sp.zn. sukls130793/2013

Souhrn údajů o přípravku

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ramipril-Polpharma 2,5 mg, tvrdé tobolky Ramipril-Polpharma 5 mg, tvrdé tobolky Ramipril-Polpharma 10 mg, tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 2,5 mg, 5 mg resp. 10 mg ramiprilum Pomocné látky viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka

2.5 mg    Horní část tobolky : světle zelená s označením ‘R’

Spodní část tobolky : světle šedá s označením ‘2.5’ Tobolka obsahuje bílý či bělavý prášek

5 mg    Horní část tobolky : zelená s označením ‘R’

Spodní část tobolky : světle šedá s označením ‘5’ Tobolka obsahuje bílý či bělavý prášek

10 mg    Horní část tobolky : tmavě zelená s označením ‘R’

Spodní část tobolky : světle šedá s označením ‘10’ Tobolka obsahuje bílý či bělavý prášek

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

•    Léčba hypertenze

•    Kardiovaskulární prevence: snížení kardiovaskulární morbidity a mortality u pacientů:

-    s manifestním aterotrombotickým kardiovaskulárním onemocněním (anamnéza onemocnění koronárních tepen nebo mozkové příhody, nebo onemocnění periferních cév) nebo

-    s diabetem a s nejméně jedním kardiovaskulárním rizikovým faktorem (viz bod 5.1).

•    Léčba onemocnění ledvin:

-    incipientní glomerulární diabetická nefropatie definovaná přítomností mikroalbuminurie

-    manifestní glomerulární diabetická nefropatie definována makroproteinurií u pacientů s nejméně jedním dalším kardiovaskulárním rizikovým faktorem (viz bod 5.1)

-    manifestní glomerulární nediabetická nefropatie definovaná makroproteinurií > 3 g/den (viz bod 5.1).

•    Léčba symptomatického selhání srdce

•    Sekundární prevence po akutním infarktu myokardu: snížení mortality v akutní fázi infarktu myokardu u pacientů s klinickými příznaky selhání srdce, se začátkem léčby > 48 hod po akutním infarktu myokardu

4.2 Dávkování a způsob podání

Perorální podání.

Doporučuje se užívat Ramipril-Polpharma každý den ve stejnou denní dobu.

Ramipril-Polpharma je možné užívat před jídlem, spolu s jídlem anebo po jídle, protože příjem potravy nemá vliv na jeho biologickou dostupnost (viz bod 5.2).

Ramipril-Polpharma je nutné polknout a zapít tekutinou. Nesmí se kousat ani drtit.

Dospělí

Pacienti léčení diuretiky

Po zahájení léčby přípravkem ramiprilem může dojít k hypotenzi, která je pravděpodobnější u pacientů současně léčených diuretiky. U těchto pacientů se doporučuje postupovat s opatrností, neboť tito pacienti mohou mít depleci objemu a/nebo solí v organismu.

Pokud je to možné, měla by být diuretika vysazena 2-3 dny před zahájením léčby ramiprilem (viz bod 4.4).

U pacientů s hypertenzí, kterým nebyla diuretika vysazena, by měla být zahájena léčba ramiprilem v dávce 1,25 mg. Je třeba monitorovat funkce ledvin a hladinu draslíku v séru. Následné dávkování ramiprilu má být přizpůsobeno podle cílového krevního tlaku.

Hypertenze

Dávku je zapotřebí individuálně upravit podle profilu pacienta (viz bod 4.4) a kontroly krevního tlaku. Ramipril může být použit v monoterapii nebo v kombinaci s jinými skupinami antihypertenziv.

Úvodní dávka:

Léčba ramiprilem má začínat postupně s doporučenou úvodní dávkou 2,5 mg jednou denně.

U pacientů s výrazně aktivovaným systémem renin-angiotenzin-aldosteron může nastat nadměrný pokles krevního tlaku po úvodní dávce. U těchto pacientů se doporučuje úvodní dávka 1,25 mg a úvodní léčba musí probíhat po dohledem lékaře (viz bod 4.4).

Titrace a udržovací dávka:

Dávku je možné zdvojnásobit v časovém intervalu 2 až 4 týdnů s cílem postupně dosáhnout požadovaného krevního tlaku. Maximální povolená dávka ramiprilu je 10 mg za den. Obvykle se dávka podává jednou denně.

Kardiovaskulární prevence Úvodní dávka:

Doporučená úvodní dávka je 2,5 mg ramiprilu jednou denně.

Titrace a udržovací dávka:

Dávka se má postupně zvyšovat v závislosti na tom, jak pacient léčbu snáší. Doporučuje se po jednom anebo dvou týdnech léčby dávku zdvojnásobit a po dalších dvou až třech týdnech ji zvýšit na cílovou udržovací dávku 10 mg ramiprilu jednou denně.

Viz též výše dávkování u pacientů léčených diuretiky.

Léčba onemocnění ledvin

Pacienti s diabetem a mikroalbuminurií Úvodní dávka:

Doporučená úvodní dávka je 1,25 mg ramiprilu jednou denně.

Titrace a udržovací dávka:

Dávka se má postupně zvyšovat v závislosti na tom, jak pacient léčbu snáší. Doporučuje se po dvou týdnech léčby zdvojnásobit dávku na 2,5 mg jednou denně a potom po dalších dvou týdnech na 5 mg jednou denně.

