchy reprodukčního systému a prsu Vzácné: erektilní dysfunkce.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Časté: astenie.

Méně časté: únava, periferní edém.

Vícenásobná vyšetření

Méně časté: zvýšená hladina kreatininu v krvi, zvýšená hladina urey v krvi, prodloužený QTc interval, zvýšený počet krevních destiček nebo bílých krvinek, hmotnostní úbytek.

Vzácné: zvýšené hladiny jaterního enzymu.

Profil nežádoucích příhod se obecně podobal profilu ve studii MERLIN-TIMI 36. V této dlouhodobé studii bylo také hlášeno akutní selhání ledvin, s incidencí nižší než 1 % u pacientů užívajících placebo a ranolazin. Hodnocení pacientů, u nichž se uvažuje vyšší riziko nežádoucích příhod při léčbě jinými léčivými přípravky proti angině pectoris, např. pacientů s diabetem, srdečním selháním třídy I a II nebo obstrukčním onemocněním dýchacích cest, potvrdila, že tyto stavy nesouvisejí s klinicky významným zvýšením incidence nežádoucích příhod.

Starší osoby, osoby s poruchou činnosti ledvin a osoby s nízkou hmotností: K nežádoucím příhodám docházelo obecně častěji u starších pacientů a u pacientů s poruchou činnosti ledvin, nicméně typy příhod v těchto podskupinách byly podobné jako ty, jež byly pozorovány u obecné populace. Z nejčastěji hlášených příhod se následující vyskytly častěji při léčbě přípravkem Ranexa (frekvence po korekci na placebo) u starších osob (> 75 let věku) než u mladších pacientů (< 75 let věku): zácpa (8 % oproti 5 %), nausea (6 % oproti 3 %), hypotenze (5 % oproti 1 %) a zvracení (4 % oproti 1 %).

U pacientů s lehkou nebo středně závažnou poruchou činnosti ledvin (clearance kreatininu > 3080 ml/min) ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin (clearance kreatininu > 80 ml/min) zahrnovaly nejčastěji hlášené příhody a jejich frekvence po korekci na placebo: zácpu (8 % oproti 4 %), závratě (7 % oproti 5 %) a nauseu (4 % oproti 2 %).

Typ a frekvence nežádoucích příhod hlášených u pacientů s nízkou hmotností (< 60 kg) byly obecně podobné příhodám u pacientů s vyšší hmotností (> 60 kg); nicméně frekvence po korekci na placebo byly u následujících častých nežádoucích příhod vyšší u pacientů s nízkou hmotností než u těžších pacientů: nausea (14 % oproti 2 %), zvracení (6 % oproti 1 %) a hypotenze (4 % oproti 2 %).

Laboratorní nálezy: u zdravých subjektů a pacientů léčených přípravkem Ranexa byla pozorována malá, klinicky nevýznamná reversibilní zvýšení hladin kreatininu v séru. K těmto zjištěním se nepojila žádná renální toxicita. Studie funkce ledvin u zdravých dobrovolníků prokázala snížení clearance kreatininu beze změny v rychlosti glomerulární filtrace, což odpovídalo inhibici renální tubulární sekrece kreatininu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V*.

4.9 Předávkování

Ve studii pacientů s anginou pectoris, kde se zkoumala snášenlivost perorálních vysokých dávek, docházelo ke zvýšení incidence závratí, nausey a zvracení v závislosti na dávce. Kromě těchto nežádoucích příhod byla ve studii intravenózního předávkování u zdravých dobrovolníků pozorována diplopie, letargie a synkopa. V případě předávkování je třeba pacienta bedlivě sledovat a zajistit symptomatickou a podpůrnou léčbu.

Přibližně 62 % ranolazinu se váže na plazmatické bílkoviny, a tudíž je kompletní clearance hemodialýzou nepravděpodobná.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiná kardiaka, ATC kód: C01EB18

Mechanismus účinku: Mechanismus účinku ranolazinu je do značné míry neznámý. Ranolazin může mít jisté antianginózní účinky dané inhibicí pozdního sodíkového kanálu v srdečních buňkách. Tak se snižuje kumulace sodíku v buňkách a v důsledku toho se snižuje intracelulární přetížení vápníkem. Má se za to, že ranolazin svým inhibičním účinkem na pozdní sodíkový kanál snižuje tuto intracelulární iontovou nerovnováhu při ischemii. Předpokládá se, že tato redukce přetížení buněk vápníkem zlepší myokardiální relaxaci, a tak sníží diastolickou tuhost levé komory. Klinický průkaz inhibice pozdního sodíkového kanálu ranolazinem podává významné zkrácení QTc intervalu a zlepšení diastolické relaxace v nezaslepené studii s 5 pacienty se syndromem dlouhého QT intervalu (LQT3 s genovou mutací SCN5A AKPQ).

Tyto účinky nezávisejí na změnách srdečního rytmu, krevním tlaku ani vazodilataci. Farmakodynamické účinky

Hemodynamické účinky: u pacientů léčených buď samotným ranolazinem, nebo ranolazinem v kombinaci s jinými antianginózními léčivými přípravky v kontrolovaných studiích bylo pozorováno minimální snížení průměrného srdečního tepu (< 2 údery za minutu) a průměrného systolického tlaku (< 3 mm Hg).

Elektrokardiografické účinky: U pacientů léčených přípravkem Ranexa bylo pozorováno s dávkou a koncentrací v plazmě související prodloužení QTc intervalu (cca 6 ms při dávce 1 000 mg dvakrát denně), snížení amplitudy T-vlny a v některých případech dvouvrcholové T-vlny. Předpokládá se, že tyto účinky ranolazinu na povrchový elektrokardiogram jsou důsledkem inhibice rychle upravujícího draslíkového kanálu, čímž se prodlužuje ventrikulární akční potenciál, a inhibice pozdního sodíkového kanálu, čímž se zkracuje ventrikulární akční potenciál. Populační analýza kombinovaných dat od 1308 pacientů a zdravých dobrovolníků prokázala průměrné zvýšení QTc oproti výchozí hodnotě o 2,4 ms na 1000 ng/ml koncentrace ranolazinu v plazmě. Tato hodnota koresponduje s údaji

z klíčových klinických studií, kde došlo ke změně QTcF (s korekcí podle Fridericia) oproti výchozí hodnotě průměrně o 1,9 ms po podání dávek 500 mg dvakrát denně a o 4,9 ms po podání dávek 750 mg dvakrát denně. Směrnice je vyšší u pacientů s klinicky významnou poruchou funkce jater.

Ve velké studii výsledků (MERLIN-TIMI 36), jíž se účastnilo 6 560 pacientů s akutním koronárním syndromem UA/NSTEMI (nestabilní angina pectoris/akutní infarkt myokardu bez elevace ST), se neprojevil žádný rozdíl mezi přípravkem Ranexa a placebem v riziku mortality z jakékoliv příčiny (relativní riziko ranolazin:placebo 0,99), náhlé srdeční smrti (relativní riziko ranolazin:placebo 0,87), či frekvence symptomaticky doložených arytmií (3,0 % oproti 3,1 %).

U 3 162 pacientů léčených přípravkem Ranexa ve studii MERLIN-TIMI 36 nebyly na základě sedmidenního Holterova monitorování pozorovány žádné proarytmické účinky. U pacientů léčených přípravkem Ranexa byla významně nižší incidence arytmií (80 %) než u pacientů užívajících placebo (87 %), a to včetně ventrikulární tachykardie > 8 úderů (5 % oproti 8 %).

Klinická účinnost a bezpečnost: Klinické studie prokázaly účinnost a bezpečnost přípravku Ranexa při léčbě pacientů s chronickou anginou pectoris, a to tehdy, kdy byl přípravek podáván samostatně nebo kdy přínos ostatních léků proti angině pectoris nedosahoval optima.

V    klíčové studii CARISA se přípravek Ranexa přidával k léčbě atenololem 50 mg jednou denně, amlodipinem 5 mg jednou denně nebo diltiazemem 180 mg jednou denně. Osm set dvacet tři pacienti (23 % ženy) byli randomizováni do 12týdenní léčby přípravkem Ranexa 750 mg dvakrát denně,

1000 mg dvakrát denně nebo placebem. Přípravek Ranexa v obou zkoumaných dávkách ve funkci přídatné terapie prokázal u nejnižší hodnoty po 12 týdnech vyšší účinnost než placebo u prodloužení doby zátěže. Nicméně doba trvání zátěže se u daných dvou dávek nelišila (24 sekund oproti placebu; p < 0,03).

Přípravek Ranexa měl oproti placebu za následek významné snížení počtu atak anginózních bolestí za týden a spotřeby krátkodobě působícího nitroglycerinu. Během léčby se nevyvinula tolerance vůči ranolazinu a po náhlém vysazení nebyl pozorován opětovný vzestup atak anginózních bolestí. Zlepšení v době trvání zátěže činilo u žen cca 33 % zlepšení u mužů při úrovni dávkování 1 000 mg dvakrát denně. Nicméně u mužů i žen se projevil podobný pokles v četnosti atak anginózních bolestí a ve spotřebě nitroglycerinu. S ohledem na nežádoucí účinky závisející na dávce a podobnou účinnost dávky 750 mg a 1 000 mg dvakrát denně se doporučuje maximální denní dávka 750 mg dvakrát denně.

Ve druhé studii, ERICA, se přípravek Ranexa přidával k léčbě amlodipinem 10 mg jednou denně (maximální deklarovaná dávka). Pět set šedesát pět pacientů bylo randomizováno do skupin, jimž byla ke konkomitantní léčbě amlodipinem 10 mg jednou denně podávána počáteční dávka přípravku Ranexa 500 mg dvakrát denně nebo placebo po dobu 1 týdne a poté následovalo 6 týdnů léčby přípravkem Ranexa 1000 mg dvakrát denně nebo placebem. 45 % účastníků studie dále dostávalo dlouhodobě působící nitráty. Přípravek Ranexa měl oproti placebu za následek významné snížení počtu atak anginózních bolestí za týden (p = 0,028) a spotřeby krátkodobě působícího nitroglycerinu (p = 0,014). Jak průměrný počet atak anginózních bolestí, tak spotřeba tablet nitroglycerinu se snížily přibližně o jednu týdně.

V    hlavní studii určené pro stanovení dávek, MARISA, se ranolazin používal jako monoterapie. Sto devadesát jeden pacient byl randomizován do léčby přípravkem Ranexa 500 mg dvakrát denně,

1000 mg dvakrát denně, 1500 mg dvakrát denně a odpovídajícím placebem, a to vždy po dobu 1 týdne v koncepci zkříženého uspořádání studie. Přípravek Ranexa byl významně nadřazen placebu v prodloužení doby zátěže, doby do propuknutí anginy pectoris a doby do deprese úseku ST o 1 mm, a to ve všech zkoumaných dávkách, přičemž byl pozorován vztah k odpovědi na dávku. Zlepšení v době zátěže bylo oproti placebu statisticky významné u všech tří dávek ranolazinu, od 24 sekund při dávce 500 mg dvakrát denně až po 46 sekund při dávce 1500 mg dvakrát denně, což poukazuje na odpověď závisející na dávce. V této studii byla doba zátěže nejdelší ve skupině užívající 1500 mg, nicméně se projevoval disproporční vzestup nežádoucích účinků a dávka 1500 mg nebyla dále zkoumána.

Ve velké studii výsledků (MERLIN-TIMI 36) s 6560 pacienty s akutním koronárním syndromem UA/NSTEMI se nezjistil žádný rozdíl v riziku mortality z jakékoliv příčiny (relativní riziko ranolazimplacebo 0,99), náhlé srdeční smrti (relativní riziko ranolazin:placebo 0,87) ani ve frekvenci symptomaticky doložených arytmií (3,0 % oproti 3,1 %) mezi přípravkem Ranexa a placebem, když se přidávaly ke standardní terapii (zahrnující beta-blokátory, blokátory kalciových kanálů, nitráty, protidestičkové léky, léčivé přípravky snižující hladinu lipidů a inhibitory ACE). Přibližně polovina pacientů zařazených do studie MERLIN-TIMI 36 měla v anamnéze anginu pectoris. Výsledky ukázaly, že doba trvání zátěže byla o 31 sekund delší u pacientů užívajících ranolazin než u pacientů užívajících placebo (p = 0,002). Dotazník Seattle Angina Questionnaire vykázal významné účinky na několika úrovních, včetně frekvence anginy pectoris (p < 0,001), oproti pacientům užívajícím placebo.

Do kontrolovaných klinických studií byl zařazen pouze malý podíl nebělošské populace, proto nelze vyvodit žádné závěry co do účinků a bezpečnosti u nebělošské populace.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálním podání přípravku Ranexa jsou nejvyšší koncentrace v plazmě (Cmax) obvykle pozorovány v rozmezí 2 až 6 hodin. Ustáleného stavu je obvykle dosaženo během tří dnů užívání dávek dvakrát denně.

