SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

PROKANAZOL 100 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje itraconazolum 100 mg. Pomocná látka se známým účinkem: zrněný cukr.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka.

Tvrdé neprůhledné tmavozelené želatinové tobolky (vel. č. 0), uvnitř žlutobéžové kulaté peletky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Mykózy. Prokanazol je určen k léčbě dospělých pacientů u následujících stavů:

-    gynekologické indikace: vulvovaginální kandidóza,

-    dermatologické/oftalmologické indikace: pityriasis versicolor, dermatomykóza, mykotická keratitida a orální kandidóza, onychomykóza způsobená dermatofyty a/nebo kvasinkami,

-    systémové mykózy: systémová aspergilóza a kandidóza, kryptokokóza (včetně kryptokokové meningitidy), histoplazmóza, sporotrichóza, parakokcidioidomykóza, blastomykóza a další zřídka se vyskytující systémové nebo tropické mykózy.

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování

Indikace	Dávka	Trvání léčby
Gynekologické indikace: Vulvovaginální kandidóza	200 mg 1 x denně	3 dny
	nebo 200 mg 2* denně	1 den
Dermatologické/oftalmologické indikace: Pityriasis versicolor	200 mg 1 x denně	7 dní
Dermatomykózy	200 mg 1 x denně	7 dní
	nebo 100 mg 1* denně	15 dní

Vysoce keratinizované oblasti jako plantární tinea pedis a palmární tinea manus vyžadují dávkování 200 mg 2* denně po 7 dní nebo 100 mg 1 x denně po 30 dní.

Orální kandidóza:    100 mg 1* denně    15 dní

U některých imunodeficitních pacientů, např. neutropenických, u pacientů s AIDS nebo u pacientů s transplantovanými orgány může být snížena perorální biologická dostupnost itrakonazolu. Z tohoto důvodu může nastat potřeba zdvojnásobit dávkování.

Mykotická keratitida:    200 mg 1 x denně    21 dní

Onychomykózy

- pulsní terapie viz tabulka níže.

Pulsní terapie spočívá v užívání 2 tobolek 2x denně (200 mg 2x denně) po dobu jednoho týdne s následnou třítýdenní přestávkou. Tento puls lze opakovat 2x u postižení nehtů na rukou a 3x u postižení nehtů na nohou. Klinická odpověď se stane evidentní po obnově nehtů, která následuje po ukončení léčby.______

Indikace	Dávka	Délka léčby	Poznámka
Aspergilóza	200 mg 1 x denně	2-5 měsíců	Zvýšení dávky na 200 mg 2x denně v případě invazivní nebo diseminované choroby
Kandidóza	100-200 mg 1x denně	3 týdny - 7 měsíců
Nemeningeální případy	200 mg1 x denně	2 měsíce - 1 rok
Udržovací terapie: Nemeningeální kryptokokóza	200 mg 1 x denně
Kryptokoková meningitida	200 mg 2x denně
Histoplazmóza	200 mg 1 x denně - 200 mg 2x denně	8 měsíců
Sporotrichóza	100 mg 1x denně	3 měsíce
Parakokcidiodomykóza	100 mg 1x denně	6 měsíců
Chromomykóza	100-200 mg 1x denně	6 měsíců
Blastomykóza	100 mg 1x denně - 200 mg 2x denně	6 měsíců

Pediatrická populace

Omezená zkušenost bezpečného podávání existuje pro dávku 5 mg/kg denně rozděleně ve dvou dávkách. Vzhledem k dávce itrakonazolu 100 mg v jedné tobolce lze toto dávkování aplikovat pro děti a dospívající nad 40 kg tělesné hmotnosti.

Porucha funkce jater

O perorálním užívání itrakonazolu pacienty s poruchou funkce jater jsou k dispozici omezené údaje. Užívání tohoto léku touto skupinou pacientů má být věnována zvýšená pozornost (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin

O perorálním užívání itrakonazolu pacienty s poruchou funkce ledvin jsou k dispozici omezené údaje. Užívání tohoto léku touto skupinou pacientů má být věnována zvýšená pozornost.