Pacienti s diabetem a _ještě nejméně_jedním kardiovaskulárním rizikovým _faktorem Úvodní dávka:

Doporučená úvodní dávka je 2,5 mg ramiprilu jednou denně.

Titrace a udržovací dávka:

Dávka se má postupně zvyšovat v závislosti na tom, jak pacient léčbu snáší. Doporučuje se po jednom až dvou týdnech léčby zdvojnásobit dávku na 5 mg jednou denně a potom po dalších dvou až třech týdnech na 10 mg ramiprilu jednou denně. Cílová denní dávka je 10 mg.

Pacienti s nediabetickou nefropatií definovanou makroproteinurií > 3 g/den Úvodní dávka:

Doporučená úvodní dávka je 1,25 mg ramiprilu jednou denně.

Titrace a udržovací dávka:

Dávka se má postupně zvyšovat v závislosti na tom, jak pacient léčbu snáší. Doporučuje se po dvou týdnech léčby zdvojnásobit dávku na 2,5 mg jednou denně a potom po dalších dvou týdnech na 5 mg jednou denně.

Symptomatické selhání srdce

Úvodní dávka:

U pacientů stabilizovaných na léčbě diuretiky se doporučuje úvodní dávka 1,25 mg jednou denně.

Titrace a udržovací dávka:

Ramipril se má titrovat zdvojnásobením dávky každý jeden až dva týdny až do dosažení maximální denní dávky 10 mg. Výhodnější je podat denní dávku ve dvou dílčích dávkách.

Sekundární prevence po akutním infarktu myokardu a se srdečním selháním

Úvodní dávka:

U klinicky a hemodynamicky stabilních pacientů je po 48 hodinách po infarktu myokardu úvodní dávka 2,5 mg dvakrát denně po dobu tří dnů. Pokud pacient netoleruje úvodní dávku 2,5 mg, je třeba mu podat dávku 1,25 mg dvakrát denně po dobu dvou dnů a poté zvýšit dávku na 2,5 mg a 5 mg dvakrát denně. Jestliže není možné dávku zvýšit na 2,5 mg dvakrát denně, je třeba léčbu ukončit.

Viz též výše dávkování u pacientů léčených diuretiky.

Titrace a udržovací dávka:

Denní dávka se postupně zvyšuje zdvojnásobením dávky v intervalech jednoho až tří dnů, a to až do dosažení cílové udržovací dávky 5 mg dvakrát denně.

Je-li to možné, má být udržovací dávka rozdělena do dvou dílčích dávek za den.

Pokud nelze dávku zvýšit na 2,5 mg dvakrát denně, je třeba léčbu ukončit. Dosud není dostatek zkušeností s léčbou pacientů s těžkým srdečním selháním (NYHA IV) bezprostředně po infarktu myokardu. Bude-li rozhodnuto tyto pacienty léčit, doporučuje se zahájit léčbu na dávce 1,25 mg jednou denně a pří každém zvýšení dávky je třeba postupovat se zvýšenou opatrností.

Zvláštní skupiny pacientů

Pacienti s poruchou funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin je denní dávka založena na clearance kreatininu (viz bod 5.2):

-    Pokud je clearance kreatininu > 60 ml/min, není nutné upravovat úvodní dávku (2,5 mg/den); maximální denní dávka je 10 mg;

-    Pokud je clearance kreatininu v rozsahu 30-60 ml/min, není nutné upravovat úvodní dávku (2,5 mg/den); maximální denní dávka je 5 mg;

-    Pokud je clearance kreatininu v rozsahu 10-30 ml/min, úvodní dávka je 1,25 mg/den a maximální denní dávka je 5 mg;

-    U hemodialyzovaných pacientů s hypertenzí: ramipril je mírně dialyzovatelný; úvodní dávka je 1,25 mg/den a maximální denní dávka je 5 mg; lék je třeba podávat několik hodin po dialýze.

Pacienti s _poruchou _funkce _jater (viz bod 5.2)

U pacientů s poruchou funkce jater je možné léčbu ramiprilem zahájit pouze pod důsledným lékařským dohledem a maximální denní dávka je 2,5 mg ramiprilu.

Starší _ pacienti

Úvodní dávka musí být nižší a následná titrace dávky musí být pomalejší kvůli vyšší pravděpodobnosti výskytu nežádoucích účinků, a to zejména u velmi starých a slabých pacientů. Je třeba uvážit snížení úvodní dávky ramiprilu na 1,25 mg.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost ramiprilu u dětí nebyly dosud stanoveny . Aktuálně dostupná data jsou uvedena viz bod 4.8, 5.1, 5.2 a 5.3, žádná konkrétní doporučení z hlediska dávkování z nich však nelze odvodit.

4.3    Kontraindikace

•    Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo na jakýkoli jiný ACE (angiotenzin konvertující enzym) inhibitor

•    Angioedém v anamnéze (hereditární, idiopatický nebo angioedém při předchozím užití ACE inhibitoru nebo antagonistů receptoru pro angiotenzin II (AIIRA)

•    Extrakorporální léčba umožňující kontakt krve s negativně    nabitým povrchem (viz bod 4.5)

•    Signifikantní bilaterální renální arteriální stenóza    anebo    renální    arteriální    stenóza    v jediné

funkční ledvině

•    Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6)

•    Ramipril se nesmí používat u pacientů s hypotenzí anebo u pacientů hemodynamicky nestabilních.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Zvláštní skupiny pacientů

•    Těhotenství:

V těhotenství nesmí být zahájena léčba ACE inhibitory, jako je např. ramipril. Pokud se pokračování léčby ACE inhibitory/antagonisty AIIR nepovažuje vysloveně za nezbytné, musí být u pacientek plánujících otěhotnění změněna léčba na alternativní antihypertenzní léčbu s prokázaným bezpečnostním profilem pro používání v době těhotenství. Jestliže se zjistí, že je pacientka těhotná, musí být léčba ACE inhibitory okamžitě ukončena a, pokud je to vhodné, musí být zahájena alternativní léčba (viz body 4.3 a 4.6).