Absorpce: Průměrná absolutní biologická dostupnost ranolazinu po perorálním podání tablet ranolazinu s okamžitým uvolněním se pohybovala v rozmezí 35-50 %, a to s velkou interindividuální variabilitou. Expozice přípravku Ranexa se zvyšuje více než proporčně ve vztahu k dávce. Došlo k 2,5 až 3násobnému nárůstu hodnoty AUC v ustáleném stavu, když se dávka zvýšila z 500 mg na 1000 mg dvakrát denně. Ve studii farmakokinetiky na zdravých dobrovolnících činila hodnota C_max v ustáleném stavu v průměru cca 1770 (směrodatná odchylka 1040) ng/ml a hodnota AUC_0-12 v ustáleném stavu byla v průměru 13700 (směrodatná odchylka 8290) ng x h/ml po podání dávky 500 mg dvakrát denně. Potrava nemá vliv na rychlost a rozsah absorpce ranolazinu.

Distribuce: Přibližně 62 % ranolazinu se váže na plazmatické bílkoviny, především na alfa-1 kyselý glykoprotein a slabě na albumin. Průměrný objem distribuce v ustáleném stavu (V_ss) činí přibližně 180 l.

Eliminace: Ranolazin je eliminován především metabolicky. Méně než 5 % dávky se vylučuje v nezměněné podobě močí a stolicí. Po perorálním podání jedné 500 mg dávky [¹⁴C]-ranolazinu zdravým subjektům se 73 % radioaktivity vyloučila močí a 25 % stolicí.

Clearance ranolazinu je závislá na dávce a snižuje se se zvyšováním dávky. Poločas eliminace je přibližně 2-3 hodiny po intravenózním podání. Konečný poločas v ustáleném stavu po perorálním podávání ranolazinu je přibližně 7 hodin, a to vzhledem k eliminaci omezené rychlostí absorpce.

Biotransformace: Ranolazin prochází rychlou a rozsáhlou metabolizací. U zdravých mladých dospělých osob představuje ranolazin přibližně 13 % radioaktivity v plazmě po podání jedné 500mg dávky [¹⁴C]-ranolazinu. Bylo určeno velké množství metabolitů v lidské plazmě (47 metabolitů), moči (> 100 metabolitů) a stolici (25 metabolitů). Bylo určeno čtrnáct primárních metabolických drah, z nichž nejdůležitější je O-demetylace a N-dealkylace. Studie in vitro užívající lidské jaterní mikrosomy naznačují, že ranolazin se metabolizuje primárně CYP3A4, ale také CYP2D6. Při dávkách 500 mg dvakrát denně byla u subjektů postrádajících aktivitu CYP2D6 (slabí metabolizéři, SM) hodnota AUC o 62 % vyšší než u subjektů s metabolickou aktivitou CYP2D6 (extenzivní metabolizéři, EM). Odpovídající rozdíl při dávce 1000 mg dvakrát denně činil 25 %.

Zvláštní skupiny pacientů

Vliv různých faktorů na farmakokinetiku ranolazinu byl posuzován v populačním farmakokinetickém hodnocení u 928 pacientů s anginou pectoris a zdravých subjektů.

Vliv pohlaví: Pohlaví nemělo žádný klinicky významný vliv na farmakokinetické parametry.

Starší pacienti: Samotný věk neměl klinicky významný vliv na farmakokinetické parametry. Nicméně u starších osob může být expozice ranolazinu vyšší vzhledem ke snížené funkci ledvin dané věkem.

Tělesná hmotnost: Ve srovnání se subjekty vážícími 70 kg se odhaduje, že expozice subjektů vážících 40 kg je 1,4x vyšší.

Městnavé srdeční selhávání: Odhaduje se, že u městnavého srdečního selhávání III. a IV. třídy podle klasifikace NYHA jsou koncentrace v plazmě cca 1,3x vyšší.

Porucha funkce ledvin: Ve studii hodnotící vliv funkce ledvin na farmakokinetiku ranolazinu byla hodnota AUC ranolazinu v průměru přibližně 1,7x až 2x vyšší u subjektů s mírnou, středně závažnou a závažnou poruchou funkce ledvin než u subjektů s normální funkcí ledvin. V hodnotě AUC se u subjektů s poruchou funkce ledvin projevovala velká interindividuální variabilita. Hodnota AUC metabolitů se u snížené funkce ledvin zvyšovala. Hodnota AUC jednoho z farmakologicky aktivních metabolitů ranolazinu byla pětinásobně zvýšena u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin.

V    populační farmakokinetické analýze se odhadoval 1,2násobný nárůst expozice ranolazinu u subjektů se středně závažnou poruchou (clearance kreatininu 40 ml/min). U subjektů se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 10-30 ml/min) se odhadoval 1,3násobný až 1,8násobný nárůst expozice ranolazinu.

Vliv dialýzy na farmakokinetiku ranolazinu nebyl hodnocen.

Porucha funkce jater: Farmakokinetika ranolazinu byla hodnocena u pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater. Nejsou k dispozici žádné údaje o pacientech se závažnou poruchou funkce jater. Hodnota AUC ranolazinu nebyla ovlivněna u pacientů s mírnou poruchou funkce jater, ale zvýšila se 1,8x u pacientů se středně závažnou poruchou. Prodloužení QT bylo u těchto pacientů výraznější.

Pediatrická populace: Farmakokinetické parametry ranolazinu nebyly studovány u dětské populace (< 18 let).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nežádoucí účinky, které nebyly zaznamenány v klinických studiích, avšak vyskytly se v pokusech na zvířatech po expozici podobné klinické expozici, byly následující: Ranolazin byl spojen s křečemi a zvýšenou mortalitou u potkanů a psů při cca trojnásobně vyšších koncentracích v plazmě, než je navrhovaná maximální klinická dávka.

Studie chronické toxicity na potkanech naznačily, že léčba souvisí se změnami v adrenální funkci při expozicích nepatrně vyšších, než jsou expozice pozorované u klinických pacientů. Tento účinek souvisí se zvýšenými koncentracemi cholesterolu v plazmě. U lidí nebyly zjištěny žádné podobné změny. U lidí nebyl zaznamenán žádný účinek na adrenokortikální osu.

V    dlouhodobých studiích kancerogenity při dávkách ranolazinu až 50 mg/kg/den (150 mg/m²/den) u myší a 150 mg/kg/den (900 mg/m²/den) u potkanů nebyl pozorován žádný relevantní nárůst

v incidenci jakéhokoliv typu tumoru. Tyto dávky odpovídají 0,1násobku (v prvním případě) a 0,8násobku (ve druhém případě) maximální doporučené dávky 2 gramů u lidí na základě mg/m² a představují maximální tolerované dávky u těchto druhů.

Známky toxicity pro embryo a matku, nikoliv však teratogenity, byly pozorovány u dávek ranolazinu až 400 mg/kg/den (2400 mg/m²/den) u potkanů a 150 mg/kg/den (1800 mg/m²/den) u králíků. Tyto dávky představují 2,7násobek (v prvním případě) a dvoj násobek (v druhém případě) maximální doporučené dávky u lidí.

Studie na zvířatech nenaznačily přímý ani nepřímý škodlivý účinek ranolazinu na mužskou nebo ženskou plodnost.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Pomocné látky pro všechny tablety ranolazinu s prodlouženým uvolňováním:

Kamaubský vosk

Hypromelosa

Magnesium-stearát

Kopolymer kyseliny methakrylové a ethylakrylátu (1:1)

Mikrokrystalická celulóza Hydroxid sodný Oxid titaničitý

Další pomocné látky v tabletách 375 mg:

Makrogol Polysorbát 80

Hlinitý lak indigokarmínu (E132)

6.2    Inkompatibility Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

Balení s blistry: 5 let Balení s lahvičkou: 4 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky pro uchovávání.

6.5    Druh obalu a velikost balení

PVC/PVDC/Al blistry po 15 nebo 20 tabletách v jedné blistrové kartě. Jedna krabička obsahuje 2, 3, nebo 5 blistrových karet (30, 60, nebo 100 tablet) nebo jednu HDPE láhev obsahující 60 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Menarini International Operations Luxembourg S.A.

1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg Lucembursko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/08/462/001 60 tablet v blistrovém balení

EU/1/08/462/002 60 tablet v lahvičce EU/1/08/462/007 30 tablet v blistrovém balení EU/1/08/462/008 100 tablet v blistrovém balení

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 9. červenec 2008

Datum posledního prodloužení registrace: 6. březen 2013

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské lékové agentury http://www.ema.europa.eu.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ranexa 500 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje ranolazinum 500 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta s prodlouženým uvolňováním.

Světle oranžová oválná tableta, v níž je na jedné straně vyryto 500.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Přípravek Ranexa je indikován u dospělých jako přídavná terapie pro symptomatickou léčbu pacientů se stabilní anginou pectoris, u nichž je primární léčba přípravky proti angině pectoris (např. beta-blokátory a/nebo blokátory vápníkových kanálů) nedostatečně účinná nebo ji pacient nesnáší.

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování

Pacienti by měli dostat příbalovou informaci a Bezpečnostní kartu pacienta a měli by být poučeni o tom, že je třeba, aby svoji Bezpečnostní kartu pacienta a seznam léků předkládali při každé návštěvě zdravotníka.

Ranexa je k dispozici ve formě 375 mg, 500 mg a 750 mg tablet s prodlouženým uvolňováním.

Dospělí: Doporučená počáteční dávka přípravku Ranexa je 375 mg dvakrát denně. Po 2-4 týdnech se provádí titrace dávky na 500 mg dvakrát denně a v závislosti na pacientově odpovědi se dále titruje na doporučenou maximální dávku 750 mg dvakrát denně (viz bod 5.1).

Pokud se u pacienta vyskytnou nežádoucí příhody související s léčbou (např. závrať, nausea nebo zvracení), může být zapotřebí snížit titraci přípravku Ranexa na 500 mg nebo 375 mg dvakrát denně. Pokud příznaky po snížení dávky nevymizí, je třeba léčbu přerušit.

Konkomitantní léčba inhibitory CYP3A4 a P-glykoproteinu (P-gp): doporučuje se opatrně titrovat dávku u pacientů léčených středně silnými inhibitory CYP3A4 (např. diltiazemem, flukonazolem, erytromycinem) nebo inhibitory P-gp (např. verapamilem, cyklosporinem) (viz body 4.4 a 4.5).

Konkomitantní podávání silných inhibitorů CYP3A4 je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.5).

Poruchy činnosti ledvin: Doporučuje se opatrně titrovat dávku u pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou činnosti ledvin (clearance kreatininu 30-80 ml/min) (viz body 4.4, 4.8 a 5.2). Přípravek Ranexa je kontraindikován u pacientů se závažnou poruchou činnosti ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) (viz body 4.3 a 5.2).

Poruchy činnosti jater: Doporučuje se opatrně titrovat dávku u pacientů s mírnou poruchou činnosti jater (viz body 4.4 a 5.2). Přípravek Ranexa je kontraindikován u pacientů se středně závažnou nebo závažnou poruchou činnosti jater (viz body 4.3 a 5.2).

Starší osoby: Při titraci dávek u starších pacientů je třeba postupovat s obezřetností (viz bod 4.4). U starších osob může být zvýšena expozice ranolazinu vzhledem ke snížené funkci ledvin související s věkem (viz bod 5.2). Incidence nežádoucích účinků byla u starších osob vyšší (viz bod 4.8).

Nízká hmotnost: Incidence nežádoucích účinků byla u pacientů s nízkou hmotností (< 60 kg) vyšší. Při titraci dávek u pacientů s nízkou hmotností je třeba postupovat s obezřetností (viz body 4.4, 4.8 a 5.2).

Městnavé srdeční selhávání: při titraci dávek u pacientů se středně závažným až závažným městnavým srdečním selháváním (III.-IV. třída podle klasifikace NYHA) je třeba postupovat s obezřetností (viz body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost Ranexy u dětí mladších 18 let nebyla zjišťována. Nejsou dostupná žádná data. Způsob podání

Tablety Ranexa se polykají celé; nedrtí se, nelámou ani nežvýkají. Lze je užívat s jídlem nebo bez jídla.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Závažná porucha činnosti ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) (viz body 4.2 a 5.2).

Středně závažná nebo závažná porucha činnosti j ater (viz body 4.2 a 5.2).

Konkomitantní podávání silných inhibitorů CYP3A4 (např. itrakonazolu, ketokonazolu, vorikonazolu, posakonazolu, inhibitorů proteázy HIV, klaritromycinu, telitromycinu, nefazodonu) (viz body 4.2 a 4.5).

Konkomitantní podávání antiarytmik třídy Ia (např. chinidinu) nebo třídy III (např. dofetilidu, sotalolu) s výjimkou amiodaronu.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

U pacientů, u nichž se předpokládá zvýšená expozice, je třeba při předepisování a zvyšování titrace ranolazinu postupovat opatrně:

•    Konkomitantní podávání středně silných inhibitorů CYP3A4 (viz body 4.2 a 4.5).

•    Konkomitantní podávání inhibitorů P-gp (viz body 4.2 a 4.5).

•    Mírná porucha činnosti jater (viz body 4.2 a 5.2).

•    Mírná až středně závažná porucha činnosti ledvin (clearance kreatininu 30-80 ml/min) (viz body 4.2, 4.8 a 5.2).

•    Starší osoby (viz body 4.2, 4.8 a 5.2).

