sp.zn. sukls151840/2016 a sp. zn. sukls151662/2016

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

PROPANORM 150 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje propafenoni hydrochloridum 150 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Komorové tachykardie a komplexní komorové extrasystoly, syndrom preexcitace, AV nodální/junkční reentry, tachykardie a paroxysmální supraventrikulární tachykardie nebo fibrilace síní.

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí

Pro fázi titrace dávek a pro udržovací léčbu pacientů s tělesnou hmotností cca 70 kg se doporučuje denní dávka 450-600 mg propafenon-hydrochloridu (dále v textu propafenon) rozdělená do 2-3 jednotlivých dávek denně. Příležitostně může být nutné zvýšení denní dávky na 900 mg propafenonu. U pacientů s nižší tělesnou hmotností je potřebné příslušným způsobem dávkování snížit. Ke zvýšení dávky se nesmí přistupovat dříve než po 3-4 dnech léčby.

Pokud u pacientů dojde k významnému rozšíření komplexu QRS nebo ke vzniku AV bloku II. a III. stupně, je třeba zvážit snížení dávky.

Individuální udržovací dávka se stanovuje pod kardiologickým dohledem zahrnujícím monitorování EKG a opakované kontroly tlaku krve (ve fázi titrace dávky).

Pediatrická populace

Pro fázi titrace dávek a pro udržovací léčbu u dětí se doporučuje denní dávka propafenonu 1020 mg/kg tělesné hmotnosti rozdělená do 3-4 jednotlivých dávek denně.

Ke zvýšení dávky se nesmí přistupovat dříve než po 3-4 dnech léčby.

Individuální udržovací dávka se stanovuje pod kardiologickým dohledem zahrnujícím monitorování EKG a opakované kontroly tlaku krve (ve fázi titrace dávky).

Starší pacienti

U starších pacientů s významným postižením funkce levé komory (ejekční frakce levé komory nižší než 35 %) nebo u starších pacientů se strukturálním onemocněním myokardu musí být léčba zahájena pozvolna, se zvláštní opatrností a dávky zvyšovány pouze po malých přírůstcích. Totéž se týká udržovací léčby. Jakékoli nutné zvýšení dávky nesmí být provedeno dříve než po 5-8 dnech léčby.

Pacienti s poruchou funkce jater a/nebo ledvin

U pacientů s poruchou funkce jater a/nebo ledvin může docházet ke kumulaci léčivé látky v organismu i při podávání běžných terapeutických dávek. Titrační fázi propafenonem je možno zahájit i u těchto pacientů při pečlivém monitorování EKG a plazmatických hladin.

4.3    Kontraindikace

•    Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

•    Hypersenzitivita na sóju, hypersenzitivita na burské oříšky.

•    Známý Brugadův syndrom.

•    Významné strukturální onemocnění myokardu jako:

-    infarkt myokardu během posledních 3 měsíců,

-    nekontrolované městnavé srdeční selhání, kde výdej levé srdeční komory je nižší než 35 %,

-    kardiogenní šok, kromě šoku vyvolaného arytmií,

-    těžká symptomatická bradykardie,

-    syndrom chorého sinu, sinoatriální blokáda, AV blok II. a vyššího stupně, raménková nebo intraventrikulární blokáda při nepřítomnosti kardiostimulátoru,

-    těžká hypotenze.

•    Manifestní nerovnováha elektrolytů (např. poruchy metabolismu draslíku).

•    Těžká obstrukční plicní nemoc.

•    Myasthenia gravis.

•    Souběžná léčba ritonavirem.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Před zahájením léčby i v jejím průběhu je nutné každého pacienta elektrokardiograficky i klinicky sledovat, aby bylo možno zhodnotit odpověď na léčbu a rozhodnout o jejím dalším pokračování.

Po expozici propafenonem může být odhalen Brugadův syndrom nebo změny na elektrokardiogramu (EKG) podobné Brugadově syndromu u do té doby asymptomatických nosičů syndromu. Po zahájení léčby propafenonem má být provedeno vyšetření EKG, aby byly vyloučeny změny připomínající Brugadův syndrom.

Léčba propafenonem může ovlivňovat jak rytmus, tak snímací práh kardiostimulátorů. Jejich činnost se proto musí kontrolovat a v případě potřeby se musí přístroj přeprogramovat.

Existuje zde možnost konverze paroxysmální fibrilace síní na flutter síní s blokem vedení 2:1 nebo 1:1 (viz bod 4.8).

