SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

PŘÍLOHA I

PREZISTA 100 mg/ml perorální suspenze

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml perorální suspenze obsahuje darunavirum 100 mg (jako darunaviri ethanolas). Pomocná látka se známým účinkem: sodná sůl methylparabenu (E219) 3,43 mg/ml Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Perorální suspenze

Bílá až téměř bílá neprůhledná suspenze

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Přípravek PREZISTA podávaný současně s nízkou dávkou ritonaviru je určen v kombinaci s dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky k léčbě pacientů s infekcí způsobenou virem lidské imunodeficience (HIV-1) u dospělých a pediatrických pacientů od 3 let a s tělesnou hmotností alespoň 15 kg (viz bod 4.2).

Přípravek PREZISTA podávaný současně s kobicistatem je určen v kombinaci s dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky k léčbě pacientů s infekcí způsobenou virem lidské imunodeficience (HIV-1) u dospělých pacientů (viz bod 4.2).

Při rozhodování o zahájení léčby přípravkem PREZISTA současně s kobicistatem nebo nízkou dávkou ritonaviru má být pečlivě posouzen dosavadní způsob léčby jednotlivých pacientů a schéma mutací souvisejících s různými látkami. K nasazení přípravku PREZISTA mají vést genotypové a fenotypové testy (jsou-li k dostupné) a anamnéza.

4.2    Dávkování a způsob podání

Léčba má být zahájena ošetřujícím lékařem, který má zkušenosti s léčbou HIV infekce. Po zahájení léčby přípravkem PREZISTA je nutno pacienty upozornit, aby neměnili dávkování, lékovou formu nebo neukončovali léčbu bez porady s ošetřujícím lékařem.

Profil interakcí darunaviru závisí na tom, zda se ritonavir nebo kobicistat používá ke zlepšení farmakokinetiky. Darunavir proto může mít různé kontraindikace a doporučení pro kombinaci s dalšími léčivými přípravky závisí na tom, zdaje účinek látky zvýšen ritonavirem nebo kobicistatem (viz body 4.3, 4.4 a 4.5).

Dávkování

Přípravek PREZISTA musí být vždy podáván perorálně s kobicistatem nebo nízkou dávkou ritonaviru za účelem zvýšení farmakokinetického účinku a v kombinaci s dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky. Z tohoto důvodu musí být vždy před zahájením léčby přípravkem PREZISTA přihlédnuto k údajům uvedeným v Souhrnu údajů o přípravku kobicistatu nebo ritonaviru. Kobicistat není indikován v dávkovacím režimu dvakrát denně ani k užití u pediatrické populace.

Dospělí pacienti dosud neléčení antiretrovirotiky

Doporučené dávkování je 800 mg jednou denně se 150 mg kobicistatu jednou denně nebo 100 mg ritonaviru jednou denně spolu s jídlem.

Dospělí pacienti již dříve léčení antiretrovirotiky

Doporučené dávkování je 600 mg dvakrát denně současně se 100 mg ritonaviru dvakrát denně spolu s jídlem.

Dávkovací režim 800 mg jednou denně současně se 150 mg kobicistatu jednou denně nebo se 100 mg ritonaviru jednou denně, podávaných spolu s jídlem lze použít u pacientů s předchozí expozicí antiretrovirotikům, ale u kterých nejsou přítomny mutace spojené s rezistencí k darunaviru (DRV-RAMs)* a kteří mají HIV-1 RNA v plazmě < 100 000 kopií/ml a počet CD4+ buněk > 100 buněk x 10⁶/l.

* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V a L89V

Není-li dostupné testování genotypu HIV-1, je doporučené dávkování přípravku PREZISTA 600 mg dvakrát denně se 100 mg ritonaviru dvakrát denně spolu s jídlem.

Pediatričtí pacienti dosud neléčení antiretrovirotiky (od 3 do 17 let s tělesnou hmotností alespoň 15 kilogramů.)

Doporučené dávkování přípravku PREZISTA a ritonaviru v závislosti na hmotnosti u pediatrických pacientů je uvedeno v tabulce níže. Dávka kobicistatu podávaná spolu s přípravkem PREZISTA u dětí mladších než 18 let věku nebyla stanovena.

Doporučené dávky pro dosud neléčené pediatrické pacienty přípravku PREZISTA a ritonaviru3
Tělesná hmotnost (kg)	Dávka (jednou denně s jídlem)
> 15 kg až < 30 kg	600 mg (6 ml) PREZISTA/100 mg (1,2 ml) ritonaviru jednou denně
> 30 kg až < 40 kg	675 mg (6,8 ml)b PREZISTA/100 mg (1,2 ml) ritonaviru jednou denně
> 40 kg	800 mg (8 ml) PREZISTA/100 mg (1,2 ml) ritonaviru jednou denně

s perorálním roztokem ritonaviru: 80 mg/ml ^b zaokrouhleno směrem nahoru pro vhodnější dávkování suspenze

Pediatričtí pacienti již dříve léčení antiretrovirotiky (3 až 17 let věku a s tělesnou hmotností alespoň 15 kilogramů)

Je doporučeno užívat přípravek PREZISTA dvakrát denně současně s ritonavirem.

Je doporučeno užívat přípravek PREZISTA jednou denně současně s ritonavirem, podávaný spolu s jídlem u pacientů s předchozí expozicí antiretrovirotikům, bezmutace spojené s rezistencí k darunaviru (DRV-RAMs)*, a kteří mají HIV-1 RNA v plazmě < 100 000 kopií/ml a počet CD4+ buněk >100 buněk x 10⁶/l.

* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V a L89V

Dávkování přípravku PREZISTA a ritonaviru závislé na tělesné hmotnosti u pediatrických pacientů je uvedeno v tabulce níže. Doporučená dávka přípravku PREZISTA s nízkou dávkou ritonaviru nesmí přesáhnout doporučenou dávku pro dospělé (600/100 mg dvakrát denně nebo 800/100 mg jednou denně). Dávka kobicistatu, která má být užívána společně s přípravkem PREZISTA u dětí mladších 18 let nebyla stanovena.

Doporučená dávka přípravku PREZISTA a ritonavirua pro již dříve léčené pediatrické pacienty
Tělesná hmotnost (kg)	Dávka (jednou denně s jídlem)	Dávka (dvakrát denně s jídlem)
> 15 kg až < 30 kg	600 mg (6 ml) PREZISTA/100 mg (1,2 ml) ritonaviru jednou denně	380 mg (3,8 ml) PREZISTA/50 mg (0,6 ml) ritonaviru dvakrát denně
> 30 kg až < 40 kg	675 mg (6,8 ml)b PREZISTA/100 mg (1,2 ml) ritonaviru jednou denně	460 mg (4,6 ml) PREZISTA/60 mg (0,8 ml) ritonaviru dvakrát denně

U již dříve léčených pediatrických pacientů je doporučeno testování genotypu HIV. Nicméně pokud není možné testování genotypu, je u dosud neléčených HIV pediatrických pacientů doporučen dávkovací režim přípravku PREZISTA/ritonavir jednou denně a u HIV pacientů již dříve léčených inhibitory proteázy je doporučen dávkovací režim dvakrát denně.

Perorální suspenzi PREZISTA mohou užívat pacienti, kteří nejsou schopni polykat tablety PREZISTA. PREZISTA je také dostupná jako 75mg, 150mg, 300mg, 400mg, 600mg a 800mg potahované tablety.

Doporučení při vynechání dávky

Následující doporučení je založeno na poločasu darunaviru v přítomnosti kobicistatu nebo ritonaviru a na doporučeném přibližně 12hodinovém intervalu dávkování (při režimu dvakrát denně) nebo přibližně 24hodinovém intervalu (při režimu jednou denně).

•    Užívá-li se dávkovací režim dvakrát denně: v případě vynechání dávky přípravku PREZISTA a/nebo ritonaviru do 6 hodin od doby obvyklého užívání má být pacient poučen, aby užil předepsanou dávku přípravku PREZISTA a ritonaviru spolu s jídlem co nejdříve. Pokud si vynechání uvědomí za dobu delší než 6 hodin od obvyklého užívání, nemá již zapomenutou dávku užívat, ale má pokračovat v obvyklém dávkovacím režimu.

•    Užívá-li se dávkovací režim jednou denně: v případě vynechání dávky přípravku PREZISTA a/nebo kobicistatu nebo ritonaviru do 12 hodin od doby obvyklého užívání má být pacient poučen, aby užil předepsanou dávku přípravku PREZISTA a kobicistatu nebo ritonaviru spolu s jídlem co nejdříve. Pokud si vynechání uvědomí za dobu delší než 12 hodin od obvyklého užívání, nemá již zapomenutou dávku užívat, ale má pokračovat v obvyklém dávkovacím režimu.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti

Zkušenosti s podáváním v této populaci jsou omezené, proto má být přípravek PREZISTA v této skupině užíván s opatrností (viz body 4.4 a 5.2).

Poškození funkce jater

Darunavir je metabolizován játry. U pacientů s mírným (Child-Pugh třída A) nebo středně závažným (Child-Pugh třída B) poškozením jater není doporučena úprava dávkování, přípravek PREZISTA je však u těchto pacientů nutno používat s opatrností. Pro pacienty se závažným poškozením jater nejsou k dispozici žádné farmakokinetické údaje. Závažné jaterní poškození by mohlo vést ke zvýšení expozice darunaviru a zhoršení bezpečnostního profilu. Přípravek PREZISTA se proto nesmí používat u pacientů se závažným jaterním poškozením (Child-Pugh třída C) (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

Poškození funkce ledvin

U pacientů se zhoršenou funkcí ledvin není nutná úprava dávkování darunaviru/ritonaviru

(viz body 4.4 a 5.2). Kobicistat nebyl studován u pacientů léčených dialýzou, a proto nejsou žádná

doporučení pro užívání darunaviru/kobicistatu u těchto pacientů.

Kobicistat inhibuje tubulární sekreci kreatininu a může způsobit mírné zvýšení sérového kreatininu a mírný pokles clearance kreatininu. Z tohoto důvodu může být zavádějící použití clearance kreatininu jako odhad renální eliminace. Kobicistat pro zlepšení farmakokinetiky darunaviru by proto neměl být zahájen u pacientů s clearance kreatininu nižší než 70 ml/min jestliže jakákoli souběžná medikace vyžaduje úpravu dávky na základě clearance kreatininu : např. emtricitabin, lamivudin, tenofovir-disoproxyl-fumarát nebo adefovir dipovoxil.

Pro informace o kobicistatu nahlédněte k údajům uvedeným v jeho Souhrnu údajů o přípravku.

Pediatričtí pacienti

PREZISTA se nemá používat u pediatrických pacientů

-    mladších 3 let z důvodu bezpečnosti (viz body 4.4 a 5.3), nebo

-    s tělesnou hmotností nižší než 15 kg, protože u této populace nebyla stanovena dávka na základě dostatečného počtu pacientů (viz bod 5.1).

Podávání přípravku PREZISTA 800 mg jednou denně s nízkou dávkou ritonaviru v léčbě dospívajících pacientů od 12 do 17 let dříve neléčených antiretrovirotiky s tělesnou hmotností alespoň 40 kg vede k expozici darunavirem v terapeutickém rozmezí, které bylo stanoveno u dospělých léčených stejným dávkovacím režimem. Protože je PREZISTA 800 mg registrována pro použití u pacientů, kteří mají zkušenost s léčbou bezmutace spojené s rezistencí k darunaviru (DRV-RAMs)*, a kteří mají HIV-1 RNA v plazmě < 100 000 kopií/ml a počet CD4+ buněk >100 buněk x 10⁶/l, stejná indikace přípravku PREZISTA 800 mg jednou denně může být aplikována dospívajícím pacientům od 3 do 17 let se zkušeností s léčbou a tělesnou hmotností alespoň 15 kg.

* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V a L89V

Těhotenství a období_po _porodu

V průběhu těhotenství a po porodu není nutná úprava dávkování darunaviru/ritonaviru. Přípravek Prezista lze užívat v těhotenství pouze v případě, že přínos léčby převýší možné riziko (viz body 4.4, 4.6 a 5.2).

Způsob podání

Pacienty je nutno poučit, že mají přípravek PREZISTA užívat s kobicistatem nebo s nízkou dávkou ritonaviru během 30 minut po dojedení. Druh jídla nemá vliv na expozici darunaviru (viz body 4.4, 4.5 a 5.2).

PREZISTA suspenze se podává perorálně. Před každou dávkou je třeba lahvičku důkladně protřepat. Dodávaná dávkovací pipeta se nemá používat pro jakýkoli jiný léčivý přípravek.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Užívání u pacientů se závažným (Child-Pugh třída C) jaterním poškozením.

Souběžná léčba s některým z následujících léčivých přípravků je kontraindikována vzhledem k očekávanému poklesu plazmatických koncentrací darunaviru, ritonaviru a cobicistatu a potenciálu pro ztrátu terapeutického účinku (viz bod 4.4 a 4.5).

Týká se darunaviru zesíleného účinkem buď ritonaviru, nebo kobicistatu:

-    Současné podávání s kombinovanými přípravky s obsahem lopinaviru/ritonaviru (viz bod 4.5).

-    Současné podávání se silnými induktory CYP3A např.: rifampicin a s rostlinnými přípravky obsahujícími třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum). Současným užíváním je očekáváno snížení plazmatických koncentrací darunaviru, ritonaviru a kobicistatu, které může vést ke ztrátě terapeutického účinku a rozvoje rezistence (viz body 4.4. a 4.5).

Týká se darunaviru zesíleného účinkem kobicistatu, pokud není zesílen ritonavirem:

-    Darunavir zesílený kobicistatem je více citlivý k induktorům CYP3A než darunavir zesílený ritonavirem. Souběžné užívání se silnými induktory CYP3A je kontraindikováno, vzhledem k možnému snížení expozice kobicistatu a darunaviru, která vede ke ztrátě terapeutického účinku. Silnými induktory CYP3A jsou např. karbamazepin, fenobarbital a fenytoin (viz body 4.4 a 4.5).