•    Pacienti s nízkou hmotností (< 60 kg) (viz body 4.2, 4.8 a 5.2).

•    Pacienti se středně těžkým až těžkým městnavým srdečním selháváním (III.-IV. třída podle klasifikace NYHA) (viz body 4.2 a 5.2).

U pacientů s kombinací těchto faktorů se předpokládá další zvyšování expozice. Je pravděpodobné, že se vyskytnou nežádoucí účinky závisející na dávce. Jestliže se přípravek Ranexa používá u pacientů, u kterých se vyskytuje kombinace několika těchto faktorů, je třeba často monitorovat nežádoucí účinky, a snížit dávku a přerušit léčbu, je-li třeba.

Riziko zvýšené expozice vedoucí k nežádoucím účinkům je v těchto různých podskupinách vyšší u pacientů bez aktivity CYP2D6 (slabí metabolizéři, SM) než u subjektů s metabolickou schopností CYP2D6 (extenzivní metabolizéři, EM) (viz bod 5.2). Výše uvedená bezpečnostní opatření vycházejí z rizika u pacientů typu CYP2D6 SM a jsou potřebná, pokud stav CYP2D6 není znám. U pacientů se stavem CYP2D6 EM je potřeba bezpečnostních opatření nižší. Pokud byl pacientův stav CYP2D6 stanoven jako EM (např. stanovením genotypu) nebo je z dřívějška známo, že je EM, lze přípravek Ranexa s opatrností použít u těchto pacientů, pokud se u nich vyskytuje kombinace několika z výše uvedených rizikových faktorů.

Prodloužení QT: populační analýza kombinovaných dat pacientů a zdravých dobrovolníků prokázala, že směrnice vztahu koncentrace v plazmě a QTc byla odhadnuta na 2,4 ms na 1 000 ng/ml, což odpovídá přibližně zvýšení 2 až 7 ms v rozmezí plasmatické koncentrace pro dávku ranolazinu 500 až 1000 mg dvakrát denně. Proto je třeba dbát opatrnosti při léčbě pacientů s anamnézou vrozeného syndromu dlouhého QT intervalu nebo s rodinnou anamnézou tohoto syndromu, pacientů se známým získaným prodloužením QT intervalu a pacientů léčených přípravky ovlivňujícími QTc interval (viz též bod 4.5).

Interakce s jinými léčivými přípravky: předpokládá se, že podávání společně s induktory CYP3A4 způsobí neúčinnost. Přípravek Ranexa by se neměl používat u pacientů léčených induktory CYP3A4 (např. rifampicinem, fenytoinem, fenobarbitalem, karbamazepinem, třezalkou tečkovanou) (viz bod 4.5).

Poruchy činnosti ledvin: funkce ledvin se s věkem snižuje, a je proto důležité během léčby ranolazinem funkci ledvin pravidelně kontrolovat (viz body 4.2, 4.3, 4.8 a 5.2).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinky jiných léčivých přípravků na. ranolazin

Inhibitory CYP3A4 nebo P-gp: Ranolazin je substrátem cytochromu CYP3A4. Inhibitory CYP3A4 zvyšují koncentrace ranolazinu v plazmě. Možnost výskytu nežádoucích příhod závislých na dávce (např. nausea, závratě) se může také zvyšovat při zvýšených koncentracích v plazmě. Konkomitantní léčba ketokonazolem 200 mg dvakrát denně zvýšila při léčbě ranolazinem AUC ranolazinu o trojnásobek až 3,9násobek. Kombinace ranolazinu se silnými inhibitory CYP3A4 (např. itrakonazolem, ketokonazolem, vorikonazolem, posakonazolem, inhibitory proteázy HIV, klaritromycinem, telitromycinem, nefazodonem) je kontraindikována (viz bod 4.3). Grapefruitová šťáva je také silným inhibitorem CYP3A4.

Diltiazem (180 až 360 mg jednou denně), středně silný inhibitor CYP3A4, způsobuje zvýšení průměrných koncentrací ranolazinu v ustáleném stavu v závislosti na dávce o 1,5násobek až 2,4násobek. U pacientů léčených diltiazemem a jinými středně silnými inhibitory CYP3A4 (např. erytromycinem, flukonazolem) se doporučuje provádět titraci dávek přípravku Ranexa s opatrností. Může být zapotřebí snížit titraci přípravku Ranexa (viz body 4.2 a 4.4).

Ranolazin je substrátem pro P-gp. Inhibitory P-gp (např. cyklosporin, , verapamil) zvyšují hladiny ranolazinu v plazmě. Verapamil (120 mg třikrát denně) zvyšuje koncentrace ranolazinu v ustáleném stavu o 2,2násobek. U pacientů léčených inhibitory P-gp se doporučuje provádět titraci dávek přípravku Ranexa s opatrností. Může být zapotřebí snížit titraci přípravku Ranexa (viz body 4.2 a 4.4).

Induktory CYP3A4: Rifampicin (600 mg jednou denně) snižuje koncentrace ranolazinu v ustáleném stavu přibližně o 95 %. Po dobu, kdy jsou podávány induktory CYP3A4 (např. rifampicin, fenytoin, fenobarbital, karbamazepin, třezalka tečkovaná), je třeba se vystříhat zahájení léčby přípravkem Ranexa (viz bod 4.4).

Inhibitory CYP2D6: Ranolazin je částečně metabolizován CYP2D6; inhibitory tohoto enzymu tudíž mohou zvyšovat koncentrace ranolazinu v plazmě. Paroxetin, silný inhibitor CYP2D6, v dávce 20 mg jednou denně zvýšil koncentrace ranolazinu, podávaného v dávce 1000 mg dvakrát denně, v plazmě v ustáleném stavu v průměru o 1,2násobek. Není zapotřebí upravovat dávku. Na úrovni dávkování 500 mg dvakrát denně může podávání společně se silným inhibitorem CYP2D6 vést ke zvýšení AUC ranolazinu přibližně o 62 %.

Účinky ranolazinu na jiné léčivé přípravky

Ranolazin je středně silný až silný inhibitor P-gp a slabý inhibitor CYP3A4 a může zvyšovat koncentrace substrátů P-gp nebo CYP3A4 v plazmě. Může dojít ke zvýšení tkáňové distribuce léčiv přenášených P-gp.

Může být požadována úprava dávkování senzitivních CYP3A4 substrátů (např. simvastatin, lovastatin) a CYP3A4 substrátů s úzkým terapeutickým rozmezím (např. ciklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus), protože Ranexa může zvýšit plasmatickou koncentraci těchto léčiv.

Dostupné údaje naznačují, že ranolazin je slabý inhibitor CYP2D6. Ranexa 750 mg podaná dvakrát denně zvyšuje plasmatické koncentrace metoprololu 1,8krát. Expozice metoprololu nebo jiným substrátům CYP2D6 (např. propafenonu a flecainidu, nebo v menší míře tricyklickým antidepresivům a antipsychotikům) se tedy může při podávání společně s přípravkem Ranexa zvyšovat a může být zapotřebí nižších dávek těchto léčivých přípravků.

Potenciál pro inhibici CYP2B6 nebyl hodnocen. Při podávání společně se substráty CYP2B6 (např. bupropionem, efavirenzem, cyklofosfamidem) se doporučuje postupovat s obezřetností.

Digoxin: Při společném podávání přípravku Ranexa a digoxinu bylo hlášeno zvýšení koncentrací digoxinu v plazmě v průměru o 1,5násobek. Po zahájení a ukončení léčby přípravkem Ranexa je tedy třeba sledovat hladiny digoxinu.

Simvastatin: Metabolismus a clearance simvastatinu do značné míry závisejí na CYP3A4. Přípravek Ranexa podávaný v dávce 1000 mg dvakrát denně zvýšil koncentrace laktonu simvastatinu, kyseliny simvastatinové v plazmě přibližně o dvojnásobek. Rhabdomyolýsa byla spojována s vysokými dávkami simvastatinu. Při postmarketingovém sledování byly pozorovány případy rhabdomyolýzy u pacientů užívajících Ranexu a simvastatin. U pacientů užívajících jakoukoli dávku Ranexy omezte dávku simvastatinu na 20 mg jednou denně.

Atorvastatin: Ranexa v dávce 1000 mg dvakrát denně zvýšila c_max a AUC atorvastatinu podávaného v dávce 80 mg jednou denně o 1,4násobek, respektive 1,3násobek, a změnila c_max a AUC metabolitů atorvastatinu méně než o 35 %. Při užívání přípravku Ranexa by mělo být zváženo omezení dávky atorvastatinu a náležité klinické sledování.

Při užívání přípravku Ranexa by mělo být zváženo omezení dávek i jiných statinů, metabolizovaných CYP3A4 (např. lovastatinu).

Takrolimus, ciklosporin, sirolimus, everolimus: Po podání ranozalinu byla u pacientů pozorována zvýšená plasmatická koncentrace takrolimu, substrátu CYP3A4. Při současném podávání Ranexy a takrolimu je doporučováno sledování hladin takrolimu v krvi a podle nich následné upravení dávkování takrolimu. Toto je doporučeno i pro ostatní CYP3A4 substráty s úzkým terapeutickým rozmezím (mapř. ciklosporin, sirolimus, everolimus).

Léky přenášené OCT2 (Organic Cation Transporter 2): Expozice metforminu v plasmě (1000 mg dvakrát denně) se zvýšila 1,4krát a 1,8krát u jedinců s diabetes mellitus typu 2, pokud byl současně podáván přípravek Ranexa v dávce 500 mg, respektive 1000 mg dvakrát denně. Expozice jinými substráty OCT2, zahrnujícími mimo jiné pindolol a vareniklin, může být ovlivněna v podobném rozsahu.

Existuje teoretické riziko, že konkomitantní léčba ranolazinem a dalšími léčivy, o nichž je známo, že prodlužují interval QTc, může vyvolat farmakodynamickou interakci a zvýšit možné riziko ventrikulárních arytmií. Mezi příklady takovýchto léčiv patří určitá antihistaminika (např. terfenadin, astemizol, mizolastin), určité přípravky pro léčbu arytmií (např. chinidin, disopyramid, prokainamid), erytromycin a tricyklická antidepresiva (např. imipramin, doxepin, amitriptylin).

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství: Adekvátní údaje o podávání ranolazinu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech jsou nedostatečné z hlediska posouzení účinků na průběh těhotenství a embryonální/fetální vývoj (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. Přípravek Ranexa by neměl být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně nutné.

Kojení: Není známo, zda se ranolazin vylučuje do lidského mateřského mléka. Vylučování ranolazinu do mléka nebylo na zvířatech studováno. Přípravek Ranexa by se neměl používat během kojení.

Fertilita: Reprodukční studie na zvířatech neindikovaly nežádoucí účinky na plodnost (viz bod 5.3). Účinek ranozalinu na plodnost u lidí není znám.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky přípravku Ranexa na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Přípravek Ranexa může způsobovat závratě, rozostřené vidění, dvojité vidění, stavy zmatenosti, poruchy koordinace a halucinace (viz bod 4.8), což může mít vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8    Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky u pacientů užívajících přípravek Ranexa jsou, co do závažnosti, obecně mírné až středně závažné a často se projeví v prvních 2 týdnech léčby. Ty byly hlášeny během programu klinického vývoje fáze 3, do nějž bylo zahrnuto celkem 1030 pacientů s chronickou anginou pectoris léčených přípravkem Ranexa.

Nežádoucí příhody, které jsou považovány za alespoň potenciálně související s léčbou, jsou uvedeny níže v členění podle tělesné soustavy, orgánové třídy a absolutní frekvence. Frekvence je stanovena jako: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1 000 až < 1/100), vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000) a velmi vzácné (< 1/10 000).

Poruchy metabolismu a výživy

Méně časté: anorexie, snížená chuť k jídlu, dehydratace.

Vzácné: hyponatremie

Psychiatrické poruchy

Méně časté.úzkost, nespavost, stavy zmatenosti, halucinace.

Vzácné: dezorientace.

Poruchy nervového systému Časté: závratě, bolesti hlavy.

Méně časté: letargie, synkopa, hypestezie, somnolence, tremor, posturální závratě, parestezie.

Vzácné: amnézie, snížená hladina vědomí, ztráta vědomí, poruchy koordinace, poruchy držení těla při chůzi, parosmie.

Poruchy oka

Méně časté: rozostřené vidění, poruchy zraku, dvojité vidění.

Poruchy ucha a labyrintu Méně časté: závrať, tinitus.

Vzácné: poruchy sluchu.

Cévní poruchy

Méně časté: návaly horka, hypotenze.

Vzácné: chlad v periferních částech, ortostatická hypotenze.

Respirační. hrudní a mediastinální poruchy Méně časté: dyspnoe, kašel, epistaxe.

Vzácné: zúžení hrdla.

Gastrointestinální poruchy Časté: zácpa, zvracení, nausea.

Méně časté: bolesti břicha. sucho v ústech. dyspepsie. nadýmání. žaludeční potíže.

Vzácné: pankreatitida, erozivní duodenitida, hypestezie v dutině ústní.

Poruchy kůže a podkožní tkáně Méně časté: pruritus, hyperhidróza.

Vzácné: angioedém, alergická dermatitida. kopřivka. studený pot. vyrážka.