Podobně jako u ostatních antiarytmik třídy Ic mohou být pacienti s významným strukturálním onemocněním myokardu predisponováni ke vzniku vážných nežádoucích účinků. U těchto pacientů je propafenon kontraindikován (viz bod 4.3).

Vzhledem k účinku podobnému beta-blokátorům je třeba při léčbě pacientů s astmatem dbát opatrnosti.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Hladinu propafenonu mohou zvyšovat látky inhibující aktivitu enzymů CYP2D6, CYP1A2, CYP3A4, např. ketokonazol, cimetidin a chinidin, erythromycin a grapefruitová šťáva. Je-li propafenon podáván společně s inhibitory těchto enzymů, musí být zajištěno pečlivé monitorování pacientů a v případě potřeby musí dojít i k úpravě dávkování.

Během současného podávání propafenonu a lidokainu nebyl pozorován žádný výrazný dopad na farmakokinetiku těchto léků. Avšak při současném podávání propafenonu a lidokainu bylo pozorováno zvýšené riziko nežádoucích účinků na centrální nervový systém působením lidokainu. Kombinovaná terapie amiodaronu s propafenonem může ovlivnit vedení vzruchu a repolarizaci a může vést k potencionálně proarytmickým abnormalitám. Je nutné upravit dávkování obou látek v závislosti na terapeutické odpovědi.

Při současném podávání propafenonu s inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), např. s paroxetinem a fluoxetinem, se mohou vyskytnout zvýšené plazmatické hladiny propafenonu. Současné podávání propafenonu a fluoxetinu u rychlých metabolizátorů vede u S-propafenonu k vzrůstu C_max o 39 % a AUC o 50 % a u R-propafenonu k vzrůstu C_max o 71 % a AUC o 50 %. K dosažení požadované terapeutické odpovědi mohou být dostatečné nižší dávky propafenonu.

Při kombinaci propafenonu s lokálními anestetiky (např. při implantaci kardiostimulátorů nebo u chirurgických a dentálních výkonů) a dalšími léčivy, která působí inhibičně na tepovou frekvenci srdce a/nebo kontraktilitu myokardu (např. betablokátory, tricyklická antidepresiva), může dojít k zesílení nežádoucích účinků.

Současné podávání propafenonu s léky metabolizovanými CYP2D6 (jako například venlafaxin) může vést ke zvýšeným hladinám těchto léků. V průběhu léčby propafenonem bylo zaznamenáno zvýšení koncentrací propranololu, metoprololu, desipraminu, cyklosporinu, theofylinu a digoxinu v plazmě nebo krvi. Dávky těchto léčivých přípravků mají být sníženy, jestliže se objeví příznaky předávkování. Současné podávání propafenonu s fenobarbitalem a/nebo rifampicinem (induktory CYP3A4) může snižovat antiarytmickou účinnost propafenonu z důvodu snížení jeho plazmatické koncentrace. Proto má být během současného chronického užívání fenobarbitalu a/nebo rifampicinu monitorována odpověď na terapii propafenonem.

Jelikož propafenon může zvyšovat plazmatické hladiny perorálních antikoagulancií (např. fenprokumonu, warfarinu) a tím vést k prodloužení protrombinového času, doporučuje se pečlivé monitorování srážlivosti krve u pacientů, kteří tato léčiva ve vzájemné kombinaci užívají. V případě potřeby musí dojít k úpravě dávkování.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Adekvátní a kontrolované studie na těhotných ženách nejsou k dispozici. Propafenon se smí v průběhu těhotenství podat pouze v případě, kdy potenciální přínos léčby převýší možné riziko pro plod. Propafenon prochází přes placentární bariéru. Jeho koncentrace v pupečníkové krvi dosahuje přibližně 30 % koncentrace v krvi matky.

Kojení

Zda dochází k vylučování propafenonu do lidského mateřského mléka, nebylo zkoumáno. Omezené údaje naznačují, že by k vylučování této látky do lidského mateřského mléka docházet mohlo. Proto je nutno podávat propafenon kojícím matkám s opatrností.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Rozmazané vidění, závratě, únava a posturální hypotenze mohou ovlivnit rychlost reakcí pacienta a tím snížit jeho schopnost obsluhovat stroje nebo řídit motorová vozidla.

