SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

PŘÍLOHA I

Pramipexole Accord 0,088 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje pramipexoli dihydrochloridum monohydricum 0,125 mg, což odpovídá pramipexolum 0,088 mg.

Poznámka:

Dávky pramipexolu publikované v literatuře odpovídají formě soli.

Z tohoto důvodu budou dávky uváděny jak pro bázi pramipexolu, tak i pro sůl pramipexolu (v závorce).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta

Tablety jsou bílé až světle šedé, kulaté, ploché, zkosené s vyrytým označením „I1“na jedné straně a na druhé straně bez označení.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Pramipexole Accord je indikován u dospělých k léčbě projevů a příznaků idiopatické Parkinsonovy nemoci, buď samostatně (bez levodopy) nebo v kombinaci s levodopou, tj. v průběhu onemocnění až do pozdních stádií, kdy se účinek levodopy vytrácí nebo je proměnlivý a kdy dochází k výkyvům léčebného efektu (dosažení horní hranice dávky nebo tzv. „on-off“ kolísání).

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování

Parkinsonova nemoc

Denní dávka je podávána ve stejnoměrně rozdělených dávkách 3x denně.

Zahajovací léčba

Dávky je třeba zvyšovat postupně každých 5-7 dní od počáteční dávky 0,264 mg báze (0,375 mg soli). Pokud pacienti netrpí žádnými neúnosnými nežádoucími účinky, dávka by měla být titrována tak, aby se dosáhlo maximálního terapeutického účinku.

Schéma zvyšování dávky tablet Pramipexole Accord
Týden	Dávka (mg báze)	Celková denní dávka (mg báze)	Dávka (mg soli)	Celková denní dávka (mg soli)
1	3 x 0,088	0,264	3 x 0,125	0,375
2	3 x 0,18	0,54	3 x 0,25	0,75
3	3 x 0,35	1,1	3 x 0,5	1,50

Pokud je třeba dávku dále zvýšit, je nutno denní dávku navyšovat o 0,54 mg báze (0,75 mg soli) v týdenních intervalech až do maximální dávky 3,3 mg báze (4,5 mg soli) denně.

Je však třeba poznamenat, že výskyt somnolence narůstá při dávkách vyšších než 1,5 mg (soli) denně (viz bod 4.8).

Udržovací léčba

Jednotlivá dávka pramipexolu se má pohybovat v rozmezí od 0,264 mg báze (0,375 mg soli) do maximálně 3,3 mg báze (4,5 mg soli) denně. Během zvyšování dávky v pivotních studiích byla účinnost pozorována od denní dávky 1,1 mg báze (1,5 mg soli). Další úpravy dávky je nutno provést na základě klinické odpovědi a výskytu nežádoucích účinků. V klinických studiích bylo přibližně 5% pacientů léčeno dávkami nižšími než 1,1 mg báze (1,5 mg soli). U pokročilé Parkinsonovy nemoci mohou být dávky pramipexolu vyšší než 1,1 mg báze (1,5 mg soli) denně užitečné u pacientů, kde se předpokládá snížení dávky levodopy. Doporučuje se snižovat dávkování levodopy v průběhu jak zvyšování dávek, tak i během udržovací léčby přípravkem Pramipexole Accord, a to v závislosti na reakci jednotlivých pacientů (viz bod 4.5).

Přerušení léčby

Náhlé přerušení dopaminergní léčby může vést k vývoji neuroleptického maligního syndromu. Pramipexol je třeba postupně redukovat o 0,54 mg báze (0,75 mg soli) denně do dosažení denní dávky 0,54 mg báze (0,75 mg soli). Poté je nutno dávku snižovat o 0,264 mg báze (0,375 mg soli) denně (viz bod 4.4).

Pacienti s poškozením funkce ledvin

Vylučování pramipexolu je závislé na renální funkci. Pro zahájení léčby se doporučuje následující schéma dávkování:

U pacientů s clearance kreatininu nad 50 ml/min není třeba snižovat denní dávku nebo četnost dávkování.

U pacientů s clearance kreatininu mezi 20 a 50 ml/min je nutno zahajovací denní dávku přípravku Pramipexole Accord podat ve dvou rozdělených dávkách, zpočátku 0,088 mg báze (0,125 mg soli) dvakrát denně (0,176 mg báze/0,25 mg soli denně). Maximální denní dávka 1,57 mg báze pramipexolu (2,25 mg soli) by neměla být překročena.

