Prometax 4,6 Mg/24 H
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
PŘÍLOHA I
Prometax 1,5 mg tvrdé tobolky
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tobolka obsahuje rivastigmini hydrogenotartras, což odpovídá rivastigminum 1,5 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Tvrdé tobolky
Tobolka se žlutou vrchní i spodní částí, obsahující téměř bílý až nažloutlý prášek, s červeným potiskem „ENA 713 1,5 mg“ na spodní části.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Symptomatická léčba mírné až středně závažné Alzheimerovy demence.
Symptomatická léčba mírné až středně závažné demence u pacientů s idiopatickou Parkinsonovou chorobou.
4.2 Dávkování a způsob podání
Léčba by měla být zahájena a vedena lékařem, který má zkušenosti v diagnostice a léčbě Alzheimerovy demence nebo demence spojené s Parkinsonovou nemocí. Diagnóza by měla být provedena podle současně platných směrnic. Léčba rivastigminem by měla být zahájena pouze v případě, pokud je k dispozici pečovatel(ka), který/á bude pravidelně sledovat, zda pacient léčivý přípravek užívá.
Dávkování
Rivastigmin by měl být podáván dvakrát denně s ranním a večerním jídlem. Tobolky se polykají celé.
Úvodní dávka
1,5 mg dvakrát denně.
Titrace dávky
Počáteční dávka je 1,5 mg dvakrát denně. Pokud je tato dávka dobře tolerována nejméně po dobu dvou týdnů léčby, může být zvýšena na 3 mg dvakrát denně. Následná zvýšení na 4,5 mg a poté na 6 mg dvakrát denně by měla být také založena na dobré toleranci současně užívané dávky a mohou být zvažována až minimálně po dvou týdnech léčby na této dávkovací hladině.
Pokud se v průběhu léčby objeví nežádoucí účinky (např. nauzea, zvracení, bolest břicha nebo ztráta chuti k jídlu) snížení tělesné hmotnosti nebo zhoršení extrapyramidových příznaků (např. třes) u pacientů s demencí spojenou s Parkinsonovou chorobou, tyto mohou ustoupit po vynechání jedné nebo více dávek. Pokud nežádoucí účinky přetrvávají, měla by být denní dávka dočasně snížena na předchozí dobře tolerovanou dávku nebo by měla být léčba přerušena.
Udržovací dávka
Účinná dávka je 3 až 6 mg dvakrát denně; pro dosažení maximální terapeutické odpovědi by měla být u pacientů udržována nejvyšší dobře tolerovaná dávka. Doporučená maximální denní dávka je 6 mg dvakrát denně.
Udržovací léčba může pokračovat, dokud existuje terapeutický přínos pro pacienta. Klinický přínos rivastigminu by měl být proto pravidelně přehodnocován zvláště u pacientů, kteří jsou léčeni dávkami nižšími než 3 mg dvakrát denně. Léčba by měla být přerušena, pokud po 3 měsících léčby udržovací dávkou není příznivě upraven pokles příznaků demence. Pokud již dále není přítomen terapeutický účinek, mělo by také být zváženo ukončení léčby.
Individuální odpověď na rivastigmin není možno předvídat. Nicméně výraznější účinek léčby byl pozorován u pacientů s Parkinsonovou chorobou s příznaky středně závažné demence. Podobně větší účinek byl pozorován u pacientů s Parkinsonovou chorobou, kteří trpěli vizuálními halucinacemi (viz bod 5.1).
Terapeutický účinek nebyl ve studiích kontrolovaných placebem sledován déle než 6 měsíců.
Znovu zahájení léčby
Pokud je léčba přerušena na více než tři dny, měla by být znovu zahájena dávkou 1,5 mg dvakrát denně. Titrace dávky by měla být provedena stejným způsobem, jaký je popsán výše.
Porucha funkce ledvin a jater
U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin nebo jater není úprava dávky nutná. Vzhledem ke zvýšené expozici u této populace by však u těchto pacientů měla být přísně dodržována individuální úprava dávkování s titrací dávky v závislosti na individuální toleranci, neboť pacienti s klinicky signifikantní poruchou funkce ledvin nebo jater mohou mít v závislosti na dávce větší výskyt nežádoucích účinků. U pacientů s vážnou poruchou funkce jater nebyly klinické studie provedeny, ale Prometax tvrdé tobolky mohou být u této populace pacientů používány za předpokladu provádění pečlivého monitorování (viz body 4.4 a 5.2).
Pediatrická populace
PrometaxNeexistuje žádné relevantní použití Prometaxu u pediatrické populace při léčbě Alzheimerovy demence.
4.3 Kontraindikace
Tento léčivý přípravek je kontraindikován u pacientů se známou hypersenzitivitou na léčivou látku rivastigmin, jiné deriváty karbamátu nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Předchozí reakce v místě aplikace rivastigminu transdermálních náplastí připomínající alergickou kontaktní dermatitidu (viz bod 4.4).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Výskyt a závažnost nežádoucích účinků se obecně zvyšují při vyšších dávkách. Pokud je léčba přerušena na více než tři dny, měla by být znovu zahájena dávkou 1,5 mg dvakrát denně, aby byla snížena možnost výskytu nežádoucích reakcí (např. zvracení).
U rivastigminu ve formě náplastí se můžou objevit reakce v místě aplikace, které jsou obvykle mírné až střední intenzity. Tyto reakce nejsou samy o sobě známkou senzibilizace. Nicméně podávání rivastigminu ve formě náplastí může vést k alergické kontaktní dermatitidě.
Za alergická kontatkní dermatitidu by měla být považována reakce v místě aplikace, která je rozšířená za hranici náplasti pokud je zřejmá intenzivnější místní reakce (např. zvýšený erytém, edém, papuly, puchýřky) a pokud se příznaky výrazně nezlepší do 48 hodin po odstranění náplasti. V těchto případech by měla být léčba přerušena (viz bod 4.3).
Pacienti, u kterých se objeví reakce v místě aplikace připomínající alergickou kontaktní dermatitidu po podání rivastigminu ve formě náplastí a kteří stále vyžadují léčbu rivastigminem, by měli být převedeni na perorální léčbu rivastigminem pouze po negativním alergickém testování a pod přísným lékařským dohledem. Je možné, že někteří pacienti citliví na rivastigmin ve formě náplastí nemusí být schopni užívat rivastigmin v jakékoliv formě.
Vzácně byly z postmarketingových sledování hlášeny případy pacientů, u kterých došlo k alergické dermatitidě (diseminované) po podání rivastigminu bez ohledu na způsob podání (perorální, transdermální). V těchto případech by měla být léčba přerušena (viz bod 4.3).
Pacienti a pečovatelé by měli být v souladu s tímto poučením.
Titrace dávky: Krátce po zvýšení dávky byly pozorovány nežádoucí účinky (např. hypertenze a halucinace u pacientů s Alzheimerovou demencí a zhoršení extrapyramidových symptomů, zejména třes, u pacientů s demencí spojenou s Parkinsonovou chorobou). Tyto nežádoucí účinky mohou reagovat na snížení dávky. V ostatních případech byla léčba Prometaxem zastavena (viz bod 4.8).
Gastrointestinální poruchy, jako je nauzea, zvracení a průjem, souvisí s dávkováním a mohou se vyskytnout zvláště při zahájení léčby a/nebo při zvýšení dávky (viz bod 4.8). Tyto nežádoucí účinky se vyskytují častěji u žen. Projevy dehydratace u pacientů v důsledku dlouhodobého zvracení nebo průjmu mohou být zvládnuty intravenózním podáním tekutin a snížením dávky nebo přerušením léčby, pokud jsou rozpoznány a léčeny včas. Dehydratace může mít závažné důsledky.
U pacientů s Alzheimerovou chorobou může dojít ke snížení tělesné hmotnosti. Snížení tělesné hmotnosti u těchto pacientů souvisí s léčbou inhibitory cholinesterázy včetně rivastigminu. Během léčby by měla být sledována tělesná hmotnost pacienta.
V případě silného zvracení spojeného s léčbou rivastigminem se musí vhodně upravit dávkování, jak je doporučeno v bodu 4.2. Některé případy silného zvracení byly spojeny s rupturou jícnu (viz bod 4.8). Takové případy se vyskytly zejména po zvýšení dávky nebo při podávání vysokých dávek rivastigminu.
Rivastigmin může vyvolat bradykardii, která představuje rizikový faktor pro výskyt torsade de pointes, převážně u pacientů s rizikovými faktory. Doporučuje se opatrnost u pacientů s vyšším rizikem vzniku torsade de pointes; například u pacientů s nekompenzovaným srdečním selháním, u pacientů, kteří nedávno prodělali infarkt myokardu, u pacientů s bradyarytmii, u pacientů, kteří mají predispozici k hypokalémii nebo hypomagnezémii, nebo kterým jsou současně podávány léčivé přípravky vyvolávající prodloužení QT intervalu a/nebo torsade de pointes (viz bod 4.5 a 4.8).
Při užívání rivastigminu je nutná zvýšená opatrnost u pacientů se syndromem nemocného sinu nebo s jinými poruchami srdečního převodu (sinoatriální blok, atrioventrikulární blokáda) (viz bod 4.8).
Rivastigmin může vyvolat zvýšení sekrece žaludeční kyseliny. Léčbě pacientů s aktivním žaludečním nebo duodenálním vředem nebo pacientů s predispozicí k těmto stavům by měla být věnována pozornost.
Inhibitory cholinesterázy by měly být předepisovány s opatrností u pacientů s anamnézou astmatu nebo obstrukční plicní nemoci.
Cholinomimetika mohou indukovat nebo vyvolat recidivu obstrukce močových cest a epileptické záchvaty. Při léčbě pacientů, kteří jsou predisponováni k těmto nemocem, se doporučuje opatrnost.
Použití rivastigminu u pacientů s vážnou demencí Alzheimerovy choroby nebo demencí spojenou s Parkinsonovou nemocí s jinými typy demence nebo jinými typy poruchy paměti (např. snížení rozpoznávacích funkcí, vyvolané věkem) nebylo sledováno a proto se použití u této populace pacientů nedoporučuje.
Podobně jako jiná cholinomimetika může rivastigmin vyvolat recidivu nebo indukovat extrapyramidové příznaky. Zhoršení (včetně bradykineze, dyskineze, abnormální chůze) a zvýšený výskyt nebo intenzita tremoru byly pozorovány u pacientů s demencí spojenou s Parkinsonovou chorobou (viz bod 4.8). Tyto příhody vedly v některých případech k přerušení podávání rivastigminu (např. přerušení léčby z důvodu tremoru 1,7% u skupiny s rivastigminem vs 0% s placebem). Kvůli těmto nežádoucím účinkům se doporučuje klinické sledování.
Zvláštní skupiny
Pacienti s klinicky signifikantní poruchou funkce ledvin nebo jater mohou mít větší výskyt nežádoucích účinků (viz bod 4.2 a 5.2). Dávkování s titrací musí být pečlivě sledováno v závislosti na individuální snášenlivosti. U pacientů s vážnou poruchou funkce jater nebyly klinické studie provedeny. Podávání přípravku Prometax je i u této populace pacientů možné, pečlivé sledování je nezbytné.
Pacienti s tělesnou hmotností nižší než 50 kg mohou mít více nežádoucích účinků a je u nich pravděpodobnější přerušení léčby z důvodu nežádoucích účinků.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Jako inhibitor cholinesterázy může rivastigmin během anestezie zvýšit účinky myorelaxancií sukcinylcholinového typu. Je doporučena obezřetnost při výběru anestetik. V případě potřeby může být zvážena úprava dávkování nebo dočasné pozastavení léčby.
Vzhledem ke svým farmakodynamickým účinkům a možným aditivním účinkům by rivastigmin neměl být podáván současně s jinými cholinomimetickými látkami. Rivastigmin může také ovlivňovat účinky anticholinergních léčivých přípravků(např. oxybutynin, tolterodin).
Aditivní účinky vedoucí k bradykardii (což může vést k synkopám) byly hlášeny při kombinovaném použití různých betablokátorů (včetně atenololu) s rivastigminem. U kardiovaskulárních betablokátorů se očekává, že budou spojeny s největším rizikem, ale dle dosavadních obdržených zpráv byly hlášeny i u pacientů užívajících jiné betablokátory. Proto je nutná opatrnost, pokud se rivastigmin podává v kombinaci s betablokátory, a také dalšími bradykardizujícími látkami (např. antiarytmika třídy III, antagonisté kalciových kanálů, glykosid digitalis, pilokarpin).
Vzhledem k tomu že bradykardie představuje rizikový faktor pro vznik torsades de pointes, kombinace rivastigminu s léčivými přípravky indukujícími torsades de pointes, jako jsou antipsychotika, tedy některé fenothiaziny (chlorpromazin, levomepromazin), benzamidy (sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, veraliprid), pimozid, haloperidol, droperidol, cisaprid, citalopram, difemanil, erythromycin i.v., halofantrin, mizolastin, methadon, pentamidin a moxifloxacin, je třeba podávat s opatrností a může být také nutné klinické sledování včetně (EKG).
Ve studiích u zdravých dobrovolníků nebyly pozorovány žádné farmakokinetické interakce mezi rivastigminem a digoxinem, warfarinem, diazepamem nebo fluoxetinem. Prodloužení protrombinového času, vyvolané warfarinem, není podáním rivastigminu ovlivněno. Při současném podávání digoxinu a rivastigminu nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky na převodní systém srdeční.
Ačkoli rivastigmin může inhibovat metabolismus jiných látek, zprostředkovaný butyrylcholinesterázou, jeví se metabolické interakce s jinými léčivými přípravky podle způsobu metabolismu rivastigminu jako nepravděpodobné.