•    Pacienti s mimořádným rizikem hypotenze

- Pacienti s výrazně aktivovaným renin-angiotenzin-aldosteronovým systémem U pacientů s výrazně aktivovaným renin-angiotenzin-aldosteronovým systémem existuje riziko akutního výrazného poklesu krevního tlaku a zhoršení funkce ledvin v důsledku ACE inhibice, především pokud je ACE inhibitor anebo diuretikum jako doprovodná léčba podáván poprvé, anebo pokud se podává poprvé zvýšená dávka.

Předpokládat významnou aktivaci renin-angiotenzin-aldosteronového systému a počítat s lékařským dohledem včetně sledování krevního tlaku je nutné například u těchto pacientů:

-    Pacienti se závažnou hypertenzí

-    Pacienti s dekompenzovaným městnavým selháním srdce

-    Pacienti s hemodynamicky relevantní přítokovou nebo odtokovou překážkou v levé komoře (např. stenóza aortální anebo mitrální chlopně)

-    Pacienti s unilaterální renální arteriální stenózou, přičemž druhá ledvina je funkční

-    Pacienti, kteří mají, anebo u nichž může vzniknout nedostatek tekutin a solí (včetně pacientů užívajících diuretika)

-    Pacienti s cirhózou jater a/nebo s ascitem

-    Pacienti podstupující velkou operaci nebo během anestézie látkami, které navozují hypotenzi.

Všeobecně se doporučuje před zahájením léčby upravit dehydrataci, hypovolémii nebo depleci solí (u pacientů se srdečním selháním se však úprava musí důkladně uvážit s ohledem na riziko objemového přeplnění).

-    Přechodné nebo trvalé selhávání srdce po infarktu myokardu

-    Pacienti s rizikem srdeční anebo mozkové ischémie v případě akutní hypotenze Úvodní fáze léčby vyžaduje zvláštní lékařský dohled.

• Starší pacienti Viz bod 4.2.

Operace

Tam, kde je to možné, se doporučuje ukončit léčbu inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu, jako je např. ramipril, jeden den před operací.

Sledování renálních funkcí

Před zahájením léčby a po dobu léčby, především v počátečních týdnech, musí být sledovány funkce ledvin a popřípadě upraveno dávkování. Zvláště důkladné sledování je nutné u pacientů s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2). Riziko zhoršení funkce ledvin existuje hlavně u pacientů s městnavým selháním srdce anebo po transplantaci ledviny.

Angioedém

U pacientů léčených ACE inhibitory včetně ramiprilu byl hlášen výskyt angioedému (viz bod 4.8).

V případě angioedému musí být léčba ramiprilem ukončena.

Pacient musí být okamžitě léčen na pohotovosti. Musí zde zůstat na pozorování nejméně 12 až 24 hodin a může být propuštěn až po úplném vymizení příznaků.

U pacientů léčených ACE inhibitory včetně ramiprilu (viz bod 4.8) byl hlášen intestinální angioedém, který se projevil bolestí břicha (s nauzeou nebo se zvracením anebo bez těchto příznaků).

Anafylaktické reakce po dobu desenzibilizace

Pravděpodobnost a závažnost anafylaktických a anafylaktoidních reakcí na jed hmyzu a další alergeny se v důsledku ACE inhibice zvyšuje. Před desenzibilizací je potřeba zvážit dočasné pozastavení léčby ramiprilem.

Hyperkalémie

U některých pacientů léčených ACE inhibitory včetně ramiprilu byla pozorována hyperkalémie.

K pacientům s rizikem výskytu hyperkalémie patří pacienti s renální insuficiencí, starší pacienti (> 70 let), pacienti s nekontrolovaným diabetem mellitem anebo pacienti užívající draselné soli, draslík šetřící diuretika a další léky zvyšující hladinu draslíku v plazmě, anebo stavy, jako je například dehydratace, akutní srdeční dekompenzace, metabolická acidóza. Pokud je současné užívání výše uvedených léků považováno za potřebné, doporučuje se pravidelně sledovat hladinu draslíku v séru (viz bod 4.5).

Neutropénie / agranulocytóza

Vzácně se vyskytla neutropénie/agranulocytóza stejně jako trombocytopénie a anémie a rovněž byl hlášen útlum kostní dřeně. Doporučuje se sledovat počet bílých krvinek, aby bylo možné odhalit možnou leukopénii. Častější sledování je doporučeno v počátečních fázích léčby a u pacientů s poruchami funkce ledvin, u pacientů, kteří mají současně kolagenové onemocnění (např. lupus erythematodes nebo sklerodermii) a u pacientů léčených jinými přípravky, které mohou navozovat změny krevního obrazu (viz body 4.5 a 4.8).