Pacientům s clearance kreatininu pod 20 ml/min je třeba denní dávku přípravku Pramipexole Accord podávat jednorázově, zpočátku v dávce 0,088 mg báze (0,125 mg soli) denně. Maximální denní dávka 1,1 mg báze pramipexolu (1,5 mg soli) by neměla být překročena.

Pokud se funkce ledvin zhoršuje během udržovací léčby, denní dávka přípravku Pramipexole Accord by měla být snížena o stejné procento, o které klesla clearance kreatininu, tj. pokud clearance kreatininu poklesne o 30%, pak by denní dávka přípravku Pramipexole Accord měla být snížena o 30%. Pokud je clearance kreatininu mezi 20 a 50 ml/min, lze denní dávku podávat ve dvou rozdělených dávkách, pokud je clearance kreatininu nižší než 20 ml/min v jedné denní dávce.

Pacienti s poškozením funkce jater

Úprava dávek u pacientů s poškozenou funkcí jater pravděpodobně není nutná, protože přibližně 90% vstřebané léčivé látky je vylučováno ledvinami. Možný vliv jaterní insuficience na farmakokinetiku přípravku Pramipexole Accord však nebyl studován.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Pramipexole Accord nebyla u dětí do18 let stanovena. Není odpovídající využití přípravku Pramipexole Accord v léčbě Parkinsonovy nemoci u pediatrické populace.

Tourettův syndrom

Pediatrická populace

Užívání přípravku Pramipexole Accordse nepodoručuje u dětí a dospívajících do 18 let, protože účinnost a bezpečnost nebyla u této populace stanovena. Pramipexole Accord se nesmí užívat u dětí nebo dospívajících s Tourettovým syndromem vzhledem k negativnímu poměru přínosu a rizika pro tento syndrom (viz bod 5.1).

Způsob podání

Tablety se musí užívat perorálně, zapíjejí se vodou a mohou být užívány s jídlem nebo bez jídla.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Při předepsání přípravku Pramipexole Accord pacientovi s poškozením funkce ledvin při Parkinsonově nemoci se doporučuje snížení dávky v souladu s bodem 4.2.

Halucinace

Halucinace jsou známé jako nežádoucí účinek léčby agonisty dopaminu s levodopou. Pacienti musí být informováni o možnosti výskytu halucinací (většinou zrakových).

Dyskineze

U pokročilé Parkinsonovy nemoci se při kombinované léčbě s levodopou může v průběhu počáteční titrace přípravku Pramipexole Accord objevit dyskineze. Pokud k tomu dojde, je třeba snížit dávku levodopy.

Náhlé upadnutí do spánku a somnolence

Pramipexol je spojován s výskytem somnolence a epizodami náhlého upadnutí do spánku, a to zejména u pacientů s Parkinsonovou nemocí. Méně často byl hlášen náhlý nástup spánku během denních aktivit, v některých případech bez uvědomění či varujících příznaků. Pacienti musí být o této skutečnosti informováni a upozorněni na nutnou opatrnost při řízení vozidla nebo obsluze strojů během léčby přípravkem Pramipexole Accord. Pacienti, kteří zaznamenali spavost a/nebo epizody náhlého upadnutí do spánku, nesmí řídit vozidla a obsluhovat stroje. Dále je nutno zvážit snížení dávek nebo ukončení léčby. Vzhledem k možným aditivním účinkům je nutná opatrnost v případech, kdy pacienti užívají jiné léky se sedativním účinkem nebo alkohol v kombinaci s pramipexolem (viz body 4.5, 4.7 a 4.8).

Poruchy kontroly impulzivity

Pacienti by měli být pravidelně monitorováni z důvodů možnosti rozvoje impulzivních poruch. Pacienti a jejich ošetřovatelé by měli být upozorněni, že u pacientů léčených agonisty dopaminu, včetně přípravku Pramipexole Accord, se mohou rozvinout symptomy impulzivních poruch včetně patologického hráčství, zvýšeného libida, hypersexuality, nutkavého utrácení nebo nakupování, záchvatovitého a nutkavého přejídání. Pokud se tyto příznaky objeví, mělo by se zvážit snížení dávky nebo postupné vysazení přípravku.

Mánie a delirium

Pacienti by měli být pravidelně monitorováni z důvodu rozvoje mánie a deliria. Pacienti a jejich ošetřovatelé by měli být upozorněni, že u pacientů léčených pramipexolem se může objevit mánie a delirium. Pokud se tyto příznaky objeví, mělo by se zvážit snížení dávky nebo postupné vysazení přípravku.