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Méně časté: bolesti v končetinách. svalové křeče. otoky kloubů, svalová slabost.

Poruchy ledvin a močových cest

Méně časté: dysurie, hematurie, chromaturie.

Vzácné: akutní selhání ledvin, retence moči.

Poruchy reprodukčního systému a prsu Vzácné: erektilní dysfunkce.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Časté: astenie.

Méně časté: únava, periferní edém.

Vícenásobná vyšetření

Méně časté: zvýšená hladina kreatininu v krvi, zvýšená hladina urey v krvi, prodloužený QTc interval, zvýšený počet krevních destiček nebo bílých krvinek. hmotnostní úbytek.

Vzácné: zvýšené hladiny jaterního enzymu.

Profil nežádoucích příhod se obecně podobal profilu ve studii MERLIN-TIMI 36. V této dlouhodobé studii bylo také hlášeno akutní selhání ledvin. s incidencí nižší než 1% u pacientů užívajících placebo a ranolazin. Hodnocení pacientů. u nichž se uvažuje vyšší riziko nežádoucích příhod při léčbě jinými léčivými přípravky proti angině pectoris. např. pacientů s diabetem. srdečním selháním třídy I a II nebo obstrukčním onemocněním dýchacích cest. potvrdila. že tyto stavy nesouvisejí s klinicky významným zvýšením incidence nežádoucích příhod.

Starší osoby, osoby s poruchou činnosti ledvin a osoby s nízkou hmotností: K nežádoucím příhodám docházelo obecně častěji u starších pacientů a u pacientů s poruchou činnosti ledvin. nicméně typy příhod v těchto podskupinách byly podobné jako ty. jež byly pozorovány u obecné populace. Z nejčastěji hlášených příhod se následující vyskytly častěji při léčbě přípravkem Ranexa (frekvence po korekci na placebo) u starších osob (> 75 let věku) než u mladších pacientů (< 75 let věku): zácpa (8 % oproti 5 %), nausea (6 % oproti 3 %), hypotenze (5 % oproti 1 %) a zvracení (4 % oproti 1 %).

U pacientů s lehkou nebo středně závažnou poruchou činnosti ledvin (clearance kreatininu > 3080 ml/min) ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin (clearance kreatininu > 80 ml/min) zahrnovaly nejčastěji hlášené příhody a jejich frekvence po korekci na placebo: zácpu (8 % oproti 4 %). závratě (7 % oproti 5 %) a nauseu (4 % oproti 2 %).

Typ a frekvence nežádoucích příhod hlášených u pacientů s nízkou hmotností (< 60 kg) byly obecně podobné příhodám u pacientů s vyšší hmotností (> 60 kg); nicméně frekvence po korekci na placebo byly u následujících častých nežádoucích příhod vyšší u pacientů s nízkou hmotností než u těžších pacientů: nausea (14 % oproti 2 %), zvracení (6 % oproti 1 %) a hypotenze (4 % oproti 2 %).

Laboratorní nálezy: u zdravých subjektů a pacientů léčených přípravkem Ranexa byla pozorována malá, klinicky nevýznamná reversibilní zvýšení hladin kreatininu v séru. K těmto zjištěním se nepojila žádná renální toxicita. Studie funkce ledvin u zdravých dobrovolníků prokázala snížení clearance kreatininu beze změny v rychlosti glomerulární filtrace, což odpovídalo inhibici renální tubulární sekrece kreatininu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V*.

4.9 Předávkování

Ve studii pacientů s anginou pectoris, kde se zkoumala snášenlivost perorálních vysokých dávek, docházelo ke zvýšení incidence závratí, nausey a zvracení v závislosti na dávce. Kromě těchto nežádoucích příhod byla ve studii intravenózního předávkování u zdravých dobrovolníků pozorována diplopie, letargie a synkopa. V případě předávkování je třeba pacienta bedlivě sledovat a zajistit symptomatickou a podpůrnou léčbu.

Přibližně 62 % ranolazinu se váže na plazmatické bílkoviny, a tudíž je kompletní clearance hemodialýzou nepravděpodobná.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiná kardiaka, ATC kód: C01EB18

Mechanismus účinku.: Mechanismus účinku ranolazinu je do značné míry neznámý. Ranolazin může mít jisté antianginózní účinky dané inhibicí pozdního sodíkového kanálu v srdečních buňkách. Tak se snižuje kumulace sodíku v buňkách a v důsledku toho se snižuje intracelulární přetížení vápníkem. Má se za to, že ranolazin svým inhibičním účinkem na pozdní sodíkový kanál snižuje tuto intracelulární iontovou nerovnováhu při ischemii. Předpokládá se, že tato redukce přetížení buněk vápníkem zlepší myokardiální relaxaci, a tak sníží diastolickou tuhost levé komory. Klinický průkaz inhibice pozdního sodíkového kanálu ranolazinem podává významné zkrácení QTc intervalu a zlepšení diastolické relaxace v nezaslepené studii s 5 pacienty se syndromem dlouhého QT intervalu (LQT3 s genovou mutací SCN5A AKPQ).

Tyto účinky nezávisejí na změnách srdečního rytmu, krevním tlaku ani vazodilataci. Farmakodynamické účinky

Hemodynamické účinky: u pacientů léčených buď samotným ranolazinem, nebo ranolazinem v kombinaci s jinými antianginózními léčivými přípravky v kontrolovaných studiích bylo pozorováno minimální snížení průměrného srdečního tepu (< 2 údery za minutu) a průměrného systolického tlaku (< 3 mm Hg).

Elektrokardiografické účinky: U pacientů léčených přípravkem Ranexa bylo pozorováno s dávkou a koncentrací v plazmě související prodloužení QTc intervalu (cca 6 ms při dávce 1 000 mg dvakrát denně), snížení amplitudy T-vlny a v některých případech dvouvrcholové T-vlny. Předpokládá se, že tyto účinky ranolazinu na povrchový elektrokardiogram jsou důsledkem inhibice rychle upravujícího draslíkového kanálu, čímž se prodlužuje ventrikulární akční potenciál, a inhibice pozdního sodíkového kanálu, čímž se zkracuje ventrikulámí akční potenciál. Populační analýza kombinovaných dat od 1308 pacientů a zdravých dobrovolníků prokázala průměrné zvýšení QTc oproti výchozí hodnotě o

2,4 ms na 1000 ng/ml koncentrace ranolazinu v plazmě. Tato hodnota koresponduje s údaji z klíčových klinických studií, kde došlo ke změně QTcF (s korekcí podle Fridericia) oproti výchozí hodnotě průměrně o 1,9 ms po podání dávek 500 mg dvakrát denně a o 4,9 ms po podání dávek 750 mg dvakrát denně. Směrnice je vyšší u pacientů s klinicky významnou poruchou funkce jater.

Ve velké studii výsledků (MERLIN-TIMI 36), jíž se účastnilo 6 560 pacientů s akutním koronárním syndromem UA/NSTEMI (nestabilní angina pectoris/akutní infarkt myokardu bez elevace ST), se neprojevil žádný rozdíl mezi přípravkem Ranexa a placebem v riziku mortality z jakékoliv příčiny (relativní riziko ranolazin:placebo 0,99), náhlé srdeční smrti (relativní riziko ranolazin:placebo 0,87), či frekvence symptomaticky doložených arytmií (3,0 % oproti 3,1 %).

U 3 162 pacientů léčených přípravkem Ranexa ve studii MERLIN-TIMI 36 nebyly na základě sedmidenního Holterova monitorování pozorovány žádné proarytmické účinky. U pacientů léčených přípravkem Ranexa byla významně nižší incidence arytmií (80%) než u pacientů užívajících placebo (87%), a to včetně ventrikulámí tachykardie > 8 úderů (5 % oproti 8 %).

Klinická účinnost a bezpečnost: Klinické studie prokázaly účinnost a bezpečnost přípravku Ranexa při léčbě pacientů s chronickou anginou pectoris, a to tehdy, kdy byl přípravek podáván samostatně nebo kdy přínos ostatních léků proti angině pectoris nedosahoval optima.

V    klíčové studii CARISA se přípravek Ranexa přidával k léčbě atenololem 50 mg jednou denně, amlodipinem 5 mg jednou denně nebo diltiazemem 180 mg jednou denně. Osm set dvacet tři pacienti (23 % ženy) byli randomizováni do 12týdenní léčby přípravkem Ranexa 750 mg dvakrát denně,

1000 mg dvakrát denně nebo placebem. Přípravek Ranexa v obou zkoumaných dávkách ve funkci přídatné terapie prokázal u nejnižší hodnoty po 12 týdnech vyšší účinnost než placebo u prodloužení doby zátěže. Nicméně doba trvání zátěže se u daných dvou dávek nelišila (24 sekund oproti placebu; p < 0,03).

Přípravek Ranexa měl oproti placebu za následek významné snížení počtu atak anginózních bolestí za týden a spotřeby krátkodobě působícího nitroglycerinu. Během léčby se nevyvinula tolerance vůči ranolazinu a po náhlém vysazení nebyl pozorován opětovný vzestup atak anginózních bolestí. Zlepšení v době trvání zátěže činilo u žen cca 33 % zlepšení u mužů při úrovni dávkování 1 000 mg dvakrát denně. Nicméně u mužů i žen se projevil podobný pokles v četnosti atak anginózních bolestí a ve spotřebě nitroglycerinu. S ohledem na nežádoucí účinky závisející na dávce a podobnou účinnost dávky 750 mg a 1 000 mg dvakrát denně se doporučuje maximální denní dávka 750 mg dvakrát denně.

Ve druhé studii, ERICA, se přípravek Ranexa přidával k léčbě amlodipinem 10 mg jednou denně (maximální deklarovaná dávka). Pět set šedesát pět pacientů bylo randomizováno do skupin, jimž byla ke konkomitantní léčbě amlodipinem 10 mg jednou denně podávána počáteční dávka přípravku Ranexa 500 mg dvakrát denně nebo placebo po dobu 1 týdne a poté následovalo 6 týdnů léčby přípravkem Ranexa 1000 mg dvakrát denně nebo placebem. 45 % účastníků studie dále dostávalo dlouhodobě působící nitráty. Přípravek Ranexa měl oproti placebu za následek významné snížení počtu atak anginózních bolestí za týden (p = 0,028) a spotřeby krátkodobě působícího nitroglycerinu (p = 0,014). Jak průměrný počet atak anginózních bolestí, tak spotřeba tablet nitroglycerinu se snížily přibližně o jednu týdně.

V    hlavní studii určené pro stanovení dávek, MARISA, se ranolazin používal jako monoterapie. Sto devadesát jeden pacient byl randomizován do léčby přípravkem Ranexa 500 mg dvakrát denně,

1000 mg dvakrát denně, 1500 mg dvakrát denně a odpovídajícím placebem, a to vždy po dobu 1 týdne v koncepci zkříženého uspořádání studie. Přípravek Ranexa byl významně nadřazen placebu v prodloužení doby zátěže, doby do propuknutí anginy pectoris a doby do deprese úseku ST o 1 mm, a to ve všech zkoumaných dávkách, přičemž byl pozorován vztah k odpovědi na dávku. Zlepšení v době zátěže bylo oproti placebu statisticky významné u všech tří dávek ranolazinu, od 24 sekund při dávce 500 mg dvakrát denně až po 46 sekund při dávce 1500 mg dvakrát denně, což poukazuje na odpověď závisející na dávce. V této studii byla doba zátěže nejdelší ve skupině užívající 1500 mg, nicméně se projevoval disproporční vzestup nežádoucích účinků a dávka 1500 mg nebyla dále zkoumána.

Ve velké studii výsledků (MERLIN-TIMI 36) s 6560 pacienty s akutním koronárním syndromem UA/NSTEMI se nezjistil žádný rozdíl v riziku mortality z jakékoliv příčiny (relativní riziko ranolazin:placebo 0,99), náhlé srdeční smrti (relativní riziko ranolazin:placebo 0,87) ani ve frekvenci symptomaticky doložených arytmií (3,0 % oproti 3,1 %) mezi přípravkem Ranexa a placebem, když se přidávaly ke standardní terapii (zahrnující beta-blokátory, blokátory kalciových kanálů, nitráty, protidestičkové léky, léčivé přípravky snižující hladinu lipidů a inhibitory ACE). Přibližně polovina pacientů zařazených do studie MERLIN-TIMI 36 měla v anamnéze anginu pectoris. Výsledky ukázaly, že doba trvání zátěže byla o 31 sekund delší u pacientů užívajících ranolazin než u pacientů užívajících placebo (p = 0,002). Dotazník Seattle Angina Questionnaire vykázal významné účinky na několika úrovních, včetně frekvence anginy pectoris (p < 0,001), oproti pacientům užívajícím placebo.

Do kontrolovaných klinických studií byl zařazen pouze malý podíl nebělošské populace, proto nelze vyvodit žádné závěry co do účinků a bezpečnosti u nebělošské populace.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálním podání přípravku Ranexa jsou nejvyšší koncentrace v plazmě (C_max) obvykle pozorovány v rozmezí 2 až 6 hodin. Ustáleného stavu je obvykle dosaženo během tří dnů užívání dávek dvakrát denně.