Rozdíly mezi etniky

ACE inhibitory způsobují vyšší výskyt angioedému u pacientů černé pleti v porovnání s ostatními. Podobně jako další ACE inhibitory může být ramipril méně účinný při snižování krevního tlaku u pacientů černé pleti, pravděpodobně kvůli vyšší prevalenci hypertenze s nízkou hladinou reninu v černošské populaci s hypertenzí.

Kašel

Při užívání ACE inhibitorů byl hlášen kašel. Charakterizuje se jako neproduktivní, přetrvávající, a vymizí po ukončení léčby. Kašel vyvolaný ACE inhibitorem je třeba zvážit v rámci diferenciální diagnózy kašle.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Kontraindikované kombinace

Mimotělní léčba vedoucí ke kontaktu krve s negativně nabitými povrchy, jako např. dialýza nebo hemofiltrace při použití některých vysoce propustných dialyzačních membrán (např. polyakrylonitrilové membrány), a aferéza lipoproteinů s nízkou denzitou se sulfátem dextranu z důvodu zvýšeného rizika závažných anafylaktoidních reakcí (viz bod 4.3). Při léčbě tohoto typu je nutné uvážit použití jiného typu dialyzační membrány, nebo léčivého přípravku z jiné skupiny antihypertenziv.

Upozornění pro použití

Soli draslíku, heparin, kalium šetřící diuretika a další přípravky zvyšující hladinu draslíku v plazmě (včetně antagonistů angiotenzinu II, trimetoprimu, takrolimu, cyklosporinu): Může se vyskytnout hyperkalémie, proto se vyžaduje sledování hladiny draslíku v séru.

Antihypertenziva (např. diuretika) a jiné látky snižující krevní tlak (např. nitráty, tricyklická antidepresiva, anestetika, akutní požití alkoholu, baklofen, alfuzosin, doxazosin, prazosin, tamsulosin, terazosin): je třeba očekávat zvýšení rizika hypotenze (viz bod 4.2 pro diuretika)

Vasopresorická sympatomimetika a další léky (např. izoproterenol, dobutamin, dopamin, epinefrin), které mohou snižovat antihypertenzní účinek ramiprilu: Doporučuje se sledovat krevní tlak.

Alopurinol, imunosupresiva, kortikosteroidy, prokainamid, cytostatika a další látky, které mohou měnit počet krvinek: zvýšená pravděpodobnost hematologických reakcí (viz bod 4.4).

Soli lithia: ACE inhibitory mohou snižovat vylučování lithia, a proto může být toxicita lithia vyšší. Proto je třeba sledovat hladinu lithia.

Antidiabetika včetně inzulínu: Mohou se vyskytnout hypoglykemické reakce. Doporučuje se sledovat hladinu glukózy v krvi.

Nesteroidníprotizánětlivé látky a kyselina acetylsalicylová: Je třeba očekávat oslabení antihypertenzního účinku ramiprilu. Současné podání ACE inhibitorů a NSAID může mimoto vést ke zvýšenému riziku zhoršení renálních funkcí a ke zvýšení hladiny draslíku v krvi.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství:

Pokud jde o riziko teratogenity, epidemiologický důkaz po expozici ACE inhibitorům během prvního trimestru těhotenství nebyl přesvědčivý, přesto nelze vyloučit malé zvýšení rizika. Pokud se pokračování léčby ACE inhibitory nepovažuje vysloveně za nezbytné, musí být u pacientek plánujících otěhotnění změněna léčba na alternativní antihypertenzní léčbu s prokázaným bezpečnostním profilem pro používání v době těhotenství. Jestliže se zjistí, že je pacientka těhotná,

musí být léčba ACE inhibitory okamžitě ukončena a, pokud je to vhodné, musí být zahájena alternativní léčba.

Je známo, že expozice léčbě ACE inhibitorem v době druhého a třetího trimestru způsobuje u lidí fetotoxicitu (snížená funkce ledvin, oligohydramnion, retardovaná osifikace lebky) a neonatální toxicitu (selhání ledvin, hypotenze, hyperkalémie) (viz také bod 5.3). Dojde-li k expozici ACE inhibitorům od druhého trimestru, doporučuje se kontrola ledvin a lebky ultrazvukem. Novorozenci, jejichž matky užívaly ACE inhibitory, musí být důkladně sledováni, jestli se u nich nevyskytuje hypotenze (viz také body 4.3 a 4.4).

Kojení:

Vzhledem k nedostatku informací o používání ramiprilu během kojení (viz bod 5.2) se ramipril nedoporučuje a je upřednostňována alternativní léčba s lépe prokázaným bezpečnostním profilem při kojení, a to hlavně v případě novorozenců nebo předčasně narozených dětí.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Některé nežádoucí účinky (např. příznaky sníženého krevního tlaku, jako je závrať) mohou zhoršit schopnost pacienta soustředit se a reagovat, a proto představují riziko v situacích, kdy jsou tyto schopnosti obzvlášť důležité (např. při řízení vozidla nebo obsluze strojů).

Může k tomu dojít především na začátku léčby anebo při přecházení z jiných léčivých přípravků na ramipril. Po užití první dávky, stejně jako po prvním užití zvýšené dávky, se doporučuje několik hodin neřídit vozidlo a neobsluhovat stroje.

4.8    Nežádoucí účinky

Součástí bezpečnostního profilu ramiprilu je výskyt přetrvávajícího suchého kašle a reakcí souvisejících s hypotenzí. K závažným nežádoucím účinkům patří angioedém, hyperkalémie, zhoršení funkce ledvin nebo jater, pankreatitida, závažné kožní reakce a neutropénie/agranulocytóza.