U zvířat rivastigmin a/nebo metabolity přecházejí přes placentu. Není známo, zda k tomu dochází i u lidí. Nejsou k dispozici klinické údaje o podávání během těhotenství.. V peri-/postnatálních studiích na potkanech bylo pozorováno prodloužení gestační doby. Rivastigmin by neměl být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně nutné.
Kojení
U zvířat se rivastigmin vylučuje do mléka. Není známo, zda se rivastigmin vylučuje do mateřského mléka. Proto by ženy užívající rivastigmin neměly kojit.
Fertilita
U potkanů nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky rivastigminu na plodnost ani reprodukční schopnost (viz bod 5.3). Účinky rivastigminu na lidskou fertilitu nejsou známy.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Alzheimerova choroba může způsobit postupné zhoršování schopnosti řídit, nebo ohrozit schopnost obsluhovat stroje. Kromě toho může rivastigmin vyvolat závratě a ospalost, zvláště při zahájení léčby nebo zvýšení dávky. Následkem je malý nebo mírný vliv rivastigminu na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Proto by schopnost řídit nebo obsluhovat složité stroje u pacientů s demencí, užívajících rivastigmin, měla být pravidelně vyhodnocována ošetřujícím lékařem.
4.8 Nežádoucí účinky
Shrnutí bezpečnostního profilu
Nejčastěji popisovanými nežádoucími účinky (adverse reactions - ADR) jsou gastrointestinální poruchy zahrnující nauzeu (38%) a zvracení (23%), které se objevují zvláště během titrace dávky.
V klinických studiích byly ženy citlivější k výskytu gastrointestinálních nežádoucích účinků a úbytku tělesné hmotnosti než muži.
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky v tabulce 1 a tabulce 2 jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů databáze MedDRA a četnosti výskytu. Četnost výskytu je definována s použitím následující konvence: velmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1 000 až <1/100); vzácné (>1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Následující nežádoucí účinky, uvedené v tabulce 1, byly shromážděny u pacientů s Alzheimerovou demencí léčených Prometaxem.
Tabulka 1
|
Infekce a infestace Velmi vzácné |
Infekce močových cest |
|
Poruchy metabolismu a výživy | |
|
Velmi časté | |
|
Časté |
Snížená chuť k jídlu |
|
Není známo |
Dehydratace |
|
Psychiatrické poruchy Časté Časté Časté Časté Méně časté Méně časté Velmi vzácné Není známo |
Noční můry Neklid Úzkost Agresivita, neklid |
|
Poruchy nervového systému Velmi časté Časté Časté Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné |
Závratě Bolest hlavy Ospalost Třes Synkopa Epileptické záchvaty Extrapyramidové příznaky (včetně zhoršení Parkinsonovy choroby) |
|
Srdeční poruchy Vzácné Velmi vzácné Není známo |
Angina pectoris Srdeční arytmie (např. bradykardie, atrioventrikulární blokáda, fibrilace síní a tachykardie) Sick sinus syndrom |
|
Cévní poruchy Velmi vzácné |
Hypertenze |
|
Gastrointestinální poruchy Velmi časté Velmi časté Velmi časté Časté Vzácné Velmi vzácné Velmi vzácné Není známo |
Bolest břicha a dyspepsie Žaludeční a duodenální vředy Gastrointestinální krvácení Pankreatitida Několik případů silného zvracení spojeného s rupturou jícnu (viz bod 4.4) |
|
Poruchy jater a žlučových cest Méně časté Není známo |
Zvýšení jaterních testů Hepatitida |
|
Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté Vzácné Není známo |
Hyperhydróza Svědění, alergická dermatitida (diseminovaná) |
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté Únava a astenie
|
Časté | |
|
Méně časté |
Pády |
|
Vyšetření Časté |
Snížení tělesné hmotnosti |
Následující další nežádoucí účinky byly zaznamenány v souvislosti s Prometaxem transdermálními náplastmi: delirium, horečka, snížená chuť k jídlu, inkontinence moči (časté), psychomotorická hyperaktivita (méně časté), erytém, kopřivka, pochýře, alergická dermatitida (není známo).
V tabulce 2 j sou uvedeny nežádoucí účinky hlášené v průběhu klinických studiích u pacientů s demencí spojenou s Parkinsonovou nemocí, kteří byli léčeni Prometaxem ve formě tobolek.
Tabulka 2
|
Poruchy metabolismu a výživy Časté Časté |
Snížená chuť k jídlu Dehydratace |
|
Psychiatrické poruchy | |
|
Časté | |
|
Časté |
Úzkost |
|
Časté |
Neklid |
|
Časté |
Halucinace, vizuální |
|
Časté | |
|
Není známo | |
|
Poruchy nervového systému | |
|
Velmi časté | |
|
Časté |
Závratě |
|
Časté |
Ospalost |
|
Časté | |
|
Časté |
Parkinsonova choroba (zhoršení) |
|
Časté |
Bradykineze |
|
Časté |
Dyskineze |
|
Časté |
Hypokineze |
|
Časté |
Rigidita ozubeného kola |
|
Méně časté |
Dystonie |
|
Srdeční poruchy | |
|
Časté |
Bradykardie |
|
Méně časté |
Fibrilace síní |
|
Méně časté |
Atrioventrikulární blokáda |
|
Není známo |
Sick sinus syndrom |
|
Cévní poruchy | |
|
Časté |
Hypertenze |
|
Méně časté | |
|
Gastrointestinální poruchy | |
|
Velmi časté | |
|
Velmi časté | |
|
Časté | |
|
Časté | |
|
Časté |
Zvýšené vylučování slin |
|
Poruchy jater a žlučových cest | |
|
Není známo |
Hepatitida |
|
Poruchy kůže a podkožní tkáně | |
|
Časté |
Hyperhydróza |
|
Není známo |
Alergická dermatitida (diseminovaná) |
|
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | |
|
Velmi časté |
Pády |
|
Časté |
Únava a astenie |
|
Časté |
Poruchy chůze |
|
Časté |
Parkinsonská chůze |
Následující další nežádoucí účinek byl pozorován ve studii u pacientů s demencí u Parkinsonovy choroby léčených Prometax transdermálními náplastmi: neklid (časté).
V tabulce 3 j sou uvedeny počty a procentuální podíl pacientů ze specifické 24týdenní klinické studie s Prometaxem, u pacientů s demencí spojenou s Parkinsonovou nemocí, s předem stanovenými nežádoucími účinky, které mohou reflektovat zhoršení příznaků Parkinsonovy nemoci.
Tabulka 3
|
Předefinované nežádoucí účinky, které mohou reflektovat zhoršení příznaků Parkinsonovy choroby u pacientů s demencí spojenou s Parkinsonovou chorobou |
Prometax n (%) |
Placebo n (%) |
|
Celkový počet pacientů ve studii |
362 (100) |
179 (100) |
|
Celkový počet pacientů s predefinovanými NÚ |
99 (27,3) |
28 (15,6) |
|
37 (10,2) |
7 (3,9) | |
|
Pád |
21 (5,8) |
11 (6,1) |
|
Parkinsonova choroba (zhoršení) |
12 (3,3) |
2 (1,1) |
|
Zvýšené vylučování slin |
5 (1,4) |
0 |
|
Dyskineze |
5 (1,4) |
1 (0,6) |
|
Parkinsonismus |
8 (2,2) |
1 (0,6) |
|
Hypokineze |
1 (0,3) |
0 |
|
Porucha hybnosti |
1 (0,3) |
0 |
|
Bradykineze |
9 (2,5) |
3 (1,7) |
|
Dystonie |
3 (0,8) |
1 (0,6) |
|
Abnormální chůze |
5 (1,4) |
0 |
|
Svalová rigidita |
1 (0,3) |
0 |
|
Porucha rovnováhy |
3 (0,8) |
2 (1,1) |
|
Muskuloskeletální ztuhlost |
3 (0,8) |
0 |
|
Ztuhlost |
1 (0,3) |
0 |
|
Motorická dysfunkce |
1 (0,3) |
0 |
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
4.9 Předávkování
Příznaky
Většina případů náhodného předávkování nebyla spojena s žádnými klinickými známkami nebo příznaky a téměř všichni pacienti se rozhodli pokračovat v léčbě rivastigminem24 hodin po předávkování.
Byla hlášena cholinergní toxicita s muskarinovými symptomy, které jsou pozorovány při mírné otravě, jako jsou mióza, návaly horka, poruchy trávení včetně bolesti břicha, nauzey, zvracení a průjmu, bradykardie, bronchospasmus a zvýšená bronchiální sekrece, nadměrné pocení, mimovolní močení a/nebo defekace, slzení, hypotenze a zvýšená tvorba slin.
V závažnějších případech mohou nikotinové účinky vytvářet svalovou slabost, fascikulace, křeče a respirační zástavu s možnými fatálními důsledky.
Po uvedení na trh se vyskytly případy závratě, tremoru, bolesti hlavy, somnolence, stavu zmatenosti, hypertenz nebo halucinací a malátnosti.
Léčba
Jelikož plazmatický poločas rivastigminu je přibližně 1 hodina a délka trvání inhibice acetylcholinesterázy je kolem 9 hodin, doporučuje se, aby v případě asymptomatického předávkování nebyla následujících 24 hodin podána žádná další dávka rivastigminu. Při předávkování doprovázeném závažnou nauzeou a zvracením by se mělo zvážit podání antiemetik. Symptomatická léčba dalších nežádoucích účinků by se měla provádět podle potřeby.
V případě těžkého předávkování lze použít atropin. Doporučuje se úvodní dávka atropinsulfátu 0,03 mg/kg, podaná intravenózně, s následnými dávkami podle klinické odpovědi. Použití skopolaminu jako antidota se nedoporučuje.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: psychoanaleptika, anticholinesterázy, ATC kód: N06DA03
Rivastigmin je inhibitor acetyl- a butyrylcholinesterázy karbamátového typu, který usnadňuje cholinergní přenos tím, že zpomaluje odbourávání acetylcholinu uvolněného funkčně intaktními cholinergními neurony. Rivastigmin může proto zlepšovat poruchy kognitivních funkcí, které jsou u demence spojené s Alzheimerovou chorobou a Parkinsonovou chorobou způsobeny deficitem cholinergního přenosu.
Rivastigmin se kovalentně váže na svůj cílový enzym, se kterým tvoří komplex, čímž tento enzym dočasně inaktivuje. U zdravých mladých mužů snižuje během první 1,5 hodiny po podání perorální dávky 3 mg rivastigminu aktivitu acetylcholinesterázy (AchE) v mozkomíšním moku (CSF) přibližně o 40%. Aktivita enzymu se navrací k výchozí hodnotě přibližně za 9 hodin po dosažení maximálního inhibičního účinku. U pacientů s Alzheimerovou chorobou byla inhibice acetylcholinesterázy v mozkomíšním moku, vyvolaná rivastigminem, závislá na dávce, a to až do 6 mg podávaných dvakrát denně, což byla nejvyšší testovaná dávka. Inhibice aktivity butyrylcholinesterázy v mozkomíšním moku byla u 14 pacientů s Alzheimerovou chorobou, léčených rivastigminem, podobná inhibici acetylcholinesterázy.
Klinické studie u Alzheimerovy choroby
Účinnost rivastigminu byla stanovena při použití tří nezávislých hodnotících testů (škál) pro jednotlivé oblasti, které byly během 6 měsíců hodnoceny v pravidelných intervalech. Patří sem ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale - Cognitive subscale, měření rozpoznávání, založené na výkonu), CIBIC-Plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, celkové hodnocení pacienta lékařem při zohlednění názoru ošetřovatele) a PDS (Progressive Deterioration Scale, hodnocení činností každodenního života, provedené ošetřovatelem, zahrnující osobní hygienu, jídlo, oblékání, domácí práce, jako je nakupování, zachování schopnosti orientovat se v okolí a zapojení se do činností souvisících s penězi, atd.).
Pacienti ve studii měli MMSE (Mini-Mental State Examination) skóre 10-24.
Výsledky dosažené u pacientů klinicky reagujících na léčbu byly shrnuty ze dvou studií hodnotících flexibilní dávky z celkem tří hlavních multicentrických studií trvajících 26 týdnů, provedených u pacientů s mírnou až středně těžkou Alzheimerovou demencí. Tyto výsledky jsou uvedeny níže v tabulce 4. Klinicky relevantní zlepšení v těchto studiích bylo definováno jako zlepšení nejméně o 4 body v porovnání s dřívějším stavem na ADAS-Cog, zlepšení na CIBIC-Plus, nebo nejméně 10% zlepšení na PDS.
Kromě toho je v téže tabulce uvedena post-hoc definice odpovědi. Sekundární definice klinické odpovědi na léčbu vyžadovala nejméně 4bodové zlepšení na ADAS-Cog, žádné zhoršení na CIBIC-Plus a žádné zhoršení na PDS. Průměrná aktuální denní dávka u pacientů odpovídajících na léčbu ve skupině léčené dávkou 6-12 mg denně, kteří odpovídají této definici, byla 9,3 mg. Je důležité poznamenat, že škály používané v této indikaci se liší a přímé srovnání výsledků dosažených různými terapeutickými přípravky není platné.
