Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls120579/2012

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ramipril-Lupin 1,25 mg tablety Ramipril-Lupin 2,5 mg tablety Ramipril-Lupin 5 mg tablety Ramipril-Lupin 10 mg tablety

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta přípravku Ramipril-Lupin 1,25 mg obsahuje 1,25 mg ramiprilum.

Jedna tableta přípravku Ramipril-Lupin 2,5 mg obsahuje 2,5 mg ramiprilum.

Jedna tableta přípravku Ramipril-Lupin 5 mg obsahuje 5 mg ramiprilum.

Jedna tableta přípravku Ramipril-Lupin 10 mg obsahuje 10 mg ramiprilum.

Pomocné látky:

Jedna tableta přípravku Ramipril-Lupin 1,25 mg obsahuje 49,63 mg monohydrátu laktózy.

Jedna tableta přípravku Ramipril-Lupin 2,5 mg obsahuje 47,39 mg monohydrátu laktózy.

Jedna tableta přípravku Ramipril-Lupin 5 mg obsahuje 43,90 mg monohydrátu laktózy.

Jedna tableta přípravku Ramipril-Lupin 10 mg obsahuje 87,80 mg monohydrátu laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Tableta

Ramipril-Lupin 1,25 mg tablety

Bílé až téměř bílé, podlouhlé tablety s vyražením “1,25” na jedné straně a půlící rýhou na obou stranách. Půlicí rýha je pouze pro usnadnění dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv za účelem dělení na stejné dávky.

Ramipril-Lupin 2,5 mg tablety

Světle oranžové, podlouhlé, tablety s vyražením „2,5” na jedné straně a půlící rýhou na obou stranách. Tabletu je možné rozdělit na dvě stejné dávky.

Ramipril-Lupin 5 mg tablety

Růžové podlouhlé tablety s vyražením „5” na jedné straně a půlící rýhou na obou stranách. Tabletu je možné rozdělit na dvě stejné dávky.

Ramipril-Lupin 10 mg tablety

Růžové podlouhlé tablety s vyražením „10” na jedné straně a půlící rýhou na obou stranách. Tabletu je možné rozdělit na dvě stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Léčba hypertenze

-    Kardiovaskulární prevence: snížení kardiovaskulární morbidity a mortality u pacientů:

o s manifestním aterotrombotickým kardiovaskulárním onemocněním (anamnéza

onemocnění koronárních tepen nebo mozkové příhody, nebo onemocnění periferních cév) nebo

o s diabetem a s nejméně jedním kardiovaskulárním rizikovým faktorem (viz bod 5.1).

-    Léčba onemocnění ledvin:

o incipientní glomerulární diabetická nefropatie definovaná přítomností mikroalbuminurie o manifestní glomerulární diabetická nefropatie definována makroproteinurií u pacientů s nejméně jedním dalším kardiovaskulárním rizikovým faktorem (viz bod 5.1) o manifestní glomerulární nediabetická nefropatie definovaná makroproteinurií > 3 g/den (viz bod 5.1).

-    Léčba symptomatického selhání srdce

-    Sekundární prevence po akutním infarktu myokardu: snížení mortality v akutní fázi infarktu myokardu u pacientů s klinickými příznaky selhání srdce, se začátkem léčby > 48 hod po akutním infarktu myokardu.

4.2 Dávkování a způsob podání

Perorální podání.

Způsob podávání

Tablety je třeba polykat a zapíjet dostatečným množstvím tekutiny (například sklenice vody). Doporučuje se, aby se tablety ramiprilu užívaly každý den ve stejnou denní dobu.

Ramipril tablety je možné užívat před, během a po jídle, protože příjem potravy neovlivňuje jeho biologickou dostupnost (viz bod 5.2).

Tablety nebo poloviny tablety se nesmí kousat ani drtit. Pro rozdělení tablet na stejné poloviny umístěte nehty palců obou rukou na půlicí rýhu a tabletu rozlomte.

Dospělí

Pacienti léčení diuretiky

Po zahájení léčby přípravkem Ramipril může dojít k hypotenzi, která je pravděpodobnější u pacientů současně léčených diuretiky. U těchto pacientů se doporučuje postupovat s opatrností, neboť tito pacienti mohou mít depleci objemu a/nebo solí v organismu.

Pokud je to možné, měla by být diuretika vysazena 2-3 dny před zahájením léčby přípravkem Ramipril (viz bod 4.4).

U pacientů s hypertenzí, kterým nebyla diuretika vysazena, by měla být zahájena léčba přípravkem Ramipril v dávce 1,25 mg. Je třeba monitorovat funkce ledvin a hladinu draslíku v séru. Následné dávkování přípravku Ramipril má být přizpůsobeno podle cílového krevního tlaku.

Hypertenze

Dávkuje zapotřebí individuálně upravit podle profilu pacienta (viz bod 4.4) a kontroly krevního tlaku. Ramipril může být použit v monoterapii nebo v kombinaci s jinými skupinami antihypertenziv.

Úvodní dávka

Léčba přípravkem Ramipril má začínat postupně s doporučenou úvodní dávkou 2,5 mg jednou denně.

U pacientů s výrazně aktivovaným systémem renin-angiotenzin-aldosteron může nastat nadměrný pokles krevního tlaku po úvodní dávce. U těchto pacientů se doporučuje úvodní dávka 1,25 mg a úvodní léčba musí probíhat po dohledem lékaře (viz bod 4.4).

Titrace a udržovací dávka

Dávkuje možné zdvojnásobit v časovém intervalu 2 až 4 týdnů s cílem postupně dosáhnout požadovaného krevního tlaku. Maximální povolená dávka Ramipril je 10 mg za den. Obvykle se dávka podává jednou denně.