Způsob podání

Pro dosažení optimální absorpce je nutné užívat Prokanazol bezprostředně po hlavních jídlech. Tobolky musí být polknuty celé.

4.3    Kontraindikace

•    Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

•    Následující léky:

-    substráty metabolizované CYP3A4, které mohou prodloužit QT interval, např. terfenadin, astemizol, bepridil, mizolastin, cisaprid, dofetilid, levacetylmethadol (levomethadyl), chinidin, pimozid, sertindol. Může dojít ke zvýšení jejich plazmatických hladin, což může vést k prodloužení QT intervalu a vzácnému výskytu torsade de pointes.

-    inhibitory HMG-CoA reduktázy metabolizované CYP3A4, např. atorvastatin, lovastatin a simvastatin,

-    triazolam a perorální midazolam,

-    námelové alkaloidy, např. dihydroergotamin, ergometrin, ergotamin a methylergometrin,

-    eletriptan,

-    nisoldipin.

• Prokázaná ventrikulární dysfunkce, jako je kongestivní srdeční selhání (CHF) nebo CHF v anamnéze, s výjimkou léčby život ohrožujících nebo jiných závažných infekcí (viz bod 4.4).

•    Těhotenství s výjimkou život ohrožujících situací (viz bod 4.6).

Pokud přípravek užívají ženy ve fertilním věku, mají používat antikoncepční opatření. Je nezbytné dodržovat adekvátní antikoncepční opatření až do příští menstruace po ukončení terapie přípravkem Prokanazol.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Zkřížená hypersenzitivita

Informace o zkřížené hypersenzitivitě mezi itrakonazolem a dalšími azolovými antimykotiky nejsou k dispozici. Opatrnosti je zapotřebí při předepisování přípravku Prokanazol pacientům s hypersenzitivitou k ostatním azolům.

Účinky na srdce

Ve studii s intravenózní formou itrakonazolu u zdravých dobrovolníků bylo pozorováno přechodné asymptomatické snížení ejekční frakce levé srdeční komory. Ejekční frakce se do aplikace další infuze normalizovala. Klinický význam tohoto nálezu pro perorální lékové formy není znám.

U itrakonazolu byl prokázán negativní inotropní účinek a v souvislosti s podáním itrakonazolu byly hlášeny případy kongestivního srdečního selhání. Srdeční selhání bylo častěji hlášeno při spontánních hlášeních u celkové denní dávky 400 mg než u nižších celkových denních dávek, což naznačuje, že riziko srdečního selhání se může s celkovou denní dávkou itrakonazolu zvyšovat.

Prokanazol má být užíván u pacientů s městnavým srdečním selháním nebo městnavým srdečním selháním v anamnéze, pouze pokud prospěch léčby zřetelně převýší riziko. Při tomto individuálním posouzení prospěchu a rizika mají být zohledněny faktory, jako závažnost indikace, dávkovací režim (např. celková denní dávka) a individuální rizikové faktory svědčící pro rozvoj městnavého srdečního selhání. K těmto rizikovým faktorům patří srdeční onemocnění, jako např. ischemická choroba srdeční a chlopenní vady; závažné plicní onemocnění, jako např. chronická obstrukční choroba bronchopulmonální; renální selhání a další stavy provázené otoky. Tito pacienti mají být informováni o známkách a příznacích městnavého srdečního selhání, mají být léčeni s opatrností, v průběhu léčby by měly být monitorovány známky a příznaky městnavého srdečního selhání, a pokud se tyto známky nebo příznaky během léčby objeví, Prokanazol má být vysazen.

Blokátory kalciového kanálu mohou mít negativní inotropní účinky, které mohou být aditivní k účinkům itrakonazolu; itrakonazol může inhibovat metabolismus blokátorů kalciového kanálu. Z tohoto důvodu je zapotřebí opatrnosti při současném užívání itrakonazolu a blokátorů kalciového kanálu (viz bod 4.5) z důvodu zvýšeného rizika CHF.