Tabulka 4
|
Pacienti s klinicky si |
gnifikantní odpovědí (%) | |||
|
Úmysl léčit (intent to treat) |
Započítané pos |
ední pozorování | ||
|
Měřítko odpovědi |
Rivastigmin 6-12 mg N=473 |
Placebo N=472 |
Rivastigmin 6-12 mg N=379 |
Placebo N=444 |
|
ADAS-Cog: zlepšení nejméně o 4 body |
21*** |
12 |
25*** |
12 |
|
CIBIC-Plus: zlepšení |
29*** |
18 |
32*** |
19 |
|
PDS: zlepšení nejméně o 10% |
26*** |
17 |
30*** |
18 |
|
Nejméně 4bodové zlepšení na ADAS-Cog bez zhoršení na CIBIC-Plus a na PDS |
10* |
6 |
12** |
6 |
* p<0,05; ** p<0,01; *** p<0,001
Klinické studie u demence spojené s Parkinsonovou chorobou
Účinnost rivastigminu u demence spojené s Parkinsonovou chorobou byla prokázána ve 24týdenní multicentrické dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii a ve 24týdenní otevřené prodloužené fázi. Pacienti zařazení do této studie měli MMSE (Mini-Mental State Examination) skóre 10-24. Účinnost byla stanovena užitím dvou nezávislých hodnotících testů (škál), které byly během 6 měsíců hodnoceny v pravidelných intervalech, jak je níže znázorněno v tabulce 5: ADAS-Cog, měření rozpoznávání a souhrnné měření ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change).
Tabulka 5
|
Demence spojená s Parkinsonovou chorobou |
ADAS-Cog Prometax |
ADAS-Cog Placebo |
ADCS-CGIC Prometax |
ADCS- CGIC Placebo |
|
ITT + RDO populace |
(n=329) |
(n=161) |
(n=329) |
(n=165) |
|
Průměrná výchozí hodnota ± SD |
23,8 ± 10,2 |
24,3 ± 10,5 |
n/a |
n/a |
|
Průměrná změna po 24 týdnech ± SD |
2,1 ± 8,2 |
-0,7 ± 7,5 |
3,8 ± 1,4 |
4,3 ± 1,5 |
|
Upravený léčebný rozdíl |
2,88* |
n/a | ||
|
p-hodnota versus placebo |
<0,001' |
0,0072 | ||
2 Průměrné údaje uvedené pro zjednodušení, analýza kategorií provedená prostřednictvím van Elterenova testu
|
ITT - LOCF populace |
(n=287) |
(n=154) |
(n=289) |
(n=158) |
|
Průměrná výchozí hodnota |
24,0 ± 10,3 |
24,5 ± 10,6 |
n/a |
n/a |
|
± SD | ||||
|
Průměrná změna po |
2,5 ± 8,4 |
-0,8 ± 7,5 |
3,7 ± 1,4 |
4,3 ± 1,5 |
|
24 týdnech ± SD | ||||
|
Upravený léčebný rozdíl |
3,54* |
n/a | ||
|
p-hodnota versus placebo |
<0,0011 |
<0,0012 | ||
|
1 Podle ANCOVA s léčbou a zemí jako faktory a výchozí hoc Pozitivní změna signalizující zlepšení. |
nota ADAS-Cog jako kovariance | |||
ITT: všichni pacienti zařazení do studie (Intent-To-Treat); RDO: vysledovaní pacienti, kteří ukončili účast ve studii (Retrieved Drop Outs); LOCF: pacienti, u kterých bylo provedeno poslední sledování (Last Observation Carried Forward)
Ačkoliv byl léčebný účinek prokázán v celé sledované populaci, údaje naznačovaly, že výraznější léčebný účinek ve srovnání s placebem byl pozorován ve skupině pacientů s mírnou demencí spojenou s Parkinsonovou chorobou. Podobně výraznější léčebný účinek byl pozorován u těch pacientů, kteří měli vizuální halucinace (viz tabulka 6).
Tabulka 6
|
Demence spojená s Parkinsonovou chorobou |
ADAS-Cog Prometax |
ADAS-Cog Placebo |
ADAS-Cog Prometax |
ADAS-Cog Placebo |
|
Pacienti s vizuálními halucinacemi |
Pacienti bez vizuálních halucinací | |||
|
ITT + RDO populace |
(n=107) |
(n=60) |
(n=220) |
(n=101) |
|
Průměrná výchozí hodnota ± SD |
25,4 ± 9,9 |
27,4 ± 10,4 |
23,1 ± 10,4 |
22,5 ± 10,1 |
|
Průměrná změna po 24 týdnech ± SD |
1,0 ± 9,2 |
-2,1 ± 8,3 |
2,6 ± 7,6 |
0,1 ± 6,9 |
|
Upravený léčebný rozdíl |
4,27‘ |
2,09‘ | ||
|
p-hodnota versus placebo |
0,0021 |
0,015' | ||
|
Pacienti se středně závažnou demencí (MMSE 10-17) |
Pacienti s mírnou demencí (MMSE 18-24) | |||
|
ITT + RDO population |
(n=87) |
(n=44) |
(n=237) |
(n=115) |
|
Průměrná výchozí hodnota ± SD |
32,6 ± 10,4 |
33,7 ± 10,3 |
20,6 ± 7,9 |
20,7 ± 7,9 |
|
Průměrná změna po 24 týdnech ± SD |
2,6 ± 9,4 |
-1,8 ± 7,2 |
1,9 ± 7,7 |
-0,2 ± 7,5 |
|
Upravený léčebný rozdíl |
4,73‘ |
2,14 |
1 | |
|
p-hodnota versus placebo |
0,0021 |
0,0101 | ||
|
1 Podle ANCOVA s léčbou a zemí jako faktory a výchozí hod |
nota ADAS-Cog jako kovariance | |||
Pozitivní změna signalizující zlepšení.
ITT: všichni pacienti zařazení do studie (Intent-To-Treat); RDO: vysledovaní pacienti, kteří ukončili účast ve studii (Retrieved Drop Outs)
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Prometax u všech podskupin pediatrické populace v léčbě Alzheimerovy demence a v léčbě demence u pacientů s idiopatickou Parkinsonovou chorobou (informace o použití u dětí viz bod 4.2).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Rivastigmin je rychle a úplně absorbován. Maximální plazmatické koncentrace jsou dosaženy přibližně za 1 hodinu. Následkem interakce rivastigminu s cílovým enzymem je zvýšení biologické dostupnosti asi 1,5krát větší, než by se očekávalo ze zvýšení dávky. Absolutní biologická dostupnost po dávce 3 mg je asi 36%±13%. Podání rivastigminu s jídlem zpomaluje absorpci (tmax) o 90 minut a snižuje Cmax a zvyšuje AUC přibližně o 30%.
Distribuce
Vazba rivastigminu na bílkoviny je přibližně 40%. Snadno přechází hematoencefalickou bariérou a jeho distribuční objem se pohybuje v rozmezí 1,8 až 2,7 l/kg.
Biotransformace
Rivastigmin je rychle a rozsáhle metabolizován (plazmatický poločas je přibližně 1 hodina), primárně hydrolýzou prostřednictvím cholinesterázy na dekarbamylovaný metabolit. In vitro tento metabolit jen minimálně inhibuje acetylcholinesterázu (<10%).
Na základě studie in vitro se neočekává žádná farmakokinetická interakce s léčivými přípravky, které jsou metabolizovány těmito izoenzymy cytochromů: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19, nebo CYP2B6. Na základě důkazů studií na zvířatech se hlavní izoenzymy cytochrómu P450 podílejí na metabolismu rivastigminu jen minimálně. Celková plazmatická clearance rivastigminu byla po intravenózní dávce 0,2 mg přibližně 130 l/h a po intravenózní dávce 2,7 mg se snížila na 70 l/h.
Eliminace
Nezměněný rivastigmin se v moči nenachází; vylučování metabolitů močí představuje hlavní cestu eliminace. Po podání 14C-rivastigminu byla renální eliminace rychlá a v podstatě úplná (>90%) během 24 hodin. Méně než 1% podané dávky se vyloučí stolicí. U pacientů s Alzheimerovou chorobou nedochází k akumulaci rivastigminu nebo jeho dekarbamylovaného metabolitu.
Populační farmakokinetická analýza ukázala, že užívání nikotinu zvyšuje perorální clearance rivastigminu o 23% u pacientů s Alzheimerovou chorobou (n = 75 kuřáků a 549 nekuřáků) po dávkách rivastigminu v perorálních tobolkách až do 12 mg/den.
Starší lidé
Ačkoli je biologická dostupnost rivastigminu ve srovnání s mladými zdravými dobrovolníky větší u starších lidí, studie u pacientů s Alzheimerovou chorobou ve věku 50 až 92 let neprokázaly žádnou změnu biologické dostupnosti v souvislosti s věkem.
Porucha funkce jater
Ve srovnání se zdravými subjekty byla u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater Cmax rivastigminu přibližně o 60% vyšší a AUC rivastigminu více než dvakrát vyšší.
Porucha funkce ledvin
Cmax a AUC rivastigminu byly u pacientů se středně závažnou poruchou funkce ledvin více než dvakrát vyšší ve srovnání se zdravými subjekty; u pacientů se vážnou poruchou funkce ledvin však nedošlo ke změnám Cmax a AUC rivastigminu.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Studie sledující opakovanou toxicitu na potkanech, myších a psech odhalily pouze účinky souvisící s nadměrným farmakologickým účinkem. Nebyla pozorována žádná orgánová toxicita. Vzhledem k citlivosti použitých zvířecích modelů nebylo dosaženo žádné hranice toxicity, která by byla adekvátní použití tohoto léku u lidí.
Ve standardních in vitro a in vivo testech nepůsobil rivastigmin mutagenně kromě testu chromozomální aberace na lidských periferních lymfocytech v dávce 104krát vyšší, než je maximální klinická expozice. Při in vivo podmínkách byl mikronukleární test negativní. Hlavní metabolit NAP226-90 také neprokázal genotoxický potenciál.
Ve studiích na myších a potkanech nebyly zjištěny žádné známky karcinogenity v maximální tolerované dávce, ačkoli expozice rivastigminu a jeho metabolitům byla nižší než expozice u člověka. Při porovnání na plochu tělesného povrchu odpovídá expozice rivastigminu a jeho metabolitům přibližně maximální doporučené dávce u člověka 12 mg/den, avšak při srovnání s maximální dávkou u člověka bylo u zvířat dosaženo přibližně 6násobku této dávky.
U zvířat prostupuje rivastigmin placentou a je vylučován do mléka. Po perorálním podání březím samicím potkanů a králíků nebyl prokázán teratogenní účinek rivastigminu. Ve studiích s perorálním podáním se samci a samicemi potkanů nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky rivastigminu na plodnost nebo reprodukční schopnost u rodičovské generace, nebo u potomstva.
Ve studiích zaměřených na králíky byl zjištěn potenciál rivastigminu k mírnému podráždění očí/sliznice.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Želatina
Magnesium-stearát Hypromelosa Mikrokrystalická celulosa Koloidní bezvodý oxid křemičitý Žlutý oxid železitý (E172)
Červený oxid železitý (E172)
Oxid titaničitý (E171)
Šelak
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
5 let
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 30°C.
6.5 Druh obalu a obsah balení
- Blistr - průhledná PVC nosná část s modrou krycí fólií, obsahující 14 tobolek. Každá krabička obsahuje 28, 56 nebo 112 tobolek.
- HDPE lahvička zapečetěná uzavřená plastovým uzávěrem. Každá lahvička obsahuje 250 tobolek.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Žádné zvláštní požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Velká Británie
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
EU/1/98/092/001-3
EU/1/98/092/014
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 12. května 1998
Datum posledního prodloužení registrace: 12. května 2008
10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Prometax 3,0 mg tvrdé tobolky
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tobolka obsahuje rivastigmini hydrogenotartras, což odpovídá rivastigminum 3,0 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Tvrdé tobolky
Tobolka s oranžovou vrchní i spodní částí, obsahující téměř bílý až nažloutlý prášek, s červeným potiskem „ENA 713 3 mg“ na spodní části.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Symptomatická léčba mírné až středně závažné Alzheimerovy demence.
Symptomatická léčba mírné až středně závažné demence u pacientů s idiopatickou Parkinsonovou chorobou.
4.2 Dávkování a způsob podání
Léčba by měla být zahájena a vedena lékařem, který má zkušenosti v diagnostice a léčbě Alzheimerovy demence nebo demence spojené s Parkinsonovou nemocí. Diagnóza by měla být provedena podle současně platných směrnic. Léčba rivastigminem by měla být zahájena pouze v případě, pokud je k dispozici pečovatel(ka), který/á bude pravidelně sledovat, zda pacient léčivý přípravek užívá.
Dávkování
Rivastigmin by měl být podáván dvakrát denně s ranním a večerním jídlem. Tobolky se polykají celé.
Úvodní dávka
1,5 mg dvakrát denně.
Titrace dávky
Počáteční dávka je 1,5 mg dvakrát denně. Pokud je tato dávka dobře tolerována nejméně po dobu dvou týdnů léčby, může být zvýšena na 3 mg dvakrát denně. Následná zvýšení na 4,5 mg a poté na 6 mg dvakrát denně by měla být také založena na dobré toleranci současně užívané dávky a mohou být zvažována až minimálně po dvou týdnech léčby na této dávkovací hladině.
Pokud se v průběhu léčby objeví nežádoucí účinky (např. nauzea, zvracení, bolest břicha nebo ztráta chuti k jídlu) snížení tělesné hmotnosti nebo zhoršení extrapyramidových příznaků (např. třes) u pacientů s demencí spojenou s Parkinsonovou chorobou, tyto mohou ustoupit po vynechání jedné nebo více dávek. Pokud nežádoucí účinky přetrvávají, měla by být denní dávka dočasně snížena na předchozí dobře tolerovanou dávku nebo by měla být léčba přerušena.