Absorpce: Průměrná absolutní biologická dostupnost ranolazinu po perorálním podání tablet ranolazinu s okamžitým uvolněním se pohybovala v rozmezí 35-50 %, a to s velkou interindividuální variabilitou. Expozice přípravku Ranexa se zvyšuje více než proporčně ve vztahu k dávce. Došlo k 2,5 až 3násobnému nárůstu hodnoty AUC v ustáleném stavu, když se dávka zvýšila z 500 mg na 1000 mg dvakrát denně. Ve studii farmakokinetiky na zdravých dobrovolnících činila hodnota C_max v ustáleném stavu v průměru cca 1770 (směrodatná odchylka 1040) ng/ml a hodnota AUC_0-12 v ustáleném stavu byla v průměru 13700 (směrodatná odchylka 8290) ng x h/ml po podání dávky 500 mg dvakrát denně. Potrava nemá vliv na rychlost a rozsah absorpce ranolazinu.

Distribuce: Přibližně 62 % ranolazinu se váže na plazmatické bílkoviny, především na alfa-1 kyselý glykoprotein a slabě na albumin. Průměrný objem distribuce v ustáleném stavu (V_ss) činí přibližně 180 l.

Eliminace: Ranolazin je eliminován především metabolicky. Méně než 5 % dávky se vylučuje v nezměněné podobě močí a stolicí. Po perorálním podání jedné 500 mg dávky [¹⁴C]-ranolazinu zdravým subjektům se 73 % radioaktivity vyloučila močí a 25 % stolicí.

Clearance ranolazinu je závislá na dávce a snižuje se se zvyšováním dávky. Poločas eliminace je přibližně 2 - 3 hodiny po intravenózním podání. Konečný poločas v ustáleném stavu po perorálním podávání ranolazinu je přibližně 7 hodin, a to vzhledem k eliminaci omezené rychlostí absorpce.

Biotransformace: Ranolazin prochází rychlou a rozsáhlou metabolizací. U zdravých mladých dospělých osob představuje ranolazin přibližně 13 % radioaktivity v plazmě po podání jedné 500mg dávky [¹⁴C]-ranolazinu. Bylo určeno velké množství metabolitů v lidské plazmě (47 metabolitů), moči (> 100 metabolitů) a stolici (25 metabolitů). Bylo určeno čtrnáct primárních metabolických drah, z nichž nejdůležitější je O-demetylace a N-dealkylace. Studie in vitro užívající lidské jaterní mikrosomy naznačují, že ranolazin se metabolizuje primárně CYP3A4, ale také CYP2D6. Při dávkách 500 mg dvakrát denně byla u subjektů postrádajících aktivitu CYP2D6 (slabí metabolizéři, SM) hodnota AUC o 62 % vyšší než u subjektů s metabolickou aktivitou CYP2D6 (extenzivní metabolizéři, EM). Odpovídající rozdíl při dávce 1000 mg dvakrát denně činil 25 %.

Zvláštní skupiny pacientů

Vliv různých faktorů na farmakokinetiku ranolazinu byl posuzován v populačním farmakokinetickém hodnocení u 928 pacientů s anginou pectoris a zdravých subjektů.

Vliv pohlaví: Pohlaví nemělo žádný klinicky významný vliv na farmakokinetické parametry.

Starší pacienti: Samotný věk neměl klinicky významný vliv na farmakokinetické parametry. Nicméně u starších osob může být expozice ranolazinu vyšší vzhledem ke snížené funkci ledvin dané věkem.

Tělesná hmotnost: Ve srovnání se subjekty vážícími 70 kg se odhaduje, že expozice subjektů vážících 40 kg je 1,4x vyšší.

Městnavé srdeční selhávání: Odhaduje se, že u městnavého srdečního selhávání III. a IV. třídy podle klasifikace NYHA jsou koncentrace v plazmě cca 1,3x vyšší.

Porucha funkce ledvin: Ve studii hodnotící vliv funkce ledvin na farmakokinetiku ranolazinu byla hodnota AUC ranolazinu v průměru přibližně 1,7x až 2x vyšší u subjektů s mírnou, středně závažnou a závažnou poruchou funkce ledvin než u subjektů s normální funkcí ledvin. V hodnotě AUC se u subjektů s poruchou funkce ledvin projevovala velká interindividuální variabilita. Hodnota AUC metabolitů se u snížené funkce ledvin zvyšovala. Hodnota AUC jednoho z farmakologicky aktivních metabolitů ranolazinu byla pětinásobně zvýšena u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin.

V    populační farmakokinetické analýze se odhadoval 1,2násobný nárůst expozice ranolazinu u subjektů se středně závažnou poruchou (clearance kreatininu 40 ml/min). U subjektů se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 10-30 ml/min) se odhadoval 1,3násobný až 1,8násobný nárůst expozice ranolazinu.

Vliv dialýzy na farmakokinetiku ranolazinu nebyl hodnocen.

Porucha funkce jater: Farmakokinetika ranolazinu byla hodnocena u pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater. Nejsou k dispozici žádné údaje o pacientech se závažnou poruchou funkce jater. Hodnota AUC ranolazinu nebyla ovlivněna u pacientů s mírnou poruchou funkce jater, ale zvýšila se 1,8x u pacientů se středně závažnou poruchou. Prodloužení QT bylo u těchto pacientů výraznější.

Pediatrická populace: Farmakokinetické parametry ranolazinu nebyly studovány u dětské populace (< 18 let).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nežádoucí účinky, které nebyly zaznamenány v klinických studiích, avšak vyskytly se v pokusech na zvířatech po expozici podobné klinické expozici, byly následující: Ranolazin byl spojen s křečemi a zvýšenou mortalitou u potkanů a psů při cca trojnásobně vyšších koncentracích v plazmě, než je navrhovaná maximální klinická dávka.

Studie chronické toxicity na potkanech naznačily, že léčba souvisí se změnami v adrenální funkci při expozicích nepatrně vyšších, než jsou expozice pozorované u klinických pacientů. Tento účinek souvisí se zvýšenými koncentracemi cholesterolu v plazmě. U lidí nebyly zjištěny žádné podobné změny. U lidí nebyl zaznamenán žádný účinek na adrenokortikální osu.

V    dlouhodobých studiích kancerogenity při dávkách ranolazinu až 50 mg/kg/den (150 mg/m²/den) u myší a 150 mg/kg/den (900 mg/m²/den) u potkanů nebyl pozorován žádný relevantní nárůst

v incidenci jakéhokoliv typu tumoru. Tyto dávky odpovídají 0,1násobku (v prvním případě) a 0,8násobku (ve druhém případě) maximální doporučené dávky 2 gramů u lidí na základě mg/m² a představují maximální tolerované dávky u těchto druhů.

Známky toxicity pro embryo a matku, nikoliv však teratogenity, byly pozorovány u dávek ranolazinu až 400 mg/kg/den (2400 mg/m²/den) u potkanů a 150 mg/kg/den (1800 mg/m²/den) u králíků. Tyto dávky představují 2,7násobek (v prvním případě) a dvojnásobek (v druhém případě) maximální doporučené dávky u lidí.

Studie na zvířatech nenaznačily přímý ani nepřímý škodlivý účinek ranolazinu na mužskou nebo ženskou plodnost.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Pomocné látky pro všechny tablety ranolazinu s prodlouženým uvolňováním:

Karnaubský vosk

Hypromelosa

Magnesium-stearát

Kopolymer kyseliny methakrylové a ethylakrylátu (1:1)

Mikrokrystalická celulóza Hydroxid sodný Oxid titaničitý

Další pomocné látky v tabletách 500 mg:

Makrogol

Hydrolyzovaný polyvinyl Žlutý oxid železitý ( (E172)

Červený oxid železitý (E172)

Mastek

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

Balení s blistry: 5 let Balení s lahvičkou: 4 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky pro uchovávání.

6.5    Druh obalu a velikost balení

PVC/PVDC/Al blistry po 15 nebo 20 tabletách v jedné blistrové kartě. Jedna krabička obsahuje 2, 3 nebo 5 blistrových karet (30, 60, nebo 100 tablet) nebo jednu HDPE láhev obsahující 60 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Menarini International Operations Luxembourg S.A.

1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg Lucembursko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/08/462/003 60 tablet v blistrovém balení EU/1/08/462/004 60 tablet v lahvičce EU/1/08/462/009 30 tablet v blistrovém balení EU/1/08/462/010 100 tablet v blistrovém balení

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 9. červenec 2008

Datum posledního prodloužení registrace: 6. březen 2013

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské lékové agentury http://www.ema.europa.eu.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ranexa 750 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje ranolazinum 750 mg.

Pomocné látky: Každá tableta obsahuje 0,04 mg azobarvivo E102 a 12,0 mg monohydrátu laktózy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta s prodlouženým uvolňováním.

Světle zelená oválná tableta, v níž je na jedné straně vyryto 750.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Přípravek Ranexa je indikován u dospělých jako přídavná terapie pro symptomatickou léčbu pacientů se stabilní anginou pectoris, u nichž je primární léčba přípravky proti angině pectoris (např. beta-blokátory a/nebo blokátory vápníkových kanálů) nedostatečně účinná nebo ji pacient nesnáší.

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování

Pacienti by měli dostat příbalovou informaci a Bezpečnostní kartu pacienta a měli by být poučeni o tom, že je třeba, aby svoji Bezpečnostní kartu pacienta a seznam léků předkládali při každé návštěvě zdravotníka.

Ranexa je k dispozici ve formě 375mg, 500mg a 750mg tablet s prodlouženým uvolňováním.

Dospělí: Doporučená počáteční dávka přípravku Ranexa je 375 mg dvakrát denně. Po 2-4 týdnech se provádí titrace dávky na 500 mg dvakrát denně a v závislosti na pacientově odpovědi se dále titruje na doporučenou maximální dávku 750 mg dvakrát denně (viz bod 5.1).

Pokud se u pacienta vyskytnou nežádoucí příhody související s léčbou (např. závrať, nausea nebo zvracení), může být zapotřebí snížit titraci přípravku Ranexa na 500 mg nebo 375 mg dvakrát denně. Pokud příznaky po snížení dávky nevymizí, je třeba léčbu přerušit.

Konkomitantní léčba inhibitory CYP3A4 a P-glykoproteinu (P-gp): doporučuje se opatrně titrovat dávku u pacientů léčených středně silnými inhibitory CYP3A4 (např. diltiazemem, flukonazolem, erytromycinem) nebo inhibitory P-gp (např. verapamilem, cyklosporinem) (viz body 4.4 a 4.5).

Konkomitantní podávání silných inhibitorů CYP3A4 je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.5).

Poruchy činnosti ledvin: Doporučuje se opatrně titrovat dávku u pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou činnosti ledvin (clearance kreatininu 30-80 ml/min) (viz body 4.4, 4.8 a 5.2). Přípravek Ranexa je kontraindikován u pacientů se závažnou poruchou činnosti ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) (viz body 4.3 a 5.2).

Poruchy činnosti jater: Doporučuje se opatrně titrovat dávku u pacientů s mírnou poruchou činnosti jater (viz body 4.4 a 5.2). Přípravek Ranexa je kontraindikován u pacientů se středně závažnou nebo závažnou poruchou činnosti jater (viz body 4.3 a 5.2).

Starší osoby: Při titraci dávek u starších pacientů je třeba postupovat s obezřetností (viz bod 4.4). U starších osob může být zvýšena expozice ranolazinu vzhledem ke snížené funkci ledvin související s věkem (viz bod 5.2). Incidence nežádoucích účinků byla u starších osob vyšší (viz bod 4.8).

Nízká hmotnost: Incidence nežádoucích účinků byla u pacientů s nízkou hmotností (< 60 kg) vyšší. Při titraci dávek u pacientů s nízkou hmotností je třeba postupovat s obezřetností (viz body 4.4, 4.8 a 5.2).

Městnavé srdeční selhávání: při titraci dávek u pacientů se středně závažným až závažným městnavým srdečním selháváním (III.-IV. třída podle klasifikace NYHA) je třeba postupovat s obezřetností (viz body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost Ranexy u dětí mladších 18 let nebyla zjišťována. Nejsou dostupná žádná data. Způsob podání

Tablety Ranexa se polykají celé; nedrtí se, nelámou ani nežvýkají. Lze je užívat s jídlem nebo bez jídla.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Závažná porucha činnosti ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) (viz body 4.2 a 5.2).

Středně závažná nebo závažná porucha činnosti j ater (viz body 4.2 a 5.2).

Konkomitantní podávání silných inhibitorů CYP3A4 (např. itrakonazolu, ketokonazolu, vorikonazolu, posakonazolu, inhibitorů proteázy HIV, klaritromycinu, telitromycinu, nefazodonu) (viz body 4.2 a 4.5).

Konkomitantní podávání antiarytmik třídy Ia (např. chinidinu) nebo třídy III (např. dofetilidu, sotalolu) s výjimkou amiodaronu.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

U pacientů, u nichž se předpokládá zvýšená expozice, je třeba při předepisování a zvyšování titrace ranolazinu postupovat opatrně:

•    Konkomitantní podávání středně silných inhibitorů CYP3A4 (viz body 4.2 a 4.5).