Kardiovaskulární prevence Úvodní dávka

Doporučená úvodní dávka je 2,5 mg přípravku Ramipril jednou denně.

Titrace a udržovací dávka

Dávka se má postupně zvyšovat v závislosti na tom, jak pacient léčbu snáší. Doporučuje se po jednom anebo dvou týdnech léčby dávku zdvojnásobit a po dalších dvou až třech týdnech ji zvýšit na cílovou udržovací dávku 10 mg ramiprilu jednou denně.

Viz též výše dávkování u pacientů léčených diuretiky.

Léčba onemocnění ledvin

Pacienti s diabetem a mikroalbuminurií

Úvodní dávka

Doporučená úvodní dávka je 1,25 mg ramiprilu jednou denně.

Titrace a udržovací dávka

Dávka se má postupně zvyšovat v závislosti na tom, jak pacient léčbu snáší.

Doporučuje se po dvou týdnech léčby zdvojnásobit dávku na 2,5 mg jednou denně a potom po dalších dvou týdnech na 5 mg jednou denně.

Pacienti s diabetem a ještě nejméně jedním kardiovaskulárním rizikovým faktorem Úvodní dávka

Doporučená úvodní dávka je 2,5 mg ramiprilu jednou denně.

Titrace a udržovací dávka

Dávka se má postupně zvyšovat v závislosti na tom, jak pacient léčbu snáší.

Doporučuje se po jednom až dvou týdnech léčby zdvojnásobit dávku na 5 mg ramiprilu jednou denně a potom po dalších dvou až třech týdnech na 10 mg ramiprilu jednou denně. Cílová denní dávka je 10 mg.

Pacienti s nediabetickou nefropatií definovanou makroproteinurií > 3 g/den Úvodní dávka

Doporučená úvodní dávka je 1,25 mg ramiprilu jednou denně.

Titrace a udržovací dávka

Dávka se má postupně zvyšovat v závislosti na tom, jak pacient léčbu snáší.

Doporučuje se po dvou týdnech léčby zdvojnásobit dávku na 2,5 mg jednou denně a potom po dalších dvou týdnech na 5 mg jednou denně.

Symptomatické selhání srdce

Úvodní dávka

U pacientů stabilizovaných na léčbě diuretiky se doporučuje úvodní dávka 1,25 mg jednou denně. Titrace a udržovací dávka

Dávka ramiprilu se má titrovat zdvojnásobením dávky každý jeden až dva týdny až do dosažení maximální denní dávky 10 mg. Výhodnější je podat denní dávku ve dvou dílčích dávkách.

Sekundární prevence po akutním infarktu myokardu a se srdečním selháním

Úvodní dávka

U klinicky a hemodynamicky stabilních pacientů je po 48 hodinách po infarktu myokardu úvodní dávka 2,5 mg dvakrát denně po dobu tří dnů. Pokud pacient netoleruje úvodní dávku 2,5 mg, je třeba mu podat dávku 1,25 mg dvakrát denně po dobu dvou dnů a poté zvýšit dávku na 2,5 mg a 5 mg dvakrát denně. Jestliže není možné dávku zvýšit na 2,5 mg dvakrát denně, je třeba léčbu ukončit.

Viz též výše dávkování u pacientů léčených diuretiky.

Titrace a udržovací dávka

Denní dávka se postupně zvyšuje zdvojnásobením dávky v intervalech jednoho až tří dnů, a to až do dosažení cílové udržovací dávky 5 mg dvakrát denně.

Je-li to možné, má být udržovací dávka rozdělena do dvou dílčích dávek za den.

Pokud nelze dávku zvýšit na 2,5 mg dvakrát denně, je třeba léčbu ukončit. Dosud není dostatek zkušeností s léčbou pacientů s těžkým srdečním selháním (NYHAIV) bezprostředně po infarktu myokardu. Bude-li rozhodnuto tyto pacienty léčit, doporučuje se zahájit léčbu na dávce 1,25 mg jednou denně a pří každém zvýšení dávky je třeba postupovat se zvýšenou opatrností.

Zvláštní skupiny _pacientů Pacienti s poruchou funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin je denní dávka založena na clearance kreatininu (viz bod 5.2):

-    Pokud je clearance kreatininu > 60 ml/min, není nutné upravovat úvodní dávku (2,5 mg/den); maximální denní dávka je 10 mg;

-    Pokud je clearance kreatininu v rozsahu 30-60 ml/min, není nutné upravovat úvodní dávku (2,5 mg/den); maximální denní dávka je 5 mg;

-    Pokud je clearance kreatininu v rozsahu 10-30 ml/min, úvodní dávka je 1,25 mg/den a maximální denní dávka je 5 mg;

-    U hemodialyzovaných pacientů s hypertenzí: ramipril je mírně dialyzovatelný; úvodní dávka je 1,25 mg/den a maximální denní dávka je 5 mg; lék je třeba podávat několik hodin po dialýze.

Pacienti s poruchou funkce jater (viz bod 5.2)

U pacientů s poruchou funkce jater je možné léčbu přípravkem Ramipril zahájit pouze pod důsledným lékařským dohledem a maximální denní dávka je 2,5 mg ramiprilu.

Starší pacienti

Úvodní dávka musí být nižší a následná titrace dávky musí být pomalejší kvůli vyšší pravděpodobnosti výskytu nežádoucích účinků, a to zejména u velmi starých a slabých pacientů. Je třeba uvážit snížení úvodní dávky ramiprilu na 1,25 mg.

Pediatrická _ populace

Bezpečnost a účinnost ramiprilu u dětí nebyla dosud stanovena. V současnosti dostupné údaje pro ramipril jsou popsány v bodech 4.8, 5.1, 5.2 a 5.3, ale není možné dát žádné specifické doporučení týkající se dávkování.