Udržovací dávka
Účinná dávka je 3 až 6 mg dvakrát denně; pro dosažení maximální terapeutické odpovědi by měla být u pacientů udržována nejvyšší dobře tolerovaná dávka. Doporučená maximální denní dávka je 6 mg dvakrát denně.
Udržovací léčba může pokračovat, dokud existuje terapeutický přínos pro pacienta. Klinický přínos rivastigminu by měl být proto pravidelně přehodnocován zvláště u pacientů, kteří jsou léčeni dávkami nižšími než 3 mg dvakrát denně. Léčba by měla být přerušena, pokud po 3 měsících léčby udržovací dávkou není příznivě upraven pokles příznaků demence. Pokud již dále není přítomen terapeutický účinek, mělo by také být zváženo ukončení léčby.
Individuální odpověď na rivastigmin není možno předvídat. Nicméně výraznější účinek léčby byl pozorován u pacientů s Parkinsonovou chorobou s příznaky středně závažné demence. Podobně větší účinek byl pozorován u pacientů s Parkinsonovou chorobou, kteří trpěli vizuálními halucinacemi (viz bod 5.1).
Terapeutický účinek nebyl ve studiích kontrolovaných placebem sledován déle než 6 měsíců.
Znovu zahájení léčby
Pokud je léčba přerušena na více než tři dny, měla by být znovu zahájena dávkou 1,5 mg dvakrát denně. Titrace dávky by měla být provedena stejným způsobem, jaký je popsán výše.
Porucha funkce ledvin a jater
U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin nebo jater není úprava dávky nutná. Vzhledem ke zvýšené expozici u této populace by však u těchto pacientů měla být přísně dodržována individuální úprava dávkování s titrací dávky v závislosti na individuální toleranci, neboť pacienti s klinicky signifikantní poruchou funkce ledvin nebo jater mohou mít v závislosti na dávce větší výskyt nežádoucích účinků. U pacientů s vážnou poruchou funkce jater nebyly klinické studie provedeny, ale Prometax tvrdé tobolky mohou být u této populace pacientů používány za předpokladu provádění pečlivého monitorování (viz body 4.4 a 5.2).
Pediatrická populace
Neexistuje žádné relevantní použití Prometaxu u pediatrické populace při léčbě Alzheimerovy demence.
4.3 Kontraindikace
Tento léčivý přípravek je kontraindikován u pacientů se známou hypersenzitivitou na léčivou látku rivastigmin, jiné deriváty karbamátu nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Předchozí reakce v místě aplikace rivastigminu transdermálních náplastí připomínající alergickou kontaktní dermatitidu (viz bod 4.4).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Výskyt a závažnost nežádoucích účinků se obecně zvyšují při vyšších dávkách. Pokud je léčba přerušena na více než tři dny, měla by být znovu zahájena dávkou 1,5 mg dvakrát denně, aby byla snížena možnost výskytu nežádoucích reakcí (např. zvracení).
U rivastigminu ve formě náplastí se můžou objevit reakce v místě aplikace, které jsou obvykle mírné až střední intenzity. Tyto reakce nejsou samy o sobě známkou senzibilizace. Nicméně podávání rivastigminu ve formě náplastí může vést k alergické kontaktní dermatitidě.
Za alergická kontatkní dermatitidu by měla být považována reakce v místě aplikace, která je rozšířená za hranici náplasti pokud je zřejmá intenzivnější místní reakce (např. zvýšený erytém, edém, papuly, puchýřky) a pokud se příznaky výrazně nezlepší do 48 hodin po odstranění náplasti. V těchto případech by měla být léčba přerušena (viz bod 4.3).
Pacienti, u kterých se objeví reakce v místě aplikace připomínající alergickou kontaktní dermatitidu po podání rivastigminu ve formě náplastí a kteří stále vyžadují léčbu rivastigminem, by měli být převedeni na perorální léčbu rivastigminem pouze po negativním alergickém testování a pod přísným lékařským dohledem. Je možné, že někteří pacienti citliví na rivastigmin ve formě náplastí nemusí být schopni užívat rivastigmin v jakékoliv formě.
Vzácně byly z postmarketingových sledování hlášeny případy pacientů, u kterých došlo k alergické dermatitidě (diseminované) po podání rivastigminu bez ohledu na způsob podání (perorální, transdermální). V těchto případech by měla být léčba přerušena (viz bod 4.3).
Pacienti a pečovatelé by měli být v souladu s tímto poučením.
Titrace dávky: Krátce po zvýšení dávky byly pozorovány nežádoucí účinky (např. hypertenze a halucinace u pacientů s Alzheimerovou demencí a zhoršení extrapyramidových symptomů, zejména třes, u pacientů s demencí spojenou s Parkinsonovou chorobou). Tyto nežádoucí účinky mohou reagovat na snížení dávky. V ostatních případech byla léčba Prometaxem zastavena (viz bod 4.8).
Gastrointestinální poruchy, jako je nauzea, zvracení a průjem, souvisí s dávkováním a mohou se vyskytnout zvláště při zahájení léčby a/nebo při zvýšení dávky (viz bod 4.8). Tyto nežádoucí účinky se vyskytují častěji u žen. Projevy dehydratace u pacientů v důsledku dlouhodobého zvracení nebo průjmu mohou být zvládnuty intravenózním podáním tekutin a snížením dávky nebo přerušením léčby, pokud jsou rozpoznány a léčeny včas. Dehydratace může mít závažné důsledky.
U pacientů s Alzheimerovou chorobou může dojít ke snížení tělesné hmotnosti. Snížení tělesné hmotnosti u těchto pacientů souvisí s léčbou inhibitory cholinesterázy včetně rivastigminu. Během léčby by měla být sledována tělesná hmotnost pacienta.
V případě silného zvracení spojeného s léčbou rivastigminem se musí vhodně upravit dávkování, jak je doporučeno v bodu 4.2. Některé případy silného zvracení byly spojeny s rupturou jícnu (viz bod 4.8). Takové případy se vyskytly zejména po zvýšení dávky nebo při podávání vysokých dávek rivastigminu.
Rivastigmin může vyvolat bradykardii, která představuje rizikový faktor pro výskyt torsade de pointes, převážně u pacientů s rizikovými faktory. Doporučuje se opatrnost u pacientů s vyšším rizikem vzniku torsade de pointes; například u pacientů s nekompenzovaným srdečním selháním, u pacientů, kteří nedávno prodělali infarkt myokardu, u pacientů s bradyarytmii, u pacientů, kteří mají predispozici k hypokalémii nebo hypomagnezémii, nebo kterým jsou současně podávány léčivé přípravky vyvolávající prodloužení QT intervalu a/nebo torsade de pointes (viz bod 4.5 a 4.8).
Při užívání rivastigminu je nutná zvýšená opatrnost u pacientů se syndromem nemocného sinu nebo s jinými poruchami srdečního převodu (sinoatriální blok, atrioventrikulární blokáda) (viz bod 4.8).
Rivastigmin může vyvolat zvýšení sekrece žaludeční kyseliny. Léčbě pacientů s aktivním žaludečním nebo duodenálním vředem nebo pacientů s predispozicí k těmto stavům by měla být věnována pozornost.
Inhibitory cholinesterázy by měly být předepisovány s opatrností u pacientů s anamnézou astmatu nebo obstrukční plicní nemoci.
Cholinomimetika mohou indukovat nebo vyvolat recidivu obstrukce močových cest a epileptické záchvaty. Při léčbě pacientů, kteří jsou predisponováni k těmto nemocem, se doporučuje opatrnost.
Použití rivastigminu u pacientů s vážnou demencí Alzheimerovy choroby nebo demencí spojenou s Parkinsonovou nemocí s jinými typy demence nebo jinými typy poruchy paměti (např. snížení rozpoznávacích funkcí, vyvolané věkem) nebylo sledováno a proto se použití u této populace pacientů nedoporučuje.
Podobně jako jiná cholinomimetika může rivastigmin vyvolat recidivu nebo indukovat extrapyramidové příznaky. Zhoršení (včetně bradykineze, dyskineze, abnormální chůze) a zvýšený výskyt nebo intenzita tremoru byly pozorovány u pacientů s demencí spojenou s Parkinsonovou chorobou (viz bod 4.8). Tyto příhody vedly v některých případech k přerušení podávání rivastigminu (např. přerušení léčby z důvodu tremoru 1,7% u skupiny s rivastigminem vs 0% s placebem). Kvůli těmto nežádoucím účinkům se doporučuje klinické sledování.
Zvláštní skupiny
Pacienti s klinicky signifikantní poruchou funkce ledvin nebo jater mohou mít větší výskyt nežádoucích účinků (viz bod 4.2 a 5.2). Dávkování s titrací musí být pečlivě sledováno v závislosti na individuální snášenlivosti. U pacientů s vážnou poruchou funkce jater nebyly klinické studie provedeny. Podávání přípravku Prometax je i u této populace pacientů možné, pečlivé sledování je nezbytné.
Pacienti s tělesnou hmotností nižší než 50 kg mohou mít více nežádoucích účinků a je u nich pravděpodobnější přerušení léčby z důvodu nežádoucích účinků.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Jako inhibitor cholinesterázy může rivastigmin během anestezie zvýšit účinky myorelaxancií sukcinylcholinového typu. Je doporučena obezřetnost při výběru anestetik. V případě potřeby může být zvážena úprava dávkování nebo dočasné pozastavení léčby.
Vzhledem ke svým farmakodynamickým účinkům a možným aditivním účinkům by rivastigmin neměl být podáván současně s jinými cholinomimetickými látkami. Rivastigmin může také ovlivňovat účinky anticholinergních léčivých přípravků (např. oxybutynin, tolterodin).
Aditivní účinky vedoucí k bradykardii (což může vést k synkopám) byly hlášeny při kombinovaném použití různých betablokátorů (včetně atenololu) s rivastigminem. U kardiovaskulárních betablokátorů se očekává, že budou spojeny s největším rizikem, ale dle dosavadních obdržených zpráv byly hlášeny i u pacientů užívajících jiné betablokátory. Proto je nutná opatrnost, pokud se rivastigmin podává v kombinaci s betablokátory, a také dalšími bradykardizujícími látkami (např. antiarytmika třídy III, antagonisté kalciových kanálů, glykosid digitalis, pilokarpin).
Vzhledem k tomu že bradykardie představuje rizikový faktor pro vznik torsades de pointes, kombinace rivastigminu s léčivými přípravky indukujícími torsades de pointes, jako jsou antipsychotika, tedy některé fenothiaziny (chlorpromazin, levomepromazin), benzamidy (sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, veraliprid), pimozid, haloperidol, droperidol, cisaprid, citalopram, difemanil, erythromycin i.v., halofantrin, mizolastin, methadon, pentamidin a moxifloxacin, je třeba podávat s opatrností a může být také nutné klinické sledování včetně (EKG).
Ve studiích u zdravých dobrovolníků nebyly pozorovány žádné farmakokinetické interakce mezi rivastigminem a digoxinem, warfarinem, diazepamem nebo fluoxetinem. Prodloužení protrombinového času, vyvolané warfarinem, není podáním rivastigminu ovlivněno. Při současném podávání digoxinu a rivastigminu nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky na převodní systém srdeční.
Ačkoli rivastigmin může inhibovat metabolismus jiných látek, zprostředkovaný butyrylcholinesterázou, jeví se metabolické interakce s jinými léčivými přípravky podle způsobu metabolismu rivastigminu jako nepravděpodobné.
U zvířat rivastigmin a/nebo metabolity přecházejí přes placentu. Není známo, zda k tomu dochází i u lidí. Nejsou k dispozici klinické údaje o podávání během těhotenství.. V peri-/postnatálních studiích na potkanech bylo pozorováno prodloužení gestační doby. Rivastigmin by neměl být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně nutné.
Kojení
U zvířat se rivastigmin vylučuje do mléka. Není známo, zda se rivastigmin vylučuje do mateřského mléka. Proto by ženy užívající rivastigmin neměly kojit.
Fertilita
U potkanů nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky rivastigminu na plodnost ani reprodukční schopnost (viz bod 5.3). Účinky rivastigminu na lidskou fertilitu nejsou známy.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Alzheimerova choroba může způsobit postupné zhoršování schopnosti řídit, nebo ohrozit schopnost obsluhovat stroje. Kromě toho může rivastigmin vyvolat závratě a ospalost, zvláště při zahájení léčby nebo zvýšení dávky. Následkem je malý nebo mírný vliv rivastigminu na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Proto by schopnost řídit nebo obsluhovat složité stroje u pacientů s demencí, užívajících rivastigmin, měla být pravidelně vyhodnocována ošetřujícím lékařem.
4.8 Nežádoucí účinky
Shrnutí bezpečnostního profilu
Nejčastěji popisovanými nežádoucími účinky (adverse reactions - ADR) jsou gastrointestinální poruchy zahrnující nauzeu (38%) a zvracení (23%), které se objevují zvláště během titrace dávky.
V klinických studiích byly ženy citlivější k výskytu gastrointestinálních nežádoucích účinků a úbytku tělesné hmotnosti než muži.
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky v tabulce 1 a tabulce 2 jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů databáze MedDRA a četnosti výskytu. Četnost výskytu je definována s použitím následující konvence: velmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1 000 až <1/100); vzácné (>1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Následující nežádoucí účinky, uvedené v tabulce 1, byly shromážděny u pacientů s Alzheimerovou demencí léčených Prometaxem.