•    Konkomitantní podávání inhibitorů P-gp (viz body 4.2 a 4.5).

•    Mírná porucha činnosti jater (viz body 4.2 a 5.2).

•    Mírná až středně závažná porucha činnosti ledvin (clearance kreatininu 30-80 ml/min) (viz body 4.2, 4.8 a 5.2).

•    Starší osoby (viz body 4.2, 4.8 a 5.2).

•    Pacienti s nízkou hmotností (< 60 kg) (viz body 4.2, 4.8 a 5.2).

•    Pacienti se středně těžkým až těžkým městnavým srdečním selháváním (III.-IV. třída podle klasifikace NYHA) (viz body 4.2 a 5.2).

U pacientů s kombinací těchto faktorů se předpokládá další zvyšování expozice. Je pravděpodobné, že se vyskytnou nežádoucí účinky závisející na dávce. Jestliže se přípravek Ranexa používá u pacientů, u kterých se vyskytuje kombinace několika těchto faktorů, je třeba často monitorovat nežádoucí účinky, a snížit dávku a přerušit léčbu, je-li třeba.

Riziko zvýšené expozice vedoucí k nežádoucím účinkům je v těchto různých podskupinách vyšší u pacientů bez aktivity CYP2D6 (slabí metabolizéři, SM) než u subjektů s metabolickou schopností CYP2D6 (extenzivní metabolizéři, EM) (viz bod 5.2). Výše uvedená bezpečnostní opatření vycházejí z rizika u pacientů typu CYP2D6 SM a jsou potřebná, pokud stav CYP2D6 není znám. U pacientů se stavem CYP2D6 EM je potřeba bezpečnostních opatření nižší. Pokud byl pacientův stav CYP2D6 stanoven jako EM (např. stanovením genotypu) nebo je z dřívějška známo, že je EM, lze přípravek Ranexa s opatrností použít u těchto pacientů, pokud se u nich vyskytuje kombinace několika z výše uvedených rizikových faktorů.

Prodloužení QT: populační analýza kombinovaných dat pacientů a zdravých dobrovolníků prokázala, že směrnice vztahu koncentrace v plazmě a QTc byla odhadnuta na 2,4 ms na 1 000 ng/ml, což odpovídá přibližně zvýšení 2 až 7 ms v rozmezí plasmatické koncentrace pro dávku ranolazinu 500 až 1000 mg dvakrát denně. Proto je třeba dbát opatrnosti při léčbě pacientů s anamnézou vrozeného syndromu dlouhého QT intervalu nebo s rodinnou anamnézou tohoto syndromu, pacientů se známým získaným prodloužením QT intervalu a pacientů léčených přípravky ovlivňujícími QTc interval (viz též bod 4.5).

Interakce s jinými léčivými přípravky: předpokládá se, že podávání společně s induktory CYP3A4 způsobí neúčinnost. Přípravek Ranexa by se neměl používat u pacientů léčených induktory CYP3A4 (např. rifampicinem, fenytoinem, fenobarbitalem, karbamazepinem, třezalkou tečkovanou) (viz bod 4.5).

Poruchy činnosti ledvin: funkce ledvin se s věkem snižuje, a je proto důležité během léčby ranolazinem funkci ledvin pravidelně kontrolovat (viz body 4.2, 4.3, 4.8 a 5.2).

Laktóza: Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými poruchami intolerance galaktózy, jako je Lappova laktázová deficience nebo glukózo-galaktózová malabsorpce, nesmí tento přípravek užívat.

Azobarvivo E102: Tento léčivý přípravek obsahuje azobarvivo E102, které může způsobit alergické reakce.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinky jiných léčivých přípravků na. ranolazin

Inhibitory CYP3A4 nebo P-gp: Ranolazin je substrátem cytochromu CYP3A4. Inhibitory CYP3A4 zvyšují koncentrace ranolazinu v plazmě. Možnost výskytu nežádoucích příhod závislých na dávce (např. Nausea, závratě) se může také zvyšovat při zvýšených koncentracích v plazmě. Konkomitantní léčba ketokonazolem 200 mg dvakrát denně zvýšila při léčbě ranolazinem AUC ranolazinu o trojnásobek až 3,9násobek. Kombinace ranolazinu se silnými inhibitory CYP3A4 (např. Itrakonazolem, ketokonazolem, vorikonazolem, posakonazolem, inhibitory proteázy HIV, klaritromycinem, telitromycinem, nefazodonem) je kontraindikována (viz bod 4.3). Grapefruitová šťáva je také silným inhibitorem CYP3A4.

Diltiazem (180 až 360 mg jednou denně), středně silný inhibitor CYP3A4, způsobuje zvýšení průměrných koncentrací ranolazinu v ustáleném stavu v závislosti na dávce o 1,5násobek až 2,4násobek. U pacientů léčených diltiazemem a jinými středně silnými inhibitory CYP3A4 (např. Erytromycinem, flukonazolem) se doporučuje provádět titraci dávek přípravku Ranexa s opatrností. Může být zapotřebí snížit titraci přípravku Ranexa (viz body 4.2 a 4.4).

Ranolazin je substrátem pro P-gp. Inhibitory P-gp (např. Cyklosporin, , verapamil) zvyšují hladiny ranolazinu v plazmě. Verapamil (120 mg třikrát denně) zvyšuje koncentrace ranolazinu v ustáleném stavu o 2,2násobek. U pacientů léčených inhibitory P-gp se doporučuje provádět titraci dávek přípravku Ranexa s opatrností. Může být zapotřebí snížit titraci přípravku Ranexa (viz body 4.2 a 4.4).

Induktory CYP3A4: Rifampicin (600 mg jednou denně) snižuje koncentrace ranolazinu v ustáleném stavu přibližně o 95 %. Po dobu, kdy jsou podávány induktory CYP3A4 (např. Rifampicin, fenytoin, fenobarbital, karbamazepin, třezalka tečkovaná), je třeba se vystříhat zahájení léčby přípravkem Ranexa (viz bod 4.4).

Inhibitory CYP2D6: Ranolazin je částečně metabolizován CYP2D6; inhibitory tohoto enzymu tudíž mohou zvyšovat koncentrace ranolazinu v plazmě. Paroxetin, silný inhibitor CYP2D6, v dávce 20 mg jednou denně zvýšil koncentrace ranolazinu, podávaného v dávce 1000 mg dvakrát denně, v plazmě v ustáleném stavu v průměru o 1,2násobek. Není zapotřebí upravovat dávku. Na úrovni dávkování 500 mg dvakrát denně může podávání společně se silným inhibitorem CYP2D6 vést ke zvýšení AUC ranolazinu přibližně o 62 %.

Účinky ranolazinu na jiné léčivé přípravky

Ranolazin je středně silný až silný inhibitor P-gp a slabý inhibitor CYP3A4 a může zvyšovat koncentrace substrátů P-gp nebo CYP3A4 v plazmě. Může dojít ke zvýšení tkáňové distribuce léčiv přenášených P-gp.

Může být požadována úprava dávkování senzitivních CYP3A4 substrátů (např. simvastatin, lovastatin) a CYP3A4 substrátů s úzkým terapeutickým rozmezím (např. ciklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus), protože Ranexa může zvýšit plasmatickou koncentraci těchto léčiv.

Dostupné údaje naznačují, že ranolazin je slabý inhibitor CYP2D6. Ranexa 750 mg podaná dvakrát denně zvyšuje plasmatické koncentrace metoprololu 1,8-krát. Expozice metoprololu nebo jiným substrátům CYP2D6 (např. propafenonu a flecainidu, nebo v menší míře tricyklickým antidepresivům a antipsychotikům) se tedy může při podávání společně s přípravkem Ranexa zvyšovat a může být zapotřebí nižších dávek těchto léčivých přípravků.

Potenciál pro inhibici CYP2B6 nebyl hodnocen. Při podávání společně se substráty CYP2B6 (např. Bupropionem, efavirenzem, cyklofosfamidem) se doporučuje postupovat s obezřetností.

Digoxin: Při společném podávání přípravku Ranexa a digoxinu bylo hlášeno zvýšení koncentrací digoxinu v plazmě v průměru o 1,5násobek. Po zahájení a ukončení léčby přípravkem Ranexa je tedy třeba sledovat hladiny digoxinu.

Simvastatin: Metabolismus a clearance simvastatinu do značné míry závisejí na CYP3A4. Přípravek Ranexa podávaný v dávce 1000 mg dvakrát denně zvýšil koncentrace laktonu simvastatinu, kyseliny simvastatinové v plazmě přibližně o dvojnásobek. Rhabdomyolýsa byla spojována s vysokými dávkami simvastatinu. Při postmarketingovém sledování byly pozorovány případy rhabdomyolýzy u pacientů užívajících Ranexu a simvastatin. U pacientů užívajících jakoukoli dávku Ranexy omezte dávku simvastatinu na 20 mg jednou denně.

Atorvastatin: Ranexa v dávce 1000 mg dvakrát denně zvýšila c_max a AUC atorvastatinu podávaného v dávce 80 mg jednou denně o 1,4násobek, respektive 1,3násobek, a změnila c_max a AUC metabolitů atorvastatinu méně než o 35 %. Při užívání přípravku Ranexa by mělo být zváženo omezení dávky atorvastatinu a náležité klinické sledování.

Při užívání přípravku Ranexa by mělo být zváženo omezení dávek i jiných statinů, metabolizovaných CYP3A4 (např. lovastatinu).

Takrolimus, ciklosporin, sirolimus, everolimus: Po podání ranozalinu byla u pacientů pozorována zvýšená plasmatická koncentrace takrolimu, substrátu CYP3A4. Při současném podávání Ranexy a takrolimu je doporučováno sledování hladin takrolimu v krvi a podle nich následné upravení dávkování takrolimu. Toto je doporučeno i pro ostatní CYP3A4 substráty s úzkým terapeutickým rozmezím (mapř. ciklosporin, sirolimus, everolimus).

Léky přenášené OCT2 (Organic Cation Transporter 2): Expozice metforminu v plasmě (1000 mg dvakrát denně) se zvýšila 1,4krát a 1,8krát u jedinců s diabetes mellitus typu 2, pokud byl současně podáván přípravek Ranexa v dávce 500 mg, respektive 1000 mg dvakrát denně. Expozice jinými substráty OCT2, zahrnujícími mimo jiné pindolol a vareniklin, může být ovlivněna v podobném rozsahu.

Existuje teoretické riziko, že konkomitantní léčba ranolazinem a dalšími léčivy, o nichž je známo, že prodlužují interval QTc, může vyvolat farmakodynamickou interakci a zvýšit možné riziko ventrikulárních arytmií. Mezi příklady takovýchto léčiv patří určitá antihistaminika (např. Terfenadin, astemizol, mizolastin), určité přípravky pro léčbu arytmií (např. chinidin, disopyramid, prokainamid), erytromycin a tricyklická antidepresiva (např. Imipramin, doxepin, amitriptylin).

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství: Adekvátní údaje o podávání ranolazinu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech jsou nedostatečné z hlediska posouzení účinků na průběh těhotenství a embryonální/fetální vývoj (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. Přípravek Ranexa by neměl být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně nutné.

Kojení: Není známo, zda se ranolazin vylučuje do lidského mateřského mléka. Vylučování ranolazinu do mléka nebylo na zvířatech studováno. Přípravek Ranexa by se neměl používat během kojení.

Fertilita: Reprodukční studie na zvířatech neindikovaly nežádoucí účinky na plodnost (viz bod 5.3). Účinek ranozalinu na plodnost u lidí není znám.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky přípravku Ranexa na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Přípravek Ranexa může způsobovat závratě, rozostřené vidění, dvojité vidění, stavy zmatenosti, poruchy koordinace a halucinace (viz bod 4.8), což může mít vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8    Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky u pacientů užívajících přípravek Ranexa jsou, co do závažnosti, obecně mírné až středně závažné a často se projeví v prvních 2 týdnech léčby. Ty byly hlášeny během programu klinického vývoje fáze 3, do nějž bylo zahrnuto celkem 1030 pacientů s chronickou anginou pectoris léčených přípravkem Ranexa.

Nežádoucí příhody, které jsou považovány za alespoň potenciálně související s léčbou, jsou uvedeny níže v členění podle tělesné soustavy, orgánové třídy a absolutní frekvence. Frekvence je stanovena jako: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1 000 až < 1/100), vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000) a velmi vzácné (< 1/10 000).

Poruchy metabolismu a výživy

Méně časté: anorexie, snížená chuť k jídlu, dehydratace.

Vzácné: hyponatremie

Psychiatrické poruchy

Méně časté.úzkost, nespavost, stavy zmatenosti, halucinace.

Vzácné: dezorientace.

Poruchy nervového systému Časté: závratě, bolesti hlavy.

Méně časté: letargie, synkopa, hypestezie, somnolence, tremor, posturální závratě, parestezie.

Vzácné: amnézie, snížená hladina vědomí, ztráta vědomí, poruchy koordinace, poruchy držení těla při chůzi, parosmie.

Poruchy oka

Méně časté: rozostřené vidění, poruchy zraku, dvojité vidění.