-    Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku nebo na jakýkoli jiný ACE (angiotenzin konvertující enzym) inhibitor (viz bod 6.1)

-    Angioedém v anamnéze (hereditární, idiopatický nebo angioedém při předchozím užití ACE inhibitoru nebo antagonistů receptoru pro angiotenzin II (AIIRA)

-    Extrakorporální léčba umožňující kontakt krve s negativně nabitým povrchem (viz bod 4.5)

-    Signifikantní bilaterální renální arteriální stenóza anebo renální arteriální stenóza v jediné funkční ledvině

-    Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6)

-    Ramipril se nesmí používat u pacientů s hypotenzí anebo u pacientů hemodynamicky nestabilních.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Zvláštní skupiny pacientů Těhotenství:

V těhotenství nesmí být zahájena léčba ACE inhibitory, jako je např. ramipril, ani antagonisty receptoru pro angiotenzin II (AIIRA). Pokud se pokračování léčby ACE inhibitory/antagonisty AIIR nepovažuje vysloveně za nezbytné, musí být u pacientek plánujících otěhotnění změněna léčba na alternativní antihypertenzní léčbu s prokázaným bezpečnostním profilem pro používání v době těhotenství. Jestliže se zjistí, že je pacientka těhotná, musí být léčba ACE inhibitory/antagonisty AIIR okamžitě ukončena a, pokud je to vhodné, musí být zahájena alternativní léčba (viz body 4.3 a 4.6).

o Pacienti s mimořádným rizikem hypotenze

-    Pacienti s výrazně aktivovaným renin-angiotenzin-aldosteronovým systémem

U pacientů s výrazně aktivovaným renin-angiotenzin-aldosteronovým systémem existuje riziko akutního výrazného poklesu krevního tlaku a zhoršení funkce ledvin v důsledku ACE inhibice, především pokud je ACE inhibitor anebo diuretikum jako doprovodná léčba podáván poprvé, anebo pokud se podává poprvé zvýšená dávka.

Předpokládat významnou aktivaci renin-angiotenzin-aldosteronového systému a počítat s lékařským dohledem včetně sledování krevního tlaku je nutné například u těchto pacientů:

-    Pacienti se závažnou hypertenzí

-    Pacienti s dekompenzovaným městnavým selháním srdce

-    Pacienti s hemodynamicky relevantní přítokovou nebo odtokovou překážkou v levé komoře (např. stenóza aortální anebo mitrální chlopně)

-    Pacienti s unilaterální renální arteriální stenózou, přičemž druhá ledvina je funkční

-    Pacienti, kteří mají, anebo u nichž může vzniknout nedostatek tekutin a solí (včetně pacientů užívajících diuretika)

-    Pacienti s cirhózou jater a/nebo s ascitem

-    Pacienti podstupující velkou operaci nebo během anestézie látkami, které navozují hypotenzi. Všeobecně se doporučuje před zahájením léčby upravit dehydrataci, hypovolémii nebo depleci solí (u pacientů se srdečním selháním se však úprava musí důkladně uvážit s ohledem na riziko objemového přeplnění).

-    Přechodné nebo trvalé selhávání srdce po infarktu myokardu

-    Pacienti s rizikem srdeční anebo mozkové ischémie v případě akutní hypotenze Úvodní fáze léčby vyžaduje zvláštní lékařský dohled.

o Starší pacienti Viz bod 4.2.

Operace

Tam, kde je to možné, se doporučuje ukončit léčbu inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu, jako je např. ramipril, jeden den před operací.

Sledování renálních _ funkcí

Před zahájením léčby a po dobu léčby, především v počátečních týdnech, musí být sledovány funkce ledvin a popřípadě upraveno dávkování. Zvláště důkladné sledování je nutné u pacientů s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2). Riziko zhoršení funkce ledvin existuje hlavně u pacientů s městnavým selháním srdce anebo po transplantaci ledviny.

Angioedém

U pacientů léčených ACE inhibitory včetně ramiprilu byl hlášen výskyt angioedému (viz bod 4.8).

V případě angioedému musí být léčba přípravkem Ramipril ukončena.

Pacient musí být okamžitě léčen na pohotovosti. Musí zde zůstat na pozorování nejméně 12 až 24 hodin a může být propuštěn až po úplném vymizení příznaků.

U pacientů léčených ACE inhibitory včetně Ramipril (viz bod 4.8) byl hlášen intestinální angioedém, který se projevil bolestí břicha (s nauzeou nebo se zvracením anebo bez těchto příznaků).

Anafylaktické reakce _po dobu desenzibilizace

Pravděpodobnost a závažnost anafylaktických a anafylaktoidních reakcí na jed hmyzu a další alergeny se v důsledku ACE inhibice zvyšuje. Před desenzibilizací je potřeba zvážit dočasné pozastavení léčby přípravkem Ramipril.

Hyperkalémie

U některých pacientů léčených ACE inhibitory včetně ramiprilu byla pozorována hyperkalémie.

K pacientům s rizikem výskytu hyperkalémie patří pacienti s renální insuficiencí, starší pacienti (> 70 let), pacienti s nekontrolovaným diabetem mellitem anebo pacienti užívající draselné soli, draslík šetřící diuretika a další léky zvyšující hladinu draslíku v plazmě, anebo stavy, jako je například dehydratace, akutní srdeční dekompenzace, metabolická acidóza. Pokud je současné užívání výše uvedených léků považováno za potřebné, doporučuje se pravidelně sledovat hladinu draslíku v séru (viz bod 4.5).