Tabulka 1
|
Infekce a infestace Velmi vzácné |
Infekce močových cest |
|
Poruchy metabolismu a výživy | |
|
Velmi časté | |
|
Časté |
Snížená chuť k jídlu |
|
Není známo |
Dehydratace |
|
Psychiatrické poruchy Časté Časté Časté Časté Méně časté Méně časté Velmi vzácné Není známo |
Noční můry Neklid Úzkost Agresivita, neklid |
|
Poruchy nervového systému Velmi časté Časté Časté Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné |
Závratě Bolest hlavy Ospalost Třes Synkopa Epileptické záchvaty Extrapyramidové příznaky (včetně zhoršení Parkinsonovy choroby) |
|
Srdeční poruchy Vzácné Velmi vzácné Není známo |
Angina pectoris Srdeční arytmie (např. bradykardie, atrioventrikulární blokáda, fibrilace síní a tachykardie) Sick sinus syndrom |
|
Cévní poruchy Velmi vzácné |
Hypertenze |
|
Gastrointestinální poruchy Velmi časté Velmi časté Velmi časté Časté Vzácné Velmi vzácné Velmi vzácné Není známo |
Bolest břicha a dyspepsie Žaludeční a duodenální vředy Gastrointestinální krvácení Pankreatitida Několik případů silného zvracení spojeného s rupturou jícnu (viz bod 4.4) |
|
Poruchy jater a žlučových cest Méně časté Není známo |
Zvýšení jaterních testů Hepatitida |
|
Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté Vzácné Není známo |
Hyperhydróza Svědění, alergická dermatitida (diseminovaná) |
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté Únava a astenie
|
Časté | |
|
Méně časté |
Pády |
|
Vyšetření Časté |
Snížení tělesné hmotnosti |
Následující další nežádoucí účinky byly zaznamenány v souvislosti s Prometaxem transdermálními náplastmi: delirium, horečka, snížená chuť k jídlu, inkontinence moči (časté), psychomotorická hyperaktivita (méně časté), erytém, kopřivka, pochýře, alergická dermatitida (není známo).
V tabulce 2 j sou uvedeny nežádoucí účinky hlášené v průběhu klinických studiích u pacientů s demencí spojenou s Parkinsonovou nemocí, kteří byli léčeni Prometaxem ve formě tobolek.
Tabulka 2
|
Poruchy metabolismu a výživy Časté Časté |
Snížená chuť k jídlu Dehydratace |
|
Psychiatrické poruchy | |
|
Časté | |
|
Časté |
Úzkost |
|
Časté |
Neklid |
|
Časté |
Halucinace, vizuální |
|
Časté | |
|
Není známo | |
|
Poruchy nervového systému | |
|
Velmi časté | |
|
Časté |
Závratě |
|
Časté |
Ospalost |
|
Časté | |
|
Časté |
Parkinsonova choroba (zhoršení) |
|
Časté |
Bradykineze |
|
Časté |
Dyskineze |
|
Časté |
Hypokineze |
|
Časté |
Rigidita ozubeného kola |
|
Méně časté |
Dystonie |
|
Srdeční poruchy | |
|
Časté |
Bradykardie |
|
Méně časté |
Fibrilace síní |
|
Méně časté |
Atrioventrikulární blokáda |
|
Není známo |
Sick sinus syndrom |
|
Cévní poruchy | |
|
Časté |
Hypertenze |
|
Méně časté | |
|
Gastrointestinální poruchy | |
|
Velmi časté | |
|
Velmi časté | |
|
Časté | |
|
Časté | |
|
Časté |
Zvýšené vylučování slin |
|
Poruchy jater a žlučových cest | |
|
Není známo |
Hepatitida |
|
Poruchy kůže a podkožní tkáně | |
|
Časté |
Hyperhydróza |
|
Není známo |
Alergická dermatitida (diseminovaná) |
|
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | |
|
Velmi časté |
Pády |
|
Časté |
Únava a astenie |
|
Časté |
Poruchy chůze |
|
Časté |
Parkinsonská chůze |
Následující další nežádoucí účinek byl pozorován ve studii u pacientů s demencí u Parkinsonovy choroby léčených Prometax transdermálními náplastmi: neklid (časté).
V tabulce 3 j sou uvedeny počty a procentuální podíl pacientů ze specifické 24týdenní klinické studie s Prometaxem, u pacientů s demencí spojenou s Parkinsonovou nemocí, s předem stanovenými nežádoucími účinky, které mohou reflektovat zhoršení příznaků Parkinsonovy nemoci.
Tabulka 3
|
Předefinované nežádoucí účinky, které mohou reflektovat zhoršení příznaků Parkinsonovy choroby u pacientů s demencí spojenou s Parkinsonovou chorobou |
Prometax n (%) |
Placebo n (%) |
|
Celkový počet pacientů ve studii |
362 (100) |
179 (100) |
|
Celkový počet pacientů s predefinovanými NÚ |
99 (27,3) |
28 (15,6) |
|
37 (10,2) |
7 (3,9) | |
|
Pád |
21 (5,8) |
11 (6,1) |
|
Parkinsonova choroba (zhoršení) |
12 (3,3) |
2 (1,1) |
|
Zvýšené vylučování slin |
5 (1,4) |
0 |
|
Dyskineze |
5 (1,4) |
1 (0,6) |
|
Parkinsonismus |
8 (2,2) |
1 (0,6) |
|
Hypokineze |
1 (0,3) |
0 |
|
Porucha hybnosti |
1 (0,3) |
0 |
|
Bradykineze |
9 (2,5) |
3 (1,7) |
|
Dystonie |
3 (0,8) |
1 (0,6) |
|
Abnormální chůze |
5 (1,4) |
0 |
|
Svalová rigidita |
1 (0,3) |
0 |
|
Porucha rovnováhy |
3 (0,8) |
2 (1,1) |
|
Muskuloskeletální ztuhlost |
3 (0,8) |
0 |
|
Ztuhlost |
1 (0,3) |
0 |
|
Motorická dysfunkce |
1 (0,3) |
0 |
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
4.9 Předávkování
Příznaky
Většina případů náhodného předávkování nebyla spojena s žádnými klinickými známkami nebo příznaky a téměř všichni pacienti se rozhodli pokračovat v léčbě rivastigminem 24 hodin po předávkování.
Byla hlášena cholinergní toxicita s muskarinovými symptomy, které jsou pozorovány při mírné otravě, jako jsou mióza, návaly horka, poruchy trávení včetně bolesti břicha, nauzey, zvracení a průjmu, bradykardie, bronchospasmus a zvýšená bronchiální sekrece, nadměrné pocení, mimovolní močení a/nebo defekace, slzení, hypotenze a zvýšená tvorba slin.
V závažnějších případech mohou nikotinové účinky vytvářet svalovou slabost, fascikulace, křeče a respirační zástavu s možnými fatálními důsledky.
Po uvedení na trh se vyskytly případy závratě, tremoru, bolesti hlavy, somnolence, stavu zmatenosti, hypertenze, halucinací a malátnosti.
Léčba
Jelikož plazmatický poločas rivastigminu je přibližně 1 hodina a délka trvání inhibice acetylcholinesterázy je kolem 9 hodin, doporučuje se, aby v případě asymptomatického předávkování nebyla následujících 24 hodin podána žádná další dávka rivastigminu. Při předávkování doprovázeném závažnou nauzeou a zvracením by se mělo zvážit podání antiemetik. Symptomatická léčba dalších nežádoucích účinků by se měla provádět podle potřeby.
V případě těžkého předávkování lze použít atropin. Doporučuje se úvodní dávka atropinsulfátu 0,03 mg/kg, podaná intravenózně, s následnými dávkami podle klinické odpovědi. Použití skopolaminu jako antidota se nedoporučuje.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: psychoanaleptika, anticholinesterázy, ATC kód: N06DA03
Rivastigmin je inhibitor acetyl- a butyrylcholinesterázy karbamátového typu, který usnadňuje cholinergní přenos tím, že zpomaluje odbourávání acetylcholinu uvolněného funkčně intaktními cholinergními neurony. Rivastigmin může proto zlepšovat poruchy kognitivních funkcí, které jsou u demence spojené s Alzheimerovou chorobou a Parkinsonovou chorobou způsobeny deficitem cholinergního přenosu.
Rivastigmin se kovalentně váže na svůj cílový enzym, se kterým tvoří komplex, čímž tento enzym dočasně inaktivuje. U zdravých mladých mužů snižuje během první 1,5 hodiny po podání perorální dávky 3 mg rivastigminu aktivitu acetylcholinesterázy (AchE) v mozkomíšním moku (CSF) přibližně o 40%. Aktivita enzymu se navrací k výchozí hodnotě přibližně za 9 hodin po dosažení maximálního inhibičního účinku. U pacientů s Alzheimerovou chorobou byla inhibice acetylcholinesterázy v mozkomíšním moku, vyvolaná rivastigminem, závislá na dávce, a to až do 6 mg podávaných dvakrát denně, což byla nejvyšší testovaná dávka. Inhibice aktivity butyrylcholinesterázy v mozkomíšním moku byla u 14 pacientů s Alzheimerovou chorobou, léčených rivastigminem, podobná inhibici acetylcholinesterázy.
Klinické studie u Alzheimerovy choroby
Účinnost rivastigminu byla stanovena při použití tří nezávislých hodnotících testů (škál) pro jednotlivé oblasti, které byly během 6 měsíců hodnoceny v pravidelných intervalech. Patří sem ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale - Cognitive subscale, měření rozpoznávání, založené na výkonu), CIBIC-Plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, celkové hodnocení pacienta lékařem při zohlednění názoru ošetřovatele) a PDS (Progressive Deterioration Scale, hodnocení činností každodenního života, provedené ošetřovatelem, zahrnující osobní hygienu, jídlo, oblékání, domácí práce, jako je nakupování, zachování schopnosti orientovat se v okolí a zapojení se do činností souvisících s penězi, atd.).
Pacienti ve studii měli MMSE (Mini-Mental State Examination) skóre 10-24.
Výsledky dosažené u pacientů klinicky reagujících na léčbu byly shrnuty ze dvou studií hodnotících flexibilní dávky z celkem tří hlavních multicentrických studií trvajících 26 týdnů, provedených u pacientů s mírnou až středně těžkou Alzheimerovou demencí. Tyto výsledky jsou uvedeny níže v tabulce 4. Klinicky relevantní zlepšení v těchto studiích bylo definováno jako zlepšení nejméně o 4 body v porovnání s dřívějším stavem na ADAS-Cog, zlepšení na CIBIC-Plus, nebo nejméně 10% zlepšení na PDS.
Kromě toho je v téže tabulce uvedena post-hoc definice odpovědi. Sekundární definice klinické odpovědi na léčbu vyžadovala nejméně 4bodové zlepšení na ADAS-Cog, žádné zhoršení na CIBIC-Plus a žádné zhoršení na PDS. Průměrná aktuální denní dávka u pacientů odpovídajících na léčbu ve skupině léčené dávkou 6-12 mg denně, kteří odpovídají této definici, byla 9,3 mg. Je důležité poznamenat, že škály používané v této indikaci se liší a přímé srovnání výsledků dosažených různými terapeutickými přípravky není platné.
Tabulka 4
|
Pacienti s klinicky si |
gnifikantní odpovědí (%) | |||
|
Úmysl léčit (intent to treat) |
Započítané pos |
ední pozorování | ||
|
Měřítko odpovědi |
Rivastigmin 6-12 mg N=473 |
Placebo N=472 |
Rivastigmin 6-12 mg N=379 |
Placebo N=444 |
|
ADAS-Cog: zlepšení nejméně o 4 body |
21*** |
12 |
25*** |
12 |
|
CIBIC-Plus: zlepšení |
29*** |
18 |
32*** |
19 |
|
PDS: zlepšení nejméně o 10% |
26*** |
17 |
30*** |
18 |
|
Nejméně 4bodové zlepšení na ADAS-Cog bez zhoršení na CIBIC-Plus a na PDS |
10* |
6 |
12** |
6 |
* p<0,05; ** p<0,01; *** p<0,001
Klinické studie u demence spojené s Parkinsonovou chorobou
Účinnost rivastigminu u demence spojené s Parkinsonovou chorobou byla prokázána ve 24týdenní multicentrické dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii a ve 24týdenní otevřené prodloužené fázi. Pacienti zařazení do této studie měli MMSE (Mini-Mental State Examination) skóre 10-24. Účinnost byla stanovena užitím dvou nezávislých hodnotících testů (škál), které byly během 6 měsíců hodnoceny v pravidelných intervalech, jak je níže znázorněno v tabulce 5: ADAS-Cog, měření rozpoznávání a souhrnné měření ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change).