Poruchy ucha a labyrintu

Méně časté: závrať, tinitus. Vzácné: poruchy sluchu.

Cévní poruchy

Méně časté: návaly horka, hypotenze.

Vzácné: chlad v periferních částech, ortostatická hypotenze.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Méně časté: dyspnoe, kašel, epistaxe.

Vzácné: zúžení hrdla.

Gastrointestinální poruchy Časté: zácpa, zvracení, nausea.

Méně časté: bolesti břicha, sucho v ústech, dyspepsie, nadýmání, žaludeční potíže.

Vzácné: pankreatitida, erozivní duodenitida, hypestezie v dutině ústní.

Poruchy kůže a podkožní tkáně Méně časté: pruritus, hyperhidróza.

Vzácné: angioedém, alergická dermatitida, kopřivka, studený pot, vyrážka.

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Méně časté: bolesti v končetinách, svalové křeče, otoky kloubů, svalová slabost.

Poruchy ledvin a močových cest

Méně časté: dysurie, hematurie, chromaturie.

Vzácné: akutní selhání ledvin, retence moči.

Poruchy reprodukčního systému a prsu Vzácné: erektilní dysfunkce.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Časté: astenie.

Méně časté: únava, periferní edém.

Vícenásobná vyšetření

Méně časté: zvýšená hladina kreatininu v krvi, zvýšená hladina urey v krvi, prodloužený QTc interval, zvýšený počet krevních destiček nebo bílých krvinek, hmotnostní úbytek.

Vzácné: zvýšené hladiny jaterního enzymu.

Profil nežádoucích příhod se obecně podobal profilu ve studii MERLIN-TIMI 36. V této dlouhodobé studii bylo také hlášeno akutní selhání ledvin, s incidencí nižší než 1% u pacientů užívajících placebo a ranolazin. Hodnocení pacientů, u nichž se uvažuje vyšší riziko nežádoucích příhod při léčbě jinými léčivými přípravky proti angině pectoris, např. pacientů s diabetem, srdečním selháním třídy I a II nebo obstrukčním onemocněním dýchacích cest, potvrdila, že tyto stavy nesouvisejí s klinicky významným zvýšením incidence nežádoucích příhod.

Starší osoby, osoby s poruchou činnosti ledvin a osoby s nízkou hmotností: K nežádoucím příhodám docházelo obecně častěji u starších pacientů a u pacientů s poruchou činnosti ledvin, nicméně typy příhod v těchto podskupinách byly podobné jako ty, jež byly pozorovány u obecné populace. Z nejčastěji hlášených příhod se následující vyskytly častěji při léčbě přípravkem Ranexa (frekvence po korekci na placebo) u starších osob (> 75 let věku) než u mladších pacientů (< 75 let věku): zácpa (8 % oproti 5 %), nausea (6 % oproti 3 %), hypotenze (5 % oproti 1 %) a zvracení (4 % oproti 1 %).

U pacientů s lehkou nebo středně závažnou poruchou činnosti ledvin (clearance kreatininu > 3080 ml/min) ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin (clearance kreatininu > 80 ml/min) zahrnovaly nejčastěji hlášené příhody a jejich frekvence po korekci na placebo: zácpu (8 % oproti 4 %), závratě (7 % oproti 5 %) a nauseu (4 % oproti 2 %).

Typ a frekvence nežádoucích příhod hlášených u pacientů s nízkou hmotností (< 60 kg) byly obecně podobné příhodám u pacientů s vyšší hmotností (> 60 kg); nicméně frekvence po korekci na placebo byly u následujících častých nežádoucích příhod vyšší u pacientů s nízkou hmotností než u těžších pacientů: nausea (14 % oproti 2 %), zvracení (6 % oproti 1 %) a hypotenze (4 % oproti 2 %).

Laboratorní nálezy: u zdravých subjektů a pacientů léčených přípravkem Ranexa byla pozorována malá, klinicky nevýznamná reversibilní zvýšení hladin kreatininu v séru. K těmto zjištěním se nepojila žádná renální toxicita. Studie funkce ledvin u zdravých dobrovolníků prokázala snížení clearance kreatininu beze změny v rychlosti glomerulární filtrace, což odpovídalo inhibici renální tubulární sekrece kreatininu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V*.

4.9 Předávkování

Ve studii pacientů s anginou pectoris, kde se zkoumala snášenlivost perorálních vysokých dávek, docházelo ke zvýšení incidence závratí, nausey a zvracení v závislosti na dávce. Kromě těchto nežádoucích příhod byla ve studii intravenózního předávkování u zdravých dobrovolníků pozorována diplopie, letargie a synkopa. V případě předávkování je třeba pacienta bedlivě sledovat a zajistit symptomatickou a podpůrnou léčbu.

Přibližně 62 % ranolazinu se váže na plazmatické bílkoviny, a tudíž je kompletní clearance hemodialýzou nepravděpodobná.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiná kardiaka, ATC kód: C01EB18

Mechanismus účinku: Mechanismus účinku ranolazinu je do značné míry neznámý. Ranolazin může mít jisté antianginózní účinky dané inhibicí pozdního sodíkového kanálu v srdečních buňkách. Tak se snižuje kumulace sodíku v buňkách a v důsledku toho se snižuje intracelulární přetížení vápníkem. Má se za to, že ranolazin svým inhibičním účinkem na pozdní sodíkový kanál snižuje tuto intracelulární iontovou nerovnováhu při ischemii. Předpokládá se, že tato redukce přetížení buněk vápníkem zlepší myokardiální relaxaci, a tak sníží diastolickou tuhost levé komory. Klinický průkaz inhibice pozdního sodíkového kanálu ranolazinem podává významné zkrácení QTc intervalu a zlepšení diastolické relaxace v nezaslepené studii s 5 pacienty se syndromem dlouhého QT intervalu (LQT3 s genovou mutací SCN5A AKPQ).

Tyto účinky nezávisejí na změnách srdečního rytmu, krevním tlaku ani vazodilataci. Farmakodynamické účinky

Hemodynamické účinky: u pacientů léčených buď samotným ranolazinem, nebo ranolazinem v kombinaci s jinými antianginózními léčivými přípravky v kontrolovaných studiích bylo pozorováno minimální snížení průměrného srdečního tepu (< 2 údery za minutu) a průměrného systolického tlaku (< 3 mm Hg).

Elektrokardiografické účinky: U pacientů léčených přípravkem Ranexa bylo pozorováno s dávkou a koncentrací v plazmě související prodloužení QTc intervalu (cca 6 ms při dávce 1 000 mg dvakrát

denně), snížení amplitudy T-vlny a v některých případech dvouvrcholové T-vlny. Předpokládá se, že tyto účinky ranolazinu na povrchový elektrokardiogram jsou důsledkem inhibice rychle upravujícího draslíkového kanálu, čímž se prodlužuje ventrikulární akční potenciál, a inhibice pozdního sodíkového kanálu, čímž se zkracuje ventrikulární akční potenciál. Populační analýza kombinovaných dat od 1308 pacientů a zdravých dobrovolníků prokázala průměrné zvýšení QTc oproti výchozí hodnotě o

2,4 ms na 1000 ng/ml koncentrace ranolazinu v plazmě. Tato hodnota koresponduje s údaji z klíčových klinických studií, kde došlo ke změně QTcF (s korekcí podle Fridericia) oproti výchozí hodnotě průměrně o 1,9 ms po podání dávek 500 mg dvakrát denně a o 4,9 ms po podání dávek 750 mg dvakrát denně. Směrnice je vyšší u pacientů s klinicky významnou poruchou funkce jater.

Ve velké studii výsledků (MERLIN-TIMI 36), jíž se účastnilo 6 560 pacientů s akutním koronárním syndromem UA/NSTEMI (nestabilní angina pectoris/akutní infarkt myokardu bez elevace ST), se neprojevil žádný rozdíl mezi přípravkem Ranexa a placebem v riziku mortality z jakékoliv příčiny (relativní riziko ranolazin:placebo 0,99), náhlé srdeční smrti (relativní riziko ranolazin:placebo 0,87), či frekvence symptomaticky doložených arytmií (3,0 % oproti 3,1 %).

U 3 162 pacientů léčených přípravkem Ranexa ve studii MERLIN-TIMI 36 nebyly na základě sedmidenního Holterova monitorování pozorovány žádné proarytmické účinky. U pacientů léčených přípravkem Ranexa byla významně nižší incidence arytmií (80%) než u pacientů užívajících placebo ( 87%), a to včetně ventrikulární tachykardie > 8 úderů (5 % oproti 8 %).

Klinická účinnost a bezpečnost: Klinické studie prokázaly účinnost a bezpečnost přípravku Ranexa při léčbě pacientů s chronickou anginou pectoris, a to tehdy, kdy byl přípravek podáván samostatně nebo kdy přínos ostatních léků proti angině pectoris nedosahoval optima.

V    klíčové studii CARISA se přípravek Ranexa přidával k léčbě atenololem 50 mg jednou denně, amlodipinem 5 mg jednou denně nebo diltiazemem 180 mg jednou denně. Osm set dvacet tři pacienti (23 % ženy) byli randomizováni do 12týdenní léčby přípravkem Ranexa 750 mg dvakrát denně,

1000 mg dvakrát denně nebo placebem. Přípravek Ranexa v obou zkoumaných dávkách ve funkci přídatné terapie prokázal u nejnižší hodnoty po 12 týdnech vyšší účinnost než placebo u prodloužení doby zátěže. Nicméně doba trvání zátěže se u daných dvou dávek nelišila (24 sekund oproti placebu; p < 0,03).

Přípravek Ranexa měl oproti placebu za následek významné snížení počtu atak anginózních bolestí za týden a spotřeby krátkodobě působícího nitroglycerinu. Během léčby se nevyvinula tolerance vůči ranolazinu a po náhlém vysazení nebyl pozorován opětovný vzestup atak anginózních bolestí. Zlepšení v době trvání zátěže činilo u žen cca 33 % zlepšení u mužů při úrovni dávkování 1 000 mg dvakrát denně. Nicméně u mužů i žen se projevil podobný pokles v četnosti atak anginózních bolestí a ve spotřebě nitroglycerinu. S ohledem na nežádoucí účinky závisející na dávce a podobnou účinnost dávky 750 mg a 1 000 mg dvakrát denně se doporučuje maximální denní dávka 750 mg dvakrát denně.

Ve druhé studii, ERICA, se přípravek Ranexa přidával k léčbě amlodipinem 10 mg jednou denně (maximální deklarovaná dávka). Pět set šedesát pět pacientů bylo randomizováno do skupin, jimž byla ke konkomitantní léčbě amlodipinem 10 mg jednou denně podávána počáteční dávka přípravku Ranexa 500 mg dvakrát denně nebo placebo po dobu 1 týdne a poté následovalo 6 týdnů léčby přípravkem Ranexa 1000 mg dvakrát denně nebo placebem. 45 % účastníků studie dále dostávalo dlouhodobě působící nitráty. Přípravek Ranexa měl oproti placebu za následek významné snížení počtu atak anginózních bolestí za týden (p = 0,028) a spotřeby krátkodobě působícího nitroglycerinu (p = 0,014). Jak průměrný počet atak anginózních bolestí, tak spotřeba tablet nitroglycerinu se snížily přibližně o jednu týdně.

V    hlavní studii určené pro stanovení dávek, MARISA, se ranolazin používal jako monoterapie. Sto devadesát jeden pacient byl randomizován do léčby přípravkem Ranexa 500 mg dvakrát denně,

1000 mg dvakrát denně, 1500 mg dvakrát denně a odpovídajícím placebem, a to vždy po dobu 1 týdne v koncepci zkříženého uspořádání studie. Přípravek Ranexa byl významně nadřazen placebu v prodloužení doby zátěže, doby do propuknutí anginy pectoris a doby do deprese úseku ST o 1 mm, a to ve všech zkoumaných dávkách, přičemž byl pozorován vztah k odpovědi na dávku. Zlepšení v době

zátěže bylo oproti placebu statisticky významné u všech tří dávek ranolazinu, od 24 sekund při dávce 500 mg dvakrát denně až po 46 sekund při dávce 1500 mg dvakrát denně, což poukazuje na odpověď závisející na dávce. V této studii byla doba zátěže nejdelší ve skupině užívající 1500 mg, nicméně se projevoval disproporční vzestup nežádoucích účinků a dávka 1500 mg nebyla dále zkoumána.

Ve velké studii výsledků (MERLIN-TIMI 36) s 6560 pacienty s akutním koronárním syndromem UA/NSTEMI se nezjistil žádný rozdíl v riziku mortality z jakékoliv příčiny (relativní riziko ranolazin:placebo 0,99), náhlé srdeční smrti (relativní riziko ranolazin:placebo 0,87) ani ve frekvenci symptomaticky doložených arytmií (3,0 % oproti 3,1 %) mezi přípravkem Ranexa a placebem, když se přidávaly ke standardní terapii (zahrnující beta-blokátory, blokátory kalciových kanálů, nitráty, protidestičkové léky, léčivé přípravky snižující hladinu lipidů a inhibitory ACE). Přibližně polovina pacientů zařazených do studie MERLIN-TIMI 36 měla v anamnéze anginu pectoris. Výsledky ukázaly, že doba trvání zátěže byla o 31 sekund delší u pacientů užívajících ranolazin než u pacientů užívajících placebo (p = 0,002). Dotazník Seattle Angina Questionnaire vykázal významné účinky na několika úrovních, včetně frekvence anginy pectoris (p < 0,001), oproti pacientům užívajícím placebo.