4.8    Nežádoucí účinky

Bezpečnostní profil

Nejčastějšími nežádoucími účinky při léčbě propafenonem jsou závratě, poruchy vedení srdečního vzruchu a palpitace.

Souhrn nežádoucích účinků

Následující tabulka shrnuje nežádoucí účinky zaznamenané v klinických a postmarketingových studiích s propafenonem.

Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle terminologie MedDRA a četnosti výskytu za použití následující konvence: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1 000 až < 1/100), vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti, pokud závažnost mohla být posouzena.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10; webové stránky: www.sukl. cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Příznaky předávkování

Srdeční příznaky předávkování: účinky předávkování propafenonem se v myokardu projeví vznikem vzruchů a poruchami vedení, jako je například prodloužení intervalu PQ, rozšíření QRS, suprese automaticity sinusového uzlu, AV blok, komorová tachykardie a komorová fibrilace. Snížení kontraktility (negativní ionotropní účinek) může způsobit hypotenzi, která v závažných případech může vést ke kardiovaskulárnímu šoku.

Jiné příznaky předávkování: často se mohou objevit bolesti hlavy, závratě, rozmazané vidění, parestezie, třes, nevolnost, zácpa a sucho v ústech. Ve velmi vzácných případech byly při předávkování hlášeny křeče. Byly zaznamenány i případy smrti.

V případech těžkých otrav se mohou objevit tonicko-klonické křeče, parestézie, somnolence, kóma a zástava dechu.

Terapie při předávkování

Kromě obecných opatření první pomoci mají být v rámci intenzivní péče monitorovány vitální parametry pacienta a podle potřeby upraveny.

Defibrilace stejně jako infuze dopaminu a isoproterenolu byly účinné při kontrole rytmu a krevního tlaku. Křeče byly zmírněny po podání intravenózního diazepamu. Mohou být nezbytná všeobecná podpůrná opatření, jako jsou mechanická podpora dýchání a vnější srdeční masáž.

Pokusy o eliminaci léčiva z organismu pomocí hemoperfúze mají jen omezenou účinnost. Z důvodu silné vazby propafenonu na plazmatické proteiny (> 95 %) a velkého distribučního objemu je hemodialýza neúčinná.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiarytmika, třída Ic, ATC kód: C01BC03.

Propafenon hydrochlorid [2-(2-hydroxy-3-propylaminopropoxy)-3-fenylpropiofenon hydrochlorid] patří mezi membránová antiarytmika skupiny Ic klasifikace antiarytmik podle Vaughana-Williamse. Propafenon je antiarytmikum s lokálně anestetickým a přímým membránově stabilizujícím účinkem na buňky myokardu. Prodloužení PQ, QT a komplexu QRS plyne především z přímého působení propafenonu na buňky myokardu, kde se pevně (ale pomalu) váže na sodíkové kanály. Blokuje prostup Na⁺ zejména během rychlé fáze depolarizace (fáze 0 akčního potenciálu), čímž výrazně zpomaluje rychlost depolarizace. Navíc má určité beta-blokující a Ca²+-blokující schopnosti, které se však při terapeuticky relevantních hladinách uplatňují málo.

Propafenon v závislosti na dávce vyvolává redukci maximálního stupně depolarizace. Snižuje rychlost vedení vzruchu, zvyšuje práh pro excitaci a prodlužuje efektivní refrakterní periodu. Propafenon zkracuje trvání akčního potenciálu srdečních buněk včetně Purkyňových buněk. Propafenon, jako ostatní léčiva I. skupiny, selektivně blokuje antegrádní vedení přes akcesorní dráhy. Určitý (opět na dávce závislý) beta-blokující účinek se může při vyšším dávkování propafenonu projevovat snížením srdeční frekvence, mírným poklesem krevního tlaku a u vnímavých pacientů též srdečním selháváním nebo respirační insuficiencí. Tento beta-blokující účinek se zvlášť projeví ve velmi vysokých dávkách (nad 1 200 mg/den). Blokační efekt na beteadrenergní receptory zřejmě ovlivňuje nižší arytmogenitu propafenonu ve srovnání s ostatními antiarytmiky Ic třídy. Vliv na kalciový kanál se projevuje poměrně slabým negativně inotropním účinkem propafenonu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po perorálním podání je propafenon kompletně absorbován z gastrointestinálního traktu, jeho biologická dostupnost je však výrazně zmenšena first-pass jaterní biotransformací, která je závislá na podané dávce. Maximální plazmatická hladina se po podání dosahuje za cca 3 hodiny.

Distribuce

Propafenon se rychle distribuuje do tkání. Vykazuje poměrně vysoký distribuční objem (v ustáleném stavu až 1,2-4,0 l/kg) a vzhledem ke své bazické povaze je vázán z přibližně 96-97 % na kyselý alfai-glykoprotein. Procento nevázané frakce stoupá s plazmatickou koncentrací propafenonu.

Biotransformace

Propafenon má vysokou lipofilitu a je intenzivně biotransformován především na 5-hydroxypropafenon.

Hydroxylace probíhá v játrech na izoenzymu P-450_2D6,_3A4,i_A2. Další část propafenonu se depropyluje za vzniku N-depropylpropafenonu. V lidské plazmě a moči bylo prokázáno 11 metabolitů, z toho 5-hydroxypropafenon a N-depropylpropafenon ovlivňují EKG podobně jako parentní látka. Maximální plazmatické hladiny těchto dvou metabolitů v plazmě však dosahují pouze 20 % maximální plazmatické hladiny parentní látky. V lidské populaci byl prokázán biotransformační polymorfismus.

Eliminace

U skupiny rychlých oxidátorů propafenonu se eliminační poločas pohybuje mezi 5-6 hodinami, u skupiny pomalých metabolizátorů je eliminační poločas cca 17 hodin.

Propafenon a jeho 2 hlavní metabolity jsou ve značném procentu konjugovány v játrech a ve formě konjugátů vylučovány stolicí (až kolem 50 % z podané dávky). Asi 1 % propafenonu se v nezměněném stavu vylučuje močí. Propafenon má poměrně vysokou celkovou clearance (0,72 l/h/kg po opakovaném perorálním podání) a biologický poločas eliminace se pohybuje kolem 6,2 hodiny s variacemi od 2,3 do 11,8 hodiny (u pomalých metabolizátorů bývá prodloužen přibližně na dvojnásobek). Renální insuficience ovlivňuje do určité míry vylučování některých metabolitů propafenonu. Hemodialýza nemá vliv na eliminaci propafenonu ani jeho 2 hlavních metabolitů. Těžší forma hepatální insuficience vede ke zvýšení plazmatických koncentrací propafenonu a prodloužení jeho biologického poločasu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Akutní toxicita

Průměrné hodnoty LD₅₀ jsou u myších samců 1 137 mg/kg, u myších samic 683 mg/kg, u potkaních samic 1 325 mg/kg.

14denní toxikologická studie: po perorálním podání vyšších dávek (150 mg/kg/den, tj. více jak desetinásobná denní lidská terapeutická dávka) v suspenzi zaznamenalo sledování pouze u myších samic nefrotoxicitu a 50% mortalitu, u myších samců a u potkanů nebyly zaznamenány žádné rozdíly oproti kontrolám. Tato druhově a pohlavně rozdílná toxicitní citlivost je v souladu s nálezy akutní toxicity.

Kancerogenita

Propafenon podávaný denně perorálně myším v dávkách až do 360 mg/kg přes 104 týdnů a potkanům 270 mg/kg přes 130 týdnů neprokázal kancerogenní účinek.

Vliv na reprodukci

Literatura udává, že nebyl zaznamenán výskyt malformací při p.o. podání dávek do 600 mg/kg u potkanů a 150 mg/kg u králíků. Fertilita nebyla ovlivněna až do 270 mg/kg, resp. 120 mg/kg. V dalším sledování perinatálního a postnatálního vývoje u potkanů bylo pozorováno pouze zpomalení váhových přírůstků od dávek 180 mg/kg.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Jádro

Granulovaná mikrokrystalická celulosa

Kukuřičný škrob

Sodná sůl kroskarmelosy

Kopovidon

Magnesium-stearát

Natrium-lauryl-sulfát

Potahová vrstva Hypromelosa 2506/5 Oxid titaničitý (E171)

Makrogol 6000 Simetikonová emulze

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

5 let.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Průsvitný Al/PVC blistr, krabička.

Velikost balení: 50 nebo 100 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

PRO.MED.CS Praha a.s., Telčská 377/1, Michle, 140 00 Praha 4, Česká republika

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

13/381/99-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 2. 6. 1999

Datum posledního prodloužení registrace: 12. 10. 2011

10. DATUM REVIZE TEXTU 24.6.2016

8/8