Tabulka 5
|
Demence spojená s Parkinsonovou chorobou |
ADAS-Cog Prometax |
ADAS-Cog Placebo |
ADCS-CGIC Prometax |
ADCS- CGIC Placebo |
|
ITT + RDO populace |
(n=329) |
(n=161) |
(n=329) |
(n=165) |
|
Průměrná výchozí hodnota ± SD |
23,8 ± 10,2 |
24,3 ± 10,5 |
n/a |
n/a |
|
Průměrná změna po 24 týdnech ± SD |
2,1 ± 8,2 |
-0,7 ± 7,5 |
3,8 ± 1,4 |
4,3 ± 1,5 |
|
Upravený léčebný rozdíl |
2,88* |
n/a | ||
|
p-hodnota versus placebo |
<0,001' |
0,0072 | ||
2 Průměrné údaje uvedené pro zjednodušení, analýza kategorií provedená prostřednictvím van Elterenova testu
|
ITT - LOCF populace |
(n=287) |
(n=154) |
(n=289) |
(n=158) |
|
Průměrná výchozí hodnota |
24,0 ± 10,3 |
24,5 ± 10,6 |
n/a |
n/a |
|
± SD | ||||
|
Průměrná změna po |
2,5 ± 8,4 |
-0,8 ± 7,5 |
3,7 ± 1,4 |
4,3 ± 1,5 |
|
24 týdnech ± SD | ||||
|
Upravený léčebný rozdíl |
3,54* |
n/a | ||
|
p-hodnota versus placebo |
<0,0011 |
<0,0012 | ||
|
1 Podle ANCOVA s léčbou a zemí jako faktory a výchozí hoc Pozitivní změna signalizující zlepšení. |
nota ADAS-Cog jako kovariance | |||
ITT: všichni pacienti zařazení do studie (Intent-To-Treat); RDO: vysledovaní pacienti, kteří ukončili účast ve studii (Retrieved Drop Outs); LOCF: pacienti, u kterých bylo provedeno poslední sledování (Last Observation Carried Forward)
Ačkoliv byl léčebný účinek prokázán v celé sledované populaci, údaje naznačovaly, že výraznější léčebný účinek ve srovnání s placebem byl pozorován ve skupině pacientů s mírnou demencí spojenou s Parkinsonovou chorobou. Podobně výraznější léčebný účinek byl pozorován u těch pacientů, kteří měli vizuální halucinace (viz tabulka 6).
Tabulka 6
|
Demence spojená s Parkinsonovou chorobou |
ADAS-Cog Prometax |
ADAS-Cog Placebo |
ADAS-Cog Prometax |
ADAS-Cog Placebo |
|
Pacienti s vizuálními halucinacemi |
Pacienti bez vizuálních halucinací | |||
|
ITT + RDO populace |
(n=107) |
(n=60) |
(n=220) |
(n=101) |
|
Průměrná výchozí hodnota ± SD |
25,4 ± 9,9 |
27,4 ± 10,4 |
23,1 ± 10,4 |
22,5 ± 10,1 |
|
Průměrná změna po 24 týdnech ± SD |
1,0 ± 9,2 |
-2,1 ± 8,3 |
2,6 ± 7,6 |
0,1 ± 6,9 |
|
Upravený léčebný rozdíl |
4,27‘ |
2,09‘ | ||
|
p-hodnota versus placebo |
0,0021 |
0,015' | ||
|
Pacienti se středně závažnou demencí (MMSE 10-17) |
Pacienti s mírnou demencí (MMSE 18-24) | |||
|
ITT + RDO population |
(n=87) |
(n=44) |
(n=237) |
(n=115) |
|
Průměrná výchozí hodnota ± SD |
32,6 ± 10,4 |
33,7 ± 10,3 |
20,6 ± 7,9 |
20,7 ± 7,9 |
|
Průměrná změna po 24 týdnech ± SD |
2,6 ± 9,4 |
-1,8 ± 7,2 |
1,9 ± 7,7 |
-0,2 ± 7,5 |
|
Upravený léčebný rozdíl |
4,73‘ |
2,14 |
1 | |
|
p-hodnota versus placebo |
0,0021 |
0,0101 | ||
|
1 Podle ANCOVA s léčbou a zemí jako faktory a výchozí hoc |
nota ADAS-Cog jako kovariance | |||
Pozitivní změna signalizující zlepšení.
ITT: všichni pacienti zařazení do studie (Intent-To-Treat); RDO: vysledovaní pacienti, kteří ukončili účast ve studii (Retrieved Drop Outs)
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Prometax u všech podskupin pediatrické populace v léčbě Alzheimerovy demence a v léčbě demence u pacientů s idiopatickou Parkinsonovou chorobou (informace o použití u dětí viz bod 4.2).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Rivastigmin je rychle a úplně absorbován. Maximální plazmatické koncentrace jsou dosaženy přibližně za 1 hodinu. Následkem interakce rivastigminu s cílovým enzymem je zvýšení biologické dostupnosti asi 1,5krát větší, než by se očekávalo ze zvýšení dávky. Absolutní biologická dostupnost po dávce 3 mg je asi 36%±13%. Podání rivastigminu s jídlem zpomaluje absorpci (tmax) o 90 minut a snižuje Cmax a zvyšuje AUC přibližně o 30%.
Distribuce
Vazba rivastigminu na bílkoviny je přibližně 40%. Snadno přechází hematoencefalickou bariérou a jeho distribuční objem se pohybuje v rozmezí 1,8 až 2,7 l/kg.
Biotransformace
Rivastigmin je rychle a rozsáhle metabolizován (plazmatický poločas je přibližně 1 hodina), primárně hydrolýzou prostřednictvím cholinesterázy na dekarbamylovaný metabolit. In vitro tento metabolit jen minimálně inhibuje acetylcholinesterázu (<10%).
Na základě studie in vitro se neočekává žádná farmakokinetická interakce s léčivými přípravky, které jsou metabolizovány těmito izoenzymy cytochromů: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19, nebo CYP2B6. Na základě důkazů studií na zvířatech se hlavní izoenzymy cytochrómu P450 podílejí na metabolismu rivastigminu jen minimálně. Celková plazmatická clearance rivastigminu byla po intravenózní dávce 0,2 mg přibližně 130 l/h a po intravenózní dávce 2,7 mg se snížila na 70 l/h.
Eliminace
Nezměněný rivastigmin se v moči nenachází; vylučování metabolitů močí představuje hlavní cestu eliminace. Po podání 14C-rivastigminu byla renální eliminace rychlá a v podstatě úplná (>90%) během 24 hodin. Méně než 1% podané dávky se vyloučí stolicí. U pacientů s Alzheimerovou chorobou nedochází k akumulaci rivastigminu nebo jeho dekarbamylovaného metabolitu.
Populační farmakokinetická analýza ukázala, že užívání nikotinu zvyšuje perorální clearance rivastigminu o 23% u pacientů s Alzheimerovou chorobou (n = 75 kuřáků a 549 nekuřáků) po dávkách rivastigminu v perorálních tobolkách až do 12 mg/den.
Starší lidé
Ačkoli je biologická dostupnost rivastigminu ve srovnání s mladými zdravými dobrovolníky větší u starších lidí, studie u pacientů s Alzheimerovou chorobou ve věku 50 až 92 let neprokázaly žádnou změnu biologické dostupnosti v souvislosti s věkem.
Porucha funkce jater
Ve srovnání se zdravými subjekty byla u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater Cmax rivastigminu přibližně o 60% vyšší a AUC rivastigminu více než dvakrát vyšší.
Porucha funkce ledvin
Cmax a AUC rivastigminu byly u pacientů se středně závažnou poruchou funkce ledvin více než dvakrát vyšší ve srovnání se zdravými subjekty; u pacientů se vážnou poruchou funkce ledvin však nedošlo ke změnám Cmax a AUC rivastigminu.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Studie sledující opakovanou toxicitu na potkanech, myších a psech odhalily pouze účinky souvisící s nadměrným farmakologickým účinkem. Nebyla pozorována žádná orgánová toxicita. Vzhledem k citlivosti použitých zvířecích modelů nebylo dosaženo žádné hranice toxicity, která by byla adekvátní použití tohoto léku u lidí.
Ve standardních in vitro a in vivo testech nepůsobil rivastigmin mutagenně kromě testu chromozomální aberace na lidských periferních lymfocytech v dávce 104krát vyšší, než je maximální klinická expozice. Při in vivo podmínkách byl mikronukleární test negativní. Hlavní metabolit NAP226-90 také neprokázal genotoxický potenciál.
Ve studiích na myších a potkanech nebyly zjištěny žádné známky karcinogenity v maximální tolerované dávce, ačkoli expozice rivastigminu a jeho metabolitům byla nižší než expozice u člověka. Při porovnání na plochu tělesného povrchu odpovídá expozice rivastigminu a jeho metabolitům přibližně maximální doporučené dávce u člověka 12 mg/den, avšak při srovnání s maximální dávkou u člověka bylo u zvířat dosaženo přibližně 6násobku této dávky.
U zvířat prostupuje rivastigmin placentou a je vylučován do mléka. Po perorálním podání březím samicím potkanů a králíků nebyl prokázán teratogenní účinek rivastigminu. Ve studiích s perorálním podáním se samci a samicemi potkanů nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky rivastigminu na plodnost nebo reprodukční schopnost u rodičovské generace, nebo u potomstva.
Ve studiích zaměřených na králíky byl zjištěn potenciál rivastigminu k mírnému podráždění očí/sliznice.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Želatina
Magnesium-stearát Hypromelosa Mikrokrystalická celulosa Koloidní bezvodý oxid křemičitý Žlutý oxid železitý (E172)
Červený oxid železitý (E172)
Oxid titaničitý (E171)
Šelak
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
5 let
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 30°C.
6.5 Druh obalu a obsah balení
- Blistr - průhledná PVC nosná část s modrou krycí fólií, obsahující 14 tobolek. Každá krabička obsahuje 28, 56 nebo 112 tobolek.
- HDPE lahvička zapečetěná uzavřená plastovým uzávěrem. Každá lahvička obsahuje 250 tobolek.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Žádné zvláštní požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Velká Británie
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
EU/1/98/092/004-6
EU/1/98/092/015
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 4. prosince 1998
Datum posledního prodloužení registrace: 4. prosince 2008
10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Prometax 4,5 mg tvrdé tobolky
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tobolka obsahuje rivastigmini hydrogenotartras, což odpovídá rivastigminum 4,5 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Tvrdé tobolky
Tobolka s červenou vrchní i spodní částí, obsahující téměř bílý až nažloutlý prášek, s bílým potiskem „ENA 713 4,5 mg“ na spodní části.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Symptomatická léčba mírné až středně závažné Alzheimerovy demence.
Symptomatická léčba mírné až středně závažné demence u pacientů s idiopatickou Parkinsonovou chorobou.
4.2 Dávkování a způsob podání
Léčba by měla být zahájena a vedena lékařem, který má zkušenosti v diagnostice a léčbě Alzheimerovy demence nebo demence spojené s Parkinsonovou nemocí. Diagnóza by měla být provedena podle současně platných směrnic. Léčba rivastigminem by měla být zahájena pouze v případě, pokud je k dispozici pečovatel(ka), který/á bude pravidelně sledovat, zda pacient léčivý přípravek užívá.
Dávkování
Rivastigmin by měl být podáván dvakrát denně s ranním a večerním jídlem. Tobolky se polykají celé.
Úvodní dávka
1,5 mg dvakrát denně.
Titrace dávky
Počáteční dávka je 1,5 mg dvakrát denně. Pokud je tato dávka dobře tolerována nejméně po dobu dvou týdnů léčby, může být zvýšena na 3 mg dvakrát denně. Následná zvýšení na 4,5 mg a poté na 6 mg dvakrát denně by měla být také založena na dobré toleranci současně užívané dávky a mohou být zvažována až minimálně po dvou týdnech léčby na této dávkovací hladině.
Pokud se v průběhu léčby objeví nežádoucí účinky (např. nauzea, zvracení, bolest břicha nebo ztráta chuti k jídlu) snížení tělesné hmotnosti nebo zhoršení extrapyramidových příznaků (např. třes) u pacientů s demencí spojenou s Parkinsonovou chorobou, tyto mohou ustoupit po vynechání jedné nebo více dávek. Pokud nežádoucí účinky přetrvávají, měla by být denní dávka dočasně snížena na předchozí dobře tolerovanou dávku nebo by měla být léčba přerušena.
Udržovací dávka
Účinná dávka je 3 až 6 mg dvakrát denně; pro dosažení maximální terapeutické odpovědi by měla být u pacientů udržována nejvyšší dobře tolerovaná dávka. Doporučená maximální denní dávka je 6 mg dvakrát denně.
Udržovací léčba může pokračovat, dokud existuje terapeutický přínos pro pacienta. Klinický přínos rivastigminu by měl být proto pravidelně přehodnocován zvláště u pacientů, kteří jsou léčeni dávkami nižšími než 3 mg dvakrát denně. Léčba by měla být přerušena, pokud po 3 měsících léčby udržovací dávkou není příznivě upraven pokles příznaků demence. Pokud již dále není přítomen terapeutický účinek, mělo by také být zváženo ukončení léčby.
Individuální odpověď na rivastigmin není možno předvídat. Nicméně výraznější účinek léčby byl pozorován u pacientů s Parkinsonovou chorobou s příznaky středně závažné demence. Podobně větší účinek byl pozorován u pacientů s Parkinsonovou chorobou, kteří trpěli vizuálními halucinacemi (viz bod 5.1).
Terapeutický účinek nebyl ve studiích kontrolovaných placebem sledován déle než 6 měsíců.
Znovu zahájení léčby
Pokud je léčba přerušena na více než tři dny, měla by být znovu zahájena dávkou 1,5 mg dvakrát denně. Titrace dávky by měla být provedena stejným způsobem, jaký je popsán výše.
Porucha funkce ledvin a jater
U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin nebo jater není úprava dávky nutná. Vzhledem ke zvýšené expozici u této populace by však u těchto pacientů měla být přísně dodržována individuální úprava dávkování s titrací dávky v závislosti na individuální toleranci, neboť pacienti s klinicky signifikantní poruchou funkce ledvin nebo jater mohou mít v závislosti na dávce větší výskyt nežádoucích účinků. U pacientů s vážnou poruchou funkce jater nebyly klinické studie provedeny, ale Prometax tvrdé tobolky mohou být u této populace pacientů používány za předpokladu provádění pečlivého monitorování (viz body 4.4 a 5.2).
Pediatrická populace
Neexistuje žádné relevantní použití Prometaxu u pediatrické populace při léčbě Alzheimerovy demence.
