PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Qtern 5 mg/10 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje saxagliptini hydrochloridum odpovídající saxagliptinum 5 mg a dapagliflozinum propandiolum monohydricum odpovídající dapagliflozinum 10 mg.

Pomocná látka se známým účinkem

Jedna tableta obsahuje 40 mg laktózy (bezvodé).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta).

Světle hnědá až hnědá bikonvexní 0,8 cm kulatá potahovaná tableta potištěná modrým inkoustem „5/10“ na jedné straně a „1122“ na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Přípravek Qtern, fixní kombinace saxagliptinu a dapagliflozinu, je indikován u dospělých pacientů ve věku od 18 let a starších s onemocněním diabetes mellitus 2. typu:

-    ke zlepšení kontroly glykemie, pokud metformin a/nebo sulfonylmočovina (SU) a jedna z komponent přípravku Qtern neposkytují adekvátní kontrolu glykemie,

-    pokud je již léčebně používána volná kombinace dapagliflozinu a saxagliptinu (Viz body 4.2, 4.4, 4.5 a 5.1 pro dostupné údaje týkající se studovaných kombinací).

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování

Doporučená dávka je jedna tableta 5 mg saxagliptinu/10 mg dapagliflozinu jednou denně (viz body 4.5 a 4.8).

Zvláštní skupiny pacientů Porucha funkce ledvin

Přípravek Qtern lze podávat pacientům s lehkou poruchou funkce ledvin.

Tento léčivý přípravek se nemá podávat pacientům se středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin (pacienti s clearance kreatininu [Cl_Cr] < 60 ml/min nebo odhadovanou glomerulární filtrační rychlostí [eGFR] < 60 ml/min/1,73 m², viz body 4.4, 4.8, 5.1 a 5.2). Také se nemá podávat pacientům v konečném stadiu renální nemoci (ESRD) (viz body 4.4, 4.8 a 5.2).

Porucha funkce jater

Tento přípravek lze podávat pacientům s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater. Pacienti se středně těžkou poruchou funkce jater mají být vyšetřeni před zahájením léčby. Nedoporučuje se podávat pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.4).

Starší pacienti

Nejsou žádná omezení s ohledem na věk. U starších pacientů (> 65 let) je však třeba uvážit možnou poruchu funkce ledvin a riziko objemové deplece. Zkušenosti s pacienty ve věku 75 let a starších jsou velmi omezené a zahájení léčby přípravkem Qtern v této věkové skupině se nedoporučuje (viz body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost tohoto léčivého přípravku u dětí a dospívajících od 0 do 18 let nebyla stanovena. Nejsou k dispozici žádné údaje.

Způsob podání

Přípravek Qtern se užívá perorálně jednou denně. Přípravek lze užít kdykoliv, nalačno i s jídlem. Tableta se polyká celá.

Pokud dojde k vynechání dávky a zbývá > 12 hodin do další dávky, dávka se má užít. Pokud dojde k vynechání dávky a do další dávky zbývá <12 hodin, dávka se má vynechat a poté se užije další dávka v obvyklém čase.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1, nebo závažná hypersenzitivní reakce v anamnéze, včetně anafylaktické reakce, anafylaktického šoku a angioedému, na kterýkoliv inhibitor dipeptidyl peptidázy-4 (DPP-4) nebo jiný inhibitor sodíko-glukózového kotransportéru 2 (SGLT-2) (viz body 4.4, 4.8 a 6.1).

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Všeobecná

Přípravek Qtern není určen k léčbě pacientů s diabetem 1. typu nebo k léčbě diabetické katoacidózy. Akutní pankreatitida

Použití inhibitorů DPP-4 je spojeno s rizikem vzniku akutní pankreatitidy. Pacienty je třeba informovat o charakteristických příznacích akutní pankreatitidy; vytrvalá silná bolest břicha. Je-li podezření na pankreatitidu, musí být tento léčivý přípravek vysazen a pokud je pankreatitida potvrzena, nesmí být znovu nasazen. Opatrnosti je třeba u pacientů s pankreatitidou v anamnéze.

V poregistračním období byly u saxagliptinu spontánně hlášeny případy akutní pankreatitidy.

Sledování funkce ledvin

Účinnost dapagliflozinu závisí na funkci ledvin a je snížena u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin a pravděpodobně je zcela neúčinný u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2). U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (pacienti s Cl_Cr < 60 ml/min nebo eGFR < 60 ml/min/1,73 m²) měl vyšší podíl subjektů léčených dapagliflozinem nežádoucí účinky jako je vyšší hladina kreatininu, fosforu, parathormonu (PTH) a hypotenze v porovnání s placebem. Přípravek Qtern se nemá podávat pacientům se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin (pacienti s Cl_Cr < 60 ml/min nebo eGFR < 60 ml/min/1,73 m²). Tento léčivý přípravek nebyl studován v případech těžké poruchy funkce ledvin (Cl_Cr < 30 ml/min nebo eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) nebo v konečném stadiu renální nemoci (ESRD).

Doporučuje se následující sledování funkce ledvin:

- Před zahájením léčby tímto léčivým přípravkem a poté minimálně jednou ročně (viz body 4.2, 4.8, 5.1 a 5.2).

-    Před zahájením léčby souběžné podávanými léčivými přípravky, které mohou snížit funkci ledvin, a poté v pravidelných intervalech.

-    Při poruše funkce ledvin, která se blíží středně těžké poruše funkce ledvin, minimálně 2krát až 4krát za rok. Pokud hodnoty funkce ledvin klesnou pod Cl_Cr < 60 ml/min nebo eGFR

< 60 ml/min/1,73 m², léčba přípravkem Qtern se má přerušit.

Použití u pacientů s rizikem objemové deplece, hypotenze a/nebo elektrolytové nerovnováhy Vzhledem k mechanismu účinku dapagliflozinu, zvyšuje přípravek Qtern diurézu spojenou s mírným poklesem krevního tlaku (viz bod 5.1), což může být pozorováno u pacientů s velmi vysokými koncentracemi glukózy v krvi.

Tento léčivý přípravek se nedoporučuje podávat pacientům s rizikem objemové deplece (např. pacienti užívající kličková diuretika) (viz bod 4.5) nebo pacientům, kteří trpí objemovou deplecí, např. z důvodu akutního onemocnění (např. akutní gastrointestinální onemocnění doprovázené nauzeou, zvracením nebo průjmem).

Opatrnosti je třeba u pacientů, u nichž by pokles krevního tlaku způsobený dapagliflozinem mohl představovat riziko, např. pacienti s kardiovaskulárním onemocněním, pacienti léčení přípravky ke snížení vysokého krevního tlaku a s hypotenzí v anamnéze nebo starší pacienti.

Doporučuje se pečlivé sledování náplně cév (např. fyzické vyšetření, měření krevního tlaku, laboratorní testy včetně hematokritu) a elektrolytů u pacientů užívajících přípravek Qtern v případě přidružených stavů, které by mohly vést k objemové depleci. Dočasné přerušení léčby tímto přípravkem se doporučuje u pacientů s objemovou deplecí, až do doby úpravy stavu (viz bod 4.8).

Použití u pacientů s poruchou funkce jater

Klinické studie poskytují pouze omezené údaje o pacientech s poruchou funkce jater. Expozice dapagliflozinu a saxagliptinu je zvýšená u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.2 a 5.2). Přípravek Qtern mohou užívat pacienti s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater. Pacienti se středně těžkou poruchou funkce jater mají být vyšetřeni před zahájením léčby i v jejím průběhu. Tento léčivý přípravek se nedoporučuje podávat pacientům s těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.2).

Diabetická ketoacidóza

V klinických studiích a v poregistračním období byly u pacientů léčených inhibitory SGLT2, včetně dapagliflozinu, vzácně hlášeny případy diabetické ketoacidózy (DKA), včetně život ohrožujících případů. V řadě případů byly klinické projevy atypické a doprovázené pouze mírně zvýšenými hodnotami glukózy v krvi nižšími než 14 mmol/l (250 mg/100 ml). Není známo, zda je výskyt DKA pravděpodobnější u vyšších dávek dapagliflozinu.

Riziko diabetické ketoacidózy je třeba zvážit v případě nespecifických symptomů jako jsou nauzea, zvracení, anorexie, bolesti břicha, nadměrná žízeň, dýchací obtíže, zmatenost, neobvyklá únava nebo nespavost. Pokud se tyto symptomy objeví, pacienti mají být bez ohledu na hladinu glukózy v krvi okamžitě vyšetřeni na přítomnost diabetické ketoacidózy.

U pacientů s podezřením na DKA nebo s diagnostikovanou DKA má být léčba dapagliflozinem okamžitě ukončena.

Léčba má být přerušena u pacientů, kteří jsou hospitalizováni z důvodu velkých chirurgických výkonů nebo vážného akutního onemocnění. V obou případech lze léčbu dapagliflozinem opět zahájit, jakmile je stav pacienta stabilizovaný.

Před zahájením léčby dapagliflozinem je třeba v pacientově anamnéze zvážit faktory představující predispozici ke ketoacidóze.

Mezi pacienty s vyšším rizikem patří pacienti s nízkou funkční rezervou beta-buněk (např. pacienti s diabetem 2. typu s nízkou hladinou C-peptidu, latentním autoimunním diabetem dospělých (LADA) nebo pacienti s anamnézou pankreatitidy), pacienti se zdravotním stavem, který vede k omezení příjmu potravy nebo vážné dehydrataci, pacienti, kterým byla snížena dávka inzulínu a pacienti se zvýšenou potřebou inzulinu v důsledku akutního onemocnění, chirurgického výkonu nebo nadměrné konzumace alkoholu. U těchto pacientů se mají inhibitory SGLT2 podávat s opatrností.

Opětovné nasazení inhibitorů SGLT2 u pacientů s anamnézou DKA při předchozí léčbě inhibitory SGLT2 se nedoporučuje, pokud nebyly zjištěny a odstraněny jiné vyvolávající příčiny.

Bezpečnost a účinnost dapagliflozinu u pacientů s diabetem 1. typu nebyly stanoveny a přípravek Qtern se nemá používat k léčbě pacientů s diabetem 1. typu. Omezené údaje z klinických studií naznačují, že u pacientů s diabetem 1. typu léčených inhibitory SGLT2 se DKA vyskytuje často.

Hypersenzitivní reakce

Přípravek Qtern se nesmí podávat pacientům, kteří měli jakoukoli závažnou hypersenzitivní reakci na podání inhibitoru DPP-4 nebo SGLT-2 (viz bod 4.3).

V    poregistračním období byly u saxagliptinu, spontánní hlášení i hlášení z klinických studií, hlášeny následující nežádoucí účinky: závažné hypersenzitivní reakce, včetně anafylaktické reakce, anafylaktického šoku a angioedému. Pokud existuje podezření na závažnou hypersenzitivní reakci, podávání přípravku Qtern se má přerušit. Nežádoucí příhoda se má vyhodnotit a zahájit alternativní léčba diabetu (viz bod 4.8).

Infekce močových cest

V    celkových bezpečnostních údajích byly opakovaně hlášeny infekce močových cest ve všech 3 léčebných skupinách v 52. týdnu: 5,7 % ve skupině se saxagliptinem a dapagliflozinem a metforminem,7,4 % ve skupině se saxagliptinem a metforminem a 5,6 % ve skupině s dapagliflozinem a metforminem (viz bod 4.8). Infekce močových cest byly dále opakovaně hlášeny v klinických studiích se saxagliptinem a dapagliflozinem.

Urosepse a pyelonefritida

Existují poregistrační hlášení závažných infekcí močových cest, včetně urosepse a pyelonefritidy, vyžadující hospitalizaci u pacientů léčených dapagliflozinem a dalšími inhibitory SGLT2. Léčba inhibitory SGLT2 zvyšuje riziko infekcí močových cest. Pacienti s projevy a příznaky infekce močových cest mají být vyšetřeni a rychle léčeni, pokud je to indikováno (viz bod 4.8).

Starší pacienti

U starších pacientů je pravděpodobnější porucha funkce ledvin a tito pacienti mají vyšší riziko objemové deplece. U starších pacientů je také pravděpodobnější, že jsou léčeni antihypertenzivy, která mohou vyvolat objemovou depleci a/nebo změny funkce ledvin [např. inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE-I) a blokátory receptorů angiotenzin II typu 1 (ARB)]. Z tohoto důvodu se má před zahájením léčby přípravkem Qtern vyšetřit funkce ledvin a riziko objemové deplece. Pro starší pacienty platí pro sledování funkce ledvin stejná doporučení jako pro ostatní pacienty (viz body 4.2, 4.4, 4.8 a 5.1).