Frekvence nežádoucích účinků jsou definovány podle následující konvence:

Velmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); méně časté (> 1/1 000 až < 1/100); vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), neznámé (z dostupných údajů nelze zjistit).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

	Časté	Méně časté	Vzácné	Velmi vzácné	Neznámé
Srdeční poruchy		Ischémie myokardu včetně anginy pectoris anebo infarktu myokardu, tachykardie, arytmie, palpitace, periferní edém
Poruchy krve a lymfatického systému		Eozinofilie	Snížený počet bílých krvinek (včetně neutropénie anebo agranulocytó-zy), snížený počet červených		Selhání kostní dřeně, pancytopénie,

			krvinek, pokles hemoglobinu, snížený počet krevních destiček		hemolytická anémie
Poruchy nervového systému	Bolest hlavy, závrať	Vertigo, parestézie, ageuzie, dysgeuzie	Třes, poruchy rovnováhy		Mozková ischémie včetně mozkové příhody a tranzitorní ischemické ataky, zhoršené psychomotorické schopnosti, pocit pálení, parosmie
Poruchy oka		Poruchy zraku včetně zamlženého vidění	Konjunktiviti- da
Poruchy ucha a labyrintu			Zhoršený sluch, tinitus
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Neproduktivní dráždivý kašel, bronchitida, sinusitida, dyspnoe	Broncho- spasmus včetně zhoršení astmatu, neprůchodný nos
Gastrointestináln í poruchy	Zánět gastrointestinální -ho traktu, poruchy trávení, břišní diskomfort, dyspepsie, průjem, nausea, zvracení	Pankreatitida (při užívání ACE inhibitorů byly velmi výjimečně hlášeny případy s fatálním průběhem), zvýšené pankreatické enzymy, angioedém tenkého střeva, bolest v horní časti břicha včetně gastritidy, zácpa, sucho v ústech	Glositida		Aftózní stomatitida
		Porucha funkce ledvin včetně akutního selhání ledvin, zvýšené vylučování

Poruchy ledvin a močových cest		moči, zhoršení preexistující proteinurie, zvýšená hladina močoviny v krvi, zvýšená hladina kreatininu v krvi
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Vyrážka, hlavně makulopapulámí	Angioedém; velmi výjimečně může být obstrukce dýchacích cest v důsledku angioedému fatální; pruritus, hyperhidróza	Exfoliativní dermatitida, kopřivka, onycholýza	Fotosenzit ivní reakce	Toxická epidermální nekrolýza, Stevens- Johnsonův syndrom, multiformní erytém, pemfigus, zhoršená psoriáza, psoriatiformn í dermatitida, pemfigoidní nebo lichenoidní exantém nebo enantém, alopecie
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Svalový spasmus, myalgie	Artralgie
Poruchy metabolismu a výživy	Zvýšená hladina draslíku v krvi	Anorexie, snížená chuť k jídlu			Snížená hladina sodíku v krvi
Cévní poruchy	Hypotenze, snížený ortostatický krevní tlak, synkopa	Zčervenání	Vaskulární stenóza, hypoperfuze, vaskulitida		Raynaudův fenomén
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Bolest na hrudi, únava	Pyrexie	Asténie
Poruchy imunitního systému					Anafylaktické nebo anafylaktoidní reakce, zvýšené antinukleární protilátky
Poruchy jater a žlučových cest		Zvýšené hladiny jaterních	Cholestatická žloutenka,		Akutní selhání jater, cholestatická nebo cytolytická

		enzymů a/nebo konjugovaného bilirubinu	hepatocelulár-ní poškození		hepatitida (velmi výjimečně s fatálním průběhem)
Poruchy reprodukčního systému a prsů		Přechodná erektilní impotence, snížené libido			Gynekomas- tie
Psychické poruchy		Zhoršená nálada, úzkost, nervozita, neklid, poruchy spánku včetně somnolence	Stav zmatenosti		Poruchy pozornosti

Pediatrická populace

Bezpečnost ramiprilu byla sledována ve dvou klinických studiích u 325 dětských a dospívajících pacientů ve věku od 2 do 16 let. Povaha a závažnost zjištěných nežádoucích příhod byly podobné jako u dospělých, zatímco frekvence níže uvedených nežádoucích účinků byla u dětských pacientů vyšší:

•    Tachykardie, ucpaný nos a rýma byly u pediatrické populace “časté” (tzn. s frekvencí výskytu > 1/100 až < 1/10), zatímco u dospělých byly “méně časté” (tzn. s frekvencí výskytu > 1/1,000 až < 1/100).

•    Konjunktivitida/zánět oční spojivky byl u pediatrické populace zařazen mezi “časté” nežádoucí příhody (tzn. s frekvencí výskytu > 1/100 až < 1/10), zatímco u dospělých byl řazen mezi “vzácné” nežádoucí příhody (tzn. s frekvencí výskytu > 1/10,000 až < 1/1,000).

•    Třes a kopřivka byly u pediatrické populace “méně časté” (tzn. s frekvencí výskytu > 1/1,000 až < 1/100), zatímco u dospělých byly “vzácné” (tzn. s frekvencí výskytu > 1/10,000 až < 1/1,000).

Celkový bezpečnostní profil ramiprilu se u pediatrických pacientů významně neliší od bezpečnostního profilu u dospělých.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité.

Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

K příznakům spojeným s předávkováním ACE inhibitory může patřit výrazná periferní vazodilatace (s výraznou hypotenzí, šokem), bradykardie, poruchy elektrolytů a selhání ledvin. Pacienta je třeba důkladně monitorovat, léčba je podpůrná a symptomatická. Navrhovaná opatření zahrnují primární detoxifikaci (výplach žaludku, podání adsorbentů) a opatření pro obnovu hemodynamické stability, včetně podání alfa-1 adrenergních agonistů nebo podání angiotenzinu II (angiotenzinamid).

Ramiprilát, aktivní metabolit ramiprilu, se hemodialýzou obtížně odstraňuje z krevního oběhu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibitory, samotné, ATC kód: C09AA05.

Mechanismus účinku:

Ramiprilát, aktivní metabolit proléčiva ramiprilu, inhibuje enzym dipeptidylkarboxypeptidázu I (synonyma: angiotenzin konvertující enzym, kinináza II). V plazmě a v tkáních tento enzym katalyzuje přeměnu angiotenzinu I na aktivní vazokonstrikční látku angiotenzin II a štěpí aktivní vazodilatátor bradykinin. Snížená tvorba angiotenzinu II a inhibice štěpení bradykininu vede k vazodilataci.

Protože angiotenzin II stimuluje také uvolňování aldosteronu, vyvolává ramiprilát snížení sekrece aldosteronu. Průměrná odpověď na monoterapii ACE inhibitorem byla nižší u pacientů černé pleti (afrokaribská populace) s hypertenzí (obvykle jde o populaci s nízkoreninovou hypertenzí) než u pacientů jiné barvy pleti.

Farmakodynamické účinky

Antihypertenzní vlastnosti:

Podání ramiprilu vyvolává výrazné snížení periferní arteriální rezistence. Obvykle nedochází k velkým změnám v renálním plazmatickém průtoku a v glomerulární filtraci. Podávání ramiprilu pacientům s hypertenzí vede ke snížení krevního tlaku vleže a vstoje bez kompenzace zvýšením tepové frekvence.

U většiny pacientů dochází po jednorázovém perorálním podání k nástupu antihypertenzího účinku během 1 až 2 hodin, maximálního účinku je obvykle dosaženo během 3 až 6 hodin a obvykle trvá 24 hodin.

Maximální antihypertenzní účinek při kontinuálním podávání ramiprilu je obvykle pozorován po 3 až 4 týdnech. Bylo prokázáno, že antihypertenzní účinek přetrvává při dlouhodobém podávání po dobu 2 let.

Náhlé vysazení ramiprilu nevyvolává rychlý a výrazný vzestup krevního tlaku.

Selhání srdce:

Kromě konvenční léčby diuretiky a volitelnými srdečními glykosidy byla prokázána účinnost ramiprilu u pacientů s funkční třídou II-IV New York Heart Association. Lék měl prospěšné účinky na hemodynamiku srdce (snížený plnicí tlak levé a pravé komory, snížená celková periferní vaskulární rezistence, zvýšený srdeční výdej a zlepšení srdečního indexu). Také byla snížena neuroendokrinní aktivace.

Klinická účinnost a bezpečnost

Kardiovaskulární _ prevence/Nefroprotekce

Byla provedena preventivní placebem kontrolovaná studie (studie HOPE), která zahrnovala více než 9200 pacientů, jimž byl ke standardní léčbě přidáván ramipril. Do studie byli zařazeni pacienti se zvýšeným kardiovaskulárním rizikem buď po aterotrombotickém kardiovaskulárním onemocnění (koronární onemocnění srdce v anamnéze, mozková příhoda nebo onemocnění periferních cév), anebo s diabetem mellitem a nejméně ještě jedním přídatným rizikovým faktorem (prokázaná mikroalbuminurie, hypertenze, zvýšená hladina celkového cholesterolu, nízká hladina HDL cholesterolu anebo kouření cigaret).

Studie prokázala, že ramipril statisticky významně snižuje incidenci infarktu myokardu, úmrtí z kardiovaskulárních příčin a z důvodu mozkové příhody, samotných a kombinovaných (primárně kombinované události).

Studie HOPE: hlavní výsledky

	Ramipril	Placebo	Relativní riziko (95% interval spolehlivosti	p- hodnota
	%	%
Všichni pacienti	n=4 645	N=4 652
Primárně kombinované události	14,0	17,8	0,78 (0,70-0,86)	<0,001
Infarkt myokardu	9,9	12,3	0,80 (0,70-0,90)	0,001
Úmrtí z kardiovaskulární příčiny	6,1	8,1	0,74 (0,64-0,87)	0,001

Mozková příhoda	.....3,4...................................................	.....4,9...............................	.....0,68 (0,56-0,84).............................	.....<0,001..............
Sekundární cíle
Úmrtí z jakékoli příčiny	10,4	12,2	0,84 (0,75-0,95)	0,005
Potřeba revaskularizace	16,0	18,3	0,85 (0,77-0,94)	0,002
Hospitalizace kvůli nestabilní angině pectoris	12,1	12,3	0,98 (0,87-1,10)	NS
Hospitalizace kvůli selhání srdce	3,2	3,5	0,88 (0,70-1,10)	0,25
Komplikace související s diabetem	6,4	7,6	0,84 (0,72-0,98)	0,03

Studie MICRO-HOPE, předdefinovaná podstudie studie HOPE, zkoumala účinek přidání ramiprilu 10 mg k současnému léčebnému režimu v porovnání s placebem u 3577 pacientů ve věku > 55 let (bez omezení horní hranice věku) s převahou pacientů s diabetem 2. typu (a alespoň jedním dalším kardiovaskulárním rizikovým faktorem), s normálním anebo s vysokým tlakem.