4.3 Kontraindikace
Tento léčivý přípravek je kontraindikován u pacientů se známou hypersenzitivitou na léčivou látku rivastigmin, jiné deriváty karbamátu nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Předchozí reakce v místě aplikace rivastigminu transdermálních náplastí připomínající alergickou kontaktní dermatitidu (viz bod 4.4).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Výskyt a závažnost nežádoucích účinků se obecně zvyšují při vyšších dávkách. Pokud je léčba přerušena na více než tři dny, měla by být znovu zahájena dávkou 1,5 mg dvakrát denně, aby byla snížena možnost výskytu nežádoucích reakcí (např. zvracení).
U rivastigminu ve formě náplastí se můžou objevit reakce v místě aplikace, které jsou obvykle mírné až střední intenzity. Tyto reakce nejsou samy o sobě známkou senzibilizace. Nicméně podávání rivastigminu ve formě náplastí může vést k alergické kontaktní dermatitidě.
Za alergická kontatkní dermatitidu by měla být považována reakce v místě aplikace, která je rozšířená za hranici náplasti pokud je zřejmá intenzivnější místní reakce (např. zvýšený erytém, edém, papuly, puchýřky) a pokud se příznaky výrazně nezlepší do 48 hodin po odstranění náplasti. V těchto případech by měla být léčba přerušena (viz bod 4.3).
Pacienti, u kterých se objeví reakce v místě aplikace připomínající alergickou kontaktní dermatitidu po podání rivastigminu ve formě náplastí a kteří stále vyžadují léčbu rivastigminem, by měli být převedeni na perorální léčbu rivastigminem pouze po negativním alergickém testování a pod přísným lékařským dohledem. Je možné, že někteří pacienti citliví na rivastigmin ve formě náplastí nemusí být schopni užívat rivastigmin v jakékoliv formě.
Vzácně byly z postmarketingových sledování hlášeny případy pacientů, u kterých došlo k alergické dermatitidě (diseminované) po podání rivastigminu bez ohledu na způsob podání (perorální, transdermální). V těchto případech by měla být léčba přerušena (viz bod 4.3).
Pacienti a pečovatelé by měli být v souladu s tímto poučením.
Titrace dávky: Krátce po zvýšení dávky byly pozorovány nežádoucí účinky (např. hypertenze a halucinace u pacientů s Alzheimerovou demencí a zhoršení extrapyramidových symptomů, zejména třes, u pacientů s demencí spojenou s Parkinsonovou chorobou). Tyto nežádoucí účinky mohou reagovat na snížení dávky. V ostatních případech byla léčba Prometaxem zastavena (viz bod 4.8).
Gastrointestinální poruchy, jako je nauzea, zvracení a průjem, souvisí s dávkováním a mohou se vyskytnout zvláště při zahájení léčby a/nebo při zvýšení dávky (viz bod 4.8). Tyto nežádoucí účinky se vyskytují častěji u žen. Projevy dehydratace u pacientů v důsledku dlouhodobého zvracení nebo průjmu mohou být zvládnuty intravenózním podáním tekutin a snížením dávky nebo přerušením léčby, pokud jsou rozpoznány a léčeny včas. Dehydratace může mít závažné důsledky.
U pacientů s Alzheimerovou chorobou může dojít ke snížení tělesné hmotnosti. Snížení tělesné hmotnosti u těchto pacientů souvisí s léčbou inhibitory cholinesterázy včetně rivastigminu. Během léčby by měla být sledována tělesná hmotnost pacienta.
V případě silného zvracení spojeného s léčbou rivastigminem se musí vhodně upravit dávkování, jak je doporučeno v bodu 4.2. Některé případy silného zvracení byly spojeny s rupturou jícnu (viz bod 4.8). Takové případy se vyskytly zejména po zvýšení dávky nebo při podávání vysokých dávek rivastigminu.
Rivastigmin může vyvolat bradykardii, která představuje rizikový faktor pro výskyt torsade de pointes, převážně u pacientů s rizikovými faktory. Doporučuje se opatrnost u pacientů s vyšším rizikem vzniku torsade de pointes; například u pacientů s nekompenzovaným srdečním selháním, u pacientů, kteří nedávno prodělali infarkt myokardu, u pacientů s bradyarytmii, u pacientů, kteří mají predispozici k hypokalémii nebo hypomagnezémii, nebo kterým jsou současně podávány léčivé přípravky vyvolávající prodloužení QT intervalu a/nebo torsade de pointes (viz bod 4.5 a 4.8).
Při užívání rivastigminu je nutná zvýšená opatrnost u pacientů se syndromem nemocného sinu nebo s jinými poruchami srdečního převodu (sinoatriální blok, atrioventrikulární blokáda) (viz bod 4.8).
Rivastigmin může vyvolat zvýšení sekrece žaludeční kyseliny. Léčbě pacientů s aktivním žaludečním nebo duodenálním vředem nebo pacientů s predispozicí k těmto stavům by měla být věnována pozornost.
Inhibitory cholinesterázy by měly být předepisovány s opatrností u pacientů s anamnézou astmatu nebo obstrukční plicní nemoci.
Cholinomimetika mohou indukovat nebo vyvolat recidivu obstrukce močových cest a epileptické záchvaty. Při léčbě pacientů, kteří jsou predisponováni k těmto nemocem, se doporučuje opatrnost.
Použití rivastigminu u pacientů s vážnou demencí Alzheimerovy choroby nebo demencí spojenou s Parkinsonovou nemocí s jinými typy demence nebo jinými typy poruchy paměti (např. snížení rozpoznávacích funkcí, vyvolané věkem) nebylo sledováno a proto se použití u této populace pacientů nedoporučuje.
Podobně jako jiná cholinomimetika může rivastigmin vyvolat recidivu nebo indukovat extrapyramidové příznaky. Zhoršení (včetně bradykineze, dyskineze, abnormální chůze) a zvýšený výskyt nebo intenzita tremoru byly pozorovány u pacientů s demencí spojenou s Parkinsonovou chorobou (viz bod 4.8). Tyto příhody vedly v některých případech k přerušení podávání rivastigminu (např. přerušení léčby z důvodu tremoru 1,7% u skupiny s rivastigminem vs 0% s placebem). Kvůli těmto nežádoucím účinkům se doporučuje klinické sledování.
Zvláštní skupiny
Pacienti s klinicky signifikantní poruchou funkce ledvin nebo jater mohou mít větší výskyt nežádoucích účinků (viz bod 4.2 a 5.2). Dávkování s titrací musí být pečlivě sledováno v závislosti na individuální snášenlivosti. U pacientů s vážnou poruchou funkce jater nebyly klinické studie provedeny. Podávání přípravku Prometax je i u této populace pacientů možné, pečlivé sledování je nezbytné.
Pacienti s tělesnou hmotností nižší než 50 kg mohou mít více nežádoucích účinků a je u nich pravděpodobnější přerušení léčby z důvodu nežádoucích účinků.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Jako inhibitor cholinesterázy může rivastigmin během anestezie zvýšit účinky myorelaxancií sukcinylcholinového typu. Je doporučena obezřetnost při výběru anestetik. V případě potřeby může být zvážena úprava dávkování nebo dočasné pozastavení léčby.
Vzhledem ke svým farmakodynamickým účinkům a možným aditivním účinkům by rivastigmin neměl být podáván současně s jinými cholinomimetickými látkami. Rivastigmin může také ovlivňovat účinky anticholinergních léčivých přípravků (např. oxybutynin, tolterodin).
Aditivní účinky vedoucí k bradykardii (což může vést k synkopám) byly hlášeny při kombinovaném použití různých betablokátorů (včetně atenololu) s rivastigminem. U kardiovaskulárních betablokátorů se očekává, že budou spojeny s největším rizikem, ale dle dosavadních obdržených zpráv byly hlášeny i u pacientů užívajících jiné betablokátory. Proto je nutná opatrnost, pokud se rivastigmin podává v kombinaci s betablokátory, a také dalšími bradykardizujícími látkami (např. antiarytmika třídy III, antagonisté kalciových kanálů, glykosid digitalis, pilokarpin).
Vzhledem k tomu že bradykardie představuje rizikový faktor pro vznik torsades de pointes, kombinace rivastigminu s léčivými přípravky indukujícími torsades de pointes, jako jsou antipsychotika, tedy některé fenothiaziny (chlorpromazin, levomepromazin), benzamidy (sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, veraliprid), pimozid, haloperidol, droperidol, cisaprid, citalopram, difemanil, erythromycin i.v., halofantrin, mizolastin, methadon, pentamidin a moxifloxacin, je třeba podávat s opatrností a může být také nutné klinické sledování včetně (EKG).
Ve studiích u zdravých dobrovolníků nebyly pozorovány žádné farmakokinetické interakce mezi rivastigminem a digoxinem, warfarinem, diazepamem nebo fluoxetinem. Prodloužení protrombinového času, vyvolané warfarinem, není podáním rivastigminu ovlivněno. Při současném podávání digoxinu a rivastigminu nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky na převodní systém srdeční.
Ačkoli rivastigmin může inhibovat metabolismus jiných látek, zprostředkovaný butyrylcholinesterázou, jeví se metabolické interakce s jinými léčivými přípravky podle způsobu metabolismu rivastigminu jako nepravděpodobné.
U zvířat rivastigmin a/nebo metabolity přecházejí přes placentu. Není známo, zda k tomu dochází i u lidí. Nejsou k dispozici klinické údaje o podávání během těhotenství.. V peri-/postnatálních studiích na potkanech bylo pozorováno prodloužení gestační doby. Rivastigmin by neměl být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně nutné.
Kojení
U zvířat se rivastigmin vylučuje do mléka. Není známo, zda se rivastigmin vylučuje do mateřského mléka. Proto by ženy užívající rivastigmin neměly kojit.
Fertilita
U potkanů nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky rivastigminu na plodnost ani reprodukční schopnost (viz bod 5.3). Účinky rivastigminu na lidskou fertilitu nejsou známy.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Alzheimerova choroba může způsobit postupné zhoršování schopnosti řídit, nebo ohrozit schopnost obsluhovat stroje. Kromě toho může rivastigmin vyvolat závratě a ospalost, zvláště při zahájení léčby nebo zvýšení dávky. Následkem je malý nebo mírný vliv rivastigminu na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Proto by schopnost řídit nebo obsluhovat složité stroje u pacientů s demencí, užívajících rivastigmin, měla být pravidelně vyhodnocována ošetřujícím lékařem.
4.8 Nežádoucí účinky
Shrnutí bezpečnostního profilu
Nejčastěji popisovanými nežádoucími účinky (adverse reactions - ADR) jsou gastrointestinální poruchy zahrnující nauzeu (38%) a zvracení (23%), které se objevují zvláště během titrace dávky.
V klinických studiích byly ženy citlivější k výskytu gastrointestinálních nežádoucích účinků a úbytku tělesné hmotnosti než muži.
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky v tabulce 1 a tabulce 2 jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů databáze MedDRA a četnosti výskytu. Četnost výskytu je definována s použitím následující konvence: velmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1 000 až <1/100); vzácné (>1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Následující nežádoucí účinky, uvedené v tabulce 1, byly shromážděny u pacientů s Alzheimerovou demencí léčených Prometaxem.
Tabulka 1
|
Infekce a infestace Velmi vzácné |
Infekce močových cest |
|
Poruchy metabolismu a výživy | |
|
Velmi časté | |
|
Časté |
Snížená chuť k jídlu |
|
Není známo |
Dehydratace |
|
Psychiatrické poruchy Časté Časté Časté Časté Méně časté Méně časté Velmi vzácné Není známo |
Noční můry Neklid Úzkost Agresivita, neklid |
|
Poruchy nervového systému Velmi časté Časté Časté Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné |
Závratě Bolest hlavy Ospalost Třes Synkopa Epileptické záchvaty Extrapyramidové příznaky (včetně zhoršení Parkinsonovy choroby) |
|
Srdeční poruchy Vzácné Velmi vzácné Není známo |
Angina pectoris Srdeční arytmie (např. bradykardie, atrioventrikulární blokáda, fibrilace síní a tachykardie) Sick sinus syndrom |
|
Cévní poruchy Velmi vzácné |
Hypertenze |
|
Gastrointestinální poruchy Velmi časté Velmi časté Velmi časté Časté Vzácné Velmi vzácné Velmi vzácné Není známo |
Bolest břicha a dyspepsie Žaludeční a duodenální vředy Gastrointestinální krvácení Pankreatitida Několik případů silného zvracení spojeného s rupturou jícnu (viz bod 4.4) |
|
Poruchy jater a žlučových cest Méně časté Není známo |
Zvýšení jaterních testů Hepatitida |
|
Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté Vzácné Není známo |
Hyperhydróza Svědění, alergická dermatitida (diseminovaná) |
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté Únava a astenie
|
Časté | |
|
Méně časté |
Pády |
|
Vyšetření Časté |
Snížení tělesné hmotnosti |
Následující další nežádoucí účinky byly zaznamenány v souvislosti s Prometaxem transdermálními náplastmi: delirium, horečka, snížená chuť k jídlu, inkontinence moči (časté), psychomotorická hyperaktivita (méně časté), erytém, kopřivka, pochýře, alergická dermatitida (není známo).
V tabulce 2 j sou uvedeny nežádoucí účinky hlášené v průběhu klinických studiích u pacientů s demencí spojenou s Parkinsonovou nemocí, kteří byli léčeni Prometaxem ve formě tobolek.