Neutropénie / agranulocytóza

Vzácně se vyskytla neutropénie/agranulocytóza stejně jako trombocytopénie a anémie a rovněž byl hlášen útlum kostní dřeně. Doporučuje se sledovat počet bílých krvinek, aby bylo možné odhalit možnou leukopénii. Častější sledování je doporučeno v počátečních fázích léčby a u pacientů s poruchami funkce ledvin, u pacientů, kteří mají současně kolagenové onemocnění (např. lupus erythematodes nebo sklerodermii) a u pacientů léčených jinými přípravky, které mohou navozovat změny krevního obrazu (viz body 4.5 a 4.8).

Rozdíly mezi etniky

ACE inhibitory způsobují vyšší výskyt angioedému u pacientů černé pleti v porovnání s ostatními. Podobně jako další ACE inhibitory může být ramipril méně účinný při snižování krevního tlaku u pacientů černé pleti, pravděpodobně kvůli vyšší prevalenci hypertenze s nízkou hladinou reninu v černošské populaci s hypertenzí.

Kašel

Při užívání ACE inhibitorů byl hlášen kašel. Charakterizuje se jako neproduktivní, přetrvávající, a vymizí po ukončení léčby. Kašel vyvolaný ACE inhibitorem je třeba zvážit v rámci diferenciální diagnózy kašle.

Varování o _pomocných látkách

Pacienti se vzácnými hereditárními problémy, jako jsou intolerance galaktózy, vrozený deficit laktázy nebo glukózo-galaktózová malabsorbce, by neměli tento lék užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

6

Mimotělní léčba vedoucí ke kontaktu krve s negativně nabitými povrchy, jako např. dialýza nebo hemofiltrace při použití některých vysoce propustných dialyzačních membrán (např. polyakrylonitrilové membrány), a aferéza lipoproteinů s nízkou denzitou se sulfátem dextranu z důvodu zvýšeného rizika závažných anafylaktoidních reakcí (viz bod 4.3). Při léčbě tohoto typu je nutné uvážit použití jiného typu dialyzační membrány, nebo léčivého přípravku z jiné skupiny antihypertenziv.

Upozornění pro použití

Soli draslíku, heparin, kalium šetřící diuretika a další přípravky zvyšující hladinu draslíku v plazmě (včetně antagonistů angiotenzinu II, trimetoprimu, takrolimu, cyklosporinu): Může se vyskytnout hyperkalémie, proto se vyžaduje sledování hladiny draslíku v séru.

Antihypertenziva (např. diuretika) a jiné látky snižující krevní tlak (např. nitráty, tricyklická antidepresiva, anestetika, akutní požití alkoholu, baklofen, alfuzosin, doxazosin, prazosin, tamsulosin, terazosin): je třeba očekávat zvýšení rizika hypotenze (viz bod 4.2 pro diuretika)

Vasopresorická sympatomimetika a další léky (např. izoproterenol, dobutamin, dopamin, epinefrin), které mohou snižovat antihypertenzní účinek ramiprilu: Doporučuje se sledovat krevní tlak.

Alopurinol, imunosupresiva, kortikosteroidy, prokainamid, cytostatika a další látky, které mohou měnit počet krvinek: zvýšená pravděpodobnost hematologických reakcí (viz bod 4.4).

Soli lithia: ACE inhibitory mohou snižovat vylučování lithia, a proto může být toxicita lithia vyšší. Proto je třeba sledovat hladinu lithia.

Antidiabetika včetně inzulínu: Mohou se vyskytnout hypoglykemické reakce. Doporučuje se sledovat hladinu glukózy v krvi.

Nesteroidníprotizánětlivé látky a kyselina acetylsalicylová:

Je třeba očekávat oslabení antihypertenzního účinku ramiprilu. Současné podání ACE inhibitorů a NSAID může mimoto vést ke zvýšenému riziku zhoršení renálních funkcí a ke zvýšení hladiny draslíku v krvi.

4.6 Těhotenství a kojení

Nedoporučuje se užívat ramipril v prvním trimestru těhotenství (viz bod 4.4) a užívání ve druhém a třetím trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Pokud jde o riziko teratogenity, epidemiologický důkaz po expozici ACE inhibitorům během prvního trimestru těhotenství nebyl přesvědčivý, přesto nelze vyloučit malé zvýšení rizika. Pokud se pokračování léčby ACE inhibitory nepovažuje vysloveně za nezbytné, musí být u pacientek plánujících otěhotnění změněna léčba na alternativní antihypertenzní léčbu s prokázaným bezpečnostním profilem pro používání v době těhotenství. Jestliže se zjistí, že je pacientka těhotná, musí být léčba ACE inhibitory okamžitě ukončena a, pokud je to vhodné, musí být zahájena alternativní léčba.

Je známo, že expozice léčbě ACE inhibitorem / antagonistou receptoru pro angiotenzin II (AIIRA) v době druhého a třetího trimestru způsobuje u lidí fetotoxicitu (snížená funkce ledvin, oligohydramnion, retardovaná osifikace lebky) a neonatální toxicitu (selhání ledvin, hypotenze, hyperkalémie) (viz také bod 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti). Dojde-li k expozici ACE inhibitorům od druhého trimestru, doporučuje se kontrola ledvin a lebky ultrazvukem. Novorozenci, jejichž matky užívaly ACE inhibitory, musí být důkladně sledováni,

jestli se u nich nevyskytuje hypotenze, oligurie nebo hyperkalémie (viz také body 4.3 a 4.4).