Účinky na činnost jater

V souvislosti s užíváním itrakonazolu se velmi vzácně vyskytly případy závažné hepatotoxicity, včetně fatálního akutního jaterního selhání. Většinu z těchto případů tvořili pacienti s předchozím jaterním onemocněním, kteří byli léčeni pro systémové indikace, vykazovali další závažná onemocnění a/nebo užívali jiné hepatotoxické léky. U některých pacientů nebyly patrné zřejmé rizikové faktory jaterního onemocnění. Některé z těchto případů byly pozorovány během prvního měsíce léčby, z toho některé v prvním týdnu. U pacientů léčených itrakonazolem má být zváženo monitorování jaterních funkcí. Pacienti mají být poučeni o tom, že mají bezodkladně hlásit svému lékaři známky a příznaky svědčící pro hepatitidu, k nimž patří anorexie, nauzea, zvracení, únava, bolest v břiše nebo tmavá moč. U těchto pacientů má být neprodleně ukončena léčba přípravkem Prokanazol a má být provedeno vyšetření jaterních testů. U pacientů se zvýšenými hodnotami jaterních enzymů nebo při aktivním jaterním onemocnění nebo po předchozích projevech hepatotoxicity jiných léků má být léčba zahájena pouze tehdy, pokud očekávaný přínos převýší možná rizika jaterního poškození. V těchto případech je nutné monitorování jaterních enzymů.

Snížená acidita žaludku

Při poklesu žaludeční acidity se zhoršuje absorpce itrakonazolu z tobolek. Pacientům, kteří jsou léčeni současně léky neutralizujícími žaludeční kyselost (např. hydroxidem hlinitým), je nezbytné podávat tyto léky nejméně za 2 hodiny po užití přípravku Prokanazol. U pacientů trpících achlorhydrií, jako je tomu u některých pacientů s AIDS a pacientů užívajících supresory žaludeční sekrece (např. H₂-antagonisty, inhibitory protonové pumpy), lze doporučit užívání přípravku Prokanazol společně s kolou nebo obdobným nápojem.

Použití v pediatrii

K dispozici je pouze omezené množství klinických dat týkajících se použití itrakonazolu v pediatrii. Pediatričtí pacienti by měli Prokanazol užívat pouze tehdy, pokud prospěch léčby převýší možná rizika.

Použití u starších osob

K dispozici je pouze omezené množství klinických dat týkajících se použití itrakonazolu u starších osob. Tito pacienti by měli Prokanazol užívat pouze tehdy, pokud prospěch léčby převýší možná rizika.

Porucha funkce jater

O perorálním užívání itrakonazolu pacienty s poruchou funkce jater jsou k dispozici omezené údaje. Užívání tohoto léku touto skupinou pacientů má být věnována zvýšená pozornost (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin

O perorálním užívání itrakonazolu pacienty s poruchou funkce ledvin jsou k dispozici omezené údaje. Užívání tohoto léku touto skupinou pacientů má být věnována zvýšená pozornost. Perorální biologická dostupnost itrakonazolu může být u pacientů se selháním ledvin snížena. Může být zvážena úprava dávky.

Vypadávání vlasů

U pacientů léčených itrakonazolem bylo hlášeno přechodné nebo trvalé vypadávání vlasů. Mnoho těchto hlášení zahrnovalo současné podávání chinidinu, které je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.5). Ztráta vlasů se většinou vrátí k normálu po ukončení léčby, ale u některých pacientů může přetrvávat.

Pacienti s poruchou imunity

U některých imunodeficitních pacientů (např. s neutropenií, s AIDS nebo po transplantacích orgánů) může být po perorálním podání snížena biologická dostupnost přípravku Prokanazol.

Pacienti s život bezprostředně ohrožujícími systémovými mykózami

Vzhledem k farmakokinetickým vlastnostem (viz bod 5.2) se nedoporučuje zahájit léčbu přípravkem Prokanazol u pacientů s život bezprostředně ohrožujícími systémovými mykózami.