Tabulka 2
|
Poruchy metabolismu a výživy Časté Časté |
Snížená chuť k jídlu Dehydratace |
|
Psychiatrické poruchy | |
|
Časté | |
|
Časté |
Úzkost |
|
Časté |
Neklid |
|
Časté |
Halucinace, vizuální |
|
Časté | |
|
Není známo | |
|
Poruchy nervového systému | |
|
Velmi časté | |
|
Časté |
Závratě |
|
Časté |
Ospalost |
|
Časté | |
|
Časté |
Parkinsonova choroba (zhoršení) |
|
Časté |
Bradykineze |
|
Časté |
Dyskineze |
|
Časté |
Hypokineze |
|
Časté |
Rigidita ozubeného kola |
|
Méně časté |
Dystonie |
|
Srdeční poruchy | |
|
Časté |
Bradykardie |
|
Méně časté |
Fibrilace síní |
|
Méně časté |
Atrioventrikulární blokáda |
|
Není známo |
Sick sinus syndrom |
|
Cévní poruchy | |
|
Časté |
Hypertenze |
|
Méně časté | |
|
Gastrointestinální poruchy | |
|
Velmi časté | |
|
Velmi časté | |
|
Časté | |
|
Časté | |
|
Časté |
Zvýšené vylučování slin |
|
Poruchy jater a žlučových cest | |
|
Není známo |
Hepatitida |
|
Poruchy kůže a podkožní tkáně | |
|
Časté |
Hyperhydróza |
|
Není známo |
Alergická dermatitida (diseminovaná) |
|
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | |
|
Velmi časté |
Pády |
|
Časté |
Únava a astenie |
|
Časté |
Poruchy chůze |
|
Časté |
Parkinsonská chůze |
Následující další nežádoucí účinek byl pozorován ve studii u pacientů s demencí u Parkinsonovy choroby léčených Prometax transdermálními náplastmi: neklid (časté).
V tabulce 3 j sou uvedeny počty a procentuální podíl pacientů ze specifické 24týdenní klinické studie s Prometaxem, u pacientů s demencí spojenou s Parkinsonovou nemocí, s předem stanovenými nežádoucími účinky, které mohou reflektovat zhoršení příznaků Parkinsonovy nemoci.
Tabulka 3
|
Předefinované nežádoucí účinky, které mohou reflektovat zhoršení příznaků Parkinsonovy choroby u pacientů s demencí spojenou s Parkinsonovou chorobou |
Prometax n (%) |
Placebo n (%) |
|
Celkový počet pacientů ve studii |
362 (100) |
179 (100) |
|
Celkový počet pacientů s predefinovanými NÚ |
99 (27,3) |
28 (15,6) |
|
37 (10,2) |
7 (3,9) | |
|
Pád |
21 (5,8) |
11 (6,1) |
|
Parkinsonova choroba (zhoršení) |
12 (3,3) |
2 (1,1) |
|
Zvýšené vylučování slin |
5 (1,4) |
0 |
|
Dyskineze |
5 (1,4) |
1 (0,6) |
|
Parkinsonismus |
8 (2,2) |
1 (0,6) |
|
Hypokineze |
1 (0,3) |
0 |
|
Porucha hybnosti |
1 (0,3) |
0 |
|
Bradykineze |
9 (2,5) |
3 (1,7) |
|
Dystonie |
3 (0,8) |
1 (0,6) |
|
Abnormální chůze |
5 (1,4) |
0 |
|
Svalová rigidita |
1 (0,3) |
0 |
|
Porucha rovnováhy |
3 (0,8) |
2 (1,1) |
|
Muskuloskeletální ztuhlost |
3 (0,8) |
0 |
|
Ztuhlost |
1 (0,3) |
0 |
|
Motorická dysfunkce |
1 (0,3) |
0 |
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
4.9 Předávkování
Příznaky
Většina případů náhodného předávkování nebyla spojena s žádnými klinickými známkami nebo příznaky a téměř všichni pacienti se rozhodli pokračovat v léčbě rivastigminem24 hodin po předávkování.
Byla hlášena cholinergní toxicita s muskarinovými symptomy, které jsou pozorovány při mírné otravě, jako jsou mióza, návaly horka, poruchy trávení včetně bolesti břicha, nauzey, zvracení a průjmu, bradykardie, bronchospasmus a zvýšená bronchiální sekrece, nadměrné pocení, mimovolní močení a/nebo defekace, slzení, hypotenze a zvýšená tvorba slin.
V závažnějších případech mohou nikotinové účinky vytvářet svalovou slabost, fascikulace, křeče a respirační zástavu s možnými fatálními důsledky.
Po uvedení na trh se vyskytly případy závratě, tremoru, bolesti hlavy, somnolence, stavu zmatenosti, hypertenze, halucinací a malátnosti.
Léčba
Jelikož plazmatický poločas rivastigminu je přibližně 1 hodina a délka trvání inhibice acetylcholinesterázy je kolem 9 hodin, doporučuje se, aby v případě asymptomatického předávkování nebyla následujících 24 hodin podána žádná další dávka rivastigminu. Při předávkování doprovázeném závažnou nauzeou a zvracením by se mělo zvážit podání antiemetik. Symptomatická léčba dalších nežádoucích účinků by se měla provádět podle potřeby.
V případě těžkého předávkování lze použít atropin. Doporučuje se úvodní dávka atropinsulfátu 0,03 mg/kg, podaná intravenózně, s následnými dávkami podle klinické odpovědi. Použití skopolaminu jako antidota se nedoporučuje.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: psychoanaleptika, anticholinesterázy, ATC kód: N06DA03
Rivastigmin je inhibitor acetyl- a butyrylcholinesterázy karbamátového typu, který usnadňuje cholinergní přenos tím, že zpomaluje odbourávání acetylcholinu uvolněného funkčně intaktními cholinergními neurony. Rivastigmin může proto zlepšovat poruchy kognitivních funkcí, které jsou u demence spojené s Alzheimerovou chorobou a Parkinsonovou chorobou způsobeny deficitem cholinergního přenosu.
Rivastigmin se kovalentně váže na svůj cílový enzym, se kterým tvoří komplex, čímž tento enzym dočasně inaktivuje. U zdravých mladých mužů snižuje během první 1,5 hodiny po podání perorální dávky 3 mg rivastigminu aktivitu acetylcholinesterázy (AchE) v mozkomíšním moku (CSF) přibližně o 40%. Aktivita enzymu se navrací k výchozí hodnotě přibližně za 9 hodin po dosažení maximálního inhibičního účinku. U pacientů s Alzheimerovou chorobou byla inhibice acetylcholinesterázy v mozkomíšním moku, vyvolaná rivastigminem, závislá na dávce, a to až do 6 mg podávaných dvakrát denně, což byla nejvyšší testovaná dávka. Inhibice aktivity butyrylcholinesterázy v mozkomíšním moku byla u 14 pacientů s Alzheimerovou chorobou, léčených rivastigminem, podobná inhibici acetylcholinesterázy.
Klinické studie u Alzheimerovy choroby
Účinnost rivastigminu byla stanovena při použití tří nezávislých hodnotících testů (škál) pro jednotlivé oblasti, které byly během 6 měsíců hodnoceny v pravidelných intervalech. Patří sem ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale - Cognitive subscale, měření rozpoznávání, založené na výkonu), CIBIC-Plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, celkové hodnocení pacienta lékařem při zohlednění názoru ošetřovatele) a PDS (Progressive Deterioration Scale, hodnocení činností každodenního života, provedené ošetřovatelem, zahrnující osobní hygienu, jídlo, oblékání, domácí práce, jako je nakupování, zachování schopnosti orientovat se v okolí a zapojení se do činností souvisících s penězi, atd.).
Pacienti ve studii měli MMSE (Mini-Mental State Examination) skóre 10-24.
Výsledky dosažené u pacientů klinicky reagujících na léčbu byly shrnuty ze dvou studií hodnotících flexibilní dávky z celkem tří hlavních multicentrických studií trvajících 26 týdnů, provedených u pacientů s mírnou až středně těžkou Alzheimerovou demencí. Tyto výsledky jsou uvedeny níže v tabulce 4. Klinicky relevantní zlepšení v těchto studiích bylo definováno jako zlepšení nejméně o 4 body v porovnání s dřívějším stavem na ADAS-Cog, zlepšení na CIBIC-Plus, nebo nejméně 10% zlepšení na PDS.
Kromě toho je v téže tabulce uvedena post-hoc definice odpovědi. Sekundární definice klinické odpovědi na léčbu vyžadovala nejméně 4bodové zlepšení na ADAS-Cog, žádné zhoršení na CIBIC-Plus a žádné zhoršení na PDS. Průměrná aktuální denní dávka u pacientů odpovídajících na léčbu ve skupině léčené dávkou 6-12 mg denně, kteří odpovídají této definici, byla 9,3 mg. Je důležité poznamenat, že škály používané v této indikaci se liší a přímé srovnání výsledků dosažených různými terapeutickými přípravky není platné.
Tabulka 4
|
Pacienti s klinicky si |
gnifikantní odpovědí (%) | |||
|
Úmysl léčit (intent to treat) |
Započítané pos |
ední pozorování | ||
|
Měřítko odpovědi |
Rivastigmin 6-12 mg N=473 |
Placebo N=472 |
Rivastigmin 6-12 mg N=379 |
Placebo N=444 |
|
ADAS-Cog: zlepšení nejméně o 4 body |
21*** |
12 |
25*** |
12 |
|
CIBIC-Plus: zlepšení |
29*** |
18 |
32*** |
19 |
|
PDS: zlepšení nejméně o 10% |
26*** |
17 |
30*** |
18 |
|
Nejméně 4bodové zlepšení na ADAS-Cog bez zhoršení na CIBIC-Plus a na PDS |
10* |
6 |
12** |
6 |
* p<0,05; ** p<0,01; *** p<0,001
Klinické studie u demence spojené s Parkinsonovou chorobou
Účinnost rivastigminu u demence spojené s Parkinsonovou chorobou byla prokázána ve 24týdenní multicentrické dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii a ve 24týdenní otevřené prodloužené fázi. Pacienti zařazení do této studie měli MMSE (Mini-Mental State Examination) skóre 10-24. Účinnost byla stanovena užitím dvou nezávislých hodnotících testů (škál), které byly během 6 měsíců hodnoceny v pravidelných intervalech, jak je níže znázorněno v tabulce 5: ADAS-Cog, měření rozpoznávání a souhrnné měření ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change).
Tabulka 5
|
Demence spojená s Parkinsonovou chorobou |
ADAS-Cog Prometax |
ADAS-Cog Placebo |
ADCS-CGIC Prometax |
ADCS- CGIC Placebo |
|
ITT + RDO populace |
(n=329) |
(n=161) |
(n=329) |
(n=165) |
|
Průměrná výchozí hodnota ± SD |
23,8 ± 10,2 |
24,3 ± 10,5 |
n/a |
n/a |
|
Průměrná změna po 24 týdnech ± SD |
2,1 ± 8,2 |
-0,7 ± 7,5 |
3,8 ± 1,4 |
4,3 ± 1,5 |
|
Upravený léčebný rozdíl |
2,88* |
n/a | ||
|
p-hodnota versus placebo |
<0,001' |
0,0072 | ||
2 Průměrné údaje uvedené pro zjednodušení, analýza kategorií provedená prostřednictvím van Elterenova testu
|
ITT - LOCF populace |
(n=287) |
(n=154) |
(n=289) |
(n=158) |
|
Průměrná výchozí hodnota |
24,0 ± 10,3 |
24,5 ± 10,6 |
n/a |
n/a |
|
± SD | ||||
|
Průměrná změna po |
2,5 ± 8,4 |
-0,8 ± 7,5 |
3,7 ± 1,4 |
4,3 ± 1,5 |
|
24 týdnech ± SD | ||||
|
Upravený léčebný rozdíl |
3,54* |
n/a | ||
|
p-hodnota versus placebo |
<0,0011 |
<0,0012 | ||
|
1 Podle ANCOVA s léčbou a zemí jako faktory a výchozí hoc Pozitivní změna signalizující zlepšení. |
nota ADAS-Cog jako kovariance | |||
ITT: všichni pacienti zařazení do studie (Intent-To-Treat); RDO: vysledovaní pacienti, kteří ukončili účast ve studii (Retrieved Drop Outs); LOCF: pacienti, u kterých bylo provedeno poslední sledování (Last Observation Carried Forward)
Ačkoliv byl léčebný účinek prokázán v celé sledované populaci, údaje naznačovaly, že výraznější léčebný účinek ve srovnání s placebem byl pozorován ve skupině pacientů s mírnou demencí spojenou s Parkinsonovou chorobou. Podobně výraznější léčebný účinek byl pozorován u těch pacientů, kteří měli vizuální halucinace (viz tabulka 6).
Tabulka 6
|
Demence spojená s Parkinsonovou chorobou |
ADAS-Cog Prometax |
ADAS-Cog Placebo |
ADAS-Cog Prometax |
ADAS-Cog Placebo |
|
Pacienti s vizuálními halucinacemi |
Pacienti bez vizuálních halucinací | |||
|
ITT + RDO populace |
(n=107) |
(n=60) |
(n=220) |
(n=101) |
|
Průměrná výchozí hodnota ± SD |
25,4 ± 9,9 |
27,4 ± 10,4 |
23,1 ± 10,4 |
22,5 ± 10,1 |
|
Průměrná změna po 24 týdnech ± SD |
1,0 ± 9,2 |
-2,1 ± 8,3 |
2,6 ± 7,6 |
0,1 ± 6,9 |
|
Upravený léčebný rozdíl |
4,27‘ |
2,09‘ | ||
|
p-hodnota versus placebo | ||||