Vzhledem k nedostatku informací o používání ramiprilu během kojení (viz bod 5.2) se ramipril nedoporučuje a je upřednostňována alternativní léčba s lépe prokázaným bezpečnostním profilem při kojení, a to hlavně v případě novorozenců nebo předčasně narozených dětí.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly provedeny žádné studie zabývající se účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

Některé nežádoucí účinky (např. příznaky sníženého krevního tlaku, jako je závrať) mohou zhoršit schopnost pacienta soustředit se a reagovat, a proto představují riziko v situacích, kdy jsou tyto schopnosti obzvlášť důležité (např. při řízení vozidla nebo obsluze strojů).

Může k tomu dojít především na začátku léčby anebo při přecházení z jiných léčivých přípravků na ramipril. Po užití první dávky, stejně jako po prvním užití zvýšené dávky, se doporučuje několik hodin neřídit vozidlo a neobsluhovat stroje.

4.8    Nežádoucí účinky

Součástí bezpečnostního profilu ramiprilu je výskyt přetrvávajícího suchého kašle a reakcí souvisejících s hypotenzí. K závažným nežádoucím účinkům patří angioedém, hyperkalémie, zhoršení funkce ledvin nebo jater, pankreatitida, závažné kožní reakce a neutropénie/agranulocytóza.

Frekvence nežádoucích účinků jsou definovány podle následující konvence:

Velmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); méně časté (> 1/1 000 až < 1/100); vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), neznámé (z dostupných údajů nelze zjistit).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

	Časté	Méně časté	Vzácné	Velmi vzácné	Neznámé
Srdeční poruchy		Ischémie myokardu včetně anginy pectoris anebo infarktu myokardu, tachykardie, arytmie, palpitace, periferní edém

Poruchy krve a lymfatického systému		Eozinofilie	Snížený počet bílých krvinek (včetně neutropénie anebo agranulocytó- zy), snížený počet červených krvinek, pokles hemoglobinu, snížený počet krevních destiček		Selhání kostní dřeně, pancytopénie, hemolytická anémie
Poruchy nervového systému	Bolest hlavy, závrať	Vertigo, parestézie, ageuzie, dysgeuzie	Třes, poruchy rovnováhy		Mozková ischémie včetně mozkové příhody a tranzitorní ischemické ataky, zhoršené psychomotorické schopnosti, pocit pálení, parosmie
Poruchy oka		Poruchy zraku včetně zamlženého vidění	Konjunktiviti- da
Poruchy ucha a labyrintu			Zhoršený sluch, tinitus
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Neproduktivní dráždivý kašel, bronchitida, sinusitida, dyspnoe	Broncho- spasmus včetně zhoršení astmatu, neprůchodný nos

Gastrointestináln í poruchy	Zánět gastrointestinální -ho traktu, poruchy trávení, břišní diskomfort, dyspepsie, průjem, nausea, zvracení	Pankreatitida (při užívání ACE inhibitorů byly velmi výjimečně hlášeny případy s fatálním průběhem), zvýšené pankreatické enzymy, angioedém tenkého střeva, bolest v horní časti břicha včetně gastritidy, zácpa, sucho v ústech	Glositida		Aftózní stomatitida
Poruchy ledvin a močových cest		Porucha funkce ledvin včetně akutního selhání ledvin, zvýšené vylučování moči, zhoršení preexistující proteinurie, zvýšená hladina močoviny v krvi, zvýšená hladina kreatininu v krvi

Poruchy kůže a podkožní tkáně	Vyrážka, hlavně makulopapulámí	Angioedém; velmi výjimečně může být obstrukce dýchacích cest v důsledku angioedému fatální; pruritus, hyperhidróza	Exfoliativní dermatitida, kopřivka, onycholýza	Fotosenzit ivní reakce	Toxická epidermální nekrolýza, Stevens- Johnsonův syndrom, multiformní erytém, pemfigus, zhoršená psoriáza, psoriatiformní dermatitida, pemfigoidní nebo lichenoidní exantém nebo enantém, alopecie
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Svalový spasmus, myalgie	Artralgie
Poruchy metabolismu a výživy	Zvýšená hladina draslíku v krvi	Anorexie, snížená chuť k jídlu			Snížená hladina sodíku v krvi
Cévní poruchy	Hypotenze, snížený ortostatický krevní tlak, synkopa	Zčervenání	Vaskulární stenóza, hypoperfúze, vaskulitida		Raynaudův fenomén
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Bolest na hrudi, únava	Pyrexie	Asténie
Poruchy imunitního systému					Anafylaktické nebo anafylaktoidní reakce, zvýšené antinukleární, protilátky
Poruchy jater a žlučových cest		Zvýšené hladiny jaterních enzymů a/nebo konjugovaného bilirubinu	Cholestatická žloutenka, hepatocelulárn í poškození		Akutní selhání jater, cholestatická nebo cytolytická hepatitida (velmi výjimečně s fatálním průběhem)

Poruchy reprodukčního systému a prsů		Přechodná erektilní impotence, snížené libido			Gynekomasti e
Psychické poruchy		Depresivní nálada, úzkost, nervozita, neklid, poruchy spánku včetně somnolence	Stav zmatenosti		Poruchy pozornosti

Pediatrická populace

Bezpečnost ramiprilu byla monitorována u 325 dětí a adolescentů ve věku 2 - 16 let v průběhu 2 klinických studií. Zatímco charakter a závažnost nežádoucích účinků jsou podobné stavu u dospělých, frekvence následujících nežádoucích účinků je vyšší u dětí:

•    Tachykardie, ucpání nosu, rýma, „časté" (tzn. > 1/100 až < 1/10)

u pediatrické populace a „méně časté“ (tzn. > 1/1000 až < 1/100) u dospělé populace.

•    Záněty spojivek „časté“ (tzn. > 1/100 až < 1/10) u pediatrické populace, ale „vzácné“ (tzn.