Primární analýza ukázala, že u 117 (6,5 %) pacientů, kteří ve studii užívali ramipril, a u 149 (8,4 %) pacientů užívajících placebo se rozvinula zjevná nefropatie, což odpovídalo RRR 24 %; 95% CI [340], p = 0,027.

Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie REIN se dvěma paralelními skupinami byla zaměřena na vyhodnocení účinku léčby ramiprilem na rychlost poklesu glomerulární filtrace (GFR). Studie zahrnovala 352 normotenzních nebo hypertenzních pacientů (ve věku 18-70 let), kteří měli mírnou (tj. průměrnou exkreci proteinu v moči > 1 a < 3 g/24 h) nebo těžkou proteinurii (> 3 g/24 h) zapříčiněnou chronickou nediabetickou nefropatií.

Obě skupiny pacientů byly prospektivně stratifikovány.

Základní analýza pacientů s nejtěžší proteinurií (v této skupině pacientů byla studie předčasně ukončena kvůli benefitu ve skupině s ramiprilem) ukázala, že průměrná rychlost poklesu GFR za měsíc byla nižší při užívání ramiprilu v porovnání s placebem; -0,54 (0,66) proti -0,88 (1,03) ml/min/měsíc, p = 0,038. Rozdíl mezi skupinami byl 0,34 [0,03-0,65] za měsíc a kolem 4 ml/min/rok;

23,1 % pacientů ve skupině s ramiprilem dosáhlo kombinovaný sekundární výstupní bod zdvojnásobení výchozí koncentrace kreatininu v séru a/nebo konečného stádia onemocnění ledvin (“end-stage of renal disease” - ESRD) (potřeba dialýzy nebo transplantace ledvin), zatímco ve skupině s placebem to bylo 45,5 % pacientů (p = 0,02).

Sekundární _prevence _po akutním infarktu myokardu

Do studie AIRE bylo zařazeno více než 2 000 pacientů s přechodnými/přetrvávajícimi klinickými příznaky srdečního selhání po zjištěném infarktu myokardu. Léčba ramiprilem byla zahájena 3 až 10 dní po akutním infarktu myokardu. Studie ukázala, že po uplynutí času sledování v průměru 15 měsíců byla mortalita u pacientů léčených ramiprilem 16,9 % oproti 22,6 % u pacientů, kteří dostávali placebo. Znamená to, že absolutní snížení mortality bylo 5,7 % a snížení relativního rizika 27 %

(95 % CI [11-40 %]).

Pediatrická populace

V randomizované dvojitě zaslepené klinické studii zahrnující 244 pediatrických pacientů s hypertenzí (73 % primární hypertenze) ve věku 6-16 let dostávali pacienti buď nízkou dávku, střední dávku nebo vysokou dávku ramiprilu s cílem dosáhnout plazmatických koncentrací ramiprilátu odpovídajícím dávce pro dospělé v rozpětí 1,25 mg, 5 mg a 20 mg podle tělesné hmotnosti. Na konci 4 týdnů byl ramipril u koncového sledovaného parametru snížení systolického krevního tlaku neúčinný, nicméně při nejvyšší dávce snižoval diastolický krevní tlak. Jak střední, tak vysoké dávky ramiprilu vykazovaly u dětí s potvrzenou hypertenzí významné snížení systolického i diastolického krevního tlaku.

Tento účinek nebyl zjištěn ve 4-týdenním randomizovaném dvojitě zaslepeném pokuse se zvyšujícími se dávkami a vysazením léčby u 218 pediatrických pacientů ve věku 6-16 let (75 % primární hypertenze), v němž se u diastolického i systolického tlaku prokázal lehký syndrom opětovného návratu k výchozím hodnotám, který však nebyl statistický významný, a to u všech ověřovaných tří hladin dávkování, tzn. nízká dávka (0,625 mg - 2,5 mg), střední dávka (2,5 mg - 10 mg) nebo vysoká dávka (5mg - 20 mg) ramiprilu podle hmotnosti. U sledované pediatrické populace nevykazoval ramipril lineární odezvu na dávku.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika a metabolismus

Absorpce

Ramipril se po perorálním podání rychle vstřebává z gastrointestinálního traktu: maximální plazmatické koncentrace ramiprilu je dosaženo v průběhu jedné hodiny. Na základě údajů analýzy moče je rozsah absorpce nejméně 56 % a absorpce není významně ovlivněna přítomností potravy v gastrointestinálním traktu. Biologická dostupnost aktivního metabolitu ramiprilátu je po perorálním podání 2,5 mg a 5 mg ramiprilu 45 %.

Maximální plazmatické koncentrace ramiprilátu, jediného aktivního metabolitu ramiprilu, je dosaženo 2-4 hodiny po užití ramiprilu. Rovnovážného stavu plazmatické koncentrace ramiprilátu po užití obvyklých dávek ramiprilu jednou denně je dosaženo přibližně čtvrtý den léčby.

Distribuce

Na sérové proteiny se vyvazuje přibližně 73 % ramiprilu a v případě ramiprilátu je to přibližně 56 %.