Pacienti s AIDS

U pacientů s AIDS léčených pro systémové mykózy, jako jsou sporotrichózy, blastomykózy, histoplazmózy nebo kryptokokózy (meningeální a nemeningeální), a u kterých hrozí riziko relapsu, má ošetřující lékař posoudit potřebu udržovací léčby.

Neuropatie

Při rozvoji neuropatie, kterou by bylo možno přisoudit účinku itrakonazolu, by léčba měla být ukončena.

Zkřížená rezistence

U systémové kandidózy, je-li podezření na kmeny rodu Candida rezistentní na flukonazol, nelze předpokládat, že tyto jsou citlivé k itrakonazolu, proto by se jejich citlivost měla před zahájením léčby itrakonazolem testovat.

Potenciál k interakcím

Itrakonazol vykazuje potenciál pro klinicky důležité lékové interakce (viz bod 4.5).

Itrakonazol nemá být používán během 2 týdnů po ukončení léčby induktory CYP3A4 (rifampicin, rifabutin, fenobarbital, fenytoin, karbamazepin, Hypericum perforatum (třezalka tečkovaná)). Použití itrakonazolu s těmito léčivými látkami může vést k subterapeutickým plazmatickým hladinám itrakonazolu, a tím k selhání léčby.

Tento léčivý přípravek obsahuje zrněný cukr. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktózy, malabsorpcí glukózy a galaktózy nebo sacharózo-izomaltázové deficience by tento přípravek neměli užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Léčiva ovlivňující absorpci itrakonazolu

Léčiva, která snižují žaludeční aciditu, zhoršují absorpci itrakonazolu z tobolek (viz bod 4.4).

Léčiva ovlivňující metabolismus itrakonazolu

Itrakonazol je převážně metabolizován prostřednictvím cytochromu CYP3A4. Byly provedeny studie interakcí s rifampicinem, rifabutinem a fenytoinem, které jsou silnými induktory CYP3A4. Vzhledem k tomu, že biologická dostupnost itrakonazolu a hydroxy-itrakonazolu byla v těchto studiích snížena v takovém rozsahu, že může být podstatně redukována účinnost léčiva, nedoporučuje se kombinovat itrakonazol s těmito silnými induktory enzymatického systému. Údaje z formální studie pro další enzymové induktory, jako např. karbamazepin, fenobarbital a izoniazid, nejsou k dispozici, avšak lze očekávat obdobné účinky.

Silné inhibitory tohoto enzymu, např. ritonavir, indinavir, klarithromycin a erythromycin, mohou zvýšit biologickou dostupnost itrakonazolu.

Vliv itrakonazolu na metabolismus jiných léků

Itrakonazol může inhibovat metabolismus léků metabolizovaných cytochromem skupiny 3A. To může vést ke zvýšení a/nebo prolongaci jejich účinků, včetně nežádoucích. Po ukončení léčby klesají plazmatické hladiny itrakonazolu postupně, v závislosti na dávce a trvání léčby (viz bod 5.2). To má být vzato v úvahu při hodnocení inhibičního účinku itrakonazolu na současně podávané léky.

Příklady:

Léčiva, která jsou kontraindikována s itrakonazolem:

-    astemizol, bepridil, cisaprid, dofetilid, chinidin, levacetylmethadol (levomethadyl), mizolastin, pimozid, sertindol a terfenadin jsou kontraindikovány, protože současné užívání může způsobit zvýšení plazmatických koncentrací těchto substrátů, což může vést k prodloužení QT intervalu a vzácnému výskytu torsade de pointes,

-    inhihitory HMG-CoA-reduktázy metabolizované CYP3A4, jako atorvastatin, lovastatin a simvastatin,

-    triazolam a perorální midazolam,

-    námelové alkaloidy, jako dihydroergotamin, ergometrin, ergotamin a methylergometrin,

-    eletriptan,

-    nisoldipin.

Pozornost má být zvýšena při současném užívání itrakonazolu s blokátory kalciového kanálu z důvodu zvýšeného rizika CHF. Kromě možných farmakokinetických interakcí týkajících se enzymu CYP3A4 metabolizujícího léčivo mohou mít blokátory kalciového kanálu negativní inotropní účinky, které mohou být aditivní k účinkům itrakonazolu.

Léčiva, která mají být užívána s opatrností a u nichž by měly být monitorovány plazmatické hladiny, účinky nebo nežádoucí účinky. Při případném současném podání s itrakonazolem má být jejich dávkování dle potřeby redukováno:

-    perorální antikoagulancia,

-    inhibitory HIV proteázy, jako např. ritonavir, indinavir, sachinavir,

-    některá cytostatika, jako busulfan, docetaxel, trimetrexát a vinka-alkaloidy,

-    blokátory kalciového kanálu metabolizované CYP3A4, jako např. dihydropyridiny a verapamil,

-    některá imunosupresiva: cyklosporin, rapamycin (známý rovněž jako sirolimus) a takrolimus,

-    některé glukokortikoidy, jako j sou budesonid, dexamethason, flutikason a methylprednisolon,

-    digoxin (prostřednictvím inhibice P-glykoproteinu),

-    ostatní: alfetanil, alprazolam, brotizolam, buspiron, karbamazepin, cilostazol, disopyramid, ebastin, fentanyl, halofantrin, intravenzóní midazolam, reboxetin, repaglinid, rifabutin.

Nebyly pozorovány interakce itrakonazolu se zidovudinem (AZT) a fluvastatinem. Nebyl pozorován induktivní účinek itrakonazolu na metabolismus ethinylestradiolu a norethisteronu.

Vliv na vazbu na proteiny

Studie in vitro prokázaly, že neexistují interakce ve vazbě na plazmatické proteiny mezi itrakonazolem a imipraminem, propranololem, diazepamem, cimetidinem, indometacinem, tolbutamidem a sulfadimidinem.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Prokanazol nesmí být užíván v těhotenství s výjimkou život ohrožujících situací, kdy potenciální přínos pro matku převýší možné riziko poškození plodu (viz bod 4.3).

Ve studiích na zvířatech prokázal itrakonazol reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Informace o užívání itrakonazolu během těhotenství jsou omezené. V rámci postmarketingového sledování byly hlášeny případy kongenitálních abnormalit, zahrnujících skeletální, urogenitální, kardiovaskulární a oftalmologické malformace včetně chromozomálních a mnohočetných malformací. Kauzální vztah s itrakonazolem nebyl prokázán.

Epidemiologické údaje o expozici itrakonazolu během prvního trimestru těhotenství - u většiny pacientek krátkodobě léčených pro vulvovaginální kandidózu - neukázaly zvýšené riziko malformací v porovnání s kontrolními subjekty, které nebyly vystaveny žádným známým teratogenům.

Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku, které užívají itrakonazol, mají používat antikoncepční opatření. V účinných antikoncepčních opatřeních je nezbytné pokračovat až do příští menstruace po ukončení léčby přípravkem Prokanazol.

Kojení

Velmi malé množství itrakonazolu je vylučováno do mateřského mléka. Očekávaný prospěch léčby přípravkem Prokanazol by měl být proto posouzen v souvislosti s možným rizikem pro kojené dítě. V případě pochybností nemá pacientka kojit.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Při řízení motorových vozidel a obsluze strojů je třeba vzít v úvahu možnost výskytu nežádoucích účinků, jako jsou závratě, poruchy zraku a ztráta sluchu (viz bod 4.8), které mohou v některých případech nastat.

Nežádoucí účinky uvedené níže byly hlášeny v klinických studiích s tobolkami itrakonazolu a nebo jsou ze spontánních hlášení postmarketingového sledování všech lékových forem s itrakonazolem. Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky v klinických studiích, zahrnujících 2 104 itrakonazolem léčených pacientů s dermatomykózami nebo onychomykózami, byly gastrointestinálního, kožního a jaterního původu.

Níže uvedený seznam uvádí nežádoucí účinky podle třídy orgánových systémů. V rámci každé třídy jsou nežádoucí účinky seřazeny podle frekvence výskytu za použití následující konvence: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1 000 až < 1/100), vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Poruchy krve a lymfatického systému Vzácné: leukopenie.

Není známo: neutropenie, trombocytopenie.

Poruchy imunitního systému Méně časté: hypersenzitivita*.

Není známo: anafylaktické a anafylaktoidní reakce, angioneurotický edém, sérová nemoc.

Poruchy metabolismu a výživy

Není známo: hypertriacylglycerolemie, hypokalemie.

Poruchy nervového systému

Méně časté: bolesti hlavy, závratě, parestezie.

Vzácné: hypestezie.

Není známo: periferní neuropatie*.

Poruchy oka Vzácné: poruchy zraku.

Není známo: rozmazané vidění a diplopie.

Poruchy ucha a labyrintu Vzácné: tinitus.

Není známo: dočasná nebo trvalá ztráta sluchu* .

Srdeční poruchy

Není známo: kongestivní srdeční selhání.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Není známo: plicní edém.

Gastrointestinální poruchy Časté: abdominální bolest, nauzea.

Méně časté: zvracení, průjem, zácpa, dyspepsie, dysgeuzie, flatulence.

Vzácné: pankreatitida.

Poruchy jater a žlučových cest

Méně časté: hyperbilirubinemie, zvýšení hladiny alaninaminotransferázy, zvýšení hladiny aspartátaminotransferázy.

Vzácné: zvýšení hodnot jaterních enzymů.

Není známo: akutní jaterní selhání*, hepatitida, hepatotoxicita*.

Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté: vyrážka.

Méně časté: kopřivka, alopecie, svědění.

Není známo: toxická epidermální nekrolýza, Stevensův-Johnsonův syndrom, erythema multiforme, exfoliativní dermatitida, leukocytoklastická vaskulitida, fotosenzitivita.

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Není známo: myalgie, artralgie.

Poruchy ledvin a močových cest Vzácné: polakisurie.

Není známo: inkontinence moči.

Poruchy reprodukčního systému a prsu Méně časté: menstruační poruchy.

Není známo: erektilní dysfunkce.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Méně časté: edém.

Vzácné: horečka.

* viz bod 4.4.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10; webové stránky: www.sukl. cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Žádné údaje nejsou k dispozici.

V případě náhodného předávkování je nutné přistoupit k podpůrným opatřením. Během první hodiny po požití je možné provést výplach žaludku. V případě potřeby lze podat aktivní uhlí. Itrakonazol nelze odstranit hemodialýzou.

Specifické antidotum není k dispozici.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antimykotika pro systémovou aplikaci, triazolové deriváty, itrakonazol, ATC kód: J02AC02.

Itrakonazol, triazolový derivát, je účinný proti infekcím způsobeným dermatofyty (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum),    kvasinkami (Cryptococcus neoformans,

Pityrosporum spp., Candida spp. včetně C. albicans, C. glabrata, C. krusei), Aspergillus spp., Histoplasma spp., Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix schenckii, Fonsecaea spp., Cladosporium spp., Blastomyces dermatitidis a různými jinými kvasinkami a plísněmi.

Studie in vitro prokázaly, že itrakonazol narušuje v buňkách mikromycet syntézu ergosterolu, který představuje životně důležitou membránovou komponentu, a toto narušení syntézy vede v konečném důsledku k antimykotickému účinku.

5.2    Farmakokinetické vlastnosti

Biologická dostupnost perorálního itrakonazolu je maximální při podání bezprostředně po hlavním jídle. Vrcholových plazmatických hladin je dosaženo po perorálním podání za 3-4 hodiny. Vylučování z plazmy je bifázické s terminálním poločasem 1-1,5 dne. Během dlouhodobého podávání je dosaženo rovnovážného stavu po 1-2 týdnech. Koncentrace itrakonazolu v plazmě za rovnovážného stavu, 3-4 hodiny po užití, jsou 0,4 pg/ml při užití 100 mg 1* denně, 1,1 pg/ml po užití 200 mg 1* denně a 2,0 pg/ml po užití 200 mg 2* denně.