Darunavir zesílený účinkem buď ritonaviru nebo kobicistatu inhibuje eliminaci léčivých látek, které jsou silně závislé na metabolismu přes CYP3A, což vede ke zvýšení expozice těchto souběžně

užívaných přípravků. Z tohoto důvodu je souběžné užívání takových léčivých přípravků, u nichž jsou zvýšené koncentrace v plazmě spojeny se závažnými a/nebo život ohrožujícími příhodami, kontraindikováno (týká se darunaviru zesíleným buď ritonavirem nebo kobicistatem). K těmto léčivým látkám patří např.:

-    alfuzosin (antagonista alfa1-adrenoreceptoru)

-    amiodaron, bepridil, dronedaron, chinidin, ranolazin, systémový lidokain (antiarytmika/antianginózní přípravky)

-    astemizol, terfenadin (antihistaminika)

-    kolchicin pokud je užívaný u pacientů s poškozenou renální nebo jaterní funkcí (přípravky proti dně) (viz bod 4.5)

-    námelové alkaloidy (např. dihydroergotamin, ergometrin, ergotamin, methylergometrin)

-    cisaprid (látky působící na střevní motilitu)

-    pimozid, kvetiapin, sertindol (antipsychotika/neuroleptika) (viz bod 4.5)

-    triazolam, midazolam podávaný perorálně (sedativa/hypnotika), (upozornění na midazolam podávaný parenterálně viz bod 4.5)

-    sildenafil, pokud je užit k léčbě plicní arteriální hypertenze, avanafil (inhibitory PDE-5)

-    simvastatin a lovastatin (inhibitory HMG-CoA reduktázy) (viz bod 4.5)

-    ticagrelor (antiagregační přípravky) (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Přestože se prokázalo, že efektivní virová suprese antiretrovirovou léčbou významně snižuje riziko sexuálního přenosu, nelze vyloučit reziduální riziko. Je nutno dodržet opatření k zabránění přenosu v souladu s národními doporučeními.

Doporučuje se pravidelné hodnocení virologické odpovědi. V případě nedostečné virologické odpovědi nebo její ztráty je nutno provést testování rezistence.

Přípravek PREZISTA má být vždy užíván perorálně s kobicistatem nebo s nízkou dávkou ritonaviru pro zvýšení farmakokinetického účinku a v kombinaci s dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky (viz bod 5.2). Je tudíž vhodné před zahájením léčby přípravkem PREZISTA nahlédnout do Souhrnu údajů o přípravku kobicistatu nebo ritonaviru.

Zvýšení dávky ritonaviru nad doporučenou dávku v bodu 4.2 již významně neovlivnilo koncentrace darunaviru. Nedoporučuje se měnit dávkování kobicistatu nebo ritonavitu.

Darunavir se váže především na aj-kyselý glykoprotein. Tato proteinová vazba je závislá na koncentraci, která indikuje saturaci vazby. Proto nelze vyloučit vytěsnění léčivých přípravků vysoce vázaných na ai-kyselý glykoprotein (viz bod 4.5).

Již dříve léčení pacienti - dávkování jednou denně

U již dříve léčených pacientů se přípravek PREZISTA užívaný v kombinaci s kobicistatem nebo nízkou dávkou ritonaviru jednou denně nesmí podávat v případě, že pacienti vykazují jednu nebo více než jednu mutaci spojenou s rezistencí k darunaviru (DRV-RAM) nebo při HIV-1 RNA v plazmě > 100 000 kopií/ml nebo počtu CD4+ buněk < 100 buněk x 10⁶/l (viz bod 4.2). Kombinace s optimalizovaným základním režimem (OBR) jiným než > 2 NRTI nebyla u této populace hodnocena. Omezené údaje jsou dostupné pro pacienty s jinými podtypy HIV-1 než B (viz bod 5.1).

Pediatrická populace

Užívání přípravku PREZISTA se nedoporučuje u pediatrické populace mladší než 3 roky nebo s tělesnou hmotností menší než 15 kg (viz body 4.2 a 5.3).

Těhotenství

Přípravek Prezista lze užívat v těhotenství pouze v případě, že přínos léčby převýší možné riziko. Opatrnosti je zapotřebí u těhotných žen užívajících současně léčivé přípravky, které mohou podporovat snížení expozice darunavirem (viz bod 4.5 a 5.2).

Starší populace

O užívání přípravku PREZISTA pacienty ve věku 65 let a staršími jsou k dispozici pouze omezené informace. Starším pacientům, kteří užívají přípravek PREZISTA, má být věnována zvýšená pozornost vzhledem k vyšší frekvenci snížené funkce jater a probíhajících onemocnění nebo k jiné léčbě (viz body 4.2 a 5.2).

Závažné kožní reakce

Během klinického vývojového programu darunaviru/ritonaviru (n = 3 063) byly u 0,4 % pacientů hlášeny těžké kožní reakce, které mohly být provázeny horečkou a/nebo zvýšením transamináz. Vzácně (< 0,1 %) byly hlášeny DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptom = poléková kožní vyrážka s eosinofilií a celkovými příznaky) a Stevens-Johnsonův syndrom a během post-marketingového používání byly hlášeny toxická epidermální nekrolýza a akutní generalizovaná exantematózní pustulóza. Vyvinou-li se příznaky těžké kožní reakce, je nutno léčbu přípravkem PREZISTA okamžitě ukončit. Závažné kožní příznaky mohou zahrnovat těžkou vyrážku nebo vyrážku provázenou horečkou, celkovou malátnost, únavu, bolesti svalů nebo kloubů, puchýře, léze v ústech, konjunktivitidu, hepatitidu a/nebo eosinofilii, příznaky však nejsou omezeny pouze na vyjmenované.

Vyrážka se vyskytovala častěji u pacientů již dříve léčených kombinací PREZISTA/ritonavir + raltegravir než u pacientů léčených pouze přípravkem PREZISTA/ritonavir bez raltegraviru nebo pouze raltegravirem (bez přípravku PREZISTA) (viz bod 4.8).

Darunavir obsahuje sulfonamidovou složku. Přípravek PREZISTA by měl být používán s opatrností u pacientů se známou alergií na sulfonamidy.

Hepatotoxicita

U kombinace PREZISTA/ritonavir byla hlášena přípravkem vyvolaná hepatitida (např. akutní hepatitida, cytolytická hepatitida). Během klinického vývojového programu darunaviru/ritonaviru (n = 3 063) byla hepatitida hlášena u 0,5 % pacientů dostávajících kombinovanou antiretrovirovou léčbu s přípravkem PREZISTA/ritonavirem. U pacientů s existující dysfunkcí jater, včetně chronické aktivní hepatitidy B nebo C, je zvýšené riziko abnormalit jaterních funkcí včetně závažných a potenciálně fatálních nežádoucích účinků na játrech. V případě současné antivirové léčby hepatitidy B nebo C se informujte v příslušných souhrnech údajů o přípravku těchto léčivých přípravků.

Před zahájením léčby přípravkem PREZISTA užívaným v kombinaci s kobicistatem nebo nízkou dávkou ritonaviru je nutné provést náležitá laboratorní vyšetření a pacienty je během léčby nutno sledovat. U pacientů s chronickou hepatitidou, cirhózou nebo u pacientů, kteří měli před léčbou zvýšenou hladinu transamináz, je nutno zvážit častější sledování AST/ALT zejména během několika počátečních měsíců léčby přípravkem PREZISTA v kombinaci s kobicistatem nebo nízkou dávkou ritonaviru.

Objeví-li se u pacientů užívajících kombinaci přípravku PREZISTA s kobicistatem nebo s nízkou dávkou ritonaviru zhoršení jaterních funkcí (včetně klinicky významného zvýšení jaterních enzymů a/nebo příznaky jako únava, anorexie, nauzea, žloutenka, tmavá moč, citlivost jater, hepatomegalie), je nutno okamžitě zvážit přerušení nebo ukončení léčby.

Pacienti se souběžnými onemocněními

Poškození jater

Bezpečnost a účinnost přípravku PREZISTA nebyly stanoveny u pacientů se závažnými probíhajícími jaterními poruchami, a přípravek PREZISTA je proto kontraindikován u pacientů se závažným jaterním poškozením. Vzhledem ke zvýšeným hladinám volného darunaviru v plazmě by přípravek PREZISTA má používán s opatrností u pacientů s mírným nebo středně závažným jaterním poškozením (viz body 4.2, 4.3 a 5.2).

Poškození ledvin

U pacientů s ledvinovým onemocněním se nevyžaduje žádné zvláštní opatření nebo úprava dávky darunaviru/ritonaviru. Vzhledem k vysoké vazebnosti darunaviru a ritonaviru na plazmatické proteiny je nepravděpodobné, že budou významně eliminovány hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou.

U těchto pacientů proto nejsou nutná žádná zvláštní opatření nebo úpravy dávky (viz body 4.2 a 5.2). Kobicistat nebyl studován u pacientů léčených dialýzou, proto nejsou žádná doporučení pro užívání darunaviru/kobicistatu u těchto pacientů (viz bod 4.2).

Kobicistat snižuje clearanci kreatininu v důsledku inhibice tubulární sekrece kreatininu. To je třeba vzít v úvahu, pokud je podáván darunavir s kobicistatem pacientům, u nichž je clearance kreatininu používána k úpravě dávky souběžně podávaných léčivých přípravků (viz bod 4.2 a Souhrn údajů o přípravku kobicistatu).

V    současné době neexistují dostatečné údaje k určení, zda společné podávání tenofovir -disoproxyl -fumarátu a kobicistatu je spojeno s vyšším rizikem renálních nežádoucích účinků ve srovnání s režimy, které zahrnují tenofovir -disoproxyl -fumarát bez kobicistatu.

Pacienti s hemofilií

Byly hlášeny případy zvýšeného krvácení, včetně spontánních kožních hematomů a krvácení do kloubů u pacientů s hemofilií A a B, kteří byli léčeni PI. Některým pacientům byl navíc podáván faktor VIII. Léčba PI pokračovala nebo byla obnovena u více než poloviny hlášených případů, pokud došlo k jejímu ukončení. Třebaže mechanismus účinku nebyl objasněn, uvažovalo se o kauzální souvislosti. Pacienti s hemofilií mají být upozorněni na možnost zvýšené krvácivosti.

Tělesná hmotnost a metabolické parametry

V    průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů

a glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem. U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti není významný průkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování lipidů a glukózy v krvi je třeba sledovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby.

Osteonekróza

Ačkoliv je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující užívání kortikosteroidů, konzumaci alkoholu, závažnou imunosupresi, vysoký BMI), byly případy osteonekrózy hlášeny zvláště u pacientů s pokročilým HIV onemocněním a/nebo u pacientů s dlouhodobou expozicí kombinované antiretrovirové terapii (CART). Pacientům má být doporučeno vyhledat lékaře, jestliže pociťují bolest kloubů, ztuhlost kloubů nebo obtíže při pohybu.

Imunorestituční zánětlivý syndrom

U HIV infikovaných pacientů se závažnou imunodeficiencí se v době zahájení kombinované antiretrovirové léčby (CART) může dostavit zánětlivá reakce k dosud asymptomatickým nebo reziduálním oportunním patogenům a může způsobit závažné klinické stavy nebo zhoršení příznaků. Obvykle byly takovéto reakce pozorovány v prvních týdnech nebo měsících po zahájení CART. Relevantními příklady jsou retinitida vyvolaná cytomegalovirem, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonie vyvolaná Pneumocystis jirovecii (dříve známa jako Pneumocystis carinii). Jakékoli zánětlivé projevy by měly být vyšetřeny a v případě nutnosti má být zahájena léčba. V klinických studiích s přípravkem PREZISTA v kombinaci s nízkou dávkou ritonaviru byla dále pozorována reaktivace herpes simplex a herpes zoster.

Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.8).

Interakce s léčivými přípravky

Zvýšení farmakokinetického účinku a současně užívané léky

Darunavir má různé profily interakce v závislosti na tom, zdaje účinek léčivé látky zesílen ritonavirem nebo kobicistatem:

- Darunavir zesílený kobicistatem je citlivější na indukci CYP3A: současné užívání

darunaviru/kobicistatu spolu se silnými induktory CYP3A je proto kontraindikováno (viz bod 4.3) a současné užívání se slabými až středně silnými induktory CYP3A se nedoporučuje (viz

bod 4.5). Současné užívání darunaviru/ritonaviru a darunaviru/kobicistatu s lopinavirem/ritonavirem, rifampicinem a rostlinnými přípravky obsahujícími třezalku tečkovanou (Hypericumperforatum), je kontraindikováno (viz bod 4.5).

- Na rozdíl od ritonaviru nemá kobicistat žádné indukující účinky na enzymy nebo transportní

proteiny (viz bod 4.5). V případě převodu z ritonaviru na kobicistat ke zlepšení farmakokinetiky je v prvních dvou týdnech léčby darunavirem/kobicistatem vyžadována opatrnost, zejména v případě, že byla titrována nebo upravována dávka jakýchkoli současně užívaných léčivých přípravků při použití ritonavitu ke zlepšení farmakokinetiky. V těchto případech může být potřeba snížit dávky současně užívaných přípravků.

Podání efavirenzu v kombinaci s přípravkem PREZISTA/ritonavirem 800/100 mg jednou denně může vést k nižším než optimálním C_min. Je-li nutno podat efavirenz společně s kombinací PREZISTA/ritonavir, musí se použít režim PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dvakrát denně. Viz Souhrn údajů o přípravku pro tablety 75 mg, 150 mg, 300 mg nebo 600 mg (bod 4.5).

U pacientů léčených kolchicinem a silnými inhibitory CYP3A a P-glykoproteinu (Pgp) byly hlášeny život ohrožující a smrtelné lékové interakce (viz body 4.3 a 4.5).

PREZISTA perorální suspenze obsahuje sodnou sůl methylparabenu (E219), která může způsobit alergické reakce (pravděpodobně zpožděné).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Profil interakcí darunaviru se může lišit v závislosti na tom, zda se ritonavir nebo kobicistat používají pro zlepšení farmakokinetiky. Doporučení uvedená při současném užívání darunaviru s dalšími léčivými přípravky se může lišit v závislosti na tom, zda je darunavir zesílen ritonavirem nebo kobicistatem (viz body 4.3 a 4.4) a je také potřeba opatrnosti při zahájení léčby v případě převodu z ritonaviru na kobicistat pro zlepšení farmakokinetiky (viz bod 4.4).

Léčivé přípravky, které ovlivňují expozici darunaviru (ritonavir pro zlepšení farmakokinetiky)

Darunavir a ritonavir jsou metabolizovány prostřednictvím CYP3A. U léčivých přípravků, které indukují působení CYP3A lze očekávat zvýšení clearance darunaviru a ritonaviru, což vede ke snížení plazmatických koncentrací těchto látek a v důsledku toho dochází u darunaviru ke ztrátě terapeutického účinku a možného vývoje rezistence (viz body 4.3 a 4.4). Induktory CYP3A, které jsou kontraindikovány jsou např. rifampicin, třezalka tečkovaná a lopinavir.

Současné užívání darunaviru a ritonaviru s jinými léčivými přípravky, které inhibují CYP3A může snižovat clearance darunaviru a ritonaviru, což může vést ke zvýšení plazmatických koncentrací darunaviru a ritonaviru. Současné podávání se silnými inhibitory CYP3A4 se nedoporučuje a je třeba zvýšené opatrnosti.Tyto interakce jsou popsány v tabulce interakcí níže (např. indinavir, systémově podávané azoly jako ketokonazol a klotrimazol).

Léčivé přípravky ovlivňující expozici darunaviru (kobicistat pro zlepšení farmakokinetiky)

Darunavir a kobicistat jsou metabolizovány CYP3A a současné užívání s induktory CYP3A může vést k poklesu plazmatické expozice darunaviru. Darunavir zesílený kobicistatem je citlivější na indukci CYP3A než ritonavir zesílený darunavirem: současné užívání darunaviru/kobicistatu s léčivými přípravky, které jsou silnými induktory CYP3A (např. třezalka tečkovaná, rifampicin, karbamazepin, fenobarbital a fenytoin) je kontraindikováno (viz bod 4.3). Současné užívání darunaviru/kobicistatu se slabými až středně silnými induktory CYP3A (např. efavirenz, etravirin, nevirapin, boceprevir, telaprevir, flutikason a bosentan) se nedoporučuje (viz tabulka interakcí níže).

Na současné užívání se silnými inhibitory CYPA3A4 se vztahují stejná doporučení nezávisle na tom, zda je darunavir zesílený ritonovairem nebo kobicistatem (viz odstavec výše).

Léčivé přípravky, které mohou být ovlivněny darunavirem zesíleným ritonavirem

Darunavir a ritonavir jsou inhibitory izoenzymu CYP3A, CYP2D6 a P-gp. Současné užívání darunaviru/ ritonaviru s léčivými přípravky metabolizovanými převážně CYP3A a/nebo CYP2D6 nebo transportovanými P-gp může mít za následek zvýšenou systémovou expozici těchto přípravků, což by mohlo zvýšit nebo prodloužit jejich léčebný účinek a nežádoucí účinky.

Darunavir současně užívaný s nízkou dávkou ritonaviru nesmí být kombinován s léčivy, jejichž vylučování je vysoce závislé na CYP3A a u kterých je zvýšení plazmatických koncentrací doprovázeno výskytem závažných nežádoucích a život ohrožujících příhod (nízký terapeutický index) (viz bod 4.3).

Celkové zvýšení farmakokinetického účinku vyvolané ritonavirem vedlo přibližně ke 14násobnému zvýšení systémové expozice darunaviru po jednorázové perorální dávce 600 mg darunaviru v kombinaci s ritonavirem 100 mg dvakrát denně. Z tohoto důvodu musí být darunavir užíván pouze v kombinaci s přípravkem, který je farmakokinetickým zesilovačem darunaviru (viz bod 5.2).

Klinická studie, ve které byla použita směs léčivých přípravků metabolizovaných cytochromy CYP2C9, CYP2C19 a CYP2D6, prokázala zvýšení aktivity CYP2C9 a CYP2C19 a inhibici aktivity CYP2D6 v přítomnosti přípravku PREZISTA/ritonaviru, což lze přičíst přítomnosti darunaviru/ritonaviru. Společné podávání darunaviru a ritonaviru s léčivými přípravky, které jsou primárně metabolizovány CYP2D6 (jako např. flekainid, propafenon, metoprolol), může vést ke zvýšení plazmatických koncentrací těchto léčivých přípravků, což může zvýšit nebo prodloužit jejich terapeutický účinek a nežádoucí účinky. Společné podávání darunaviru a ritonaviru a léčivých přípravků primárně metabolizovaných CYP2C9 (jako např. warfarin) a CYP2C19 (jako např. methadon) může vést ke snížení systémové expozice těmto léčivých přípravkům, což může snížit nebo zkrátit jejich terapeutický účinek.

Ačkoli účinek na CYP2C8 byl studován pouze in vitro, společné podávání darunaviru a ritonaviru a léčivých přípravků primárně metabolizovaných CYP2C8 (jako např. paklitaxel, rosiglitazon, repaglinid) může vést ke snížení systémové expozice těmto léčivých přípravkům, což může snížit nebo zkrátit jejich terapeutický účinek.

Ritonavir inhibuje transportéry P-glykoproteinu, OATP1B1 a OATP1B3 a současné užívání se substráty těchto transportérů může vést ke zvýšení plazmatických koncentrací těchto látek (např. dabigartan etexilát, digoxin, statiny a bosentan; viz níže uvedená tabulka interakcí).

Léčivé přípravky, které mohou být ovlivněny darunavirem zesíleným kobicistatem

Doporučení pro darunavir zesílený ritonavirem s ohledem na substráty CYP3A4, CYP2D6, P-glykoprotein, OATP1B1 a OATP1B3 jsou odpovídající také pro darunavir zesílený kobicistatem (viz kontraindikace a doporučení uvedené v části výše). Kobicistat 150 mg užívaný s 800 mg darunaviru jednou denně zlepšuje farmakokinetické parametry darunaviru srovnatelným způsobem jako ritonavir (viz bod 5.2).

Na rozdíl od ritonaviru, kobicistat neindukuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ani UGT1A1. Pro další informace o kobicistatu nahlédněte do Souhrnu údajů o přípravku kobicistatu.

Tabulka interakcí

Studie interakcí byly provedeny jen u dospělých.

Některé ze studií interakcí (v tabulce níže označené #) byly provedeny s nižšími než doporučenými dávkami darunaviru nebo s odlišným dávkovacím režimem (viz bod 4.2 Dávkování). Účinky na současně podávané léčivé přípravky mohou být proto podhodnoceny a může být zapotřebí klinické sledování bezpečnosti. Profil interakcí darunaviru záleží na tom, zda je ritonavir nebo kobicistat používán ke zlepšení farmakokinetiky, proto se mohou u darunaviru lišit doporučení o současně užívané medikaci v závislosti na tom, zda je látka zesílena ritonavirem nebo kobicistatem. Studie interakcí uvedené níže nebyly provedeny s darunavirem zesíleným kobicistatem. Stejná doporučení lze aplikovat i přestože nejsou specificky indikovány. Pro další informace o kobicistatu nahlédněte do Souhrnu údajů o přípravku kobicistatu.

Interakce mezi darunavirem/ritonavirem a antiretrovirovými i ne-antiretrovirovými léčivými přípravky jsou uvedeny v tabulce níže (nebylo stanoveno „ND“). Směr šipky u každého z farmakokinetických parametrů je založen na 90% intervalu spolehlivosti poměru geometrických průměrů (GMR) v rozmezí (^) 80 - 125 %, pod ním (j) nebo nad ním (|).

V    tabulce níže je uveden konkrétní přípravek na zlepšení farmakokinetiky, pokud se doporučení liší.

V    případě, že jsou doporučení stejná pro přípravek PREZISTA současně užívaný s nízkou dávkou ritonaviru nebo kobicistatu, užívá se označení „zesílená PREZISTA“.

INTERAKCE A DOPORUČENÉ DÁVKOVÁNÍ S JINÝMI LÉČIVÝMI PŘÍPRAVKY
Léčivé přípravky podle terapeutické oblasti	Interakce Změna geometrického průměru (%)	Doporučení týkající se současného podávání
HIV ANTIRETROVIROTIKA
Inhibitory přenosu řetězce integrázou
Dolutegravir	AUC dolutegraviru j 32 % C24h dolutegraviru 38% Cmax dolutegraviru j 11 % dolutegravir ^* * použitím křížového srovnání s předešlými farmakokinetickými údaji	Zesílená PREZISTA s dolutegravirem může být užívána bez úpravy dávkování.
Elvitegravir	AUC elvitegraviru ^ Cminelvitegraviru ^ Cmax elvitegraviru ^ AUC darunaviru ^ Cmin darunaviru 17% Cmax darunaviru ^	Pokud je přípravek PREZISTA, současně podáván s nízkou dávkou ritonaviru (600/100 mg dvakrát denně), užíván v kombinaci s elvitegravirem, dávka elvitegraviru má být 150 mg jednou denně.
		PREZISTA současně užívaná s kobicistatem by neměla být užívána v kombinaci s jinými antiretrovirotiky, které vyžadují zlepšení farmakokinetiky, protože dávkovací doporučení pro tyto kombinace nebyly stanoveny.
		Farmakokinetika a dávkovací doporučení pro jiné dávky darunaviru s elvitegravirem nebo kobicistatem nebyly stanoveny. Proto současné podávání přípravku PREZISTA s nízkou dávkou ritonaviru v dávkách jiných než 600/100 mg dvakrát denně a elvitegraviru se nedoporučuje. Současné podávání přípravku PREZISTA s nízkou dávkou ritonaviru a elvitegraviru spolu s kobicistatem se nedoporučuje.
Raltegravir	Některá klinická hodnocení naznačují, že by raltegravir mohl způsobovat mírný pokles plazmatických koncentrací darunaviru.	V současnosti se zdá, že účinek raltegraviru na plazmatické koncentrace darunaviru není klinicky relevantní. Kombinaci přípravku zesílená PREZISTA a raltegravir lze použít bez úpravy dávkování.

Nukleo(s/t)idové inhibitory reverzní transkriptázy (NRTI)
Didanosin 400 mg jednou denně	AUC didanosinu j 9 % Cmin didanosinu ND Cmax didanosinu j 16 % AUC darunaviru ^ Cmin darunaviru ^ Cmax darunaviru ^	Kombinaci přípravku zesílená PREZISTA s didanosinem lze použít bez úpravy dávkování. Didanosin je nutno podávat na lačno, tedy 1 hodinu před nebo 2 hodiny po podání zesíleného přípravku PREZISTA s potravou.
Tenofovir disoproxil-fumarát 300 mg jednou denně	AUC tenofoviru t 22 % Cmin tenofoviru t 37 % Cmax tenofoviru t 24 % #AUC darunaviru t 21 % #    Cmin darunaviru t 24 % #    Cmax darunaviru t 16 % (t tenofovir vzhledem k účinku na MDR-1 transport v tubulech ledvin)	Pokud je užíván zesílený přípravek PREZISTA podávaný v kombinaci s tenofovirem, může být zapotřebí sledování ledvinových funkcí, především u pacientů se základním systémovým onemocněním, onemocněním ledvin nebo u pacientů, kteří užívají nefrotoxické látky. PREZISTA současně užívaná s kobicistatem snižuje clearance kreatininu. Pokud je clearance kreatininu použita na úpravu dávky tenofoviru, viz bod 4.4.
Abakavir Emtricitabin Lamivudin Stavudin Zidovudin	Nebylo studováno. Na základě různých způsobů vylučování ostatních NRTI, zidovudinu, emtricitabinu, stavudinu, lamivudinu, které jsou primárně vylučovány ledvinami, a abakaviru, který není metabolizován CYP450, se nepředpokládají interakce těchto léčiv a zesíleného přípravku PREZISTA.	Zesílený přípravek PREZISTA lze použít s NRTI bez úpravy dávkování. Přípravek PREZISTA současně užívaný s kobicistatem snižuje clearance kreatininu. Pokud se clearance kreatininu používá na úpravu dávky emtrictabinu nebo lamivudinu viz bod 4.4
Nenukleo(s/t)idové inhibitory reverzní transkriptázy (NNRTI)
Efavirenz 600 mg jednou denně	AUC efavirenzu t 21 % Cmin efavirenzu t 17 % Cmax efavirenzu t 15 % #    AUC darunaviru j 13 % #    Cmin darunaviru j 31 % #    Cmax darunaviru j 15 % (t efavirenzu na základě inhibice CYP3A) (| darunaviru na základě indukce CYP3A)	Při současném užívání přípravku PREZISTA podávaného současně s nízkou dávkou ritonaviru, může být v kombinaci s efavirenzem zapotřebí klinické sledování centrálního nervového systému z důvodu toxicity způsobené zvýšenou expozicí efavirenzu. Efavirenz v kombinaci s přípravkem PREZISTA/ritonavirem 800/100 mg jednou denně může vést k nižším než optimálním Cmin. Je-li nutno podat efavirenz společně s kombinací PREZISTA/ritonavir, musí se použít režim PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dvakrát denně (viz bod 4.4). Současné užívání přípravků PREZISTA/kobicistat se nedoporučuje (viz bod 4.4).

Etravirin 100 mg dvakrát denně	AUC etravirinu j 37% Cmin etravirinu j 49 % Cmax etravirinu j 32 % AUC darunaviru t 15 % Cmin darunaviru ^ Cmax darunaviru ^	Kombinaci přípravku PREZISTA podávaného společně s nízkou dávkou ritonaviru a etravirinem 200 mg dvakrát denně lze použít bez úpravy dávkování. Současné užívání přípravků PREZISTA/kobicistat se nedoporučuje (viz bod 4.4).
Nevirapin 200 mg dvakrát denně	AUC nevirapinu t 27 % Cmin nevirapinu t 47 % Cmax nevirapinu t 18 % # darunavir: koncentrace byly konzistentní s historickými údaji (t nevirapinu na základě inhibice CYP3A)	Kombinaci přípravku PREZISTA podávaného společně s nízkou dávkou ritonaviru a nevirapinem lze použít bez úpravy dávkování. Současné užívání přípravků PREZISTA/kobicistat se nedoporučuje (viz bod 4.4).
Rilpivirin 150 mg jednou denně	AUC rilpivirinu t 130 % Cmin rilpivirinu t 178 % Cmax rilpivirinu t 79 % AUC darunaviru ^ Cmin darunaviru j 11 % Cmax darunaviru ^	Zesílená PREZISTA a rilpivirin lze použít bez úpravy dávkování.
HIV inhibitory proteázy (PI)	- bez souběžného podávání nízké dávky ritonaviru'
Atazanavir 300 mg jednou denně	AUC atazanaviru ^ Cmin atazanaviru t 52 % Cmax atazanaviru j 11 % #    AUC darunaviru ^ #    Cmin darunaviru ^ #    Cmax darunaviru ^ Atazanavir: srovnání atazanaviru/ritonaviru 300/100 mg jednou denně proti atazanaviru 300 mg jednou denně v kombinaci s darunavirem/ritonavirem 400/100 mg dvakrát denně Darunavir: srovnání darunaviru/ritonaviru 400/100 mg dvakrát denně proti darunaviru/ritonaviru 400/100 mg dvakrát denně v kombinaci s atazanavirem 300 mg jednou denně	Kombinaci přípravku PREZISTA podávaného společně s nízkou dávkou ritonaviru a atazanavirem lze použít bez úpravy dávkování. PREZISTA podávaná současně s kobicistatem se nemá používat v kombinaci s jinou antiretrovirovou látkou, která vyžaduje zlepšení farmakokinetiky prostřednictvím současného užívání inhibitoru CYP3A4 (viz bod 4.5).
Indinavir 800 mg dvakrát denně	AUC indinaviru t 23 % Cmin indinaviru t 125 % Cmax indinaviru ^ #    AUC darunaviru t 24 % #    Cmin darunaviru t 44 % #    Cmax darunaviru t 11 % Indinavir: srovnání indinaviru/ritonaviru 800/100 mg dvakrát denně proti indinaviru/darunaviru/ritonaviru 800/400/100 mg dvakrát denně Darunavir: srovnání darunaviru/ritonaviru 400/100 mg dvakrát denně proti darunaviru/ritonaviru 400/100 mg v kombinaci s indinavirem 800 mg dvakrát denně	Pokud je indinavir užíván v kombinaci s přípravkem PREZISTA podávaným s nízkou dávkou ritonaviru, může být v případě nesnášenlivosti přípustná úprava dávky indinaviru z 800 mg dvakrát denně na 600 mg dvakrát denně. PREZISTA podávaná současně s kobicistatem se nemá používat v kombinaci s jinou antiretrovirovou látkou, která vyžaduje zlepšení farmakokinetiky prostřednictvím současného užívání ihnibitoru CYP3A4 (viz bod 4.5).

Sachinavir 1 000 mg dvakrát denně	#    AUC darunaviru j 26 % #    Cmm darunaviru j 42 % #    Cmax darunaviru j 17 % AUC sachinaviru j 6 % Cmin sachinaviru j 18 % Cmax sachinaviru j 6 % Sachinavir: srovnání sachinaviru/ritonaviru 1 000/100 mg dvakrát denně proti sachinaviru/darunaviru/ritonaviru 1 000/400/100 mg dvakrát denně Darunavir: srovnání darunaviru/ritonaviru 400/100 mg dvakrát denně proti darunaviru/ritonaviru 400/100 mg v kombinaci se sachinavirem 1 000 mg dvakrát denně	Kombinace přípravku PREZISTA podávaného s nízkou dávkou ritonaviru se sachinavirem se nedoporučuje. PREZISTA podávaná současně s kobicistatem se nemá používat v kombinaci s jinou antiretrovirovou látkou, která vyžaduje zlepšení farmakokinetiky prostřednictvím současného užívání inhibitoru CYP3A4 (viz bod 4.5).
HIV inhibitory proteázy (PI)	- se souběžným podáváním nízkých dávek ritonaviru'
Lopinavir/ritonavir 400/100 mg dvakrát denně Lopinavir/ritonavir 533/133,3 mg dvakrát denně	AUC lopinaviru t 9 % Cmin lopinaviru t 23 % Cmax lopinaviru j 2 % AUC darunaviru \ 38%í Cmin darunaviru j 51 %* Cmax darunaviru j 21 %* AUC lopinaviru ^ Cmin lopinaviru t 13 % Cmax lopinaviru t 11 % AUC darunaviru j 41 % Cmin darunaviru j 55 % Cmax darunaviru j 21 % * založeno na hodnotách nenormalizovaných dávek	Vzhledem ke snížení expozice (AUC) darunaviru o 40 % nebyly odpovídající dávky pro kombinaci stanoveny. Proto je současné podávání zesíleného přípravku PREZISTA s kombinovaným přípravkem obsahujícím lopinavir/ritonavir kontraindikováno (viz bod 4.3).
ANTAGONISTÉ CCR5
Maravirok 150 mg dvakrát denně	AUC maraviroku t 305 % Cmin maraviroku ND Cmax maraviroku t 129 % Koncentrace darunaviru/ritonaviru byly konzistentní s historickými údaji.	Dávka maraviroku při současném podávání se zesíleným přípravkem PREZISTA.
ANESTETIKA
Alfentanil	Nebylo studováno. Metabolismus alfentanilu je zprostředkován CYP3A a tak může být inhibován zesíleným přípravkem PREZISTA.	Současné užívání se zesíleným přípravkem PREZISTA může vyžadovat snížení dávky alfentanilu a sledování rizika prodloužené a zpožděné respirační deprese.
ANTIANGINÓZNÍ PŘÍPRAVKY/ANTIARYTMIKA
Disopyramid Flekainid Mexiletin Propafenon	Nebylo studováno. Očekává se, že zesílený přípravek PREZISTA zvýší plazmatickou koncentraci těchto antiarytmik. (inhibice CYP3A)	Je třeba opatrnosti a je doporučeno sledování terapeutických koncentrací, jsou-li k dispozici, u těchto antiarytmik, pokud jsou současně podávána se zesíleným přípravkem PREZISTA.
Amiodaron Bepridil Dronedaron Lidokain (systémový) Chinidin Ranolazin		Zesílený přípravek PREZISTA a amiodaron, bepridil, dronedaron, systémový lidokain, chinidin, nebo ranolazin je kontraindikován (viz bod 4.3).

Digoxin 0,4 mg jednotlivá dávka	AUC digoxinu t 61 % Cmin digoxinu ND Cmax digoxinu t 29 % (t digoxinu pravděpodobně na základě inhibice Pgp)	U pacientů, kteří jsou léčeni zesíleným přípravkem PREZISTA se doporučuje, aby v případě užívání digoxinu byly na začátku předepisovány co nejnižší možné dávky digoxinu vzhledem k nízkému terapeutickému indexu digoxinu. Dávka digoxinu by měla být opatrně titrována k dosažení požadovaného klinického účinku při současném hodnocení celkového klinického stavu pacienta.
ANTIBIOTIKA
Klarithromycin 500 mg dvakrát denně	AUC klarithromycinu t 57 % Cmin klarithromycinu t 174 % Cmax klarithromycinu t 26 % #    AUC darunaviru j 13 % #    Cmin darunaviru t 1 % #    Cmax darunaviru j 17 % Koncentrace metabolitu 14-OH-klarithromycinu nebyly při kombinaci s přípravkem PREZISTA/ritonavirem detekovatelné. (t klarithromycinu na základě inhibice CYP3A a možné inhibice Pgp)	Při kombinaci klarithromycinu se zesíleným přípravkem PREZISTA je nutná opatrnost. U pacientů s poškozenou funkcí ledvin je třeba nahlédnou do Souhrnu údajů o přípravku klaritromycin pro doporučenou dávku.
ANTIKOAGULANCIA
Apixaban Dabigatran etexilát Rivaroxaban	Nebylo studováno. Současné užívání zesíleného přípravku PREZISTA s těmito antikoagulancii může zvýšit jejich koncentrace. (inhibice CYP3A a/nebo P-gp)	Použití zesíleného přípravku PREZISTA a těchto antikoagulancií se nedoporučuje.
Warfarin	Nebylo studováno. Koncentrace warfarinu mohou být ovlivněny při současném užívání se zesíleným přípravkem PREZISTA.	Při užívání warfarinu se zesíleným přípravkem PREZISTA by měl být sledován INR (International Normalized Ratio).
ANTIKONVULZIVA
Fenobarbital Fenytoin	Nebylo studováno. Očekává se, že fenobarbital a fenytoin snižují plazmatické koncentrace darunaviru a přípravku zlepšujícího jeho farmakokinetiku. (indukce enzymů CYP450)	PREZISTA podávaná s nízkou dávkou ritonaviru by se v kombinaci s těmito látkami neměla užívat. Kombinace PREZISTA/kobicistat je kontraindikována (viz bod 4.3).

Karbamazepin 200 mg dvakrát denně	AUC karbamazepinu t 45 % Cmin karbamazepinu t 54 % Cmax karbamazepinu t 43 % AUC darunaviru ^ Cmin darunaviru | 15 % Cmax darunaviru ^	Pro přípravek PREZISTA/ritonavir se nedoporučuje úprava dávkování. Je-li nutno kombinovat přípravek PREZISTA/ritonavir a karbamazepin, je pacienty nutno monitorovat na potenciální nežádoucí účinky spojené s karbamazepinem. Je nutno monitorovat koncentrace karbamazepinu a pro adekvátní odpověď titrovat jeho dávku. Z uvedených poznatků vyplývá, že při podávání přípravku PREZISTA/ritonavir může být nutné dávku karbamazepinu snížit o 25 % - 50 %. Použití karbamazepinu s přípravkem PREZISTA a kobicistatem je kontraindikováno (viz bod 4.3).
ANTIDEPRESIVA
Paroxetin 20 mg jednou denně Sertralin 50 mg jednou denně Amitriptylin Desipramin Imipramin Nortriptylin Trazodon	AUC paroxetinu! 39% Cmin paroxetinu ! 37% Cmax paroxetinu ! 36% AUC #darunaviru ^ Cmin #darunaviru ^ Cmax #darunaviru ^ AUC sertralinu ! 49% Cmin sertralinu ! 49% Cmax sertralinu! 44% AUC #darunaviru ^ Cmin#darunaviru ! 6% Cmax #darunaviru ^ V rozporu s těmito údaji PREZISTA/ritonavir, PREZISTA/cobicistat může zvýšit plazmatické koncentrace těchto antidepresiv. (inhibice CYP2D6 a/nebo CYP3A). Současné užívání zesíleného přípravku PREZISTA a těchto antidepresiv může zvýšit koncentrace antidepresiv (inhibice CYP2D6 a/nebo CYP3A)	Pokud jsou antidepresiva současně podávána se zesíleným přípravkem PREZISTA, je doporučeno titrovat dávku antidepresiv na základě zhodnocení klinické odpovědi antidepresiv. Navíc pacienti, léčení stabilní dávkou těchto antidepresiv, u nichž byla zahájena léčba zesíleným přípravkem PREZISTA mají být sledováni pro adekvátní terapeutickou odpověď antidepresiv. Je doporučeno klinické sledování, pokud se současně podává zesílený přípravek PREZISTA s těmito antidepresivy a může být třeba úprava dávkování antidepresiv.
ANTIDIABETIKA
Metformin	Nebylo studováno. Na základě	Je doporučeno pečlivé sledování
	teoretických úvah se očekává, že přípravek	pacienta a úprava dávkování
	PREZISTA podávaný současně	metforminu u pacientů, kteří užívají
	s kobicistatem zvýší plazmatické	přípravek PREZISTA
	koncentrace metforminu.	s kobicistatem.
	(inhibice MATE1)	(neplatí pro přípravek PREZISTA
		podávaný současně s ritonavirem)

ANTIMYKOTIKA
Vorikonazol	Nebylo studováno. Ritonavir může snižovat koncentrace vorikonazolu v plazmě. (indukce enzymů CYP450 ritonavirem) Koncentrace vorikonazolu mohou být zvýšeny nebo sníženy, pokud je přípravek PREZISTA současně podávána s kobicistatem. (inhibice enzymů CYP450)	Vorikonazol by neměl být kombinován současně se zesíleným přípravkem PREZISTA, dokud nebude posouzen poměr prospěch/riziko pro užívání vorikonazolu.
Ketokonazol 200 mg dvakrát denně	AUC ketokonazolu t 212 % Cmin ketokonazolu t 868 % Cmax ketokonazolu t 111 % #    AUC darunaviru t 42 % #    Cmin darunaviru t 73 % #    Cmax darunaviru t 21 % (inhibice CYP3A)	Doporučuje se opatrnost a klinické sledování, pokud se kombinuje se zesíleným přípravkem PREZISTA. Pokud je zapotřebí současné užívání, neměla by denní dávka ketokonazolu překročit 200 mg.
Flukonazol Posakonazol	Nebylo studováno. Zesílená PREZISTA může zvýšit plazmatické koncentrace antimykotik (inhibice P-gp) a posakonazol nebo flukonazol mohou zvýšit koncentrace darunaviru. (inhibice CYP3A)	Je zapotřebí opatrnosti a je doporučeno klinické sledování.
Itrakonazol	Nebylo studováno. Současné systémové užívání itrakonazolu a zesíleného přípravku PREZISTA může zvýšit plazmatické koncentrace darunaviru a itrakonazolu. (inhibice CYP3A)	Doporučuje se opatrnost a klinické sledování, pokud se kombinuje se zesílným přípravkem PREZISTA. Pokud je zapotřebí současné užívání, neměla by denní dávka intrakonazolu překročit 200 mg.
Klotrimazol	Nebylo studováno. Současné systémové užívání klotrimazolu a zesíleného přípravku PREZISTA může zvýšit plazmatické koncentrace darunaviru a/nebo klotrimazolu. AUC24h darunaviru t 33 % (na základě farmakokinetického populačního modelu)	Při nutnosti užívat současně klotrimazol se doporučuje opatrnost a klinické sledování.
PŘÍPRAVKY NA LÉČBU DNY
Kolchicin	Nebylo studováno. Současné užívání kolchicinu a zesíleného přípravku PREZISTA může zvýšit expozici kolchicinu. (inhibice CYP3A a/nebo P-gp)	U pacientů s normální funkcí ledvin nebo jater, pokud je nutná léčba zesíleným přípravkem PREZISTA se doporučuje snížit dávku kolchicinu nebo přerušit jeho podávání. U pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater je použití zesíleného přípravku PREZISTA s kolchicinem kontraindikováno (viz bod 4.3).
ANTIMALARIKA
Artemether/lumefantrin 80/480 mg, 6 dávek v 0., 8., 24., 36., 48. a 60. hodině	AUC artemetheru j 16 % Cmin artemetheru ^ Cmax artemetheru j 18 % AUC dihydroartemisininu j 18 % Cmin dihydroartemisininu ^ Cmax dihydroartemisininu j 18 % AUC lumefantrinu t 175 % Cmin lumefantrinu t 126 % Cmax lumefantrinu t 65 % AUC darunaviru ^ Cmin darunaviru j 13 % Cmax darunaviru ^	Kombinaci zesíleného přípravku PREZISTA a artemetheru/lumefantrinu lze použít bez úpravy dávkování; vzhledem ke zvýšené expozici lumefantrinu je však nutno kombinaci používat s opatrností.

ANTITUBERKULOTIKA
Rifampicin Rifapentin	Nebylo studováno. Rifapentin a rifampicin jsou silnými induktory CYP3A a bylo prokázáno, že způsobují hluboké poklesy v koncentracích jiných proteázových inhibitorů, což může vést ke ztrátě virologické odpovědi a rozvoji rezistence (indukce enzymu CYP450). Během pokusů překonat sníženou expozici zvýšením dávky jiných proteázových inhibitorů s nízkou dávkou ritonaviru byla zjištěna vysoká frekvence jaterních reakcí s rifampicinem.	Kombinace rifapentinu a zesíleného přípravku PREZISTA se nedoporučuje. Kombinace rifampicinu a zesíleného přípravku PREZISTA je kontraindikováno (viz bod 4.3).
Rifabutin 150 mg obden	AUC”rifabutinu t 55 % Cmm** rifabutinu t ND Cmax** rifabutinu ^ AUC darunaviru t 53 % Cmin darunaviru t 68 % Cmax darunaviru t 39 % součet aktivních složek rifabutinu (mateřské léčivo + 25-O-desacetyl metabolit) Studie interakcí ukázala srovnatelnou denní systémovou expozici rifabutinu při léčbě 300 mg jednou denně a léčbě 150 mg obden společně s kombinací PREZISTA/ritonavir (600/100 mg dvakrát denně) s přibližně 10násobným zvýšením denní expozice aktivnímu metabolitu 25-O-desacetylrifabutinu. AUC pro součet aktivních složek rifabutinu (mateřské léčivo + 25-O-desacetylrifabutin metabolit) byla zvýšena 1,6násobně, zatímco Cmax zůstávala srovnatelná. Údaje o srovnání se 150 mg jednou denně chybějí. (Rifabutin je induktorem a substrátem CYP3A). Při podání přípravku PREZISTA se 100 mg ritonaviru spolu s rifabutinem (150 mg obden) bylo pozorováno zvýšení systémové expozice darunaviru.	U pacientů léčených kombinací přípravku PREZISTA spolu s ritonavirem je vhodné snížit obvyklou dávku rifabutinu 300 mg/den o 75 % (tj. rifabutin 150 mg obden) a zvýšit sledování nežádoucích účinků spojených s rifabutinem. V případě problému s bezpečností je nutno zvážit další prodloužení intervalu mezi dávkami rifabutinu a/nebo monitorování hladin rifabutinu. Pozornost je nutno věnovat doporučeným postupům pro léčbu tuberkulózy u pacientů infikovaných HIV. Na základě bezpečnostního profilu kombinace PREZISTA/ritonavir není tento vzestup expozice darunaviru v přítomnosti rifabutinu důvodem pro úpravu dávky kombinace PREZISTA/ritonavir. Na základě farmakokinetického modelu je vhodné snížení dávky o 75 % také u pacientů léčených jinými dávkami rifabutinu než 300 mg/den. Současné podávání přípravku PREZISTA s kobicistatem a rifabutinem se nedoporučuje.
ANTINEOPLASTIKA
Dasatinib Nilotinib Vinblastin Vincristin Everolimus	Nebylo studováno. Očekává se, že zesílený přípravek PREZISTA zvyšuje plazmatické koncentrace těchto antineoplastik. (inhibice CYP3A)	Koncentrace těchto léčivých přípravků může být zvýšena, pokud jsou podávány současně se zesíleným přípravkem PREZISTA, což vede ke zvýšení nežádoucích účinků obvykle spojovaných s těmito látkami. Opatrnosti je zapotřebí při kombinaci některého z těchto antineoplastik se zesíleným přípravkem PREZISTA. Současné použití everolimu a zesíleného přípravku PREZISTA se nedoporučuje.

ANTIAGREGAČNÍ PŘÍPRAVKY
Tikagrelor	Nebylo studováno. Současné podání se zesíleným přípravkem PREZISTA může vést k významnénu zvýšení expozice tikagreloru.	Současné podávání zesíleného přípravku PREZISTA s tikagrelorem je kontraindikováno. Je doporučeno použití jiných antiagregačních přípravků, které nejsou ovlivněny inhibici nebo indukci CYP (např. prasugrel).
ANTIPSYCHOTIKA/NEUROLEPTIKA
Kvetiapin	Nebylo studováno. Očekává se, že zesílený přípravek PREZISTA zvyšuje plazmatické koncentrace těcto antipsychotik. (inhibice CYP3A)	Souběžné podávání zesíleného přípravku PREZISTA a kvetiapinu je kontraindikováno, protože by to mohlo zvýšit toxicitu související s kvetiapinem. Zvýšená koncentrace kvetiapinu může vést ke komatu.
Perfenazin Risperidon Thioridazin	Nebylo studováno. Očekává se, že zesílený přípravek PREZISTA zvýší plazmatické koncentrace těchto antipsychotik. (inhibice CYP2D6 a/nebo P-gp)	Může být třeba snížit dávku těchto léčivých přípravků, pokud jsou podávány spolu se zesíleným přípravkem PREZISTA.
Pimozid Sertindol		Souběžné podávání zesíleného přípravku PREZISTA a pimozidu nebo sertindolu je kontraindikováno.
BETABLOKÁTORY
Karvedilol Metoprolol Timolol	Nebylo studováno. Očekává se, že zesílený přípravek PREZISTA zvýší plazmatické koncentrace těchto betablokátorů. (inhibice CYP2D6)	Při současném podávání zesíleného přípravku PREZSITA s betablokátory je doporučeno klinické sledování. Je třeba zvážit snížení dávky betablokátoru.
BLOKÁTORY KALCIOVÝCH KANÁLŮ
Amlodipin Diltiatzem Felodipin Nikardipin Nifedipin Verapamil	Nebylo studováno. Při podávání zesíleného přípravku PREZISTAje možné očekávat zvýšení plazmatických koncentrací antagonistů kalciových kanálů. (inhibice CYP3A a/nebo CYP2D6)	Pokud jsou tato léčiva podávána současně se zesíleným přípravkem PREZISTA, doporučuje se klinické sledování léčebných a nežádoucích účinků.
KORTIKOSTEROIDY
Flutikason Budesonid	V klinické studii, kdy byly tobolky ritonaviru 100 mg podávány dvakrát denně současně s 50 ^g flutikason-propionátu (4x denně) intranazálně po 7 dní zdravým subjektům, se významně zvýšily plazmatické hladiny flutikason-propionátu, zatímco hladiny endogenního kortizolu poklesly přibližně o 86 % (při 90% intervalu spolehlivosti 82 - 89 %). Vyšší účinky lze očekávat, pokud je flutikason inhalován. Systémové kortikosteroidní účinky včetně Cushingova syndromu a adrenální suprese byly hlášeny u pacientů, kteří byli léčeni ritonavirem a inhalovali nebo si aplikovali intranazálně flutikason; totéž může nastat rovněž u dalších kortikosteroidů metabolizovaných prostřednictvím systému P4503A, např. budesonidu. Účinky vysoké systémové expozice flutikasonu na plazmatické hladiny ritonaviru nejsou dosud známy.	Současné užívání zesíleného přípravku PREZISTA se nedoporučuje, pokud potencionální prospěch léčby nepřevýší riziko systémových účinků kortikosteroidů. Mělo by být posouzeno snížení dávky glukokortikoidů s pečlivým sledováním místních a systémových účinků nebo záměna za glukokortikoid, který není substrátem CYP3A (např. beklometason). V případě vysazení glukokortikoidů však musí být progresivní snižování dávky prováděno po delší dobu.

Dexamethason (systémový)	Nebylo studováno. Dexamethason může snižovat koncentrace darunaviru v plazmě. (indukce CYP3A)	Systémově podaný dexamethason by měl být v kombinaci se zesíleným přípravkem PREZISTA užíván s opatrností.
Prednison	Nebylo studováno. Zesílený přípravek PREZISTA může zvýšit plazmatické koncentrace prednisonu. (inhibice CYP3A)	Současné použití zesíleného přípravku PREZISTA s nízkou dávkou ritonaviru a prednisonu může zvýšit riziko rozvoje systémových účinků kortikostreoidů, které zahrnují Cushingův syndrom a adrenální supresi. Při současném podávání zesíleného přípravku PREZISTA s kortikosteroidy se doporučuje klinické sledování.
ANTAGONISTÉ ENDOTELINOVÉHO RECEPTORU
Bosentan	Nebylo studováno. Současné podávání bosentanu a zesíleného darunaviru může zvyšovat plazmatické koncentrace bosentanu. Očekává se, že bosentan sníží plazmatické koncentrace darunaviru a/nebo a jeho přípravků zlepšující farmakokinetiku. (CYP3A indukce)	Při současném podávání zesíleného přípravku PREZISTA s nízkou dávkou ritonaviru je nutno monitorovat toleranci pacienta k bosentanu. Nedoporučuje se současné podávání přípravku PREZISTA s kobicistatem a bosentanem.
PŘÍMO ÚČINKUJÍCÍ ANTIVIROTIKA PROTI VIRU HEPATITIDY C (HCV)
Proteázové inhibitory NS3-4A
Telaprevir 750 mg každých 8 hodin	AUC telapreviru | 35 % Cmin telapreviru | 32 % Cmax telapreviru | 36 % AUC12 darunaviru | 40 % Cmin darunaviru | 42 % Cmax darunaviru! 40 %	Kombinace zesíleného přípravku PREZISTA s telaprevirem se nedoporučuje.
Boceprevir 800 mg třikrát denně	AUC bocepreviru ! 32 % Cminbocepreviru ! 35 % Cmax bocepreviru ! 25 % AUC darunaviru ! 44 % Cmin darunaviru ! 59 % Cmax darunaviru ! 36 %	Kombinace zesíleného přípravku PREZISTA s boceprevirem se nedoporučuje.
Simeprevir	AUC simepreviru t 159% Cmin simepreviru t 358% Cmax simepreviru t 79% AUC darunaviru t 18% Cmin darunaviru t 31% Cmax darunaviru ^	Nedoporučuje se současné podávání zesíleného přípravku PREZISTA se simeprevirem.
	Ve studii interakcí byla dávka simepreviru 50 mg při současném podávání darunavir/ritonavir srovnávána s dávkou 150 mg ve skupině léčené samotným simeprevirem.

ROSTLINNÉ PŘÍPRAVKY
Třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum)	Nebylo studováno. Očekává se, že třezalka tečkovaná snižuje plazmatické koncentrace darunaviru a přípravků zlepšujících jeho farmakokinetiku. (indukce CYP450)	Zesílený přípravek PREZISTA nesmí být užíván společně s přípravky, které obsahují třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) (viz bod 4.3). Jestliže pacient již třezalku užívá, ukončete její užívání a v případě možnosti zkontrolujte virové hladiny. Expozice darunaviru (a také expozice ritonaviru) mohou po ukončení podávání třezalky stoupat. Indukční účinek může po ukončení léčby třezalkou přetrvávat po dobu nejméně 2 týdnů.
INHIBITORY HMG CO-A REDUKTÁZY
Lovastatin Simvastatin	Nebylo studováno. Očekává se výrazné zvýšení plazmatických koncentrací lovastatinu a simvastatinu, pokud jsou podávány se zesíleným přípravkem PREZISTA. (inhibice CYP3A)	Zvýšené koncentrace lovastatinu nebo simvastinu v plazmě mohou vyvolat myopatii, včetně rhabdomyolýzy. Současné užívání zesíleného přípravku PREZISTA s lovastatinem a simvastatinem je proto kontraindikováno (viz bod 4.3).
Atorvastatin 10 mg jednou denně	AUC atorvastatinu t 3 - 4krát Cmin atorvastatinu t =5,5 - 10krát Cmax atorvastatinu t =2krát # darunavir	Pokud je žádoucí současné užívání atorvastatinu a zesíleného přípravku PREZISTA, doporučuje se zahájit léčbu atrovastatinem v dávce 10 mg jednou denně. Postupným zvyšováním dávky atorvastatinu může být dosaženo uspokojivé léčebné odpovědi.
Pravastatin 40 mg jednotlivá dávka	AUC pravastatinu t 81 %1 Cmin pravastatinu ND Cmax pravastatinu t 63 % ^ u omezeného počtu subjektů byl pozorován až pětinásobný vzestup	Pokud je žádoucí současné užívání pravastatinu a zesíleného přípravku PREZISTA, doporučuje se zahájit léčbu co nejnižší možnou dávkou pravastatinu a dávku postupně zvyšovat až do dosažení požadovaného klinického účinku, za současného sledování bezpečnosti.
Rosuvastatin 10 mg jednou denně	AUC rosuvastatinu t 48 %y Cmax rosuvastatinu t 144 0% ^ na základě publikovaných údajů	Pokud je žádoucí současné užívání rosuvastatinu a zesíleného přípravku PREZISTA, doporučuje se zahájit léčbu co nejnižší možnou dávkou rosuvastatinu a dávku postupně zvyšovat až do dosažení požadovaného klinického účinku, za současného sledování bezpečnosti.
ANTAGONISTÉ H2-RECEPTORU
Ranitidin 150 mg dvakrát denně	#    AUC darunaviru ^ #    Cmin darunaviru ^ #    Cmax darunaviru ^	Zesílený přípravek PREZISTA může být užíván současně s antagonisty H2-receptorů bez úpravy dávkování.

IMMUNOSUPRESIVA
Cyklosporin Sirolimus Takrolimus Everolimus	Nebylo studováno. Expozice těchto imunosupresiv bude zvýšena, pokud budou podávány se zesíleným přípravkem PREZISTA. (inhibice CYP3A)	Při této kombinaci musí být prováděno terapeutické sledování imunosupresivní látky. Současné použití everolimu a zesíleného přípravku PREZISTA se nedoporučuje.
INHALAČNÍ BETA MIMETIKA
Salmeterol	Nebylo studováno. Současné podávání salmeterolu a zesíleného darunaviru může zvyšovat plazmatické koncentrace salmeterolu.	Současné podávání salmeterolu a zesíleného přípravku PREZISTA se nedoporučuje. Kombinace může vést ke zvýšenému riziku kardiovaskulárních nežádoucích účinků salmeterolu, včetně prodloužení QT intervalu, vzniku palpitací a sinusové tachykardie.
OPIOIDY / LÉČBA ZÁVISLOSTI NA OPIOIDECH
Methadon individuální dávka v rozmezí od 55 mg do 150 mg jednou denně	AUC R(-) methadonu j 16 % CmmR(-) methadonu j 15 % Cmax R(-) methadonu j 24 % Oproti tomu kombinace PREZISTA/kobicistat může zvýšit plazmatické koncentrace methadonu (viz SPC kobicistatu).	Při zahájení společného podávání se zesíleným přípravkem PREZISTA není nutno upravovat dávkování methadonu. Úprava dávky methadonu však může být nutná při současném podávání po delší období. Proto se doporučuje klinické monitorování, protože u některých pacientů je třeba upravit udržovací léčbu.
Buprenorfin/naloxon 8/2 mg - 16/4 mg jednou denně	AUC buprenorfinu j 11 % Cmm buprenorfinu ^ Cmax buprenorfinu j 8 % AUC norbuprenorfinu t 46 % Cmm norbuprenorfinu t 71 % Cmax norbuprenorfinu t 36 % AUC naloxonu ^ Cmin naloxonu ND Cmax naloxonu ^	Klinický význam zvýšení farmakokinetických parametrů norbuprenorfinu nebyl stanoven. Úprava dávkování buprenorfinu pravděpodobně není při současném podávání se zesíleným přípravkem PREZISTA nutná, ale doporučuje se důkladné klinické monitorování známek opiátové toxicity.
ESTROGENOVÁ ANTIKONCEPCE
Ethinylestradiol Norethisteron 35 |rg/1 mg jednou denně	AUC ethinylestradiolu j 44 % Cmin ethinylestradiolu j 62 % Cmax ethinylestradiolu j 32 % AUC norethisteronu j 14 % Cmin norethisteronu j 30 % Cmax norethisteronu ^	Při současném užívání zesíleného přípravku PREZISTA a estrogenních antikoncepčních přípravků se doporučuje využít alternativní nebo doplňující antikoncepční metody. Pacientky, které užívají estrogeny v rámci hormonální substituční léčby, mají být klinicky sledovány pro možnost známek estrogenní deficience.

INHIBITORY 5-FOSFODIESTERÁZY (PDE-5)
Léčba erektilní dysfunkce Avanafil Sildenafil Tadalafil Vardenafil	Ve studiích interakcí# byla systémová expozice sildenafilu srovnatelná po užití jedné dávky 100 mg sildenafilu samostatně a po užití jedné dávky 25 mg sildenafilu současně s přípravkem PREZISTA a nízkou dávkou ritonaviru.	Kombinace avanafilu a zesíleného přípravku PREZISTA je kontraindikováno (viz bod 4.3). Při současném užívání jiných PDE-5 inhibitorů k léčbě erektilní dysfunkce spolu se zesíleným přípravkem PREZISTA je nutná zvýšená opatrnost. Pokud je indikováno současné užívání zesíleného přípravku PREZISTA podávaného se sildenafilem, vardenafilem nebo tadalafilem, doporučuje se nepřekročit jednotlivou dávku sildenafilu 25 mg za 48 hodin, jednotlivou dávku vardenafilu 2,5 mg za 72 hodin nebo jednotlivou dávku tadalafilu 10 mg za 72 hodin.
Léčba plicní arteriální hypertenze Sildenafil Tadalafil	Nebylo studováno. Současné užívání sildenafilu nebo tadalafilu k léčbě plicní arteriální hypertenze a zesíleného přípravku PREZISTA může zvyšovat plazmatické koncentrace sildenafilu nebo tadalafilu. (inhibice CYP3A)	Bezpečná a účinná dávka sildenafilu k léčbě plicní arteriální hypertenze podávaného současně se zesíleným přípravkem PREZISTA nebyla stanovena. Existuje zvýšený potenciál pro nežádoucí účinky spojené se sildenafilem (včetně poruch vidění, hypotenze, prodloužené erekce a synkopy). Proto je současné podávání zesíleného přípravku PREZISTA a sildenafilu k léčbě plicní arteriální hypertenze kontraindikováno (viz bod 4.3). Současné podávání tadalafilu k léčbě plicní arteriální hypertenze a zesíleného přípravku PREZISTA se nedoporučuje.
INHIBITORY PROTONOVÉ PUMPY
Omeprazol 20 mg jednou denně	#    AUC darunaviru ^ #    Cmm darunaviru ^ #    Cmax darunaviru ^	Zesílený přípravek PREZISTA může být užíván současně s inhibitory protonové pumpy bez úpravy dávkování PREZISTA

SEDATIVA/HYPNOTIKA
Buspiron Klorazepat Diazepam Estazolam Flurazepam Midazolam (parenterální) Zoldipem	Nebylo studováno. Sedativa/hypnotika jsou značně metabolizována CYP3A. Současné podávání zesíleného přípravku PREZISTA může způsobit velké zvýšení koncentrací těchto léčivých přípravků.	Je doporučeno klinické sledování v případě současného podání zesíleného přípravku PREZISTA s těmito sedativy/hypnotiky a mělo by být zváženo snížení dávky sedativ/hypnotik.
	Pokud je současně se zesíleným přípravkem PREZISTA podáván parenterální midazolam může to způsobit velké zvýšení koncentrace tohto benzodiazepinu.Údaje ze současného užívání parenterálního midazolamu s jinými inhibitory proteáz naznačují možné zvýšení plazmatických koncentrací midazolamu 3-4x.	Parenterální midazolam současně podávaný se zesíleným přípravkem PREZISTA je možné na jednotce intenzivní péče nebo podobných zařízeních, které zajistí přísné klinické sledování a příslušnou lékařskou péči v případě dechové deprese a/nebo prodloužené sedace. Je třeba zvážit úpravu dávkování midazolamu zejména, pokud je podávána více než jedna dávka midazolamu.
Midazolam (perorální) Triazolam		Zesílený přípravek PREZISTA s triazolamem a perorálním midazolamem je kontraindikován (viz bod 4.3).

^ Účinnost a bezpečnost podávání přípravku PREZISTA se 100 mg ritonaviru a kterýmkoli dalším HIV PI (např. (fos)amprenavirem, nelfinavirem a tipranavirem) nebyly u pacientů s HIV stanoveny. Podle současných léčebných postupů se podávání více než jednoho inhibitoru proteázy obecně nedoporučuje.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Obecným pravidlem je, že před rozhodnutím použít antivirotikum k léčbě infekce HIV u těhotných žen a následně ke snížení rizika vertikálního přenosu HIV na novorozence je nutno vzít v úvahu údaje získané u zvířat a klinickou zkušenost u těhotných žen.

U těhotných žen nejsou k dispozici odpovídající, dobře kontrolované studie sledující vliv darunaviru na těhotenství. Studie na zvířatech nenaznačují přímé škodlivé účinky s ohledem na těhotenství, embryonální/fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj (viz bod 5.3).

Přípravek PREZISTA podávaný s kobicistatem nebo s nízkou dávkou ritonaviru by měl být užíván během těhotenství pouze, pokud přínos léčby převýší možné riziko.

Kojení

Není známo, zda je darunavir vylučován do mateřského mléka. Ve studiích na laboratorních potkanech bylo prokázáno vylučování darunaviru do mléka a vysoké hladiny (1 000 mg/kg/den) měly za následek toxické účinky. Jak vzhledem k možnosti přenosu HIV, tak i vzhledem k možným nežádoucím účinkům u kojených dětí, by matky měly být poučeny, aby při léčbě přípravkem PREZISTA v žádném případě nekojily.

Fertilita

Údaje o účinku darunaviru na fertilitu u lidí nejsou k dispozici. U laboratorních potkanů, kterým byl podáván darunavir, nebyl pozorován žádný vliv na páření nebo fertilitu (viz bod 5.3).

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

PREZISTA v kombinaci s kobicistatem nebo s ritonavirem nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. U některých pacientů však byly během léčby přípravkem PREZISTA podávaným s kobicistatem nebo s nízkou dávkou ritonaviru hlášeny závratě. Je to nutné mít na paměti při posuzování schopnosti pacienta řídit nebo obsluhovat stroje (viz bod 4.8).

4.8    Nežádoucí účinky

Souhrn profilu bezpečnosti

Během klinického vývojového programu (n = 2 613 již dříve léčených subjektů, u kterých byla zahájena léčba kombinací PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dvakrát denně), se u 51,3 % subjektů objevil alespoň jeden nežádoucí účinek. Celková střední doba léčby byla 95,3 týdne. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky z klinických studií a spontánních hlášení byly průjem, nauzea, vyrážka, bolest hlavy a zvracení. Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky jsou akutní selhání ledvin, infakt myokardu, imunorestituční zánětlivý syndrom, trombocytopenie, osteonekróza, průjem, hepatitida a pyrexie.

Podle 96týdenní analýzy byl bezpečnostní profil kombinace PREZISTA/ritonavir 800/100 mg jednou denně u dosud neléčených pacientů podobný profilu zjištěnému u kombinace PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dvakrát denně u již léčených pacientů s výjimkou nauzey, která byla pozorována častěji u pacientů dosud neléčených. Intenzita nauzey byla převážně mírná. Ve 192týdenní analýze u dosud neléčených pacientů, u kterých střední doba léčby kombinací PREZISTA/ritonavir 800/100 mg jednou denně byla 162,5 týdne, nebyly zjištěny žádné nové bezpečnostní nálezy.

Během klinické studie fáze III GS-US-216-130 s darunavirem/kobicistatem (N = 313 dosud neléčených a již léčených pacientů), zaznamenalo 66,5 % subjektů alespoň jeden nežádoucí účinek. Léčba trvala průměrně 58,4 týdne. Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky byly průjem (28 %), nauzea (23 %) a vyrážka (16 %). Závažné nežádoucí účinky jsou diabetes melitus, přecitlivělost (na přípravek), imunorestituční zánětlivý syndrom, vyrážka a zvracení.

Pro informace o kobicistatu nahlédněte do Souhrnu údajů o přípravku kobicistatu.

Tabelovaný seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky jsou řazeny dle tříd orgánových systémů a kategorie četnosti. V každé kategorii četnosti jsou nežádoucí účinky uvedeny s klesající závažností. Kategorie četnosti jsou definovány následovně: velmi časté (>1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1 000 až < 1/100), vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Nežádoucí účinky s darunavirem/ritonavirem pozorované v klinických studiích a post-marketingu

Třídy orgánových systémů dle MedDRA Četnost	Nežádoucí účinek
Infekce a infestace
méně časté	herpes simplex
Poruchy krve a lymfatického systému
méně časté vzácné	trombocytopenie, neutropenie, anemie, leukopenie zvýšený počet eosinofilů
Poruchy imunitního systému
méně časté	imunorestituční zánětlivý syndrom, (léková) přecitlivělost
Endokrinní poruchy
méně časté	hypotyreóza, zvýšení tyreostimulačního hormonu v krvi

Poruchy metabolismu a výživy
časté	diabetes mellitus, hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, hyperlipidemie
méně časté	dna, anorexie, snížení chuti k jídlu, snížení tělesné hmotnosti, zvýšení tělesné hmotnosti, hyperglykemie, insulinová rezistence, snížení HDL, zvýšení chuti k jídlu, polydipsie, zvýšení laktát-dehydrogenázy v krvi
Psychiatrické poruchy
časté	insomnie
méně časté	deprese, dezorientace, úzkost, porucha spánku, neobvyklé sny, noční můry, snížení libida
vzácné	stav zmatenosti, změna nálady, neklid
Poruchy nervového systému
časté	bolest hlavy, periferní neuropatie, závratě
méně časté	letargie, parestézie, hypestézie, dysgeuzie, porucha pozornosti, porucha paměti, somnolence
vzácné	synkopa, konvulze, ageuzie, porucha spánkového rytmu
Poruchy oka
méně časté vzácné	překrvení spojivky, suché oko porucha zraku
Poruchy ucha a labyrintu
méně časté	vertigo
Srdeční poruchy
méně časté	infarkt myokardu, angina pectoris, prodloužený QT na EKG, tachykardie
vzácné	akutní infarkt myokardu, sinová bradykardie, palpitace
Cévní poruchy
méně časté	hypertenze, návaly
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
méně časté vzácné	dyspnoe, kašel, epistaxe, podráždění hrdla rinorea
Gastrointestinální poruchy
velmi časté	průjem
časté	zvracení, nauzea, bolest břicha, zvýšení krevní amylázy, dyspepsie, distenze břicha, flatulence
méně časté	pankreatitida, gastritida, gastroezofageální reflux, aftózní stomatitida, regurgitace žaludečního obsahu, sucho v ústech, břišní diskomfort, zácpa, zvýšení lipázy, říhání, orální dysestézie
vzácné	stomatitida, hematemeza, cheilitida, suché rty, povleklý jazyk

Poruchy jater a žlučových cest
časté	zvýšení alaninaminotransferázy
méně časté	hepatitida, cytolytická hepatitida, steatóza jater, hepatomegalie, zvýšení transamináz, zvýšení aspartátaminotrasferázy, zvýšení bilirubinu v krvi, zvýšení alkalické fosfatázy v krvi, zvýšení gamaglutamyltransferázy
Poruchy kůže a podkožní tkáně
časté	vyrážka (včetně makulózní, makulopapulózní, papulózní, erytematické a svědivé vyrážky), pruritus
méně časté	angioedém, generalizovaná vyrážka, alergická dermatitida, kopřivka, ekzém, erytém, hyperhidróza, noční pocení, alopecie, akné, suchá kůže, pigmentace nehtů
vzácné	DRESS, Stevens-Johnsonův syndrom, erythema multiforme, dermatitida, seboroická dermatitida, kožní léze, xeroderma
není známo	toxická epidermální nekrolýza, akutní generalizovaná exantematózní pustulóza

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

méně časté	myalgie, osteonekróza, svalové stahy, svalová slabost, artralgie, bolest končetin, osteoporóza, zvýšení kreatinfosfokinázy v krvi
vzácné	muskuloskeletální ztuhlost, artritida, ztuhlost kloubů
Poruchy ledvin a močových cest
méně časté	akutní selhání ledvin, selhání ledvin, nefrolitiáza, zvýšení kreatininu v krvi, proteinurie, bilirubinurie, dysurie, nykturie, polakisurie
vzácné	snížení clearance kreatininu ledvinami
Poruchy reprodukčního systému a prsu
méně časté	erektilní dysfunkce, gynekomastie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
časté	astenie, únava
méně časté	pyrexie, bolest na hrudi, periferní otok, malátnost, pocit tepla, podráždění, bolest
vzácné	zimnice, abnormální pocit, xeróza

Nežádoucí účinky hlášené s darunavirem/kobicistatem v klinických studiích u dospělých pacientů

Třídy orgánových systémů dle MedDRA Četnost	Nežádoucí účinek
Poruchy imunitního systému
časté	přectlivělost (léková)
méně časté	imunorestituční zánětlivý syndrom

Poruchy metabolismu a výživy
časté	anorexie, diabetes melitus, hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie, hyperlipidemie
Psychiatrické poruchy
časté	nenormální sny
Poruchy nervového systému
velmi časté	bolest hlavy
Gastrointestinální poruchy
velmi časté	průjem, nauzea
časté	zvracení, bolesti břicha, zvětšení břicha, dyspepsie, flatulence, zvýšená hladina pankreatických enzymů
méně časté	akutní pankreatitida,
Poruchy jater a žlučových cest
časté	zvýšená hladina hepatálních enzymů
méně časté	hepatitida*, cytolytická hepatitida*
Poruchy kůže a podkožní tkáně
velmi časté	Vyrážka (zahrnující makulární, makulopapilární, papulární erytemy, lokalizované či genaralizované vyzážky a alergické dermatitidy)
časté vzácné Není známo (z dostupných údajů nelze určit)	angioedém, pruritus, urtikarie Reakce na léčivou látku s eosinofilií a systémovými příznaky*, Stevens-Johnsonův syndrom* Toxická epidermální nekrolýza*, akutní generalizovaný pustulózní exantém*
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
časté	Myalgie, osteonekróza*
Poruchy reprodukčního systému a prsu
méně časté	gynekomastie*
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
časté	únava
méně časté	astenie
Vyšetření
časté	zvýšená hladina kreatininu v krvi

* tyto nežádoucí účinky nebyly hlášené v klinických studiích s darunavirem/kobicistatem, ale byly zaznamenány během léčby s darunavirem/ritonavirem a mohou být také očekávány u darunaviru/kobicistatu.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Vyrážka

V klinických studiích byla vyrážka nejčastěji mírná až středně těžká, často se vyskytovala během prvních čtyř týdnů léčby a s dalším podáváním vymizela. Pro případy těžkých kožních reakcí je varování uvedeno v bodu 4.4. Ve studii s jednou skupinou, která hodnotila darunavir 800 mg jednou denně v kombinaci s kobicistatem 150 mg jedenou denně a jinými antiretrovirotiky, 2,2 % pacientů ukončilo léčbu kvůli vyrážce.

Během klinického vývojového programu s raltegravirem u již dříve léčených pacientů byla vyrážka, bez ohledu na kauzalitu, častější u režimů obsahujících přípravek PREZISTA/ritonavir + raltegravir ve srovnání s režimy obsahujícími přípravek PREZISTA/ritonavir bez raltegraviru nebo raltegravir bez přípravku PREZISTA/ritonavir. Vyrážka, která byla zkoušejícím považována za související s prodáním léčivého přípravku, měla výskyt podobný. Podíly výskytu vyrážky (všech kauzalit) upravené podle expozice byly 10,9; 4,2 resp. 3,8 na 100 pacientoroků; a u vyrážky spojené s podáním léčivého přípravku 2,4; 1,1 resp. 2,3 na 100 pacientoroků. Vyrážky pozorované v klinických studiích byly většinou mírné až středně těžké a nevedly k ukončení léčby (viz bod 4.4).

Metabolické parametry

Během antiretrovirové léčby mohou stoupat tělesná hmotnost a hladiny lipidů a glukózy v krvi (viz bod 4.4).

Muskuloskeletální abnormality

Při užití proteázových inhibitorů zejména v kombinaci s NRTIs byly hlášeny zvýšení CPK, myalgie, myositida a vzácně rhabdomyolýza.

Případy osteonekrózy byly hlášeny zejména u pacientů s všeobecně uznávanými rizikovými faktory, pokročilým onemocněním HIV nebo dlouhodobou expozicí kombinované antiretrovirové terapii (CART). Frekvence výskytu není známa (viz bod 4.4).

Imunorestituční zánětlivý syndrom

U HIV infikovaných pacientů se závažnou imunitní deficiencí se mohou při zahájení kombinované antiretrovirové léčby (CART) objevit zánětlivé reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce. Byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.4).

Krvácení u hemofilických pacientů

U hemofilických pacientů léčených antiretrovirovými proteázovými inhibitory byly hlášeny případy zvýšeného spontánního krvácení (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Posouzení bezpečnosti u pediatrických pacientů je založeno na 48týdenní analýze údajů o bezpečnosti ze tří studií fáze II. Hodnoceny byly následující populace pacientů (viz bod 5.1)

•    80 dětských pacientů ve věku 6 až 17 let a s tělesnou hmotností alespoň 20 kg infikovaných virem HIV-1 již dříve léčených antiretrovirotiky, kteří dostávali tablety PREZISTA s nízkou dávkou ritonaviru dvakrát denně v kombinaci s jinými antiretrovirotiky.

•    21 dětských pacientů infikovaných virem HIV-1 již dříve léčených antiretrovirotiky ve věku 3 až < 6 let a s tělesnou hmotností 10 až <20 kg (16 účastníků od 15 kg do < 20 kg), kteří dostávali perorální suspenzi PREZISTA s nízkou dávkou ritonaviru dvakrát denně v kombinaci s dalšími antiretrovirotiky.

•    12 dětských pacientů infikovaných virem HIV-1 dosud neléčených antiretrovirotiky ve věku od 12 do 17 let s tělesnou hmotností alespoň 40 kg, kteří dostávali tablety přípravku PREZISTA

s nízkou dávkou ritonaviru jednou denně v kombinaci s jinými antiretrovirotiky (viz bod 5.1).

Celkově byl bezpečnostní profil u těchto pediatrických pacientů podobný bezpečnostnímu profilu zjištěnému u dospělé populace.

Další skupiny pacientů

Pacienti současně infikovaní virem hepatitidy B a/nebo hepatitidy C

Mezi 1 968 pacienty léčenými přípravkem PREZISTA podávaným s ritonavirem (600/100 mg dvakrát denně), kteří již byli dříve léčeni, bylo 236 pacientů infikováno současně hepatitidou B nebo C. U současně infikovaných pacientů byla vyšší pravděpodobnost výchozího a náhlého zvýšení jaterních transamináz než u pacientů bez chronické virové hepatitidy (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích učinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Zkušenosti s akutním předávkováním přípravkem PREZISTA podávaným s kobicistatem nebo s nízkou dávkou ritonaviru jsou u lidí omezené. Jednorázová dávka perorálního roztoku darunaviru až do 3 200 mg a darunaviru tablet až do dávky 1 600 mg v kombinaci s ritonavirem byly podány zdravým dobrovolníkům bez neobvyklých symptomatických projevů.

Proti předávkování přípravkem PREZISTA neexistuje specifické antidotum. Léčba předávkování přípravkem PREZISTA spočívá v celkové podpůrné léčbě, včetně sledování životních funkcí a sledování klinického stavu pacienta. Pokud je indikováno, je možné k odstranění neabsorbované léčivé látky vyvolat zvracení.

K odstranění neabsorbované léčivé látky je také možné podat aktivní uhlí. Vzhledem k vysoké vazebnosti darunaviru na proteiny není pravděpodobné, že by k odstranění léčivé látky významně přispěla dialýza.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémové použití, inhibitory proteázy, ATC kód: J05AE10

Mechanismus účinku

Darunavir je inhibitor dimerizace a katalytické aktivity HIV-1 proteázy (K_D 4,5x 10^-12 M). Selektivně inhibuje štěpení HIV kódovaných Gag-Pol polyproteinů v buňkách infikovaných virem a tím brání tvorbě zralých infekčních virových částic.

Antivirové účinky in vitro

Darunavir je účinný proti laboratorním kmenům a klinickým izolátům HIV-1 a laboratorním kmenům HIV-2 v akutně infikovaných T-buněčných liniích, mononukleárních buňkách lidské periferní krve a v lidských monocytech/makrofázích s průměrnými EC₅₀ hodnotami v rozmezí od 1,2 do 8,5 nM (0,7 do 5,0 ng/ml). In vitro má darunavir antivirový účinek proti širokému spektru HIV-1 skupiny M (A, B, C, D, E, F, G) a skupiny O primárních izolátů s EC₅₀ hodnotami v rozmezí od <0,1 do 4,3 nM.

Hodnoty EC₅₀ jsou značně pod 50 % koncentrace buněčné toxicity, která se pohybuje od 87 ^M do > 100 ^M.

Rezistence

Selekce in vitro-rezistentního viru darunaviru z divokého (terénního) typu HIV-1 byla zdlouhavá (> 3 roky). Selektované viry nebyly schopny růst v přítomnosti darunaviru v koncentracích vyšších než 400 nM. Viry selektované za těchto podmínek a vykazující sníženou citlivost k darunaviru (rozmezí: 23 - 50násobné) měly zakotvenou substituci 2 až 4 aminokyselin v proteázovém genu. Snížená citlivost těchto virů k darunaviru ve vybraných experiementech nemůže být vysvětlována vznikem těchto proteázových mutací.

Údaje z klinických hodnocení u pacientů již dříve léčených antiretrovirotiky (TITANa souhrnná analýza z hodnocení POWER 1, 2 a 3 a DUET 1 a 2) ukázaly, že virologická odpověď na přípravek PREZISTA podávaný s nízkou dávkou ritonaviru byla snížena, pokud na počátku byly přítomny 3 nebo více darunavirových RAM (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L nebo M, T74P, L76V, I84V a L89V), nebo pokud se tyto mutace vyvinuly během léčby.

Nárůst výchozí násobné změny střední účinné koncentrace (EC₅₀) (FC) darunaviru byl spojen se snižováním virologické odpovědi. Byly identifikovány spodní a vrchní klinické hranice 10 a 40. Izoláty s výchozí FC < 10 jsou citlivé; izoláty s FC > 10 až 40 mají sníženou citlivost; izoláty a FC > 40 jsou rezistentní (viz Klinické výsledky).

Viry izolované od pacientů léčených kombinací PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dvakrát denně, u kterých došlo k virologickému selhání - virologickému relapsu (reboundu), které byly citlivé k tipranaviru na počátku léčby, zůstaly ve většině případů citlivé k tipranaviru i po léčbě.

Nejnižší četnosti vzniku rezistentních HIV virů jsou pozorovány u pacientů dosud antiretrovirotiky neléčených, kterým je poprvé podáván darunavir v kombinaci s jinými antivirotiky.

Tabulka níže ukazuje vývoj HIV-1 proteázových mutací a ztrátu citlivosti k PI při virologických selháních v době dosažení cílového parametru hodnocení ARTEMIS, ODIN a TITAN.

	ARTEMIS	ODIN		TITAN
	192. týden	48. týden		48. týden
	PREZISTA/	PREZISTA/	PREZISTA/	PREZISTA/
	ritonavir	ritonavir	ritonavir	ritonavir
	800/100 mg	800/100 mg	600/100 mg	600/100 mg
	jednou denně	jednou denně	dvakrát denně	dvakrát denně
	N = 343	N = 294	N = 296	N = 298
Celkový počet virologických selhání3, n (%)	55 (16,0 %)	65 (22,1 %)	54 (18,2 %)	31 (10,4%)
Pacienti v reboundu	39(11,4%)	11 (3,7%)	11 (3,7%)	16 (5,4 %)
Subjekty nereagující na léčbu	16 (4,7 %)	54 (18,4 %)	43 (14,5 %)	15 (5,0%)
Počet subjektů s virologickým selháním a párovanými genotypy počátek/konec léčby, u kterých se vyvinuly
mutaceb při dosažení cílového parametru hodnocení, n/N
Primární (velké) PI	0/43	1/60	0/42	6/28
mutace PI RAM	4/43	7/60	4/42	10/28
Počet subjektů s virologickým selháním a párovanými genotypy počátek/konec léčby, u kterých se objevila ztráta citlivosti k PI při dosažení cílového parametru hodnocení ve srovnání s výchozím stavem, n/N
PI darunavir	0/39	1/58	0/41	3/26
amprenavir	0/39	1/58	0/40	0/22
atazanavir	0/39	2/56	0/40	0/22
indinavir	0/39	2/57	0/40	1/24
lopinavir	0/39	1/58	0/40	0/23
sachuinavir	0/39	0/56	0/40	0/22
tipranavir	0/39	0/58	0/41	1/25

a

b

TLOVR VF neupravený algoritmus založený na HIV-1 RNA < 50 kopiích/ml, s výjimkou hodnocení TITAN (HIV-1 RNA < 400 kopií/ml) seznam IAS-USA

Nízké míry rozvoje rezistence viru HIV-1 byly pozorované u pacientů dosud neléčených ART, kteří byli prvně léčeni darunavirem/kobicistatem jednou denně v kombinaci s jinou ART a u pacientů již dříve léčených ART bez RAM vůči darunaviru, kteří dostávali darunavir/kobicistat v kombinaci s jinou ART. Níže uvedená tabulka zobrazuje vývoj HIV-1 proteázových mutací a rezistenci vůči PI při virologickém selhání v závěru léčby ve studii GS-US-216-130.

b

V GS-US216-0130 úvodní feontyp nebyl dostupný.

Zkřížená rezistence

FC darunaviru byla menší než 10 pro 90 % z 3 309 klinických izolátů rezistentních k amprenaviru, atazanaviru, indinaviru, lopinaviru, nelfinaviru, ritonaviru, sachinaviru a/nebo tipranaviru, což prokazuje, že viry rezistentní k většině PI zůstávají citlivé k darunaviru.

U virologických selhání ve studii ARTEMIS nebyla pozorována žádná zkřížená rezistence s jinými PI. U virologických selhání ve studii GS-US-216-130 nebyla pozorována žádná zkřížená rezistence s jinými HIV PI.

Klinické výsledky

Vliv kobicistatu na zlepšení farmakokinetiky darunaviru byl hodnocen v klinické studii fáze I u zdravých subjektů, kterým byl podáván darunavir 800 mg buď se 150 mg kobicistatu nebo se 100 mg ritonaviru jednou denně. Farmakokinetické parametry darunaviru byly v ustáleném stavu srovnatelné, pokud byl zesílený kobicistatem nebo ritonavirem. Pro informace o kobicistatu viz Souhrn údajů o přípravku kobicistatu.

Dospělí pacienti

Účinnost darunaviru 800 mg jednou denně užívaného se 150mg kobicistatu jednou denně u dosud neléčených _pacientů a u již dříve ART léčených pacientů

GS-US-216-0130 byla otevřená klinická studie, fáze III s jednou skupinou, která hodnotila farmakokinetiku, bezpečnost, snášenlivost a účinnost darunaviru s kobicistatem u 313 dospělých pacientů infikovaných HIV-1 (295 dosud neléčených pacientů a 18 již dříve léčených pacientů). Tito pacienti užívali darunavir 800 mg jednou denně v kombinaci s kobicistatem 150 mg jednou denně se základním režimem zvoleným zkoušejícím, který obsahoval 2 aktivní NRTI.

U pacientů infikovaných HIV-1, kteří byli vhodní pro tuto studii, skríningové vyšetření rezistence genotypu neprokázalo RAM vůči darunaviru a skríningové vyšetření plazmatické HIV-1 RNA bylo > 1000 kopií/ml. Údaje o účinnosti z analýzy ve 48. týdnu klinické studie GS-US-216-0130 jsou uvedeny v tabulce níže:

	GS-US-216-0130
Výsledky ve 48. týdnu	Dosud neléčení pacienti darunavir/kobicistat 800/150 mg jednou denně + OBR N=295	Již dříve léčení pacienti darunavir/kobicistat 800/150 mg jednou denně + OBR N=18	Všichni pacienti darunavir/kobicistat 800/150 mg jednou denně + OBR N=313
HIV-1 RNA < 50 kopií/mla	245 (83,1 %)	8 (44,4 %)	253 (80,8 %)
Střední změna v HIV-1 RNA log od výchozího stavu (log10 kopií/ml)	-3,01	-2,39	-2,97
Střední změna počtu buněk CD4+ od výchozího stavub	+174	+102	+170

a

b

Dopočítávání podle algoritmu TLOVR Poslední pozorování bylo dopočítáno LOCF

Účinnost přípravku PREZISTA 800 mg jednou denně podávaného se 100 mg ritonaviru jednou denně u dosud ART neléčených _pacientů

Průkaz účinnosti kombinace PREZISTA/ritonavir 800/100 mg jednou denně je založen na analýze 192týdenních údajů z randomizované kontrolované otevřené studie fáze III ARTEMIS u dosud ART neléčených pacientů nakažených HIV-1 srovnávající kombinaci PREZISTA/ritonavir 800/100 mg jednou denně s lopinavirem/ritonavirem 800/200 mg za den (podáváno buď v režimu dvakrát denně nebo jednou denně). Obě ramena užívala stanovený základní režim skládající se z tenofovir -disoproxyl fumarátu 300 mg jednou denně a emtricitabinu 200 mg jednou denně.

Níže uvedená tabulka shrnuje údaje o účinnosti ze 48týdenní a 96týdenní analýzy te studie ARTEMIS:

		ARTEMIS
		Týden 48a			Týden 96b
Výsledky	PREZISTA/ ritonavir 800/100 mg jednou denně N = 343	Lopinavir/ ritonavir 800/200 mg denně N = 346	Rozdíl v léčbě (95% CI rozdílu)	PREZISTA/ ritonavir 800/100 mg jednoou denně N = 343	Lopinavir/ ritonavir 800/200 mg denně N = 346	Rozdíl v léčbě (95% CI rozdílu)
HIV-1 RNA <50 kopií/mlc
Všichni pacienti	83,7 %	78,3 %	5,3 %	79,0 %	70,8 %	8,2 %
	(287)	(271)	(-0,5; 11,2)d	(271)	(245)	(1,7; 14,7)d
S výchozí	85,8 %	84,5 %	1,3 %	80,5 %	75,2 %	5,3 %
HIV-RNA < 100,000	(194/226)	(191/226)	(-5,2; 7,9)d	(182/226)	(170/226)	(-2,3; 13,0)d
S výchozí	79,5 %	66,7 %	12,8 %	76,1 %	62,5 %	13,6%
HIV-RNA > 100,000	(93/117)	(80/120)	(1,6; 24,1)d	(89/117)	(75/120)	(1,9; 25,3)d
S výchozím	79,4 %	70,3 %	9,2 %	78,7 %	64,9 %	13,9 %
počtem CD4+ buněk < 200	(112/141)	(104/148)	(-0,8; 19,2)d	(111/141)	(96/148)	(3,5; 24,2)d
S výchozím	86,6 %	84,3 %	2,3 %	79,2 %	75,3 %	4,0 %
počtem CD4+ buněk > 200	(175/202)	(167/198)	(-4,6; 9,2)d	(160/202)	(149/198)	(-4,3; 12,2)d

Noninferiorita virologické odpovědi na léčbu kombinací PREZISTA/ritonavir definovaná jako procento pacientů s hladinou HIV-1 RNA v plazmě <50 kopií/ml byla prokázána (v předem definovaném 12% noninferioritním rozmezí) jak pro ITT populaci tak i pro OP populaci ve 48. týdnu analýzy. Tyto výsledky byly potvrzeny analýzou údajů v 96. týdnu léčby studie ARTEMIS. Tyto výsledky byly zachovány až po 192 týdnů léčby ve studii ARTEMIS

Účinnost přípravku PREZISTA 600 mg dvakrát denně podávaného se 100 mg ritonaviru dvakrát denně u již ART léčených _pacientů

Důkaz účinnosti přípravku PREZISTA podávaného s ritonavirem (600/100 mg dvakrát denně) pacientům již dříve ART léčeným je založen na 96týdenní analýze fáze III studie TITAN u již dříve ART léčených pacientů, kteří ale dosud nikdy nedostávali lopinavir, na 48týdenní analýze fáze III studie ODIN u pacientů již dříve léčených ART, kteří nevykazovali DRV-RAM, a na analýze 96týdenních údajů z fáze IIb studií POWER 1 a 2 u pacientů již dříve ART léčených a s vysokou úrovní rezistence k PI.

TITAN je randomizovaná kontrolovaná otevřená studie fáze III srovnávající přípravek PREZISTA podávaný v kombinaci s ritonavirem (600/100 mg dvakrát denně) s lopinavirem/ritonavirem (400/100 mg dvakrát denně) u již ART léčených dospělých pacientů infikovaných HIV-1, kteří ale ještě nedostávali lopinavir. Obě ramena používala optimalizovaný základní léčebný režim (OBR = Optimized Background Regimen) složený z nejméně 2 antiretrovirových agens (NRTI buď s nebo bez NNRTI).

Níže uvedená tabulka shrnuje údaje o účinnosti z 48týdenní analýzy studie TITAN.

NC = F

Noninferiorita virologické odpovědi na léčbu kombinací PREZISTA/ritonavir definovaná jako procento pacientů s hladinou HIV-1 RNA v plazmě < 400 a <50 kopií/ml byla prokázána ve 48. týdnu (v předem definovaném 12% noninferioritním rozmezí) jak pro ITT populaci tak i pro OP populaci. Tyto výsledky byly potvrzeny analýzou údajů v 96. týdnu léčby studie TITAN; 60,4 % pacientů ve skupině s kombinací PREZISTA/ritonavir mělo v 96. týdnu HIV-1 RNA <50 kopií/ml ve srovnání s 55,2 % ve skupině s kombinací lopinavir/ritonavir [rozdíl: 5,2 %, 95% interval spolehlivosti (-2,8; 13,1)].

ODIN je otevřené randomizované hodnocení fáze III srovnávající kombinaci PREZISTA/ritonavir 800/100 mg jednou denně s kombinací PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dvakrát denně u již dříve ART léčených HIV-1 infikovaných pacientů, u kterých se při screeningovém vyšetření genotypové rezistence neobjevily žádné mutace spojené s rezistencí (RAM) k darunaviru (tj. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) a u nichž byla prokázána virová nálož HIV-1 RNA > 1 000 kopií/ml. Analýza účinnosti je založena na 48 týdnech léčby (viz tabulka níže). Obě ramena užívala optimalizovaný základní režim (OBR) > 2 NRTI.

ODIN

Výstupy	PREZISTA/ritonavir 800/100 mg jednou denně + OBR N = 294	PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dvakrát denně + OBR N = 296	Rozdíly v léčbě (95% Ci pro rozdíl)
HIV-1 RNA <50 kopií/mla S počáteční HIV-1 RNA (kopií/ml)	72,1 % (212)	70,9% (210)	1,2% (-6,1; 8,5)b
< 100 000	77,6 % (198/255)	73,2 % (194/265)	4,4% (-3,0; 11,9)
> 100 000 S výchozím počtem CD4+ buněk (x 106/l)	35,9 % (14/39)	51,6% (16/31)	-15,7 % (-39,2; 7,7)
> 100	75,1 % (184/245)	72,5 % (187/258)	2,6% (-5,1; 10,3)
< 100 S podtypem HIV-1	57,1 % (28/49)	60,5 % (23/38)	-3,4 % (-24,5; 17,8)
Typ B	70,4 % (126/179)	64,3 % (128/199)	6,1% (-3,4; 15,6)
Typ AE	90,5 % (38/42)	91,2% (31/34)	-0,7 % (-14,0; 12,6)
Typ C	72,7 % (32/44)	78,8 % (26/33)	-6,1 % (-2,6; 13,7)
Jinýc	55,2 % (16/29)	83,3 % (25/30)	-28,2% (-51,0; -5,3)
Střední změna počtu CD4+ buněk od výchozího stavu (x 106/l)e	108	112	-5d (-25; 16)

a

b

Dopočítávání podle algoritmu TLOVR

Založeno na normální aproximaci rozdílu v % odpovědi

c

d

e

Podtypy A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF a CRF06_CPX Rozdíly ve středních hodnotách Poslední pozorování bylo dopočítáno

Ve 48. týdnu se virologická odpověď definovaná jako procento pacientů s hladinou HIV-1 RNA < 50 kopií/ml u léčby kombinací PREZISTA/ritonavir 800/100 mg jednou denně ukázala jako non-inferioritní (v rozmezí 12 %, předem definovaném jako non-inferioritní) ve srovnání s kombinací PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dvakrát denně jak u ITT populace, tak i u OP populace.

Kombinace PREZISTA/ritonavir 800/100 mg jednou denně podávaná u pacientů již dříve antiretrovirotiky léčených nesmí být použita u pacientů s jednou nebo více než jednou mutací spojenou s rezistencí k darunaviru (DRV-RAM) nebo u HIV-1 RNA > 100 000 kopií/ml nebo počtu CD4+ buněk < 100 buněk x 10⁶/l (viz body 4.2 a 4.4). Pro pacienty s jiným podtypem HIV-1 než B jsou dostupné pouze omezené údaje.

POWER 1 a POWER 2 jsou randomizované kontrolované klinické studie srovnávající přípravek PREZISTA podávaný s ritonavirem (600/100 mg dvakrát denně) s kontrolní skupinou dostávající zkoušejícím vybranou léčbu založenou na PI u HIV-1 infikovaných pacientů, u kterých před tím došlo k selhání více než 1 režimu obsahujícího PI. OBR sestávající se nejméně ze 2 NRTIs s enfuvirtidem nebo bez enfuvirtidu (ENF) byl použit v obou studiích.

V tabulce níže jsou uvedena data 48týdenní a 96týdenní analýzy účinnosti ze sloučených studií POWER 1 a POWER 2.

95% interval spolehlivosti

Analýza dat z 96 týdnů léčby ve studiích POWER potvrdila trvalou antiretrovirální účinnost a imunologický přínos.

Z 59 pacientů, kteří ve 48. týdnu reagovali kompletní virovou supresí (< 50 kopií/ml), odpovídalo v 96. týdnu 47 pacientů (80 % respondentů z 48. týdne).

Základní genotyp nebo fenotyp a virologické výsledky

Výchozí genotyp a FC darunaviru (relativní posun v citlivosti vzhledem k referenčnímu vzorku) se ukázaly jako predikační faktor virologické odpovědi.

Podíl (%) pacientů s odpovědí (HIV-1 RNA < 50 kopií/ml ve 24. týdnu) na přípravek PREZISTA podávaný s ritonavirem (600/100 mg dvakrát denně) u výchozího genotypu^a a výchozí FC darunaviru a při použití enfuvirtidu (ENF): dle analýzy studií POWER a DUET.

	Počet výchozích mutací3				Výchozí DRV FCb
Odpověď (HIV-1 RNA < 50 kopií/ml v týdnu 24) %, n/N	Všechna rozmezí	0-2	3	^ 4	Všechna rozmezí	£ 10	10-40	>40
Všichni pacienti	45% 455/1,014	54% 359/660	39% 67/172	12% 20/171	45% 455/1,014	55% 364/659	29% 59/203	8% 9/118
Pacienti s no/non-naive užíváním ENFc	39% 290/741	50% 238/477	29% 35/120	7% 10/135	39% 290/741	51% 244/477	17% 25/147	5% 5/94
Pacienti s naive užíváním ENFd	60% 165/273	66% 121/183	62% 32/52	28% 10/36	60% 165/273	66% 120/182	61% 34/56