U subjektů ve věku > 65 let měl větší podíl subjektů léčených dapagliflozinem nežádoucí účinky související s objemovou deplecí a poruchou funkce ledvin nebo selháním ledvin v porovnání s placebem (viz bod 4.8). Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem v souvislosti s funkcí ledvin byl vzestup hladiny kreatininu v séru, přičemž většina případů byla přechodná a reverzibilní (viz bod 4.8).

Terapeutické zkušenosti s přípravkem Qtern u pacientů ve věku 65 let a starších jsou omezené a u pacientů ve věku 75 let a starších jsou velmi omezené. Zahájení léčby tímto léčivých přípravkem u této populace (> 75 let) se nedoporučuje (viz body 4.2, 4.8 a 5.2).

Kožní poruchy

V    neklinických toxikologických studiích byly pozorovány ulcerativní a nekrotické kožní léze na končetinách opic (viz bod 5.3). V klinických studiích se saxagliptinem nebyl pozorován zvýšený výskyt kožních lézí. V poregistračním období byla ve skupině inhibitorů DPP-4 hlášena vyrážka.

Vyrážka je též uvedena jako nežádoucí účinek u tohoto léčivého přípravku (viz bod 4.8). Z tohoto důvodu se doporučuje, v souladu s běžnou péčí o diabetické pacienty, sledovat kožní poruchy, jako jsou puchýře, ulcerace nebo vyrážka.

Srdeční selhání

Zkušenosti s pacienty třídy NYHA I-II s dapagliflozinem jsou omezené. Nejsou k dispozici zkušenosti z klinických studií s dapagliflozinem ve třídách NYHA III-IV. Zkušenosti s pacienty ve třídách NYHA III-IV se saxagliptinem jsou omezené.

Ve studii SAVOR bylo u pacientů léčených saxagliptinem ve srovnání s placebem pozorováno malé zvýšení frekvence hospitalací v důsledku srdečního selhání, ačkoli kauzální vztah nebyl potvrzen (viz bod 5.1). Další analýza neprokázala různý vliv podle jednotlivých tříd NYHA.

Při podávání přípravku Qtern pacientům se známými rizikovými faktory pro hospitalizaci v důsledku srdečního selhání, jako je srdeční selhání v anamnéze nebo středně těžká až těžká porucha funkce ledvin, je třeba opatrnosti. Pacienti mají být poučeni ohledně charakteristických symptomů srdečního selhání i nutnosti hlásit tyto symptomy.

Artralgie

V poregistračním období byla u inhibitorů DPP-4 (viz bod 4.8) hlášena bolest kloubů, která může být i silná. Po vysazení léčivého přípravku se u pacientů dostavil ústup symptomů a u některých došlo k opětovnému výskytu symptomů po nasazení stejného nebo jiného inhibitoru DPP-4. Nástup symptomů po zahájení farmakoterapie může být rychlý nebo se mohou objevit po delší době léčby. Pokud se u pacienta objeví silná bolest kloubů, pokračování v léčbě je třeba vyhodnotit individuálně.

Použití u pacientů léčených pioglitazonem

Ačkoli je kauzální vztah mezi dapagliflozinem a nádorem močového měchýře nepravděpodobný (viz body 4.8 a 5.3), z preventivních důvodů se nedoporučuje přípravek Qtern podávat pacientům, kteří jsou současně léčeni pioglitazonem. Dostupné epidemiologické údaje pro pioglitazon naznačují mírně zvýšené riziko nádoru močového měchýře u pacientů s diabetem léčených pioglitazonem.

Pacienti s imunodeficitem

Pacienti s imunodeficitem, např. pacienti, kterým byl transplantován orgán nebo pacienti, u kterých byl diagnostikován syndrom lidské imunodeficience, nebyli v průběhu klinického hodnocení se saxagliptinem studováni. Účinnost a bezpečnost přípravku Qtern nebyla u těchto pacientů stanovena.

Zvýšený hematokrit

Při léčbě dapagliflozinem byly pozorovány zvýšené hodnoty hematokritu (viz bod 4.8), a proto je třeba opatrnosti u pacientů s již zvýšenými hodnotami hematokritu.

Použití s léčivými přípravky, které vyvolávají hypoglykemii

Saxagliptin i dapagliflozin mohou individuálně zvýšovat riziko hypoglykemie, pokud jsou kombinovány se sekretagogy inzulinu. Pokud se přípravek Qtern použije v kombinaci se sekretagogy inzulinu (sulfonylmočoviny), může být vhodné snížit dávku sulfonylmočoviny pro minimalizaci rizika hypoglykemie (viz bod 4.8).

Laboratorní vyšetření moči

Pacienti léčení přípravkem Qtern mají pozitivní výsledek testu na glukózu v moči, což je důsledkem mechanismu účinku.

Použití s účinnými induktory CYP3A4

Induktory CYP3A4 jako je karbamazepin, dexamethason, fenobarbital, fenytoin a rifampicin mohou snižovat hypoglykemizující účinek přípravku Qtern. Má se provést vyšetření glykemické kontroly, pokud je tento přípravek podáván souběžně se silným induktorem CYP3A4/5 (viz bod 4.5).

Laktóza

Tablety obsahují laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy.a galaktózy by tento přípravek neměli užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Farmakodynamické interakce

Diuretika

Dapagliflozin může zvýšit diuretický účinek thiazidových a kličkových diuretik, a tak zvýšit riziko dehydratace a hypotenze (viz bod 4.4).

Použití s léčivými _přípravky, které způsobují hypoglykemii

Pokud se přípravek Qtern používá v kombinaci se sekretagogy inzulinu (sulfonylmočovina), může být vhodné snížení dávky sulfonylmočoviny za účelem minimalizace rizika hypoglykemie (viz bod 4.4).

Farmakokinetické interakce

Saxagliptin: Metabolismus saxagliptinu je primárně zprostředkován cytochromem P450 3A4/5 (CYP3A4/5).

Dapagliflozin: Dapagliflozin se primárně metabolizuje konjugací s glukuronidem zprostředkovanou UDP glukuronosyltransferázou 1A9 (UGT1A9).

Interakce s dalšími perorálními antidiabetiky nebo kardiovaskulárními léčivými přípravky Saxagliptin: Saxagliptin významným způsobem nezměnil farmakokineiku dapagliflozinu, metforminu, glibenklamidu, pioglitazonu, digoxinu, diltiazemu nebo simvastatinu. Tyto léčivé přípravky nezměnily farmakokinetiku saxagliptinu nebo jeho hlavního aktivního metabolitu.

Dapagliflozin: Dapagliflozin významným způsobem nezměnil farmakokinetiku saxagliptinu, metforminu, pioglitazonu, sitagliptinu, glimepiridu, voglibózy, hydrochlorothiazidu, bumetanidu, valsartanu nebo simvastatinu. Tyto léčivé přípravky nezměnily farmakokinetiku dapagliflozinu.

Účinek dalších léčivých přípravků na saxagliptin nebo dapagliflozin

Saxagliptin: Souběžné podávání saxagliptinu a středně účinného inhibitoru CYP3A4/5 diltiazemu zvýšilo hodnoty C_max, _resp. AUC pro saxagliptin o 63 % , resp. 2,1násobně, a odpovídající hodnoty pro aktivní metabolit byly sníženy o 44 %, resp. 34 %. Tyto farmakokinetické účinky nejsou považovány za klinicky významné a úprava dávky není potřebná.

Souběžné podávání saxagliptinu a účinného inhibitoru CYP3A4/5 ketokonazolu zvýšilo hodnoty C_max, resp. AUC pro saxagliptin o 62 %, resp. 2,5násobně, a odpovídající hodnoty pro aktivní metabolit byly sníženy o 95 %, resp. 88 %. Tyto farmakokinetické účinky nejsou považovány za klinicky významné a úprava dávky není potřebná.

Souběžné podávání saxagliptinu a účinného induktoru CYP3A4/5 rifampicinu snížilo hodnoty C_max, _resp. AUC saxagliptinu o 53 %, resp. 76 %. Expozice aktivnímu metabolitu a plazmatická inhibiční DPP-4 aktivita nebyly rifampicinem v rámci dávkového intervalu ovlivněny (viz bod 4.4).

Souběžné podávání saxagliptinu a induktorů CYP3A4/5 jiných než rifampicin (např. karbamazepin, dexametazon, fenobarbital a fenytoin) nebylo studováno a může vést k poklesu koncentrace saxagliptinu v plazmě a zvýšené koncentraci jeho hlavního metabolitu. Má se provádět pečlivá kontrola glykemie, pokud je saxagliptin podáván souběžně s účinnými induktory CYP3A4/5.

Ve studiích prováděných na zdravých subjektech nebyla významně změněna farmakokinetika saxagliptinu ani jeho hlavního metabolitu metforminem, glibenklamidem, pioglitazonem, digoxinem, simvastatinem, omeprazolem, antacidy nebo famotidinem.

Dapagliflozin.Při souběžném podávání dapagliflozinu s rifampicinem (induktor různých aktivních transportérů a enzymů metabolizujících léčivo) byl pozorován 22% vzestup systémové expozice dapagliflozinu (AUC), nikoli však s klinicky významným účinkem na 24hodinové vylučování glukózy močí. Nedoporučuje se upravovat dávku. Neočekává se klinicky relevantní vliv jiných induktorů (např. karbamazepinu, fenytoinu, fenobarbitalu).

Při souběžném podávání dapagliflozinu a kyseliny mefenamové (inhibitor UGT1A9) byl pozorován 55% vzestup systémové expozice dapagliflozinu, nikoli však klinicky významný vliv na 24hodinovou exkreci glukózy močí.

Vliv saxagliptinu nebo dapagliflozinu na jiné léčivé přípravky

Saxagliptin: Saxagliptin významně neovlivňoval farmakokinetiku metforminu, glibenklamidu (substrát CYP2C9), pioglitazonu [substrát CYP2C8 (hlavní) a CYP3A4 (vedlejší)], digoxinu (substrát P-gp), simvastatinu (substrát CYP3A4), léčivých látek obsažených v kombinovaných perorálních kontraceptivech (ethinylestradiol a norgestimát), diltiazemu nebo ketokonazolu.

Dapagliflozin: V interakčních studiích prováděných na zdravých subjektech po podání převážně jedné dávky, neovlivnil dapagliflozin farmakokinetiku metforminu, pioglitazonu [substrát CYP2C8 (hlavní) a CYP3A4 (vedlejší)], sitagliptinu, glimepiridu (substrát CYP2C9), hydrochlorothiazidu, bumetanidu, valsartanu, digoxinu (substrát P-gp) nebo warfarinu (S-warfarin, substrát CYP2C9) ani antikoagulační účinky warfarinu měřené podle INR. Kombinace jedné dávky dapagliflozinu 20 mg a simvastatinu (substrát CYP3A4) vedla k 19% vzestupu AUC simvastatinu a 31% vzestupu AUC kyseliny simvastatinu. Vzestup expozice simvastatinu a kyseliny simvastatinu není považován za klinicky významný.

Další interakce

Vliv kouření, diety, rostlinných přípravků a alkoholu na farmakokinetiku saxagliptinu, dapagliflozinu nebo fixní kombinace ve formě tablet nebyl studován.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Použití saxagliptinu a dapagliflozinu v průběhu těhotenství nebylo studováno. Studie saxagliptinu prováděné na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu při vysokých dávkách (viz bod 5.3). Studie s dapagliflozinem u laboratorních potkanů prokázaly toxicitu na vyvíjející se ledviny v době odpovídající druhému a třetímu trimestru těhotenství u lidí (viz bod 5.3). Proto se přípravek Qtern nesmí užívat v průběhu těhotenství.

Pokud se zjistí těhotenství, léčba přípravkem Qtern se má přerušit.

Kojení

Není známo, zda saxagliptin přechází do lidského mateřského mléka. Studie na zvířatech prokázaly, že saxagliptin a/nebo jeho metabolity přecházejí do mléka. Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvířat prokázaly vylučování dapagliflozinu/metabolitů do mléka stejně jako farmakologické účinky u kojených mláďat (viz bod 5.3). Riziko pro kojence nelze vyloučit. Přípravek Qtern se nesmí užívat v průběhu kojení.

Fertilita

Vliv saxagliptinu a dapagliflozinu na fertilitu u lidí nebyl studován. U samců ani u samic laboratorních potkanů nebyl prokázán účinek dapagliflozinu na plodnost po podání jakékoli testované dávky. Ovlivnění fertility bylo pozorováno u samic i samců laboratorních potkanů po podávání vysokých dávek saxagliptinu s počínajícími známkami toxicity (viz bod 5.3).

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Qtem nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Při řízení nebo obsluze strojů je třeba mít na paměti, že při použití kombinace saxagliptinu a dapagliflozinu v klinických studiích byly hlášeny případy závratí. Pacienti mají být dále upozorněni na riziko hypoglykemie, pokud je přípravek Qtern podáván v kombinaci s dalšími antidiabetiky známými tím, že vyvolávají hypoglykemii (např. sulfonylmočoviny).

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu saxagliptinu plus dapagliflozinu

Kombinace saxagliptinu 5 mg a dapagliflozinu 10 mg u 1169 dospělých pacientů s diabetem 2. typu (T2DM) a neadekvátní glykemickou kontrolou na metforminu byla hodnocena ve třech multicentrických randomizovaných dvojitě zaslepených klinických studiích fáze 3 s aktivní kontrolou/placebem v paralelních skupinách až pod dobu 52 týdnů (viz bod 5.1). Celková bezpečnostní analýza zahrnula 3 léčebné skupiny: saxagliptin plus dapagliflozin plus metformin (492 subjektů), saxagliptin plus metformin (336 subjektů) a dapagliflozin plus metformin (341 subjektů). Bezpečnostní profil saxagliptin plus dapagliflozin plus metformin byl srovnatelný s nežádoucími účinky identifikovanými pro odpovídající monokomponentní kombinace.

Výskyt hypoglykemie u subjektů ve skupině saxagliptin plus dapagliflozin plus metformin byl nízký (1,4 %). Nebyly hlášeny epizody významné hypoglykemie a žádný subjekt nepřerušil studijní léčbu v důsledku hypoglykemie.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky přípravku Qtern jsou uvedeny v Tabulce 1 na podkladě souhrnných bezpečnostních údajů z klinických studií s kombinací saxagliptin plus dapagliflozin. Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů (SOC) a frekvence výskytu. Frekvence jsou definovány jako: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1000 až < 1/100) a vzácné (> 1/10000 až < 1/1000).

Tabulka 1. Shrnutí hlášených nežádoucích účinků přípravku Qtern

Třída orgánových systémů	Velmi časté	ČastéA	Méně častéB	Vzácné
Infekce a infestace*	Infekce horních cest dýchacích1	Infekce močových cest2 Vulvovaginitida, balanitida a související genitální infekce3 GastroenteritidaD	Plísňové infekce
Poruchy imunitního systému			Hypersenzitivní reakceC	Anafylaktické reakce včetně anafylaktického šokuC
Poruchy metabolismu a výživy	Hypoglykemie0 (při použití se SU)	Dyslipidemie4	Objemová depleceF, žízeň	Diabetická ketoacidózaC
Poruchy nervového systému		Bolest hlavy, závratě
Gastrointestinální poruchy		Bolest břichaC, průjem, dyspepsie0, gastritidaD, nauzeaC, zvracení0	Zácpa, sucho v ústech, pankreatitidaC
Poruchy ledvin a močových cest		Dysurie, polyurie 0,5	Nokturie, porucha funkce ledvinF

Třída orgánových systémů	Velmi časté	ČastéA	Méně častéB	Vzácné
Poruchy kůže a podkožní tkáně		VyrážkaC	DermatitidaC, pruritusC, urtikárie	AngioedémC
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně		Artralgie, bolest zad, myalgieD
Poruchy reprodukčního systému a prsu			Erektilní dysfunkce, pruritus genitálií, vulvovaginální pruritus
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace		ÚnavaD, periferní edémD
Vyšetření		Snížená renální clearance kreatininuF, zvýšený hematokritE	Zvýšená hladina kreatininu v krviF, zvýšená hladina urey v moči, snížená tělesná hmotnost

^A Nežádoucí účinky hlášené u > 2 % subjektů léčených kombinací saxagliptin plus dapagliflozin v celkové bezpečnostní analýze, nebo pokud byly hlášeny u < 2 % subjektů v celkové bezpečnostní analýze, pak jsou odvozeny od údajů monokomponentních kombinací.

^B Frekvence všech méně častých nežádoucích účinků jsou odvozeny od údajů monokomponentních kombinací.

^C Nežádoucí účinek z poregistračních údajů saxagliptinu nebo dapagliflozinu.

^D Nežádoucí účinky byly hlášeny u > 2 % subjektů u kterékoli monokomponentní kombinace a > 1 % subjektů více než na placebu, ale nikoli v celkové analýze.

^E Hodnoty hematokritu > 55 % byly hlášeny u 1,3 % subjektů léčených dapagliflozinem 10 mg vs.

0,4 %, kterým bylo podáváno placebo.

^F Viz odpovídající podbody níže ohledně nežádoucích příhod v programu s dapagliflozinem.

¹    Infekce horních cest dýchacích zahrnují následující preferenční termíny: nazofaryngitida, chřipka, infekce horních cest dýchacích, faryngitida, rinitida, sinusitida, bakteriální faryngitida, tonsilitida, akutní tonsilitida, laryngitida, virová faryngitida a virová infekce horních cest dýchacích.

²    Infekce močových cest zahrnují následující preferenční termíny: infekce močových cest, infekce Escherichia močových cest, pyelonefritida a prostatitida.

³    Vulvovaginitida, balanitida a související genitální infekce zahrnují následující preferenční termíny: vulvovaginální mykotická infekce, balanitida, plísňová genitální infekce, vaginální infekce, vulvovaginální pruritus a vulvovaginitida.

⁴    Dyslipidemie zahrnuje následující preferenční termíny: dyslipidemie, hyperlipidemie, hypercholesterolemie a hypertriglyceridemie.

⁵    Polyurie zahrnuje následující preferenční termíny: polyurie a polakisurie.

SU = sulfonylmočovina

Popis vybraných nežádoucích účinků

Hypoglykemie

Kombinace saxagliptin/dapagliflozin: Ve skupině saxagliptin plus dapagliflozin plus metformin byl výskyt hypoglykemie nízký (1,4 %), ve skupině saxagliptine plus metformin 0,3 % a ve skupině s dapagliflozin plus metformin 1,8 %. Žádná z hlášených hypoglykemických příhod nebyla závažná a žádný subjekt nepřerušil léčbu v důsledku hypoglykemie (viz body 4.4 a 4.5).

Objemová deplece

Kombinace saxagliptin/dapagliflozin: Příhody vztahující se k objemové depleci (hypotenze, dehydratace a hypovolemie) byly reakcí na nežádoucí příhody dapagliflozinu a byly hlášeny u dvou subjektů (0,4 %) ve skupině saxagliptine plus dapagliflozin plus metformin (závažná nežádoucí příhoda [SAE] synkopa a AE pokles tvorby moči) a u 3 subjektů (0,9 %) ve skupině dapagliflozin plus metformin (2 AEs synkopa a 1 hypotenze).

Příhody vztahující se ke snížené funkci ledvin

Kombinace saxagliptin/dapagliflozin: V celkové bezpečnostní analýze byl výskyt nežádoucích příhod spojený se sníženou funkcí ledvin 2,0 % subjektů ve skupině saxagliptin plus dapagliflozin plus metformin, 1,8 % subjektů ve skupině saxagliptin plus metformin a 0,6 % subjektů ve skupině dapagliflozin plus metformin. Subjekty s nežádoucí příhodou porucha funkce ledvin měly nižší průměrné výchozí hodnoty eGFR 61,8 ml/min/1,73m² ve srovnání s 93,6 ml/min/1.73m² v celkové populaci. Většina příhod byla zhodnocena jako nezávažné, mírné nebo střední intenzity a odezněla. Změna průměrné hodnoty eGFR oproti výchozí hodnotě ve 24. týdnu byla -1,17 ml/min/1,73m² ve skupině saxagliptin plus dapagliflozin plus metformin, -0,46 ml/min/1,73m² ve skupině saxagliptin plus metformin a 0,81 ml/min/1,73m² ve skupině dapagliflozin plus metformin.

Dapagliflozin: V krátkodobé placebem kontrolované studii 13, byly hlášeny příhody vztahující se ke snížené funkci ledvin (např. snížení renální clearance kreatininu, porucha funkce ledvin, zvýšení hladiny kreatininu v krvi a pokles glomerulární filtrační rychlosti). Tyto příhody byly hlášeny u 3,2 %, resp.u 1,8 % pacientů, kteří užívali 10 mg dapagliflozin, resp. placebo. U pacientů s normální funkcí ledvin nebo s lehkou poruchou funkce ledvin (výchozí hodnota eGFR> 60 ml/min/1,73m²), byly hlášeny příhody související se sníženou funkcí ledvin u 1,3 %, resp. 0,8 % pacientů, kteří dostávali dapagliflozin 10 mg, resp. placebo. Příhody spojené se sníženou funkcí ledvin byly častější u pacientů s výchozí hodnotou eGFR> 30 a <60 ml/min/1,73m² (18,5 % dapagliflozin 10 mg vs 9,3 % placebo). Hladina kreatininu v séru byla dále hodnocena u pacientů s příhodami snížené funkce ledvin a ve většině pozorovaných případů bylo zvýšení hladiny kreatininu o < 0,5 mg/100 ml oproti výchozímu stavu. Během pokračující léčby byly zvýšené hladiny kreatininu obvykle přechodné nebo reverzibilní po přerušení léčby.

Vulvovaginitida, balanitida a související genitální infekce

Kombinace saxagliptin/dapagliflozin: Hlášené nežádoucí příhody vulvovaginitidy, balanitidy a související genitální infekce v celkové bezpečnostní analýze odrážejí bezpečnostní profil dapagliflozinu. Nežádoucí příhody genitální infekce byly hlášeny u 3,0 % subjektů ve skupině saxagliptin plus dapagliflozin plus metformin, u 0,9 % subjektů ve skupině saxagliptin plus metformin a u 5,9 % subjektů ve skupně dapagliflozin plus metformin. Většina nežádoucích příhod genitálních infekcí byla hlášena u žen (84 % subjektů s genitální infekcí). Většina případů byla mírné až střední intenzity, vyskytla se jednou a většina pacientů v léčbě pokračovala.

Infekce močových cest

Kombinace saxagliptin/dapagliflozin: V celkové bezpečnostní analýze byly infekce močových cest (IMT) rozloženy ve všech 3 léčebných skupinách. 5,7 % ve skupině saxagliptin plus dapagliflozin plus metformin, 7,4 % ve skupině saxagliptin plus metformin a 5,6 % ve skupině dapagliflozin plus metformin. Jeden pacient ve skupině saxagliptin plus dapagliflozin plus metformin měl pyelonefritidu a léčbu přerušil. Většina nežádoucích příhod infekce močových cest byla hlášena u žen (81 % subjektů s IMT), všechny případy byly mírné a střední intenzity a většina pacientů v léčbě pokračovala.

Kardiovaskulární bezpečnost

Kombinace saxagliptin/dapagliflozin: kardiovaskulární (CV) příhody, které byly potvrzeny jako CV příhody, byly hlášeny celkem u 1,0 % subjektů ve skupině saxagliptin plus dapagliflozin plus metformin, u 0,6 % subjektů ve skupině saxagliptin plus metformin a u 0,9 % subjektů ve skupině dapagliflozin plus metformin.

Malignity

Kombinace saxagliptin/dapagliflozin: Maligní a nespecifikované novotvary byly hlášeny u 3 subjektů v celkových bezpečnostních údajích. Zahrnovaly nežádoucí příhody žaludeční nádor, nádor slinivky břišní s metastázami v játrech a invazivní duktální karcinom prsu ve skupině saxagliptin plus dapagliflozin plus metformin. Vzhledem ke krátké latentní fázi mezi prvním podáním léku a diagnózou nádoru je považován kauzální vztah ke konkrétnímu specifickému typu nádoru za nepravděpodobný.

Dapagliflozin: Ve studi 21 s aktivní kontrolou/placebem byl celkový podíl subjektů s maligními nebo nespecifikovanými nádory podobný mezi subjekty léčenými dapagliflozinem (1,50 %) a placebem/komparátorem (1,50 %) a ve studiích se zvířaty nebyl zaznamenán žádný náznak kancerogenity nebo mutagenity (viz bod 5.3). Při posuzování případů nádorů, které se objevily v různých orgánových systémech, bylo relativní riziko ve spojení s dapagliflozinem u některých nádorů (močového měchýře, prostaty, prsu) vyšší než 1 a u jiných nádorů (např. krevní a lymfatické, vaječníků, horních močových cest) nižší než 1 a nemělo za následek celkově zvýšené riziko nádorů ve spojení s dapagliflozinem. Zvýšené/snížené riziko nebylo statisticky významné u žádného orgánového systému. Pokud se uvažuje fakt, že nádory nebyly nalezeny v předklinických studiích, stejně tak jako krátká latence mezi první expozicí léčivu a diagnózou nádoru, je příčinná souvislost nepravděpodobná. Vzhledem k číselnému nepoměru je nutné nádory prsu, močového měchýře a prostaty posuzovat opatrně a budou dále zkoumány v poregistračních studiích.

Laboratorní nálezy Snížení _počtu lymfocytů

Saxagliptin: V souhrnné analýze 5 placebem kontrolovaných studií byl pozorován malý pokles absolutního počtu lymfocytů, přibližně 100 buněk/mikrolitr v porovnání s placebem. Průměrný absolutní počet lymfocytů zůstal stabilní při denním dávkování až po dobu 102 týdnů. Tento úbytek v průměrném absolutním počtu lymfocytů nebyl spojen s klinicky relevantními nežádoucími účinky.

Lipidy

Kombinace saxagliptin/dapagliflozin: Údaje z léčebných větví 3 klinických studií fáze 3 se saxagliptinem plus dapagliflozinem plus metforminem prokázaly trendy průměrného procentuálního vzestupu celkového cholesterolu (Total C) (zaokrouhleno na nejbližší desetinu) ve srovnání s výchozí hodnotou, (v rozmezí od 0,4 % do 3,8 %), LDL-C (v rozmezí od 2,1 % do 6,9 %) a HDL-C (v rozmezí od 2,3 % do 5,2 %) spolu s průměrným procentuálním poklesem triglycerdidů ve srovnání s výchozí hodnotou (v rozmezí od -3,0 % do -10.8 %).

Zvláštní populace

Starší pacienti

Kombinace saxagliptin/dapagliflozin: Z 1169 léčených subjektů v celkové bezpečnostní analýze 3 klinických studií bylo 1007 subjektů (86,1 %) ve věku < 65 let, 162 subjektů (13,9 %) ve věku > 65 let a 9 subjektů (0,8 %) ve věku > 75 let. Obecně byly nejčastěji hlášené nežádoucí příhody u subjektů ve věku > 65 let podobné jako ve skupině < 65 let. Terapeutické zkušenosti u pacientů ve věku 65 let a starších jsou omezené a velmi omezené u pacientů ve věku 75 let a starších.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Kombinace saxagliptin/dapagliflozin: Nejsou dostupné žádné informace týkající se předávkování přípravkem Qtern. Pokud dojde k předávkování, má se zahájit vhodná podpůrná léčba odpovídající klinickému stavu pacienta. Saxagliptin a jeho hlavní metabolit se odstraňují hemodialýzou (23 % dávky za čtyři hodiny). Eliminace dapagliflozinu hemodialýzou nebyla studována.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léčiva k terapii diabetu kromě inzulinů, kombinace perorálních antidiabetik, ATC kód: A10BD21.

Mechanismus účinku přípravku Otem

Přípravek Qtern kombinuje saxagliptin a dapagliflozin s komplementárním mechanismem účinku ke zlepšení glykemické kontroly. Saxagliptin prostřednictvím selektivní inhibice dipeptidyl peptidázy-4 (DPP-4) zlepšuje glukózou řízenou sekreci inzulinu (inkretinový účinek). Dapagliflozin, selektivní inhibitor sodíko-glukózového kotransportéru typu 2 (SGLT-2), inhibuje reabsorpci renální glukózy nezávisle na inzulinu. Účinky obou léčivých přípravků jsou regulovány hladinou glukózy v plazmě.

Mechanismus účinku saxagliptinu

Saxagliptin je vysoce účinný (Ki: 1,3 nM) selektivní reverzibilní kompetitivní inhibitor DPP-4, enzym odpovědný za odbourávání inkretinových hormonů. To má za následek glukózo-dependentní nárůst sekrece inzulinu, a tudíž snížení koncentrací glukózy v krvi na lačno a po jídle.

Mechanismus účinku dapagliflozinu

Dapagliflozin je vysoce účinný (Ki: 0,55 nM) selektivní reverzibilní inhibitor sodíko-glukózového kotransportéru typu 2 (SGLT2). Dapagliflozin blokuje reabsorpci filtrované glukózy ze segmentu S1 ledvinného tubulu, účinně snižuje hladinu glukózxy v krvi v závislosti na glukóze a nezávisle na inzulinu. Dapagliflozin zlepšuje hladiny plazmatické glukózy na lačno i po jídle snížením reabsorpce glukózy ledvinami vedoucí k exkreci glukózy močí. Zvýšená exkrece glukózy močí inhibicí SGLT2 vede k osmotické diuréze a může vést ke snížení systolického krevního tlaku.

Farmakodynamické účinky

U pacientů s diabetem 2. typu inhibovalo podávání saxagliptinu aktivitu enzymu DPP-4 během 24 hodin. Inhibice aktivity DPP-4 v plazmě saxagliptinem na minimálně 24 hodin po perorálním podání saxagliptinu je dána vysokou účinností, vysokou afinitou a rozšířenou vazbou na aktivní místo. Po perorálním zátěžovém testu s glukózou se vytvořil 2 až 3násobný nárůst cirkulujících hladin glukagonu podobného peptidu-1 (GLP-1) a glukózo-dependentního inzulinotropního polypeptidu (GIP), snížila se koncentrace glukagonu a zvýšila se schopnost odezvy beta-buněk mající za následek zvýšení koncentrací inzulinu a C-peptidu. Toto zvýšení tvorby inzulinu v pankreatických beta-buňkách a snížení tvorby glukagonu v pankreatických alfa-buňkách bylo spojeno s nižšími koncentracemi glukózy před jídlem a sníženými fluktuacemi glukózy po perorálním podání glukózy nebo po jídle.

Glukuretický účinek dapagliflozinu je pozorován po první dávce a přetrvává po 24hodinový dávkový interval a je trvalý po dobu trvání léčby. Nárůsty množství vyloučené glukózy v moči byly pozorovány u zdravých subjektů a u subjektů s diabetem 2. typu po podání dapagliflozinu. Přibližně 70 g glukózy bylo vyloučeno močí za den (odpovídá 280 kcal/den) při dávce 10 mg dapagliflozinu/den u subjektů s diabetem 2. typu po dobu 12 týdnů. Důkaz trvalého vylučování glukózy byl pozorován u subjektů s diabetem 2. typu při podávání dapagliflozinu 10 mg/den až po dobu 2 let. Vylučování kyseliny močové močí bylo rovněž přechodně zvýšeno (po dobu 3 až 7 dnů) a doprovázeno nepřetržitým poklesem koncentrace kyseliny močové v séru. Ve 24. týdnu se poklesy koncentrací kyseliny močové v séru pohybovaly od -48,3 do -18,3 mikromolů/l (-0,87 až -0,33 mg/100 ml).

Klinická účinnost a bezpečnost

Bezpečnost a účinnost fixní kombinované dávky 5 mg saxagliptinu/10 mg dapagliflozinu byla hodnocena ve třech randomizovaných dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných klinických studií u 1169 dospělých subjektů s diabetem 2. typu. Jedna studie se saxagliptinem a dapagliflozinem přidaným současně k metforminu byla prováděna po dobu 24 týdnů. Dvě přídavné léčebné studie, které přidaly buď dapagliflozin k saxagliptinu a metforminu nebo saxagliptin k dapagliflozinu a metforminu, byly rovněž prováděny po dobu 24 týdnů, po čemž následovalo 28týdenní období prodloužení léčby. Bezpečnostní profil kombinovaného použití saxagliptinu a dapagliflozinu v těchto studiích až po dobu 52 týdnů byl srovnatelný s bezpečnostními profily pro monokomponentní přípravky.

Kontrola glykemie

Souběžná terapie saxagliptinem a dapagliflozinem u pacientů neadekvátně léčených metforminem Celkem 534 dospělých pacientů s diabetem 2. typu a neadekvátní kontrolou glykemie užívajících metformin samotný (HbA1c >8% a <12%) se zúčastnilo této 24týdenní randomizované dvojitě zaslepené komparátorem kontrolované studie superiority pro hodnocení kombinace saxagliptinu a dapagliflozinu přidané souběžně k metforminu oproti saxagliptinu (inhibitor DPP-4) nebo dapagliflozinu (inhibitor SGLT2) přidanému k metforminu. Pacienti byli randomizováni do jedné ze tří dvojitě zaslepených léčebných skupin a byl jim podáván saxagliptin 5 mg a dapagliflozin 10 mg přidané k metforminu, saxagliptin 5 mg a placebo přidané k metforminu nebo dapagliflozin 10 mg a placebo přidané k metforminu.

Skupina se saxagliptinem a dapagliflozinen dosáhla významně většího snížení HbA1c oproti skupině se saxagliptinem, nebo skupině s dapagliflozinem po 24 týdnech (viz Tabulka 2).

Tabulka 2. HbAlc ve 24. týdnu v aktivně kontrolované studii hodnotící kombinaci saxagliptin a dapagliflozin přidané souběžně k metforminu buď saxagliptinem nebo dapagliflozinem přidaným k metforminu

Parametr účinnosti	Saxagliptin 5 mg + dapagliflozin 10 mg + metformin n=1792	Saxagliptin 5 mg + metformin n=1762	Dapagliflozin 10 mg + metformin n=1792
HbA1c (%) v týdnu 241
Výchozí hodnota (průměrná)	8,93	9,03	8,87
Změna oproti výchozí hodnotě (upravený medián3) (95% interval spolehlivosti [CI])	-1,47 (-1,62;-1,31)	-0,88 (-1,03; -0,72)	-1,20 (-1,35;-1,04)
Rozdíl oproti saxagliptinu + metforminu (upravený medián3) (95% CI)	-0,594 (-0,81;-0,37)	-	_
Rozdíl oproti dapagliflozinu + metforminu (upravený střed3) (95 % CI)	-0,275 (-0,48; -0,05)	-	-

¹ LRM = dlouhodobá opakovaná měření (využívá hodnoty před podáním záchranné medikace).

²' Randomizovaní a léčení pacienti s výchozí hodnotou a alespoň 1 měřením účinnosti po výchozí hodnotě.

³' Průměr nejmenších čtverců upravený na výchozí hodnotu.

⁴ Hodnota p < 0,0001.

⁵'Hodnota p = 0,0166.

Většina pacientů v této studii měla výchozí hodnotu HbA1c > 8 % (viz tabulka 3). Kombinace saxagliptinu a dapagliflozinu přidaných k metforminu konzistentně vykazovala větší snížení HbA1c bez ohledu na výchozí hodnotu HbA1c v porovnání se saxagliptinem nebo dapagliflozinem jednotlivě přidanými k metforminu. V oddělené analýze předběžně specifikovaných podskupin byly průměrné poklesy oproti výchozí hodnotě HbA1c obecně vyšší u pacientů s vyššími výchozími hodnotami HbA1c.

Tabulka 3. Analýza podskupin u randomizovaných pacientů podle výchozí hodnoty HbA1c 24. týden

	Upravená průměrná změna oproti výchozí hodnotě na základě výchozí hodnoty HbA1c
Léčby	< 8,0 %	> 8 % až < 9,0 %	> 9,0 %
Saxagliptin + dapagliflozin + metformin Upravená průměrná změna oproti výchozí hodnotě (95 % CI)	-0,80 (n = 37) (-1,12; -0,47)	-1,17 (n = 56) (-1,44; -0,90)	-2,03 (n = 65) (-2,27; -1,80)
Saxagliptin + metformin Upravená průměrná změna oproti výchozí hodnotě (95 % CI)	-0,69 (n = 29) (-1,06; -0,33)	-0,51 (n = 51) (-0,78; -0,25)	-1,32 (n = 63) (-1,56; -1,09)
Dapagliflozin + metformin Upravená průměrná změna oproti výchozí hodnotě (95 % CI)	-0,45 (n = 37) (-0,77; -0,13)	-0,84 (n = 52) (-1,11; -0,57)	-1,87 (n = 62) (-2,11; -1,63)

n je počet randomizovaných subjektů s alespoň jednou dávkou dvojitě zaslepeného léčivého přípravku v průběhu krátkodobé dvojitě zaslepené léčby. n = počet subjektů s dostupnou výchozí hodnotou a hodnotou 24. týden.

Podíl pacientů, kteří dosáhli HbAlc <7 %

Ve skupině s kombinací saxagliptinu a dapagliflozinu dosáhlo hodnot HbA1c nižších než 7 % celkem 41,4 % pacientů (95 % CI [34,5; 48,2]) v porovnání s 18,3 % pacientů (95 % CI 13,0; 23,5]) ve skupině se saxagliptinem a 22,2 % pacientů (95 % CI [16,1; 28,3]) ve skupině s dapagliflozinem.

Přídavná léčba dapagliflozinem u pacientů neadekvátně kontrolovaných saxagliptinem a metforminem Ve 24týdenní randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii bylo hodnoceno sekvenční přidání 10 mg dapagliflozinu k 5 mg saxagliptinu a metforminu a přidání placeba k 5 mg saxagliptinu (inhibitor DPP-4) a metforminu u pacientů s diabetem 2. typu a neadekvátní kontrolou glykemie (HbA1c > 7 % a< 10,5 %). Tři sta dvacet (320) subjektů bylo randomizováno stejnoměrně buď do skupiny s dapagliflozinem přidaným k saxagliptinu a metforminu nebo do skupiny s placebem přidaným k saxagliptinu a metforminu. Pacienti, kteří dokončili počáteční 24týdenní období trvání studie, byli oprávněni ke vstupu do kontrolované 28týdenní dlouhodobé extenze studie (52 týdnů).

Skupina s dapagliflozinem sekvenčně přidaným k saxagliptinu a metforminu dosáhla statisticky významně (hodnota p < 0,0001) větších poklesů HbA1c oproti skupině s placebem sekvenčně přidaným k saxagliptinu a metforminu 24. týden (viz Tabulka 4). Účinek na HbA1c pozorovaný ve 24. týdnu byl trvalý v 52. týdnu.

Přídavná léčba saxagliptinem u pacientů neadektvátně kontrolovaných na dapagliflozinu a metforminu

Ve 24týdenní randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované klinické studii prováděné u pacientů s diabetem 2. typu a neadekvátní kontrolou glykemie (HbA1c > 7 % a < 10,5 %) užívajících metformin a dapaglifozin samostatně v porovnání se sekvenčním přidáním 5 mg saxagliptinu k 10 mg dapagliflozinu a metforminu, resp. přidáním placeba k 10 mg dapagliflozinu a metforminu. 153pacientů bylo randomizováno do léčebné skupiny s přidaným saxagliptinem k dapagliflozinu a metforminu a 162 pacientů bylo randomizováno do léčebné skupiny s placebem přidaným k dapagliflozinu a metforminu. Pacienti, kteří dokončili počáteční 24týdenní období studie, mohli vstoupit do kontrolované 28týdenní dlouhodobé extenze studie (52 týdnů). Bezpečnostní profil saxagliptinu přidaného k dapagliflozinu a metforminu v dlouhodobé studii byl konzistentní s profilem dříve pozorovaným v klinických studiích souběžné léčby a profilem, který byl pozorován ve 24týdenním úvodním období této studie.

Skupina se saxagliptinem sekvenčně přidaným k dapagliflozinu a metforminu dosáhla statisticky významně (hodnota p < 0,0001) většího poklesu HbA1c oproti skupině s placebem sekvenčně přidaným k dapagliflozinu a metforminu 24. týden (viz Tabulka 4). Účinek na HbA1c pozorovaný ve 24. týdnu byl trvalý v 52. týdnu.

Tabulka 4. Změna HbAlc u randomizovaných subjektů oproti výchozí hodnotě 24. týden kromě údajů po podání záchranné léčby -studie MB102129 a CV181168

	Klinické studie sekvenční podání
	Studie MB102129			Studie CV181168
Parametr účinnosti	Dapagliflozin 10 mg přidaný k saxagliptin u 5 mg + metformin	Placebo + saxagliptin 5 mg + metformin		Saxagliptin 5 mg přidaný k dapagliflozinu 10 mg + metformin	Placebo + dapagliflozin 10 mg + metformin
	(n = 160)T	(n = 160)T		(n = 153)T	(n = 162)T
HbA1c (%) v týt	nu 24
Výchozí hodnota (průměr)	8,24	8,16		7,95	7,85
Změna oproti výchozí hodnotě (upravený průměr ) (95 % CI)	-0,82 (-0,96; 0,69)	-0,10 (-0,24; 0,04)		-0,51 (-0,63; -0,39)	-0,16 (-0,28; -0,04)
Rozdíl v účinku na HbA1c	-0,72			-0,35
(95 % CI)	(-0,91;	-0,53)		(-0,52; -	0,18)
p-hodnota	<0,0001			<0,0001

LRM = dlouhodobá opakovaná měření (za použití hodnot před podáním záchranné medikace).

^ n je počet randomizovaných a léčených pacientů s výchozí hodnotou a alespoň 1 měřením účinnosti po výchozí hodnotě.

* Průměr nejmenších čtverců upravený na výchozí hodnotu saxa = saxagliptin; dapa = dapagliflozin; met = metformin

Podíl pacientů, kteří dosáhli HbAlc < 7 %

Podíl pacientů s přídavnou léčbou saxagliptinu k dapagliflozinu a metforminu, kteří dosáhli HbAlc < 7,0 % byl 24. týden vyšší ve skupině na saxagliptinu s dapagliflozinem a metforminem 38,0 %

(95 % CI [30,9; 45,1]) v porovnání se skupinou s placebem a saxagliptinem a metforminem 12,4 %

(95 % CI [7,0; 17,9]). Účinek na HbA1c pozorovaný 24. týden byl trvalý i 52. týden. Podíl pacientů, kteří dosáhli HbA1c < 7 % 24. týden ve studii CV181168, byl vyšší ve skupině léčené saxagliptinem a dapagliflozinem s metforminem 35,3 % (95 % CI [28,2; 42,2]) ve srovnání se skupinou s placebem a dapagliflozinem a metforminem 23,1 % (95 % CI [16,9; 29,3]). Účinek u HbA1c pozorovaný ve 24. týdnu byl trvalý v 52. týdnu.

Tělesná hmotnost

V studii souběžné léčby byla upravená průměrná změna od výchozí hodnoty tělesné hmotnosti 24. týden (bez údajů po použití záchranné léčby) -2,05 kg (95 % CI [-2,52; -1,58]) ve skupině se saxagliptinem 5 mg a dapagliflozinem 10 mg a metforminem a -2,39 kg (95 % CI [-2,87; -1,91]) ve skupině s dapagliflozinem 10 mg a metforminem, zatímco ve skupině se saxagliptinem 5 mg a metforminem nedošlo k žádné změně (0,00 kg) (95 % CI [-0,48; 0,49]).

Krevní tlak

Léčba přípravkem Qtern vedla ke změně od výchozí hodnoty u systolického krevního tlaku v rozmezí od -1,3 do -2,2 mmHg a u diastolického krevního tlaku od -0,5 do -1,2 mm Hg, což bylo způsobeno mírným diuretickým účinkem přípravku Qtern. Mírný účinek na snížení BP byl konzistentní v čase a podobný počet subjektů měl systolický BP < 130 mm Hg nebo diastolický BP < 80 mmHg 24. týden v léčebných skupinách.

Kardiovaskulární bezpečnost

Dapagliflozin: V klinickém programu byla provedena metaanalýza kardiovaskulárních příhod.

V klinickém programu mělo 34,4 % subjektů v anamnéze kardiovaskulární onemocnění (s výjimkou hypertenze) při vstupu do studií a 67,9 % mělo hypertenzi. Poměr rizik hodnotící dapagliflozin a komparátor byl 0,79 (95 % CI: 0,58; 1,07) indikuje, že v této analýze není dapagliflozin spojován s nárůstem kardiovaskulárních rizik u pacientů s diabetem 2. typu. Úmrtí z kardiovaskulárních příčin, infarkt myokardu a cévní mozková příhoda byly pozorovány s poměrem rizik 0,77 (95 % CI: 0,54; 1,10).

Hodnocení vaskulárních „outcomes“ u saxagliptinu zaznamenaných u pacientů s diabetem - studie trombolýzy u infarktu myokardu (SAVOR)

Studie SAVOR je kardiovaskulární „outcome“ studie provedená u 16492 pacientů s HbA1c > 6,5 % a < 12 % (12959 s potvrzeným kardiovaskulárním onemocněním; 3533 pouze s mnohočetnými rizikovými faktory), kteří byli randomizováni do větve se saxagliptinem (n = 8280) nebo větve s placebem (n = 8212) přidanými k regionálně standardizované lékařské péči týkající se HbA1c a kardiovaskulárních rizikových faktorů. Studijní populace zahrnovala subjekty > 65 let (n = 8561) a > 75 let (n = 2330) s normální nebo lehkou poruchou funkce ledvin (n = 13916), středně těžkou poruchou funkce ledvin (n = 2240) nebo těžkou poruchou funkce ledvin (n = 336).

Primárním cílovým parametrem bezpečnosti (noninferiorita) a účinnosti (superiorita) byl složený cílový parametr sestávající z doby do prvního výskytu kteréhokoli z následujících závažných kardiovaskulárních nežádoucích příhod (MACE): kardiovaskulární smrt, nefatální infarkt myokardu nebo nefatální ischemická cévní mozková příhoda.

Studie splnila primární cílový parametr bezpečnosti při střední době sledování až 2 roky a tím prokázala, že saxagliptin nezvyšuje kardiovaskulární riziko u pacientů s diabetem 2. typu ve srovnání s placebem, pokud je podáván souběžně se základní léčbou.

Primární cílový parametr účinnosti MACE nebo úmrtí ze všech příčin nebyl dosažen.

Jedna komponenta sekundárního složeného cílového parametru, hospitalizace v důsledku srdečního selhání, se vyskytovala ve vyšší míře ve větvi se saxagliptinem (3,5 %) ve srovnání s větví s placebem (2,8 %) s nominální statistickou významností ve prospěch placeba [HR = 1,27; (95% CI 1,07; 1,51); p = 0,007]. Klinicky relevantní faktory, které určují relativně vyšší riziko spojené s léčbou saxagliptinem nebyly definitivně identifikovány. Subjekty s vyšším rizikem pro hospitalizaci v důsledku srdečního selhání, bez ohledu na přidruženou léčbu, je možné identifikovat podle známých rizikových faktorů pro srdeční selhání, jako je výchozí anamnéza srdečního selhání nebo porucha funkce ledvin. Subjekty ve větvi se saxagliptinem s anamnézou srdečního selhání nebo poruchou funkce ledvin na počátku léčby neměly zvýšené relativní riziko ve srovnání s placebem s ohledem na primární nebo sekundární složený cílový parametr nebo úmrtí ze všech příčin.

Další sekundární cílový parametr, úmrtí ze všech příčin, se objevil s četností 5,1 % ve skupině se saxagliptinem a 4,6 % ve skupině s placebem. Kardiovaskulární úmrtí byla vyvážená v obou léčebných skupinách. Numerická nerovnováha existuje u nekardiálních úmrtí s vyšším počtem příhod ve skupině se saxagliptinem (1,8 %) než ve skupině s placebem (1,4 %) [HR=1,27; (95 % CI 1,00; 1,62); p = 0,051].

Pediatrická _ populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Qtern u všech podskupin pediatrické populace v léčbě diabetu 2. typu (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Kombinace saxagliptin/dapagliflozin: Celkově lze říci, že při podání přípravku Qtern nebyla klinicky relevantním způsobem ovlivněna farmakokinetika saxagliptinu a dapagliflozinu v porovnání s podáváním samostatných dávek saxagliptinu a dapagliflozinu.

Následující údaje odrážejí farmakokinetické vlastnosti přípravku Qtern, pokud není uvedeno, že se uvedené údaje týkají podání saxagliptinu nebo dapagliflozinu.

Byla potvrzena bioekvivalence mezi přípravkem Qtern 5 mg/10 mg ve formě tablet a jednotlivými tabletami saxagliptinu 5 mg a dapagliflozinu 10 mg po podání jedné dávky na lačno zdravým dobrovolníkům. Farmakokinetika dapagliflozinu a saxagliptinu a jeho hlavních metabolitů byla podobná u zdravých subjektů a u pacientů s diabetem 2. typu.

Podání přípravku Qtern s tučným jídlem snížilo hodnotu C_max dapagliflozinu až o 35 % a prodloužilo T_max přibližně o 1,5 hodiny, ale nezměnilo AUC v porovnání s podáním nalačno. Tyto změny nejsou považovány za klinicky významné. Nebyl pozorován vliv potravy na saxagliptin. Přípravek Qtern lze podávat s jídlem nebo bez jídla.

Lékové interakce:

Kombinace saxagliptin/dapagliflozin: Nebyly provedeny žádné studie lékových interakcí s přípravkem Qtern a jinými léčivými přípravky. Tyto studie byly provedeny s jednotlivými aktivními složkami.

Saxagliptin: V podmínkách in vitro neinhiboval saxagliptin a jeho hlavní metabolit CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, ani 3A4 ani neindukoval CYP1A2, 2B6, 2C9 nebo 3A4.

Dapagliflozin: V podmínkách in vitro dapagliflozin neinhiboval cytochrom P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, ani neindukoval CYP1A2, CYP2B6 a CYP3A4. Z tohoto důvodu se neočekává, že dapagliflozin mění metabolickou clearance souběžně podávaných léčivých přípravků, které jsou metabolizovány těmito enzymy.

Absorpce

Saxagliptin: Saxagliptin je po perorálním podání nalačno rychle absorbován. Maximální plazmatické koncentrace (C_max) saxagliptinu a jeho hlavního metabolitu jsou dosaženy za 2 resp. 4 hodiny (T_max) po podání. Hodnoty C_max a AUC pro saxagliptin a jeho hlavní metabolit se proporcionálně zvyšují s dávkou saxagliptinu a tato závislost byla pozorována v dávkách až 400 mg. Po podání jednotlivé perorální dávky saxagliptinu 5 mg zdravým subjektům byla průměrná hodnota AUC v plazmě 78 ng.h/ml, resp. 214 ng.h/ml pro saxagliptin, resp. jeho hlavní metabolit. Odpovídající plazmatické koncentrace pro C_max byly 24 ng/ml, resp. 47 ng/ml. Intraindividuální koeficienty variability pro C_max a AUC saxagliptinu byly menší než 12 %.

Dapagliflozin: Dapagliflozin je po perorálním podání rychle a dobře absorbován. Maximální plazmatické koncentrace (C_max) je obvykle dosaženo za 2 hodiny po podání nalačno. Geometrické střední hodnoty C_max a AUCt pro dapagliflozin v ustáleném stavu po podání dávky 10 mg dapagliflozinu jednou denně jsou 158 ng/ml resp. 628 ng h/ml. Absolutní perorální biologická dostupnost dapagliflozinu po podání dávky 10 mg je 78 %.

Distribuce

Saxagliptin:Vazba saxagliptinu a jeho hlavního metabolitu v lidském séru na proteiny v podmínkách in vitro je zanedbatelná. Nepředpokládá se, že změny koncentrací proteinů krve při různých onemocněních, např. poškození ledvin nebo jater, ovlivňují chování saxagliptinu v organizmu.

Distribuce

Saxagliptin: V podmínkách in vitro je vazba saxagliptinu a jeho hlavního metabolitu na bílkoviny lidského séra zanedbatelná. Změny hladin krevních proteinů u různých onemocnění (např. poruchy ledvin nebo jater) pravděpodobně neovlivňují chování saxagliptinu.

Dapagliflozin: Dapagliflozin je přibližně z 91 % vázán na bílkoviny. Vazba na bílkoviny se nezměnila při různých onemocněních (např. poorucha funkce ledvin nebo jater). Průměrný distribuční objem dapagliflozinu v ustáleném stavu je 118 l. Distribuční objem saxagliptinu 205 l.

Biotransformace

Saxagliptin: Biotransformace saxagliptinu je primárně zprostředkována cytochromem P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Hlavní aktivní metabolit saxagliptinu, 5-OH-saxagliptin, je též selektivním reverzibilním a kompetitivním inhibitorem DPP-4 s poloviční účinností ve srovnání se saxagliptinem.

Dapagliflozin: Dapagliflozin je extenzivně metabolizován, primárně na dapagliflozin 3-O-glukoronid, který je neaktivním metabolitem. Dapagliflozin 3-O-glukuronid nebo jiné metabolity nepřispívají k účinku na snižování hladiny glukózy. Tvorba dapagliflozinu 3-O-glukuronidu je zprostředkována UGT1A9, enzymem přítomným v játrech a ledvinách a CYP zprostředkovaný metabolismus je minoritní cestou clearance u člověka.

Eliminace

Saxagliptin: Průměrný plazmatický terminální poločas (ty₂) pro saxagliptin a hlavní metabolit saxagliptinu je 2,5, resp. 3,1 hodiny a průměrná t_J/2 hodnota inhibice plazmatické DPP-4 je

26,9 hodiny. Saxagliptin je vylučován ledvinami a játry. Po podání jednotlivé dávky 50 mg ¹⁴C-saxagliptinu bylo v moči detekováno 24 %, resp. 36 %, resp. 75 % dávky jako saxagliptin, hlavní metabolit a celková radioaktivita. Průměrná renální clearance saxagliptinu (asi 230 ml/min) byla vyšší než průměrná odhadovaná glomerulární filtrační rychlost (asi 120 ml/min), což předpokládá částečnou aktivní renální sekreci.

Dapagliflozin: Průměrný plazmatický terminální poločas (t_J/2) pro dapagliflozin je 12,9 hodin po podání jednotlivé perorální dávky 10 mg dapagliflozinu zdravým subjektům. Průměrná celková systémová clearance dapagliflozinu podaného intravenózně je 207 ml/min. Dapagliflozin a jeho metabolity jsou primárně vylučovány močí, méně než 2 % jako nezměněný dapagliflozin.

Linearita

Saxagliptin: Hodnoty C_max a AUC pro saxagliptin a jeho hlavního metabolitu se proporcionálně zvyšují s dávkou saxagliptinu. Po opakovaném podání jednou denně v jakékoli dávce nebyla pozorována kumulace saxagliptinu a jeho hlavního metabolitu. Nebyla pozorována závislost clearance saxagliptinu a jeho hlavního metabolitu na dávce a na čase po 14denním podávání saxagliptinu jednou denně v dávkovém rozmezí 2,5 až 400 mg.

Dapagliflozin: Expozice dapagliflozinu se zvyšuje proporcionálně se zvyšující se dávkou dapagliflozinu v rozsahu 0,1 až 500 mg a jeho farmakokinetika se s časem nemění po opakovaném dávkování denně po dobu až 24 týdnů.

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin

Saxagliptin: Po podání jednotlivé dávky saxagliptinu subjektům s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin (nebo ESRD) klasifikovanou na základě clearance kreatininu byly hodnoty AUC pro saxagliptin 1,2krát, resp. 2,1krát, resp. 4,5krát vyšší než hodnoty AUC u subjektů s normální funkcí ledvin. Hodnoty AUC 5-OH-saxagliptinu byly rovněž zvýšené. Stupeň poruchy funkce ledvin neovlivnil C_max saxagliptinu ani jeho hlavního metabolitu.

Dapagliflozin: V ustáleném stavu (20 mg dapagliflozinu jednou denně po dobu 7 dnů) měly subjekty s diabetem 2. typu a lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin (určeno podle clearance iohexolu z plazmy) průměrnou systémovou expozici dapagliflozinu o 32 %, resp. 60 %, resp. 87 % vyšší než subjekty s diabetem 2. typu a normální funkcí ledvin. 24hodinová exkrece glukózy v ustáleném stavu byla velmi závislá na funkci ledvin a 85, 52, 18, resp. 11 g glukózy/den bylo vyloučeno u pacientů s diabetem 2. typu, s normální funkcí ledvin, lehkou poruchou, středně těžkou poruchou, resp. těžkou poruchou funkce ledvin. Vliv hemodialýzy na expozici dapagliflozinu není znám.

Porucha _ funkce jater

Saxagliptin: U pacientů s lehkou (Child-Pugh Class A), středně těžkou (Child-Pugh Class B) nebo těžkou (Child-Pugh Class C) poruchou funkce jater došlo ke 1,1; 1,4; resp 1,8násobnému zvýšení expozice saxagliptinu resp. k 22%, 7%, resp. 33% zvýšení expozice BMS-510849 ve srovnání s pacienty s normální funkcí jater.

Dapagliflozin: U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh Class A a B), byly průměrné hodnoty C_max a AUC pro dapagliflozin až o 12 %, resp. 36 % vyšší ve srovnání se zdravými kontrolními subjekty. Tyto změny nebyly považovány za klinicky významné. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh Class C) byly průměrné hodnoty C_max a AUC pro dapagliflozin o 40 %, resp. 67 % vyšší než u zdravých pacientů.

Starší _ pacienti

Saxagliptin: Starší pacienti (65-80 let) měli asi o 60 % vyšší hodnotu AUC pro saxagliptin než mladší pacienti (18-40 let). Tento rozdíl se nepovažuje za klinicky relevantní, a proto se nedoporučuje upravovat dávku saxagliptinu pouze na základě věku.

Dapagliflozin: Neexistuje klinicky významný nárůst expozice na základě věku až do 70 let. Nicméně lze očekávat zvýšenou expozici vzhledem k poklesu funkce ledvin v souvislosti s věkem. Pro stanovení závěrů týkajících se expozice u pacientů > 70 let nejsou k dispozici dostatečné údaje.

Pohlaví

Saxagliptin: Ženy vykazovaly přibližně o 25 % vyšší hodnoty systémové expozice u saxagliptinu. Nebyly pozorovány klinicky relevantní rozdíly ve farmakokinetice saxagliptinu mezi muži a ženami.

Dapagliflozin: Průměrná hodnota AUC_ss pro dapagliflozin u žen je odhadem přibližně o 22 % vyšší než u mužů.

Rasa

Saxagliptin: Rasa pravděpodobně není statisticky významnou proměnnou s ohledem na zdánlivou clearance saxagliptinu a jeho metabolitu.

Dapagliflozin: Neexistují klinicky relevantní rozdíly v systémové expozici mezi bělochy, černochy nebo Asiaty.

Tělesná hmotnost

Dapagliflozin: Expozice dapagliflozinu se snižuje s rostoucí tělesnou hmotností. Z tohoto důvodu mohou pacienti s nízkou tělesnou hmotností vykazovat poněkud vyšší expozici a pacienti s vysokou tělesnou hmotností poněkud nižší expozici. Rozdíly v expozici však nejsou považovány za klinicky významné.

Saxagliptin: Tělesná hmotnost neměla nebo měla malý klinicky nevýznamný vliv na expozici saxagliptinu. Ženy měly přibližně o 25 % vyšší hodnoty systémové expozice pro saxagliptin, ale tento rozdíl se nepovažuje za klinicky relevantní.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje saxagliptinu a dapagliflozinu získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, genotoxicity a hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

U opic rodu cynomolgus vyvolal saxagliptin reverzibilní kožní léze (strupovitost, ulcerace a nekrózy) na periferních částech těla (ocas, prsty, šourek, a/nebo nos). Hladina, při které se nevytvoří žádná léze (NOEL), je 1krát, resp. 2krát vyšší než je expozice saxagliptinu, resp. hlavnímu metabolitu u člověka při doporučené dávce 5 mg/den (RHD). Klinická relevance kožních lézí není známá a kožní léze nebyly pozorovány u člověka.

U všech druhů zvířat byl hlášen výskyt imunologicky podmíněné minimální, neprogredující lymfoidní hyperplazie sleziny, lymfatických uzlin a kostní dřeně při expozici 7krát převyšující RHD.

Saxagliptin vykazoval gastrointestinální toxicitu u psů, včetně krvavé/mukoidní stolice a enteropatie ve vyšších dávkách při NOEL 4krát, resp. 2krát vyšší než je expozice saxagliptinu, resp. jeho hlavnímu metabolitu u člověka při RHD. Vliv na tělesnou hmotnost mláďat byl patrný až do 92. dne, resp. 120. dne od narození u samic, resp. samců.

Reprodukční a vývojová toxicita

Byl pozorován vliv saxagliptinu na plodnost u samců a samic laboratorních potkanů při vysokém dávkování s počínajícími známkami toxicity. Saxagliptin nebyl teratogenní v žádné studované dávce u laboratorních potkanů a u králíků. Ve vysokých dávkách u laboratorních potkanů způsobuje saxagliptin malé a reverzibilní zpoždění osifikace fetální pánve a snížení hmotnosti plodu (v přítomnosti mateřské toxicity) při NOEL 303krát, resp. 30krát vyšší než je expozice saxagliptinu, resp. hlavnímu metabolitu u člověka při RHD. U králíků byl tento účinek limitován na menší změny skeletu pozorované pouze v dávkách toxických pro matku (NOEL 158krát, resp. 224krát vyšší než je expozice saxagliptinu, resp. hlavnímu metabolitu u člověka při RHD). Ve studii zaměřené na prenatální a postnatální vývoj u laboratorních potkanů způsoboval saxagliptin snížení hmotnosti mláďat v dávkách toxických pro matku, při NOEL 488krát, resp. 45krát vyšších než je expozice saxagliptinu, resp. hlavnímu metabolitu u člověka při RHD. Vliv na tělesnou hmotnost mláďat byl pozorován až do 92. dne resp. 120. dne od narození u samic, resp. u samců.

Přímé podání dapagliflozinu odstaveným mladým laboratorním potkanům a nepřímá expozice v pokročilých stádiích březosti (období odpovídající 2. a 3. trimestru těhotenství u lidí s ohledem na vyzrálost ledvin) a laktace jsou každá zvlášť spojeny s vyšším výskytem a/nebo závažností dilatace ledvinných pánviček a ledvinných tubulů mláďat.

Ve studii s mláďaty byly u všech dávek hlášeny dilatace ledvinové pánvičky a tubulů (spolu se zvýšením hmotnosti ledviny a makroskopickým zvětšením ledviny v závislosti na dávce), pokud byl dapagliflozin podáván laboratorním potkanům od 21. do 90. postnatálního dne. Expozice mláďat při nejnižší testované dávce byla > 5krát vyšší než maximální doporučená dávka u člověka. V průběhu přibližně 1měsíční zotavovací fáze nedošlo zcela úplně k normalizaci dilatované ledvinové pánvičky a tubulů.

V jiné studii zaměřené na prenatální a postnatální vývoj byly podávány dávky březím samicím od 6. gestačního dne až do 21. postnatálního dne a mláďata byla nepřímo exponována v děloze a v průběhu laktace. U dospělých potomků léčených samic byl pozorován zvýšený výskyt nebo závažnost dilatace ledvinných pánviček po podávání nejvyšší testované dávky (expozice dapagliflozinu u samic, resp. mláďat byla 1415krát, resp. 137krát vyšší než u člověka po podání maximální doporučené dávky [MRHD]). Další vývojová toxicita byla omezena na snížení hmotnosti mláďat závislé na podávané dávce a byla pozorována pouze u dávek > 15 mg/kg/den (což představuje expozici mláďat, která > 29krát převyšuje hodnoty u člověka při MRHD). Toxicita u samic byla zřejmá pouze u nejvyšší testované dávky a omezená na přechodné snížení tělesné hmotnosti a spotřebu potravy. Dávková úroveň, kdy nebyl zaznamenán žádný nežádoucí účinek z pohledu vývojové toxicity (NOAEL), odpovídá opakované systémové expozici samic, která převyšuje přibližně 19krát hodnotu expozice u člověka po podání MRHD.

Ve studiích embryo-fetálního vývoje u králíků nezpůsobil dapagliflozin toxické účinky ani u mateřského organismu ani u plodů při jakékoli testované dávce; nejvyšší testovaná dávka odpovídala systémové expozici 1191násobku MRHD. U laboratorních potkanů neměl dapagliflozin embryoletální ani teratogenní účinek při expozicích až do 1141násobku MRHD u člověka.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Mikrokrystalická celulóza (E460i)

Sodná sůl kroskaramelózy (E468)

Laktóza, bezvodá Magnesium-stearát (E470b)

Oxid křemičitý pro dentální použití (E551)

Potahová vrstva Polyvinylalkohol (E1203)

Makrogol 3350 Oxid titaničitý (E171)

Mastek (E553b)

Žlutý oxid železitý (E172)

Červený oxid železitý (E172)

Inkoust k potisku Šelak

Hlinitý lak indigokarmínu (E132)

6.2    Inkompatibility Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5    Druh obalu a obsah balení PA/Al/PVC-Al blistr

Velikost balení 14, 28 a 98 potahovaných tablet v kalendářních blistrech Velikost balení 30 potahovaných tablet v blistrech

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

AstraZeneca AB SE-151 85 Sodertalje Švédsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/16/1108/001 14 potahovaných tablet EU/1/16/1108/002 28 potahovaných tablet EU/1/16/1108/003 98 potahovaných tablet EU/1/16/1108/004 30 potahovaných tablet

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

10.    DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

PŘÍLOHA II

A.    VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C.    DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobců odpovědných za propouštění šarží

AstraZeneca AB Gartunavagen SE-151 85 Sodertalje Švédsko

AstraZeneca UK Limited Silk Road Business Park Macclesfield Cheshire SK10 2NA Velká Británie

AstraZeneca GmbH Tinsdaler Weg 183 22880 Wedel Německo

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za propouštění dané šarže.

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis.

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE • Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti

Požadavky pro předkládání pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

Držitel rozhodnutí o registraci předloží první pravidelně aktualizovanou zprávu o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek do 6 měsíců od jeho registrace.

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

•    Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

•    na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,

•    při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Qtern 5 mg/10 mg potahované tablety

saxagliptinum/dapagliflozinum

'VTento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou. Jak hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4.

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

-    Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-    Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se    svého    lékaře, lékárníka nebo zdravotní    sestry.

-    Tento přípravek byl předepsán výhradně    Vám.    Nedávejte jej žádné    další osobě.    Mohl by jí

ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

-    Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1.    Co je přípravek Qtern a k čemu se používá

2.    Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Qtern užívat

3.    Jak se přípravek Qtern užívá

4.    Možné nežádoucí účinky

5    Jak přípravek Qtern uchovávat

6.    Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Qtern a k čemu se používá

Qtern obsahuje léčivou látku saxagliptin a dapagliflozin. Obě patří do skupiny léčiv označovaných „perorální antidiabetika“.

•    Tento léčivý přípravek se užívá ústy k léčbě cukrovky.

•    Tento léčivý přípravek se používá, jestliže Vaše onemocnění diabetem nelze kontrolovat jiným perorálním antidiabetikem spolu s dietou a pohybovou aktivitou.

Přípravek Qtern se používá k léčbě „diabetes mellitus 2. typu“ u dospělých pacientů (ve věku 18 let a starších). Diabetes 2. typuje druh cukrovky, který obvykle začíná ve starším věku. Pokud máte diabetes 2. typu, Vaše slinivka břišní nevytváří dostatek inzulinu nebo Vaše tělo není schopno vytvořený inzulin správně využít. To vede k vysokým hladinám cukru ve Vaší krvi. Dvě účinné látky přípravku Qtern fungují různým způsobem tak, že jednak kontroluje hladinu cukru ve Vaší krvi a druhá odstraňuje nadbytek cukru z Vašeho těla močí.

Je důležité, abyste dodržoval(a) dietní a pohybový režim, který Vám předal Váš lékař, lékárník nebo zdravotní sestra.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Qtern užívat Neužívejte přípravek Qtern:

- jestliže jste alergický(á) na saxagliptin, dapagliflozin nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).

- jestliže jste měl(a) závažnou alergickou reakci na jakékoli jiné podobné léky, které jste užíval(a) ke kontrole hladiny krevního cukru (například inhibitory DPP-4 jako je sitagliptin, linagliptin, alogliptin nebo inhibitory SGLT2 jako kanagliflozin, empagliflozin).

Neužívejte přípravek Qtern, pokud se kterýkoli z údajů výše vztahuje také na Vás. V případě, že si nejste jisti, poraďte se s lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou dříve, než začnete užívat přípravek Qtern.

Upozornění a opatření

Poraďte se s lékařem nebo lékárníkem předtím, než začnete užívat přípravek Qtern:

•    jestliže máte diabetes 1. typu - typ diabetu, který obvykle začíná v mládí a kdy Vaše tělo nevytváří inzulin.

•    jestliže máte nebo jste měl(a) onemocnění slinivky břišní.

•    jestliže máte středně těžkou nebo těžkou poruchu funkce ledvin.

•    jestliže jste onemocněl(a) nemocí, která snižuje Vaše obranné schopnosti k infekcím, např. AIDS, nebo užíváte léky podávané po transplantaci orgánů.

•    jestliže máte středně těžkou nebo těžkou poruchu funkce jater.

•    jestliže zaznamenáte rychlou ztrátu tělesné hmotnosti, pociťujete nucení na zvracení nebo zvracíte, bolest břicha, nadměrnou žízeň, rychlé a hluboké dýchání, zmatenost, neobvyklou ospalost nebo únavu, nasládlý vydechovaný vzduch, nasládlou nebo kovovou pachuť v ústech nebo změněnou vůni Vaší moči nebo potu, ihned kontaktujte lékaře nebo nejbližší nemocnici. Toto mohou být příznaky “diabetické ketoacidózy”- komplikace cukrovky, která se projevuje zvýšenou hladinou “ketonových látek” ve Vaší moči nebo krvi při kontrolním vyšetřením. Riziko vzniku diabetické ketoacidózy může být zvýšeno při dlouhodobém hladovění, nadměrné konzumaci alkoholu, odvodnění organismu, při náhlém snížení dávky inzulinu, nebo zvýšenou spotřebou inzulinu při větším chirurgickém zákroku nebo při vážném onemocnění.

•    jestliže máte nebo jste měl(a) podezření, nebo jste prodělal(a) závažnou alergickou reakci

•    jestliže máte nebo jste měl(a) závažné onemocnění srdce

•    jestliže trpíte srdečním selháním nebo máte jiné rizikové faktory pro rozvoj srdečního selhání, jako je onemocnění ledvin. Lékař Vám popíše příznaky, které mohou mimo jiné zahrnovat: zvýšenou dušnost, rychlý nárůst tělesné hmotnosti a otoky kotníků. Měl(a) byste zavolat svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru okamžitě, jakmile zaznamenáte některý z těchto příznaků.

•    jestliže užíváte léky ke snížení krevního tlaku (antihypertenziva) a měl(a) jste nízký krevní tlak (hypotenzi). Další informace jsou uvedeny níže v bodě „Další léčivé přípravky a přípravek Qtern“.

•    jestliže máte velmi vysoké hladiny cukru v krvi, které mohou způsobit dehydrataci (ztráta velkého množství tělních tekutin). Možné příznaky dehydratace jsou uvedeny v horní části bodu 4, "Možné nežádoucí účinky". Informujte svého lékaře před tím, než začnete užívat přípravek Qtern, pokud máte některý z těchto příznaků.

•    jestliže pociťujete nauzeu (pocit na zvracení), zvracíte, máte horečku, nebo nemůžete jíst či pít. Tyto příznaky mohou vyvolat dehydrataci. Lékař Vás může požádat, abyste přerušil(a) léčbu přípravkem Qtern do doby, než se zotavíte a tím se předejde dehydrataci organismu.

•    jestliže často trpíte infekcemi močových cest, nebo máte závažnou infekci močových cest, včetně urosepse nebo pyelonefritidy (infekční zánět močových cest nebo hnisavý zánět ledvin), která se projevuje horečkou a/nebo zimnicí, pocitem pálení při močení, krví v moči, bolestí

v zádech nebo v boku. Ihned zavolejte svého lékaře nebo lékárníka, jakmile zaznamenáte některý z těchto příznaků.

•    jestliže Vám je 75 let nebo více.

•    jestliže užíváte léky ke snížení hladiny krevního cukru, jako je například inzulin nebo deriváty sulfonylmočoviny.

•    jestliže užíváte nějaký další lék k léčbě diabetu 2. typu, který obsahuje "pioglitazon".

•    jestliže máte zvýšené množství červených krvinek v krvi při kontrolním vyšetření.

Pokud se výše uvedená omezení vztahují také na Vás (nebo si nejste jist(a)), poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou před tím, než začnete užívat přípravek Qtern.

Diabetické kožní léze (poškození kůže, jako jsou vředy) jsou častou komplikací onemocnění diabetem. Kožní vyrážka byla pozorována při podávání saxagliptinu (viz bod 4) a při podávání léků k léčbě cukrovky ze stejné skupiny jako je saxagliptin. Je žádoucí, abyste pečoval(a) o pokožku a nohy podle doporučení, které Vám dal lékař nebo zdravotní sestra.

Funkce ledvin

Vaše ledviny mají být vyšetřeny před léčbou a v průběhu léčby tímto přípravkem.

Kontrolní vyšetření moči

Vzhledem k tomu, jak přípravek Qtern účinkuje, bude Vaše moč v průběhu léčby pozitivní na cukr. Děti a dospívající

Přípravek Qtern se nedoporučuje podávat dětem a dospívajícím do 18 let, protože u těchto pacientů nebyl hodnocen.

Další léčivé přípravky a přípravek Qtern

Informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat.

Informujte svého lékaře zejména:

-    jestliže užíváte lék, který zvyšuje množství vody odstraňované z těla (diuretikum). Váš lékař může požadovat, abyste přestal(a) užívat Qtern. Některé příznaky doprovázející ztrátu příliš mnoha tekutin z organizmu, jsou uvedeny v úvodní části bodu 4 "Možné nežádoucí účinky".

-    jestliže užíváte léky s obsahem následujících léčivých látek:

-    karbamazepin, fenobarbital nebo fenytoin. Tyto léky se mohou užívat k léčbě záchvatů křečí nebo chronické bolesti.

-    dexametazon - steroidní léčivo. Tento lék je určen k léčbě zánětů různých částí těla a orgánů.

-    rifampicin. Toto antibiotikum je určeno k léčbě infekcí, např. tuberkulózy.

-    ketokonazol. Tento lék může být použit k léčbě plísňových infekcí.

-    diltiazem. Tento lék se užívá k léčbě anginy pectoris (bolesti na hrudi) a ke snížení krevního tlaku.

Pokud se výše uvedená omezení vztahují také na Vás (nebo si nejste jistý(á)), poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou před tím, než začnete užívat přípravek Qtern.

Těhotenství a kojení

Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat. Podávání tohoto přípravku v průběhu těhotenství se nedoporučuje a Váš lékař může požadovat, abyste přestala užívat Qtern, pokud otěhotníte. Poraďte se se svým lékařem o nejlepším způsobu, jak kontrolovat hladinu cukru v krvi v průběhu těhotenství.

Neužívejte přípravek Qtern v průběhu kojení. Není známo, zda tento přípravek přechází do lidského mateřského mléka u lidí. Pokud kojíte nebo byste chtěla kojit, poraďte se se svým lékařem ještě před tím, než začnete užívat tento přípravek.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Neočekává se, že by užívání přípravku Qtern ovlivňovalo schopnost řídit dopravní prostředky nebo obsluhovat stroje. Pokud máte závratě, když užíváte přípravek Qtern, neřiďte dopravní prostředky ani neobsluhujte žádné stroje. Užívání tohoto léku může snížit hladinu cukru v krvi (hypoglykemie), která se vyznačuje příznaky jako je třes, pocení a změny vidění, což může ovlivnit schopnost řídit dopravní prostředky nebo obsluhovat stroje.

Qtern obsahuje laktózu

Qtern obsahuje laktózu (mléčný cukr). Pokud Váš lékař řekl, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento léčivý přípravek užívat.

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou.

Kolik tablet užívat

-    Doporučená dávka přípravku je jedna tableta jednou denně.

Užívání tohoto přípravku

-    Tabletu spolkněte celou a zapijte polovinou sklenky vody.

-    Tabletu můžete užít s jídlem nebo mimo jídlo.

-    Tabletu můžete užít kdykoliv v průběhu dne. Snažte se užívat tabletu každý den ve stejnou denní dobu. To Vám pomůže, abyste nezapomínal(a).

Lékař Vám může předepsat přípravek Qtern spolu s dalšími přípravky na snížení hladiny cukru v krvi. Pamatujte na to, abyste užíval(a) i tyto další přípravky, jak Vám řekl lékař. Tím napomůžete k dosažení nejlepšího výsledku s ohledem na Vaše zdraví.

Dieta a pohybová aktivita

I v době, kdy budete užívat tento přípravek, je stále nutné ke kontrole cukrovky dodržovat dietní a pohybová doporučení. Je tedy důležité, abyste dodržoval(a) rady, které Vám dal ohledně diety a pohybové aktivity Váš lékař, lékárník nebo zdravotní sestra. Zvláště důležité je, abyste v průběhu léčby přípravkem Qtern dodržoval(a) dietu určenou pro diabetiky ke kontrole tělesné hmotnosti.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Qtern, než jste měl(a)

Jestliže jste užil(a) více tablet přípravku Qtern než jste měl(a), informujte o tom svého lékaře nebo jděte přímo do nemocnice. Vezměte si balení přípravku s sebou.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Qtern

Co máte dělat, pokud jste zapomněl(a) užít tabletu.

•    Pokud zbývá 12 hodin nebo méně, užijte tabletu přípravku Qtern hned, jakmile to zjistíte. Další dávku užijte již normálně v obvyklou denní dobu.

•    Pokud zbývá více než 12 hodin, vynechte zapomenutou dávku. Další dávku užijte již normálně v obvyklou denní dobu.

•    Nezdvojnásobujte následující dávku přípravku Qtern, abyste nahradil(a) vynechanou dávku. Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Qtern

Nepřestávejte užívat přípravek Qtern bez předchozí porady s lékařem. Pokud nebudete užívat tento přípravek, hladina cukru v krvi se může zvýšit.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, nebo lékárníka nebo zdravotní sestry.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Některé příznaky potřebují okamžitou lékařskou pomoc:

Přestaňte užívat přípravek Qtern a navštivte svého lékaře co nejdříve, pokud si všimnete kteréhokoliv z následujících závažných nežádoucích účinků:

- Příznaky závažné alergické reakce, které se vyskytují vzácně (může se objevit až u 1 z 1000 lidí) a mohou zahrnovat:

- vyrážku

-    vystouplé červené skvrny na kůži (kopřivka)

-    otok tváře, rtů, jazyka a krku, který může vyvolat dýchací nebo polykací obtíže.

Lékař Vám může předepsat léky k léčbě alergické reakce a jiný lék k léčbě cukrovky.

-    Pankreatitida (zánět slinivky břišní), pozorovaná méně často (může se objevit až u 1 ze 100 lidí). Mezi příznaky patří silná a vytrvalá bolest břicha (v oblasti žaludku), která se může šířit až do zad, doprovázená pocitem na zvracení a zvracením, neboť může jít o projevy zánětu slinivky břišní (pankreatitidy).

-    Dehydratace (ztráta příliš velkého množství tekutin z těla), pozorovaná méně často (může se objevit až u 1 ze 100 lidí).

Dále jsou uvedeny příznaky dehydratace:

-    velké sucho v ústech nebo pocit lepení jazyka na patro, pocit velké žízně

-    pocit velké ospalosti nebo únavy

-    vylučování velmi malého množství moči nebo žádná moč

-    zrychlený tep.

-    Infekce močových cest, pozorované často (může se objevit až u 1 z 10 lidí).

Dále jsou uvedeny příznaky závažné infekce močových cest:

-    horečka a/nebo zimnice

-    pocit pálení při močení

-    bolest v zádech nebo boku.

Pokud si všimnete krve v moči, byť se jedná o méně častý příznak, informujte o tom ihned svého lékaře.

-    Nízka hladina cukru v krvi (hypoglykemie) pozorovaná často (může se objevit až u 1 z 10 lidí), při užívání tohoto přípravku spolu s dalšími léky na cukrovku, které způsobují hypoglykemii.

Dále jsou uvedeny příznaky nízké hladiny cukru v krvi:

-    třes, pocení, pocit velké úzkosti, zrychlený tep

-    pocit hladu, bolest hlavy, změny vidění

-    změna nálady nebo pocit zmatenosti.

Váš lékař Vám poradí, jak zvládnout nízkou hladinu cukru v krvi a co dělat v případě, že se objeví některý z příznaků uvedený výše.

-    Diabetická ketoacidóza, pozorovaná vzácně (může se objevit až u 1 z 1000 lidí)

Dále jsou uvedeny příznaky diabetické ketoacidózy (viz bod 2 „Upozornění a opatření“):

-    zvýšené hladiny „ketonových látek“ v moči nebo v krvi

-    rychlá ztráta tělesné hmotnosti

-    nucení na zvracení nebo zvracení

-    bolest břicha

-    pocit velké žízně

-    rychlé a hluboké dýchání

-    zmatenost

-    neobvyklá ospalost nebo únava

-    nasládlý vydechovaný vzduch, nasládlá nebo kovová pachuť v ústech nebo změněná vůně Vaší moči nebo potu.

K těmto příznakům může dojít bez ohledu na výši hladiny glukózy v krvi. Váš lékař Vás může požádat, abyste dočasně nebo trvale ukončil(a) léčbu přípravkem Qtern.

Přestaňte užívat přípravek Qtern a navštivte svého lékaře co nejdříve, pokud si všimnete kteréhokoliv z výše uvedených závažných nežádoucích účinků.

Další nežádoucí účinky při užívání přípravku Qtern samostatně nebo v kombinaci s metforminem:

Časté

-    infekce pohlavních orgánů (moučnivka) penisu nebo pochvy (může se projevovat podrážděním, svěděním, neobvyklým výtokem nebo zápachem)

-    bolest zad

-    tvorba většího množství moči než obvykle nebo potřeba častějšího močení

-    změny v množství cholesterolu nebo tuků ve Vaší krvi (v kontrolních testech)

-    změny v množství červených krvinek ve Vaší krvi (v kontrolních testech)

-    závrať

-    únava

-    bolest břicha

-    silné bolesti kloubů (artralgie)

-    infekce horních cest dýchacích nebo plic

-    infekce vedlejších nosních dutin doprovázené pocity bolesti a tlaku za tváří a okem (sinusitida)

-    zánět nosu a krku s příznaky nachlazení nebo bolesti v krku (nazofaryngitida)

-    křeče v žaludku a dyspepsie (trávicí potíže)

-    pocit na zvracení

-    průjem

-    zánět žaludku nebo střev obvykle způsobené infekcí (gastroenteritida)

-    bolest hlavy, bolest svalů (myalgie)

-    změny laboratorních hodnot krevních testů (např. snížení renální clearance kreatininu nebo zvýšení hematokritu)

-    vyrážka

Méně časté

-    žízeň

-    zácpa

-    buzení v průběhu noci kvůli potřebě močení

-    sucho v ústech

-    pokles tělesné hmotnosti

-    změny laboratorních hodnot krevních testů, např. zvýšení hladiny kreatininu, močoviny nebo triglyceridů (známé jako hypertriglyceridémie)

-    snížení funkce ledvin

-    vyrážka na kůži s vystouplými pupínky, podráždění pokožky, nepříjemné svědění

-    porucha dosažení a udržení erekce (erektilní dysfunkce)

-    plísňové infekce

-    alergické reakce

-    svědění v oblasti genitálií (genitální nebo vulvovaginální svědění), nebo nepříjemné pocity při močení

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Qtern uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na blistru a na krabičce za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace Co přípravek Qtern obsahuje

-    Léčivými látkami jsou saxagliptinum a dapagliflozinum.

Jedna tableta obsahuje saxagliptini hydrochloridum odpovídající saxagliptinum 5 mg a dapagliflozinum propandiolum monohydricum odpovídající dapagliflozinum 10 mg.

-    Dalšími složkami jsou:

-    Jádro tablety: mikrokrystalická celulóza (E460i), sodná sůl kroskarmelózy (E468), laktóza (viz bod 2 "Qtern obsahuje laktózu"), magnesium-stearát (E470b), oxid křemičitý pro dentální použití (E551).

-    Potahová vrstva: polyvinylalkohol (E1203), makrogol 3350, oxid titaničitý (E171), mastek (E553b), žlutý oxid železitý (E172), červený oxid železitý (E172).

-    Inkoust k potisku: šelak, hlinitý lak indigokarmínu (E132).

Jak přípravek Qtern vypadá a co obsahuje toto balení

Qtern 5 mg/10 mg potahované tablety jsou světle hnědé až hnědé bikonvexní kulaté potahované tablety, na jedné straně označeny modrým inkoustem “5/10” a na druhé straně “1122”.

Qtern 5 mg/10 mg potahované tablety jsou dostupné v hliníkových blistrech o velikosti balení 14, 28 nebo 98 potahovaných tablet v kalendářním blistru a jako 30 potahovaných tablet v blistru.

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci

AstraZeneca AB SE-151 85 Sodertálje Švédsko

Výrobce

AstraZeneca AB Gártunavágen SE-151 85 Sodertálje Švédsko

AstraZeneca UK Limited Silk Road Business Park Macclesfield Cheshire SK10 2NA Velká Británie

AstraZeneca GmbH Tinsdaler Weg 183 22880 Wedel Německo

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

Btarapna Acrpa3eHeKa Etarapna EOOfl Tea.: +359 2 44 55 000	Luxembourg/Luxemburg AstraZeneca S.A./N.V. Tél/Tel: +32 2 370 48 11
Česká republika AstraZeneca Czech Republic s.r.o. Tel: +420 222 807 111	Magyarország AstraZeneca Kft. Tel.: +36 1 883 6500
Danmark AstraZeneca A/S Tlf: +45 43 66 64 62	Malta Associated Drug Co. Ltd Tel: +356 2277 8000
Deutschland AstraZeneca GmbH Tel: +49 41 03 7080	Nederland AstraZeneca BV Tel: +31 79 363 2222
Eesti AstraZeneca Tel: +372 6549 600	Norge AstraZeneca AS Tlf: +47 21 00 64 00
EXXáSa AstraZeneca A.E. Tn^: +302 106871500	Osterreich AstraZeneca Osterreich GmbH Tel: +43 1 711 31 0
Espaňa AstraZeneca Farmacéutica Spain, S.A. Tel: +34 91 301 91 00	Polska AstraZeneca Pharma Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 245 73 00
France AstraZeneca Tél: +33 1 41 29 40 00	Portugal AstraZeneca Produtos Farmaceuticos, Lda. Tel: +351 21 434 61 00
Hrvatska AstraZeneca d.o.o. Tel: +385 1 4628 000	Románia AstraZeneca Pharma SRL Tel: +40 21 317 60 41
Ireland AstraZeneca Pharmaceuticals (Ireland) Ltd Tel: +353 1609 7100	Slovenija AstraZeneca UK Limited Tel: +386 1 51 35 600
Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000	Slovenská republika AstraZeneca AB, o.z. Tel: +421 2 5737 7777
Italia AstraZeneca S.p.A. Tel: +39 02 9801 1	Suomi/Finland AstraZeneca Oy Puh/Tel: +358 10 23 010
Kúnpoq A^skt^p Oap^aKevuKq AtS Tn^: +357 22490305	Sverige AstraZeneca AB Tel: +46 8 553 26 000
Latvija	United Kingdom

Tato příbalová informace byla naposledy revidována Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

41