Metabolismus

Ramipril se téměř úplně metabolizuje na ramiprilát a ester diketopiperazinu, kyselinu diketopiperazinovou a glukuronidy ramiprilu a ramiprilátu.

Eliminace

Metabolity jsou primárně vylučovány ledvinami.

Pokles plazmatické koncentrace ramiprilátu je vícefázový. Pro svou silnou saturovatelnou vazbu na ACE a slabou disociaci z enzymu má ramiprilát prodlouženou terminální eliminační fázi při velmi nízkých plazmatických koncentracích.

Po vícenásobných dávkách ramiprilu podávaných jednou denně byl účinný poločas koncentrace ramiprilátu 13-17 hodin po dávkách 5-10 mg a delší po nižších dávkách 1,25-2,5 mg. Tento rozdíl souvisí se saturovatelnou kapacitou enzymu vázat ramiprilát.

Laktace:

Při jednorázové perorální dávce 10 mg ramiprilu je hladina ramiprilu v mateřském mléku nedetekovatelná. Účinek opakovaných dávek však není znám.

Pacienti se selháním ledvin (viz bod 4.2)

U pacientů se zhoršenou funkcí ledvin je renální exkrece ramiprilátu snížená a renální clearance ramiprilátu proporčně souvisí s clearance kreatininu. To má za následek zvýšenou plazmatickou koncentraci ramiprilátu, která klesá pomaleji než u pacientů s normální funkcí ledvin.

Pacienti se zhoršenou funkcí jater (viz bod 4.2)

U pacientů se zhoršenou funkcí jater je metabolismus ramiprilu na ramiprilát opožděný kvůli snížené aktivitě jaterních esteráz a plazmatická hladina ramiprilu je u těchto pacientů zvýšená. Maximální koncentrace ramiprilátu u těchto pacientů se však neliší od pacientů s normální funkcí jater.

Pediatrická populace

Farmakokinetický profil ramiprilu se sledoval u 30 pediatrických hypertenzních pacientů ve věku 2-16 let o hmotnosti >10 kg. Po dávkách 0,05 až 0,2 mg/kg se ramipril rychle a ve velkém množství metabolizoval na ramiprilát. Maximální koncentrace ramiprilátu byly zjištěny do 2-3 hodin. Clearance ramiprilátu byla korigována dle log tělesné hmotnosti (p<0,01) i dávky (p<0.001). Clearance i objem distribuce se zvyšoval se zvyšujícím se věkem dětí v jednotlivých věkových skupinách.

Dávka 0,05 mg /kg u dětí dosáhla expozičních hladin srovnatelných s hladinami u dospělých léčených dávkou 5mg ramiprilu. Dávka 0,2 mg/kg u dětí vedla k expozičním hladinám vyšším než maximální doporučovaná dávka 10 mg denně u dospělých.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Na akutní toxicitu u hlodavců a psů se perorální podání ramiprilu ukázalo jako nedostatečné.

Studie s chronickým perorálním podáváním byly prováděny na potkanech, psech a opicích. U těchto tří druhů byly zjištěny změny hodnot plazmatických elektrolytů a změny krevního obrazu.

V důsledku farmakodynamické aktivity ramiprilu bylo zaznamenáno výrazné zvětšení juxtaglomerulárního aparátu u psa a opice, od denních dávek 250 mg/kg/den. Potkani tolerovali denní dávky 2 mg/kg/den, psi 2,5 mg/kg/den a opice 8 mg/kg/den bez škodlivých účinků.

Toxikologické studie reprodukce u potkana, králíka a opice neprokázaly žádné teratogenní vlastnosti. Fertilita nebyla u potkanů zhoršená u samic ani u samců. Podání ramiprilu samicím potkanů ve fetálním období a v období laktace způsobilo nevratné poškození ledvin (dilatace ledvinné pánvičky) u mláďat při denních dávkách 50 mg/kg tělesné hmotnosti nebo vyšších.

Rozsáhlé testování mutagenity s použitím několika testovacích systémů neprokázalo mutagenní ani genotoxické vlastnosti ramiprilu.

U velmi mladých potkanů ošetřených jednorázovým podáním dávky ramiprilu bylo zjištěno nevratné poškození ledvin.

6.    FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Složení tobolky:

Předbobtnalý kukuřičný škrob

Pouzdro tobolky:

Želatina Čištěná voda

Černý oxid železitý (E172)

Žlutý oxid železitý (E172)

Oxid titaničitý (E171)

Indigokarmín (E132)

Potisk: šelak, černý oxid železitý (E172), propylenglykol, roztok amoniaku 30%.

6.2.    Inkompatibility Neuplatňuje se.

6.3.    Doba použitelnosti

2 roky

6.4.    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25°C.

6.5.    Druh obalu a obsah balení

Blistr (OPA/hliník/PVC/hliník)

Velikost balení: 10, 14, 20, 28 (4x7), 28 (2x14), 30, 42, 50, 98 a 100 tvrdých tobolek

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

Zaklady Farmaceutyczne Polpharma S.A. 19 Pelplinska Str.

83-200 Starogard Gdanski Polsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Ramipril-Polpharma 2,5 mg 58/133/07-C Ramipril-Polpharma 5 mg 58/134/07-C Ramipril-Polpharma 10 mg 58/135/07-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 28.2.2007

Datum posledního prodloužení registrace: 15.9.2009

10. DATUM REVIZE TEXTU

12.09.2013

15/15