Do kontrolovaných klinických studií byl zařazen pouze malý podíl nebělošské populace, proto nelze vyvodit žádné závěry co do účinků a bezpečnosti u nebělošské populace.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálním podání přípravku Ranexa jsou nejvyšší koncentrace v plazmě (C_max) obvykle pozorovány v rozmezí 2 až 6 hodin. Ustáleného stavu je obvykle dosaženo během tří dnů užívání dávek dvakrát denně.

Absorpce: Průměrná absolutní biologická dostupnost ranolazinu po perorálním podání tablet ranolazinu s okamžitým uvolněním se pohybovala v rozmezí 35-50 %, a to s velkou interindividuální variabilitou. Expozice přípravku Ranexa se zvyšuje více než proporčně ve vztahu k dávce. Došlo k 2,5 až 3násobnému nárůstu hodnoty AUC v ustáleném stavu, když se dávka zvýšila z 500 mg na 1000 mg dvakrát denně. Ve studii farmakokinetiky na zdravých dobrovolnících činila hodnota C_max v ustáleném stavu v průměru cca 1770 (směrodatná odchylka 1040) ng/ml a hodnota AUC_0-12 v ustáleném stavu byla v průměru 13700 (směrodatná odchylka 8290) ng x h/ml po podání dávky 500 mg dvakrát denně. Potrava nemá vliv na rychlost a rozsah absorpce ranolazinu.

Distribuce: Přibližně 62 % ranolazinu se váže na plazmatické bílkoviny, především na alfa-1 kyselý glykoprotein a slabě na albumin. Průměrný objem distribuce v ustáleném stavu (Vss) činí přibližně 180 l.

Eliminace: Ranolazin je eliminován především metabolicky. Méně než 5 % dávky se vylučuje v nezměněné podobě močí a stolicí. Po perorálním podání jedné 500 mg dávky [¹⁴C]-ranolazinu zdravým subjektům se 73 % radioaktivity vyloučila močí a 25 % stolicí.

Clearance ranolazinu je závislá na dávce a snižuje se se zvyšováním dávky. Poločas eliminace je přibližně 2 - 3 hodiny po intravenózním podání. Konečný poločas v ustáleném stavu po perorálním podávání ranolazinu je přibližně 7 hodin, a to vzhledem k eliminaci omezené rychlostí absorpce.

Biotransformace: Ranolazin prochází rychlou a rozsáhlou metabolizací. U zdravých mladých dospělých osob představuje ranolazin přibližně 13 % radioaktivity v plazmě po podání jedné 500mg dávky [¹⁴C]-ranolazinu. Bylo určeno velké množství metabolitů v lidské plazmě (47 metabolitů), moči (> 100 metabolitů) a stolici (25 metabolitů). Bylo určeno čtrnáct primárních metabolických drah, z nichž nejdůležitější je O-demetylace a N-dealkylace. Studie in vitro užívající lidské jaterní mikrosomy naznačují, že ranolazin se metabolizuje primárně CYP3A4, ale také CYP2D6. Při dávkách 500 mg dvakrát denně byla u subjektů postrádajících aktivitu CYP2D6 (slabí metabolizéři, SM) hodnota AUC o 62 % vyšší než u subjektů s metabolickou aktivitou CYP2D6 (extenzivní metabolizéři, EM). Odpovídající rozdíl při dávce 1000 mg dvakrát denně činil 25 %.

Zvláštní skupiny pacientů

Vliv různých faktorů na farmakokinetiku ranolazinu byl posuzován v populačním farmakokinetickém hodnocení u 928 pacientů s anginou pectoris a zdravých subjektů.

Vliv pohlaví: Pohlaví nemělo žádný klinicky významný vliv na farmakokinetické parametry.

Starší pacienti: Samotný věk neměl klinicky významný vliv na farmakokinetické parametry. Nicméně u starších osob může být expozice ranolazinu vyšší vzhledem ke snížené funkci ledvin dané věkem.

Tělesná hmotnost: Ve srovnání se subjekty vážícími 70 kg se odhaduje, že expozice subjektů vážících 40 kg je 1,4x vyšší.

Městnavé srdeční selhávání: Odhaduje se, že u městnavého srdečního selhávání III. a IV. třídy podle klasifikace NYHA jsou koncentrace v plazmě cca 1,3x vyšší.

Porucha funkce ledvin: Ve studii hodnotící vliv funkce ledvin na farmakokinetiku ranolazinu byla hodnota AUC ranolazinu v průměru přibližně 1,7x až 2x vyšší u subjektů s mírnou, středně závažnou a závažnou poruchou funkce ledvin než u subjektů s normální funkcí ledvin. V hodnotě AUC se u subjektů s poruchou funkce ledvin projevovala velká interindividuální variabilita. Hodnota AUC metabolitů se u snížené funkce ledvin zvyšovala. Hodnota AUC jednoho z farmakologicky aktivních metabolitů ranolazinu byla pětinásobně zvýšena u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin.

V    populační farmakokinetické analýze se odhadoval 1,2násobný nárůst expozice ranolazinu u subjektů se středně závažnou poruchou (clearance kreatininu 40 ml/min). U subjektů se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 10-30 ml/min) se odhadoval 1,3násobný až 1,8násobný nárůst expozice ranolazinu.

Vliv dialýzy na farmakokinetiku ranolazinu nebyl hodnocen.

Porucha funkce jater: Farmakokinetika ranolazinu byla hodnocena u pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater. Nejsou k dispozici žádné údaje o pacientech se závažnou poruchou funkce jater. Hodnota AUC ranolazinu nebyla ovlivněna u pacientů s mírnou poruchou funkce jater, ale zvýšila se 1,8x u pacientů se středně závažnou poruchou. Prodloužení QT bylo u těchto pacientů výraznější.

Pediatrická populace: Farmakokinetické parametry ranolazinu nebyly studovány u dětské populace (< 18 let).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nežádoucí účinky, které nebyly zaznamenány v klinických studiích, avšak vyskytly se v pokusech na zvířatech po expozici podobné klinické expozici, byly následující: Ranolazin byl spojen s křečemi a zvýšenou mortalitou u potkanů a psů při cca trojnásobně vyšších koncentracích v plazmě, než je navrhovaná maximální klinická dávka.

Studie chronické toxicity na potkanech naznačily, že léčba souvisí se změnami v adrenální funkci při expozicích nepatrně vyšších, než jsou expozice pozorované u klinických pacientů. Tento účinek souvisí se zvýšenými koncentracemi cholesterolu v plazmě. U lidí nebyly zjištěny žádné podobné změny. U lidí nebyl zaznamenán žádný účinek na adrenokortikální osu.

V    dlouhodobých studiích kancerogenity při dávkách ranolazinu až 50 mg/kg/den (150 mg/m²/den) u myší a 150 mg/kg/den (900 mg/m²/den) u potkanů nebyl pozorován žádný relevantní nárůst

v incidenci jakéhokoliv typu tumoru. Tyto dávky odpovídají 0,1násobku (v prvním případě) a 0,8násobku (ve druhém případě) maximální doporučené dávky 2 gramů u lidí na základě mg/m² a představují maximální tolerované dávky u těchto druhů.

Známky toxicity pro embryo a matku, nikoliv však teratogenity, byly pozorovány u dávek ranolazinu až 400 mg/kg/den (2400 mg/m²/den) u potkanů a 150 mg/kg/den (1800 mg/m²/den) u králíků. Tyto dávky představují 2,7násobek (v prvním případě) a dvojnásobek (v druhém případě) maximální doporučené dávky u lidí.

Studie na zvířatech nenaznačily přímý ani nepřímý škodlivý účinek ranolazinu na mužskou nebo ženskou plodnost.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Pomocné látky pro všechny tablety ranolazinu s prodlouženým uvolňováním:

Karnaubský vosk

Hypromelosa

Magnesium-stearát

Kopolymer kyseliny methakrylové a ethylakrylátu (1:1)

Mikrokrystalická celulóza Hydroxid sodný Oxid titaničitý

Další pomocné látky v tabletách 750 mg:

Triacetin

Monohydrát laktózy

Hlinitý lak brilantní modře (E133) a hlinitý lak tartrazínu (E102)

6.2    Inkompatibility Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

Balení s blistry: 5 let Balení s lahvičkou: 4 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky pro uchovávání.

6.5    Druh obalu a velikost balení

PVC/PVDC/Al blistry po 15 nebo 20 tabletách v jedné blistrové kartě. Jedna krabička obsahuje 2, 3, nebo 5 blistrových karet (30, 60, nebo 100 tablet) nebo jednu HDPE láhev obsahující 60 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Menarini International Operations Luxembourg S.A.

1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg Lucembursko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/08/462/005 60 tablet v blistrovém balení EU/1/08/462/006 60 tablet v lahvičce EU/1/08/462/011 30 tablet v blistrovém balení EU/1/08/462/012 100 tablet v blistrovém balení

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 9. červenec 2008

Datum posledního prodloužení registrace: 6. březen 2013

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské lékové agentury http://www.ema.europa.eu.

A.    VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C.    DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží

Fine Foods N.T.M. SpA Via delFArtigianato 8/10 24041 Brembate (BG)

Itálie

nebo

Menarini - Von Heyden GmbH Leipziger StraPe 7-13 01097 Drážďany Německo

nebo

Berlin-Chemie AG Glienicker Weg 125 12489 Berlín Německo

nebo

Fine Foods N.T.M. SpA Via R. Follereau 25 24027 Nembro (BG)

Itálie

Ve vytištěné příbalové informaci léčivého přípravku musí být uvedeno jméno a adresa výrobce odpovědného za propuštění dané šarže.

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis.

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE • Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti

Držitel rozhodnutí o registraci dále předkládá pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek v souladu s požadavky uvedenými v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a zveřejněném na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP se předkládá každé tři roky.

Pokud se shodují data předložení aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR) a aktualizovaného RMP, je třeba je předložit současně.

Dále je třeba aktualizovaný RMP předložit:

•    na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,

•    při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

•    Další opatření k minimalizaci rizik

Karta PAC - která je vložena v krabičce - musí obsahovat následující klíčové informace (viz také annex IIIA):

Informace pro zdravotníky

Karta PAC musí obsahovat následující informace o přípravku Ranexa pro informování zdravotníků:

•    Odkaz na souhrn údajů přípravku Ranexa před předepsáním jakéhokoli léku danému pacientovi, neboť je nutné zohlednit určité potenciální lékové interakce.

•    Ranexa je kontraindikována u pacientů, kteří užívají:

•    Silné inhibitory enzymu CYP3A4 (např. itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, posakonazol, inhibitory proteáz viru HIV, klaritromycin, telitromycin, nefazodon)

•    Antiarytmika třídy Ia (např. chinidin) nebo třídy III (např. dofetilid, sotalol) s výjimkou amiodaronu

•    Snížené dávkování přípravku Ranexa může být nutné v případě kombinace s:

•    středně silnými inhibitory enzymu CYP3A4 (např. diltiazemem, erytromycinem, flukonazolem)

•    inhibitory P-gp (např. cyklosporinem, , verapamilem)

•    Při předepisování přípravku Ranexa je nutné dbát zvýšené opatrnosti u následujících pacientů:

•    užívajících určité léky, které jsou uvedeny v informacích o přípravku

•    s určitými dalšími rizikovými faktory, které jsou uvedeny v informacích o přípravku

•    Informovat pacienty o možnosti interakcí s dalšími předepisovanými léčivými přípravky a nutnosti vyhledání lékařské pomoci v případě točení hlavy, nevolnosti nebo zvracení.

Informace pro pacienty

Karta PAC musí obsahovat následující informace pro pacienty:

•    Nutnost ukázat tuto kartu každému lékaři, který se podílí na péči o daného pacienta

•    Nutnost informovat lékaře před zahájením léčby přípravkem Ranexa, zda pacient nemá následující stavy:

•    Onemocnění ledvin

•    Onemocnění jater

•    Abnormální elektrokardiografický záznam (EKG) kdykoli v minulosti

•    Užívání léků proti epilepsii, bakteriálním nebo mykotickým infekcím, infekci HIV, depresi nebo poruchám srdečního rytmu

•    Užívání bylinných přípravků s obsahem třezalky tečkované

•    Užívání léků proti alergiím

•    Užívání léků na snížení cholesterolu

•    Užívání léků na snížení rizika odmítnutí transplantovaného orgánu

•    V průběhu léčby přípravkem Ranexa pacient:

•    nesmí pít grapefruitový džus,

•    musí se obrátit na svého lékaře v případě, že pociťuje točení hlavy, pocit na zvracení, zvrací nebo se u něj objeví po zahájení léčby přípravkem Ranexa jakékoli nečekané příznaky.

•    Získat více informací v příbalovém letáku k přípravku Ranexa.

•    Zajistit, aby s sebou nosili seznam všech užívaných léků na každou návštěvu ve zdravotnickém zařízení.

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU