Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn.:sukls173893/09

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Propycil 50, tablety

2. KVALITATIVNÍ I KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje 50 mg propylthiouracilum

3. LÉKOVÁ FORMA

Tablety

Bílé kulaté bikonvexní tablety, s půlící rýhou na obou stranách

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1.    Terapeutické indikace

Hyperthyreoidismus (při morbus Graves-Basedow, při toxickém adenomu thyreoidey, při přípravě na thyreoidektomii u hyperfunkce štítné žlázy a jako doplněk radiojódové léčby).

Propycil 50 by neměl být užíván jako lék první volby u dětí. Je možné ho podávat pouze v případě, že nejsou dostupné či vhodné ostatní možnosti léčby.

4.2.    Dávkování a způsob podání

Propylthiouracil (PTU) se zpravidla podává každých 6-8 hodin. Dospělým, mladistvým a dětem nad 10 let se jako úvodní dávka při mírném hyperthyreoidismu podává 100 - 300 mg PTU denně, rozděleně na dvě až tři dílčí dávky po 50 - 100 mg (1 - 2 tablety). Udržovací dávka je 50 až 150 mg PTU (1 až 3 tablety denně).

V    závažných případech a při kontaminaci jodem se doporučuje podávání vyšších úvodních dávek 300 - 600 mg PTU denně (6 - 12 tablet rozděleně do 4 - 6 dílčích dávek).

Dětem od 6 do 10 let se podává úvodní dávka 50 - 150 mg PTU (1 - 3 tablety) denně a zhruba 25 - 50 mg PTU (1/2 - 1 tableta) denně jako dávka udržovací.

V    případech hyperthyreoidismu u novorozenců se podává denně 5 - 10 mg PTU/kg tělesné váhy, rozděleně do tří dávek. Pokud pacient na léčbu neodpovídá, doporučuje se dávku zvýšit o 50 - 100%. 3-4mg PTU/kg tělesné váhy je doporučováno jako udržovací dávka. Vzhledem k poločasu imunoglobulinů matky lze očekávat spontánní odeznění hyperthyreoidismu po 2 - 3 měsících.

Propycil 50 by neměl být užíván jako lék první volby u dětí. Je možné ho podávat pouze v případě, že nejsou dostupné či vhodné ostatní možnosti léčby.

U starších pacientů je doporučeno podávat nižší dávky.

Při mírné a střední renální insuficienci se dávka PTU snižuje o 25% , u těžké o 50%.

Při zhoršených jaterních funkcích je třeba zvážit podání nižších dávek přípravku Propycil 50. Je doporučeno před začátkem terapie prověřit renální a jaterní funkce.

4.3. Kontraindikace

Propycil 50 je kontraindikován při přecitlivělosti (alergii) na léčivou látku nebo na jakoukoli pomocnou látku obsaženou v přípravku.

Propycil 50 je kontraindikován, jestliže v anamnéze pacienta se vyskytly po PTU závažné nežádoucí účinky, jmenovitě agranulocytoza a těžší poškození jater vyvolané hepatitidou.

Pokud existují odchylky v krevním obrazu, zvýšení transamináz nebo enzymů, které svědčí pro cholestázu, je možno podávat Propycil 50 jen za přísného lékařského dohledu.

4.4.    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Agranulocytóza se může vyvinout během několika málo hodin. Její vývoj není ve většině případů předvídatelný, i když byl krevní obraz monitorován; proto je třeba, aby pacient byl o klinických známkách agranulocytózy (horečka, nevolnost, angina, stomatitis) informován a i o nutnosti okamžitého provedení krevního obrazu.

Před začátkem léčby přípravkem Propycil 50 má být provedena kompletní kontrola krevního obrazu.

Dále během léčby je vyžadováno nepřetržité monitorování. Při podezření na agranulocytózu musí být podávání přípravku Propycil 50 ihned přerušeno. Dále po konzultaci s hematologem musí být zváženo podání G-CSF (růstový hormon pro granulocytární řadu leukocytů) - viz 4.8 Nežádoucí účinky.

U dětí i dospělých byly v souvislosti s léčbou propylthiouracilem hlášeny případy závažných jaterních reakcí, včetně fatálních případů a případů vyžadujících transplantaci jater. Doba do výskytu příznaků se lišila, avšak ve většině případů se poškození jater objevilo do 6 měsíců. Pokud se v průběhu léčby propylthiouracilem rozvinou významné abnormality jaterních testů, podávání by mělo být okamžitě přerušeno.

Tablety přípravku Propycil 50 obsahují laktózu. Pacienti se vzácnou vrozenou nesnášenlivostí glukózy, nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy-galaktózy by neměli přípravek Propycil 50 užívat.

4.5.    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Interakce jiných léčivých přípravků s přípravkem Propycil 50:

Podávání thyroxinu snižuje příjem propylthiouracilu štítnou žlázou a nadto vyžaduje výraznější supresi syntézy vlastního hormonu, takže k dosažení srovnatelného tlumivého účinku na štítnou žlázu je třeba vyšší dávky propylthiouracilu. Thyreostatický účinek Propycilu 50 může být snížen současným podáváním jódu nebo při předchozí kontaminaci léčivými přípravky obsahujícími jód nebo radiokontrastními látkami s obsahem jódu. Nástup euthyreoidního stavu může být značně oddálen.

Interakce přípravku Propycil 50 s jinými léčivými přípravky:

Léčba propylthiouracilem může ovlivnit volnou účinnou frakci propranololu a kumarinových derivátů, takže může být třeba upravit jejich dávky.

4.6. Těhotenství a kojení

Těhotenství

Hyperthyreoidizmus matky v graviditě je spojen se zvýšeným počtem potratů, mrtvorozených plodů a malformací. Rovněž hypothyreodizmus matky vede ke zvýšenému počtu potratů. Výskyt malformací při léčbě thiouracilem se neliší od jejich spontánního výskytu.

Tvorba hormonu plodem počíná v 10. až 14. týdnu těhotenství. Dávka thyreostatik má být co nejnižší, aby se předešlo potratu a hypothyreoidizmu a strumě plodu. V posledním trimestru často spontánně hyperthyreoidizmus mizí. Mírný hyperthyreoidizmus snášejí těhotné lépe než hypothyreózu.

Proto je třeba pečlivý monitoring, je-li nutné v graviditě podávat thyreostatika. Hodnoty volných thyreoidálních hormonů se mají pohybovat v horním rozmezí normálu a hodnoty TSH mají být spíše nízké nebo nedetekovatelné.

Kojení

V době kojení je propylthiouracil považován za lék volby, protože jeho koncentrace v mateřském mléce dosahuje jen jednu desetinu hodnoty sérové koncentrace matky. Nicméně je nutný speciální monitoring novorozence, protože existují ojedinělá hlášení o hypothyreóze.

Kombinace PTU a thyroxinu během těhotenství a kojení je považována za překonanou.

4.7.    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly provedeny studie sledující vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Na základě farmakologických vlastností se neočekává ovlivnění těchto činností. Před řízením a obsluhou strojů je třeba zvážit klinický stav pacienta a potenciální nežádoucí účinky.

4.8.    Nežádoucí účinky

Pro toto léčivo není k dispozici moderní klinická dokumentace, která by sloužila jako základ při přesném určení frekvence nežádoucích účinků. Incidence nežádoucích účinků se může lišit podle indikace, dávkování a typu kombinace s jinými léčivými přípravky.

Nežádoucí účinky s možným klinickým významem jsou seřazeny podle systémově orgánových tříd. Určení frekvence: velmi časté (>1/10), časté (>1/100<1/10), méně časté (>1/1000<1/100), vzácné (>1/10000, <1/1000), velmi vzácné (<1/10000) včetně jednotlivých případů.

Poruchy krve a lymfatického systému

Časté: neutropenie bez klinického významu Méně časté: agranulocytóza

Velmi vzácné: trombocytopenie, pancytopenie, porucha erytropoézy, hemolýza, pozitivní Coombsův test, lymfadenopatie.

Agranulocytóza se vyskytuje ve 0,3-0,6% případů. Může se projevit po týdnech až měsících od začátku léčby a vyžadovat permanentní vysazení přípravku Propycil 50. Ve většině případů po vysazení přípravku agranulocytóza spontánně mizí. Aplikace růstového hormonu pro granulocytární řadu leukocytů (G-CSF, filgrastim) má být zvážena po konzultaci s hematologem.

Poruchy imunitního systému

Časté: reakce z přecitlivělosti. Alergické kožní reakce (svědění, exantém, kopřivka) se vyskytují často. Obvykle mají nezávažný průběh a mizí často při pokračující léčbě (viz poruchy kůže a podkoží).

Vzácné: léková horečka, poškození jater (viz poruchy jater a žlučových cest).

Velmi vzácné: artralgie (viz poruchy muskuloskeletálního systému, pojivových tkání a kostí).

Poruchy nervového systému

Vzácné: závratě, neuro-muskulární poruchy Vaskulární dysfunkce

Velmi vzácné: vaskulitis, onemocnění připomínající klinicky systémový lupus erythematodes, periartritis nodosa, periferní edém.

Při léčbě propylthiouracilem u pacientů s Gravesovou nemocí mohou být zvýšeny antineutrofilní cytoplasmatické protilátky proti myeloperoxidáze (MPO-ANCA), kombinované s reumatickými poruchami (myalgie, artralgie) nebo příznaky podobnými chřipce.

Poruchy kůže a podkoží

Časté: svědivý exantém, kopřivka Velmi vzácné: ztráta vlasů, periferní edém Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Velmi vzácné: intersticiální pneumonie, asthma Gastrointestinální poruchy Časté: gastrointestinální poruchy, nausea, zvracení

Méně časté: poruchy chuti a čichu (dysgeuzie, ageuzie), které odeznějí po přerušení podávání, mohou přetrvávat i několik týdnů

Poruchy jater a žlučových cest

Vzácné: poškození jater zvláště při vyšším dávkování. Byly popsány reakce podobné hepatitidě s hepatocelulární nekrózou a přechodnou cholestázou..

Je třeba poznamenat, že samotný hyperthyreoidismus může zvýšit hladiny gamma-glutamyltransferázy a alkalické fosfatázy před začátkem léčby přípravkem Propycil.

Velmi vzácné: byl popsán těžký průběh jaterního onemocnění způsobený propylthiouracilem , včetně jaterního selhání (frekvence neznáma).

Poruchy pohybového systému a pojivové tkáně

Velmi vzácné: artralgie bez příznaků zánětů Endokrinní poruchy

Velmi vzácné: tvorba strumy u novorozence Ušní poruchy

Velmi vzácné: v jednotlivých případech může vzniknout ztráta sluchu

Laboratorní výsledky

Velmi časté. Dočasné zvýšení transamináz.

Poznámky

Snížením abnormálně zvýšené spotřeby energie při hyperthyreoidismu se může během léčby přípravkem Propycil objevit zvýšení tělesné hmotnosti. Pacienti mají být informováni, že spotřeba energie se normalizuje se zlepšením onemocnění.

Během léčky thyreostatiky má být pravidelně kontrolována funkce štítné žlázy, aby se předešlo předávkování.

Vysoké dávky thyreostatik mají za následek strumu nebo zvětšení (rozšíření) již existující strumy. To je třeba mít na mysli v případech intrathorakální strumy s rizikem rozšíření do tracheální bifurkace. Při vysokém dávkování hrozí také riziko subklinického nebo klinického hypothyreiodismu. Dávkování přípravku Propycil 50 má být po dosažení euthyreotického stavu sníženo nebo má být navíc podáván levothyroxin. Podávání přípravku Propycil 50 nemá být při léčbě thyroxinem úplně přerušeno.

Růst strumy při léčbě přípravkem Propycil 50 při potlačeném TSH je výsledkem celkového onemocnění a nemůže mu být předcházeno léčbou přidanými hormony štítné žlázy.

Incidence nebo vzestup endokrinní orbitopatie je nezávislá na onemocnění štítné žlázy. Taková komplikace by neměla být důvodem ke změně koncepce léčby (thyreostatické léky, chirurgická léčba, léčba radioaktivním jódem) a neměla by být vysvětlována jako nežádoucí účinek příslušné léčby.

Ve vzácných případech se může vyskytnout „pozdní“ hypothyroidismus. To by nemělo být vysvětlováno jako nežádoucí účinek léčby spíše než zánětlivý proces thyreoidální tkáně.

Během léčby PTU je doporučováno průběžné sledování krevního obrazu, transamináz a enzymů ukazujících na cholestázu.

4.9. Předávkování

Případy akutní intoxikace PTU nebyly hlášeny. Zvláštní opatření nejsou známa. Vzhledem k rychlé absorpci je výplach žaludku a endoskopické odstranění zbylých tablet pochybné.

Následek chronického předávkování je vznik strumy a hyporthyreózy se symptomy odpovídajícími stupni hypothyreózy. To vyžaduje ukončení léčby přípravkem Propycil.

Substituce thyroxinem musí být zahájena v těch případech, kdy stupeň závažnosti hypothyreózy či strumy si tuto substituci vyžaduje. Obvykle lze počkat na spontánní úpravu thyreoidálních funkcí po přerušení podávání PTU.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1.    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina

Thyreostatika

ATC kód: H03BA02

Propylthiouracil působí thyreostaticky inhibicí peroxidázového systému ve štítné žláze. Redukuje inkorporaci jódu do thyreoglobulinu a tím tlumí tvorbu thyroxinu. Zároveň dochází k inhibici spojování již jodidovaných thirosylových zbytků do thyreoglobulinových molekul.

Propylthiouracil působí depleci jódu v štítné žláze. PTU též redukuje konverzi thyroxinu na trijodthyronin v periferní tkáni.

Tyto charakteristiky umožňují symptomatickou léčbu hyperthyroidismu, nezávisle na etiologii. Propycil pravděpodobně neovlivňuje přirozený imunologický proces onemocnění. Již syntetizované thyreoidální hormony nejsou ovlivněny. Tím se vysvětluje, proč se doba nástupu zlepšení klinických příznaků u jednotlivých pacientů liší. Uvolnění hormonů štítné žlázy vyvolané destrukcí thyreoidální tkáně, např. radioterapií, nebude propylthiouracilem ovlivněno.

5.2.    Farmakokinetické vlastnosti Vstřebávání

Propylthiouracil se po perorálním podání dobře vstřebává, ke špičkovým hladinám v plazmě dochází za 1 -2 hodiny po požití. Thyreostatika se v štítné žláze koncentrují aktivním transportem. Ačkoli nelze prokázat žádný PTU v séru 8 hodin po jeho podání, trvá účinek jediné vyšší dávky 6 až 8 hodin vzhledem k jeho výrazné kumulaci ve štítné žláze.

Biologická dostupnost po perorálním podání je asi 80%.

Metabolismus a eliminace

Biologický poločas PTU v plasmě je 1-2 hodiny. PTU je metabolizován pravděpodobně játry a eliminován močí. Méně než 2% dávky jsou močí eliminována nezměněná a více než 50% ve formě konjugátů kyseliny glukuronové.

Farmakokinetka u zvláštních skupin

Starší pacienti: neexistují žádná zvláštní data o PTU.

Zhoršená funkce ledvin: při renální insuficienci může být zpožděná eliminace. V tomto případě má být zvolena nízká dávka.

Zhoršená funkce jater: metabolismus a eliminace u jaterní insuficience mohou být zpožděny. V těchto případech má být zvolena nízká dávka. Viz 4.2. Dávkování, způsob podání.

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Akutní toxicita :

Akutní perorálně podaná letální dávka PTU je 4 g/kg tělesné hmotnosti u potkanů.

Toxicita po opakovaném podání :

Při studiích subakutní toxicity u potkanů s různými metodami aplikace byly pozorovány toxické projevy v závislosti na velikosti podávaných dávek: snížení přírůstku tělesné hmotnosti, hyperplazie thyreoidey, leukopenie a hepatomegalie.

Mutagenita a karcinogenita :

Mutagenické vlastnosti PTU nebyly náležitě zhodnoceny. Ve studiích na řadě zvířecích druhů byly po perorálním podávání zjištěny jednak: zvýšený podíl thyreoidálních nádorů, jednak hypotrofie. Při kombinaci s kancerogenními látkami byl pozorován výraznější účinek. U člověka nebyl spolehlivě prokázán tumorigenní účinek po léčbě PTU.

Reprodukční toxicita :

Při pokusech na krysách byly pozorovány endokrinologické a neurologické abnormality chování u potomstva vedle zesílených farmakodynamických účinků (perinatální hypothyreóza s normochromní anémií).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1.    Seznam pomocných látek

monohydrát laktosy, kukuřičný škrob, koloidní bezvodý oxid křemičitý, povidon, předbobtnalý škrob, magnesium - stearát

6.2.    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3.    Doba použitelnosti

Propycil 50 tablety jsou ve skleněných lahvičkách stabilní po dobu 5 let.

6.4.    Zvláštní opatření pro uchovávání

Při teplotě do 25°C, v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkem.

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

6.5.    Druh obalu a velikost balení

Propycil 50 tablety jsou baleny do skleněných lahviček, uzavřeny uzávěrem z plastické hmoty v tvrdých kartonových krabičkách s obsahem 20 a 100 tablet.

6.6.    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Admeda Arzneimittel GmbH Trift 4

23863 Nienwohld, Německo www.admeda.de

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO

34/231/72-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE / DATUM PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

02.07.1973    /    16.07.2008

10.    DATUM REVIZE TEXTU

27.10.2010

7/7