> 1/10000 až < 1/1000) u dospělé populace.

•    Třes a kopřivka jsou „méně časté“ (tzn. > 1/1000 až < 1/100) u pediatrické populace, ale „vzácné“ (tzn. > 1/10000 až < 1/1000) u dospělé populace.

Celkový profil bezpečnosti ramiprilu u pediatrických pacientů se neliší významně od bezpečnostního profilu u dospělých

4.9    Předávkování

Příznaky

K příznakům spojeným s předávkováním ACE inhibitory může patřit výrazná periferní vazodilatace (s výraznou hypotenzí, šokem), bradykardie, poruchy elektrolytů a selhání ledvin.

Léčba

Pacienta je třeba důkladně monitorovat, léčba je podpůrná a symptomatická. Navrhovaná opatření zahrnují primární detoxifikaci (výplach žaludku, podání adsorbentů) a opatření pro obnovu hemodynamické stability, včetně podání alfa-1 adrenergních agonistů nebo podání angiotenzinu II (angiotenzinamid). Ramiprilát, aktivní metabolit ramiprilu, se hemodialýzou obtížně odstraňuje z krevního oběhu.

5.    FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibitory, samotné, ATC kód: C09AA05.

Mechanismus účinku

Ramiprilát, aktivní metabolit proléčiva ramiprilu, inhibuje enzym

dipeptidylkarboxypeptidázu I (synonyma: angiotenzin konvertující enzym, kinináza II). V plazmě a v tkáních tento enzym katalyzuje přeměnu angiotenzinu I na aktivní

vazokonstrikční látku angiotenzin II a štěpí aktivní vazodilatátor bradykinin. Snížená tvorba angiotenzinu II a inhibice štěpení bradykininu vede k vazodilataci.

Protože angiotenzin II stimuluje také uvolňování aldosteronu, vyvolává ramiprilát snížení sekrece aldosteronu. Průměrná odpověď na monoterapii ACE inhibitorem byla nižší u pacientů černé pleti (afrokaribská populace) s hypertenzí (obvykle jde o populaci s nízkoreninovou hypertenzí) než u pacientů jiné barvy pleti.

Farmakodynamické účinky

Antihypertenzní vlastnosti:

Podání ramiprilu vyvolává výrazné snížení periferní arteriální rezistence. Obvykle nedochází

k velkým změnám v renálním plazmatickém průtoku a v glomerulární filtraci. Podávání ramiprilu pacientům s hypertenzí vede ke snížení krevního tlaku vleže a vstoje bez kompenzace zvýšením tepové frekvence.

U většiny pacientů dochází po jednorázovém perorálním podání k nástupu antihypertenzího účinku během 1 až 2 hodin, maximálního účinkuje obvykle dosaženo během 3 až 6 hodin a obvykle trvá 24 hodin.

Maximální antihypertenzní účinek při kontinuálním podávání ramiprilu je obvykle pozorován po 3 až 4 týdnech. Bylo prokázáno, že antihypertenzní účinek přetrvává při dlouhodobém podávání po dobu 2 let.

Náhlé vysazení ramiprilu nevyvolává rychlý a výrazný vzestup krevního tlaku.

Selhání srdce:

Kromě konvenční léčby diuretiky a volitelnými srdečními glykosidy byla prokázána účinnost ramiprilu u pacientů s funkční třídou II-IV New York Heart Association. Lék měl prospěšné účinky na hemodynamiku srdce (snížený plnicí tlak levé a pravé komory, snížená celková periferní vaskulární rezistence, zvýšený srdeční výdej a zlepšení srdečního indexu). Také byla snížena neuroendokrinní aktivace.

Klinická účinnost a bezpečnost Kardiovaskulární prevence/Nefroprotekce

Byla provedena preventivní placebem kontrolovaná studie (studie HOPE), která zahrnovala více než 9200 pacientů, jimž byl ke standardní léčbě přidáván ramipril. Do studie byli zařazeni pacienti se zvýšeným kardiovaskulárním rizikem buď po aterotrombotickém kardiovaskulárním onemocnění (koronární onemocnění srdce v anamnéze, mozková příhoda nebo onemocnění periferních cév), anebo s diabetem mellitem a nejméně ještě jedním přídatným rizikovým faktorem (prokázaná mikroalbuminurie, hypertenze, zvýšená hladina celkového cholesterolu, nízká hladina HDL cholesterolu anebo kouření cigaret).

Studie prokázala, že ramipril statisticky významně snižuje incidenci infarktu myokardu, úmrtí z kardiovaskulárních příčin a z důvodu mozkové příhody, samotných a kombinovaných (primárně kombinované události).

Studie HOPE: Hlavní výsledky

Studie MICRO-HOPE, předdefinovaná podstudie studie HOPE, zkoumala účinek přidání ramiprilu

10 mg k současnému léčebnému režimu v porovnání s placebem u 3577 pacientů ve věku > 55 let (bez omezení horní hranice věku) s převahou pacientů s diabetem 2. typu (a alespoň jedním dalším kardiovaskulárním rizikovým faktorem), s normálním anebo s vysokým tlakem

	Ramipril	Placebo	Relativní riziko (95% interval spolehlivosti)	p- hodnota
	%	%
Všichni pacienti	n=4,645	n=4,652
Primární kombinované události	14.0	17.8	0.78 (0.70-0.86)	<0.001
Infarkt myokardu	9,9	12,3	0,80 (0,70-0,90)	<0,001
Úmrtí z kardiovaskulární příčiny	6,1	8,1	0,74 (0,64-0,87)	<0,001
Mozková příhoda	3,4	4,9	0,68 (0,56-0,84)	<0,001
Sekundrární cíle
Úmrtí z jakékoliv příčiny	10,4	12,2	0,84 (0,75-0,95)	0,005
Potřeba revaskularizace	16,0	18,3	0,85 (0,77-0,94)	0,002
Hospitalizace kvůli nestabilní angině pectoris	12,1	12,3	0,98 (0,87-1,10)	NS
Hospitalizace kvůli selhání srdce	3,2	3,5	0,88 (0,70-1,10)	0,25
Komplikace související s diabetem	6,4	7,6	0,84 (0,72-0,98)	0,03

Primární analýza ukázala, že u 117 (6,5 %) pacientů, kteří ve studii užívali ramipril, a u 149 (8,4 %) pacientů užívajících placebo se rozvinula zjevná nefropatie, což odpovídalo RRR 24 %; 95% CI [340], p = 0,027.

Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie REIN se dvěma paralelními skupinami byla zaměřena na vyhodnocení účinku léčby ramiprilem na rychlost poklesu glomerulární filtrace (GFR). Studie zahrnovala 352 normotenzních nebo hypertenzních pacientů (ve věku 18-70 let), kteří měli mírnou (tj. průměrnou exkreci proteinu v moči > 1 a < 3 g/24 h) nebo těžkou proteinurii (> 3 g/24 h) zapříčiněnou chronickou nediabetickou nefropatií.

Obě skupiny pacientů byly prospektivně stratifikovány.

Základní analýza pacientů s nejtěžší proteinurií (v této skupině pacientů byla studie předčasně ukončena kvůli benefitu ve skupině s ramiprilem) ukázala, že průměrná rychlost poklesu GFR za měsíc byla nižší při užívání ramiprilu v porovnání s placebem; -0,54 (0,66) proti -0,88 (1,03) ml/min/měsíc, p = 0,038. Rozdíl mezi skupinami byl 0,34 [0,03-0,65] za měsíc a kolem 4 ml/min/rok;

23,1 % pacientů ve skupině s ramiprilem dosáhlo kombinovaný sekundární výstupní bod zdvojnásobení výchozí koncentrace kreatininu v séru a/nebo konečného stádia onemocnění ledvin (“end-stage of renal disease” - ESRD) (potřeba dialýzy nebo transplantace ledvin), zatímco ve skupině s placebem to bylo 45,5 % pacientů (p = 0,02).

Sekundární prevence po akutním infarktu myokardu

Do studie AIRE bylo zařazeno více než 2 000 pacientů s přechodnými/přetrvávajícimi klinickými příznaky srdečního selhání po zjištěném infarktu myokardu. Léčba ramiprilem byla zahájena 3 až 10 dní po akutním infarktu myokardu. Studie ukázala, že po uplynutí času sledování v průměru 15 měsíců byla mortalita u pacientů léčených ramiprilem 16,9 % oproti 22,6 % u pacientů, kteří dostávali placebo. Znamená to, že absolutní snížení mortality bylo 5,7 % a snížení relativního rizika 27 %

(95 %CI [11-40 %]).

Pediatrická populace

V randomizované, dvojitě zaslepené klinické studii zahrnující 244 pediatrických pacientů s hypertenzí (73% primární hypertenze) ve věku 6 - 16 let obdrželi pacienti buď nízkou dávku, střední dávku nebo vysokou dávku ramiprilu, aby byla dosažena plazmatická koncentrace ramiprilátu odpovídající rozsahu dávky pro dospělé 1,25 mg, 5 mg a 20 mg na základě tělesné hmotnosti. Na konci 4. týdne byl ramipril neúčinný s ohledem na koncový bod snížení systolického krevního tlaku, ale snížil diastolický tlak při nejvyšší dávce. Střední a vysoké dávky ramiprilu ukázaly významné snížení systolického i diastolického tlaku krve u dětí s potvrzenou hypertenzí.

Tento účinek nebyl pozorován v 4-týdenní randomizované dvojitě zaslepené vysazovací studii s eskalací dávky u 218 pediatrických pacientů ve věku 6-16 let (75% primární hypertenze), kde diastolický a systolický krevní tlak vykázaly střední rebound intenzitu, ale nikoliv statisticky významný návrat k výchozí hodnotě u všech tří úrovní testované dávky - nízké dávky (0,625 mg - 2,5 mg), střední dávky (2,5 mg - 10 mg) nebo vysoké dávky (5 mg - 20 mg) ramiprilu dle hmotnosti. Ramipril nevykázal lineární odpověď dávky u hodnocené pediatrické populace.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika a metabolismus

Absorpce

Ramipril se po perorálním podání rychle vstřebává z gastrointestinálního traktu: maximální plazmatické koncentrace ramiprilu je dosaženo v průběhu jedné hodiny. Na základě údajů analýzy moče je rozsah absorpce nejméně 56 % a absorpce není významně ovlivněna přítomností potravy v gastrointestinálním traktu. Biologická dostupnost aktivního metabolitu ramiprilátu je po perorálním podání 2,5 mg a 5 mg ramiprilu 45 %.

Maximální plazmatické koncentrace ramiprilátu, jediného aktivního metabolitu ramiprilu, je dosaženo 2-4 hodiny po užití ramiprilu. Rovnovážného stavu plazmatické koncentrace ramiprilátu po užití

obvyklých dávek ramiprilu jednou denně je dosaženo přibližně čtvrtý den léčby.

Distribuce

Na sérové proteiny se vyvazuje přibližně 73 % ramiprilu a v případě ramiprilátu je to přibližně 56 %. Metabolismus

Ramipril se téměř úplně metabolizuje na ramiprilát a ester diketopiperazinu, kyselinu diketopiperazinovou a glukuronidy ramiprilu a ramiprilátu.