Itrakonazol se z 99,8 % váže na plazmatické proteiny. Koncentrace v plné krvi představuje 60 % plazmatických hodnot. Vychytávání v keratinových tkáních, zvláště v kůži, je až 4* vyšší než v plazmě a uvolňování itrakonazolu souvisí s regenerací epidermis. Na rozdíl od plazmatických hladin, které jsou 7 dní po ukončení terapie již neprokazatelné, terapeutické tkáňové koncentrace v kůži přetrvávají 2-4 týdny po ukončení 4týdenní léčby. Již 1 týden po zahájení léčby byl itrakonazol prokázán v nehtovém keratinu a jeho přítomnost přetrvávala minimálně 6 měsíců po ukončení tříměsíční léčby. Itrakonazol je rovněž přítomen v mazu a v menší míře též v potu.

Itrakonazol je rovněž extenzivně distribuován do tkání náchylných k mykotickému postižení. Koncentrace v plicích, ledvinách, játrech, kostech, žaludku, slezině a ve svalech jsou 2-3* vyšší než odpovídající koncentrace plazmatické. Terapeutické hladiny ve vaginální tkáni se udržují po další 2 dny po ukončené 3denní kúře 200 mg 1 * denně a další 3 dny po ukončení jednodenní kúry 200 mg 2* denně.

Itrakonazol je extenzivně metabolizován játry na velký počet metabolitů. Jedním z nich je hydroxy-itrakonazol, který má in vitro antimykotický účinek srovnatelný s itrakonazolem. Hladiny antimykotika měřené metodou bio-assay byly asi 3* vyšší než hladiny měřené chromatograficky. Látka se vylučuje stolicí v 3-18 %, ledvinami méně než v 0,03 %. Přibližně 35 % dávky je vyloučeno ve formě metabolitů do moče během jednoho týdne.

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce jater

Itrakonazol je metabolizován převážně v játrech. Jednotlivá perorální dávka (tobolka 100 mg) byla podána 12 pacientům s cirhózou a šesti zdravým kontrolním subjektům; C_max, AUC a výsledný biologický poločas itrakonazolu byl u obou skupin měřen a porovnán.

Střední C_max itrakonazolu byla u pacientů s cirhózou významně snížena (o 47 %).

Střední eliminační poločas byl prodloužen ve srovnání se subjekty bez poruchy funkce jater (37 vs. 16 hodin). Celková expozice itrakonazolu založená na AUC byla stejná u cirhotických pacientů a zdravých subjektů. U pacientů s cirhózou nejsou k dispozici údaje během dlouhodobého užívání itrakonazolu.

Porucha funkce ledvin

O perorálním užívání itrakonazolu pacienty s poruchou funkce ledvin jsou k dispozici omezené údaje. Užívání tohoto léku touto skupinou pacientů má být věnována zvýšená pozornost.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Perorální LD₅₀ u myší a potkanů je > 320 mg/kg, u psů > 200 mg/kg. Šestiměsíční toxikologická studie neprokázala u potkanů v denních dávkách 10 mg/kg, 40 mg/kg, 160 mg/kg žádné funkční a histopatologické negativní nálezy. Bezpečnost přípravku byla ověřena dlouhodobým používáním.

Při podávání vysokých dávek březím samicím potkanů (40 mg/kg/den nebo více) a myší (80 mg/kg/den nebo více) se ukázalo, že itrakonazol zvyšuje incidenci fetálních abnormalit a působí nežádoucím způsobem na vývoj embrya.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Zrněný cukr Poloxamer 188 Hypromelosa Indigokarmín (E132)

Chinolinová žluť (E104)

Oxid titaničitý (E171)

Želatina Čištěná voda

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

2 roky.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

6.5    Druh obalu a obsah balení

OPA/Al/ PVC/Al (neprůhledný) blistr, krabička.

Velikost balení: 4, 6, 14, 18, 28 nebo 30 tobolek.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

PRO.MED.CS Praha a.s., Telčská 377/1, Michle, 140 00 Praha 4, Česká republika

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

26/243/03-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 30. 7. 2003

Datum posledního prodloužení registrace: 20. 3. 2013

10. DATUM REVIZE TEXTU

17.6.2016

10/10