Eliminace

Metabolity jsou primárně vylučovány ledvinami.

Pokles plazmatické koncentrace ramiprilátu je vícefázový. Pro svou silnou saturovatelnou vazbu na ACE a slabou disociaci z enzymu má ramiprilát prodlouženou terminální eliminační fázi při velmi nízkých plazmatických koncentracích.

Po vícenásobných dávkách ramiprilu podávaných jednou denně byl účinný poločas koncentrace ramiprilátu 13-17 hodin po dávkách 5-10 mg a delší po nižších dávkách 1,25-2,5 mg. Tento rozdíl souvisí se saturovatelnou kapacitou enzymu vázat ramiprilát.

Při jednorázové perorální dávce ramiprilu je hladina ramiprilu a jeho metabolitu v mateřském mléku nedetekovatelná. Účinek opakovaných dávek však není znám.

Pacienti se selháním ledvin (viz bod 4.2)

U pacientů se zhoršenou funkcí ledvin je renální exkrece ramiprilátu snížená a renální clearance ramiprilátu proporčně souvisí s clearance kreatininu. To má za následek zvýšenou plazmatickou koncentraci ramiprilátu, která klesá pomaleji než u pacientů s normální funkcí ledvin.

Pacienti se zhoršenou funkcí jater (viz bod 4.2)

U pacientů se zhoršenou funkcí jater je metabolismus ramiprilu na ramiprilát opožděný kvůli snížené aktivitě jaterních esteráz a plazmatická hladina ramiprilu je u těchto pacientů zvýšená. Maximální koncentrace ramiprilátu u těchto pacientů se však neliší od pacientů s normální funkcí jater.

Pediatrická populace

Farmakokinetický profil ramiprilu byl hodnocen u 30 pediatrických pacientů s hypertenzí ve věku 2 -16 let, s hmotností >10 kg. Po dávkách 0,05 až 0,2 mg/kg byl ramipril rychle a rozsáhle metabolizován na ramiprilát. Vrcholové plazmatické koncentrace ramiprilátu se objevily během 2 - 3 hodin. Clearance ramiprilátu výrazně korelovala s logaritmem tělesné hmotnosti (p<0,01) a také s dávkou (p<0,001). Clearance a distribuční objem se zvyšovaly se zvyšujícím se věkem dětí pro každou skupinu dávky.

Dávka 0,05 mg/kg u dětí dosáhla hladiny expozice srovnatelné s dávkami u dospělých léčených ramiprilem v dávce 5 mg. Dávka 0,2 mg/kg u dětí vedla k hladinám expozice vyšším, než je doporučená maximální dávka 10 mg denně u dospělých.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Na akutní toxicitu u hlodavců a psů se perorální podání ramiprilu ukázalo jako nedostatečné. Studie s chronickým perorálním podáváním byly prováděny na potkanech, psech a opicích. U těchto tří druhů byly zjištěny změny hodnot plazmatických elektrolytů a změny krevního obrazu.

V důsledku farmakodynamické aktivity ramiprilu bylo zaznamenáno výrazné zvětšení juxtaglomerulárního aparátu u psa a opice, od denních dávek 250 mg/kg/den. Potkani tolerovali denní dávky 2 mg/kg/den, psi 2,5 mg/kg/den a opice 8 mg/kg/den bez škodlivých účinků. Toxikologické studie reprodukce u potkana, králíka a opice neprokázaly žádné teratogenní vlastnosti. Fertilita nebyla u potkanů zhoršená u samic ani u samců. Podání ramiprilu samicím potkanů ve fetálním období a v období laktace způsobilo nevratné poškození ledvin (dilatace ledvinné pánvičky) u mláďat při denních dávkách 50 mg/kg tělesné hmotnosti nebo vyšších. Rozsáhlé testování mutagenity s použitím několika testovacích systémů neprokázalo mutagenní ani genotoxické vlastnosti ramiprilu.

Ireverzibilní poškození ledvin bylo pozorováno u velmi mladých potkanů, kterým byla podána jednorázová dávka ramiprilu.

6.    FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Ramipril-Lupin 1,25 mg tablety Monohydrát laktózy Kyselina mléčná Těžký oxid horečnatý Předbobtnalý kukuřičný škrob Natrium-stearyl-fumarát

Ramipril-Lupin 2,5 mg tablety

Monohydrát laktózy

Kyselina mléčná

Těžký oxid horečnatý

Předbobtnalý kukuřičný škrob

Natrium-stearyl-fumarátŽlutý oxid železitý (E172)

Červený oxid železitý (E172)

Ramipril-Lupin 5 mg a 10 mg tablety Monohydrát laktózy Kyselina mléčná Těžký oxid horečnatý,

Předbobtnalý kukuřičný škrob Natrium-stearyl-fumarátČervený oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

2 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky pro uchovávání.

6.5    Druh obalu a velikost balení

Blistr z aluminia/PE/aluminiové fólie

Ramipril-Lupin 1,25/2,5 mg/10 mg tablety Velikost balení: 20, 28, 30, 50, 60, 90 a 100 tablet.

Ramipril-Lupin 5 mg tablety

Velikost balení: 14, 20, 28, 30, 50, 60, 90 a 100 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Lupin (Europe) Ltd Victoria Court, Bexton Road Knutsford, Cheshire, WA16 0PF Velká Británie

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Ramipril-Lupin 1,25 mg tablety : 58/116/12-C Ramipril-Lupin 2,5 mg tablety : 58/117/12-C Ramipril-Lupin 5 mg tablety : 58/118/12-C Ramipril-Lupin 10 mg tablet : 58/119/12-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

8.2.2012

10. DATUM REVIZE TEXTU

24.8.2012

18