Pacienti s psychotickými poruchami

Pacienti s psychotickým onemocněním by měli být léčeni agonisty dopaminu pouze tehdy, pokud potenciální přínos převáží rizika. Je třeba se vyhnout současnému podávání antipsychotických léků s pramipexolem (viz bod 4.5).

Oftalmologické kontroly

V pravidelných intervalech nebo v případě poruchy zraku se doporučují oftalmologické kontroly.

Závažné kardiovaskulární onemocnění

V    případě závažného kardiovaskulárního onemocnění je třeba opatrnost. Z důvodu obecného rizika posturální hypotenze spojené s dopaminergní léčbou, a to zejména na počátku léčby, se doporučuje monitorovat krevní tlak.

Neuroleptický maligní syndrom

Při náhlém přerušení dopaminergní léčby byly hlášeny příznaky připomínající neuroleptický maligní syndrom (viz bod 4.2).

Augmentace

Zprávy z literatury naznačují, že při léčbě jiných příznaků dopaminergními léčivými přípravky může dojít k augmentaci. Augmentace se týká časnějšího nástupu symptomů večer (nebo dokonce odpoledne), zvýšení intenzity symptomů a rozšíření symptomů na další končetiny. Augmentace byla specificky hodnocena v kontrolované klinické studii trvající 26 týdnů a byla zjištěna u 11,8% pacientů ve skupině s pramipexolem (n = 152) a u 9,4% pacientů v placebové skupině (n = 149). Analýza doby do vzniku augmentace podle Kaplanovy-Meierovy metody neprokázala žádný významný rozdíl mezi skupinou s pramipexolem a skupinou s placebem.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vazba na plazmatické proteiny

Pramipexol se ve velmi malém rozsahu (< 20%) váže na plazmatické proteiny a u člověka dochází k jeho zanedbatelné biotransformaci. Z těchto důvodů jsou nepravděpodobné interakce s jinými léčivými přípravky, které ovlivňují vazbu na plazmatické bílkoviny nebo vylučování biotransformací. Protože anticholinergika jsou vylučována zejména biotransformací, je potenciál pro interakce omezený, i když interakce s anticholinergiky nebyla studována. Nedochází k žádným farmakokinetickým interakcím se selegilinem a levodopou.

Inhibitory/kompetitory aktivního renálního eliminačního transportu Cimetidin snižoval renální clearance pramipexolu přibližně o 34%, pravděpodobně inhibicí kationtového sekrečního transportního systému v renálních tubulech. Proto léčivé přípravky, které inhibují tuto aktivní renální vylučovací cestu anebo jsou touto cestou vylučovány, jako je cimetidin, amantadin, mexiletin, zidovudin, cisplatina, chinin a prokainamid mohou interagovat s pramipexolem, což vede ke snížení clearance pramipexolu. Pokud jsou tyto léčivé přípravky podávány současně s přípravkem Pramipexole Accord, je nutno zvážit snížení dávky pramipexolu.

Kombinace s levodopou

Pokud se podává Pramipexole Accord v kombinaci s levodopou, doporučuje se během zvyšování dávky přípravku Pramipexole Accord dávku levodopy snížit a dávkování jiných antiparkinsonik udržovat konstantní.

V    případech, kdy pacienti užívají jiné léky se sedativním působením nebo alkohol v kombinaci

s pramipexolem, je vzhledem k možným aditivním účinkům nutná opatrnost (viz body 4.4, 4.7 a 4.8).

Antipsychotické léky

Je třeba se vyhnout současnému podávání antipsychotických léků s pramipexolem (viz bod 4.4), např. jestliže může být očekáván antagonistický účinek.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství

Vliv na těhotenství a kojení nebyl u lidí zkoumán. Pramipexol nebyl teratogenní u potkanů a králíků, ale byl embryotoxický u potkanů v dávkách toxických pro matky (viz bod 5.3). Pramipexole Accord by neměl být podáván během těhotenství, pokud to není zcela nutné, tj. jen pokud potenciální přínos ospravedlňuje případné riziko pro plod.

Kojení

Protože léčba pramipexolem u lidí snižuje sekreci prolaktinu, očekává se inhibice laktace. Vylučování pramipexolu do mateřského mléka nebylo u žen studováno. U potkanů byla radioaktivita související s léčivou látkou vyšší v mateřském mléce než v plazmě.

Vzhledem k nedostatku údajů u lidí by neměl být přípravek Pramipexole Accord podáván během kojení. Avšak pokud je jeho užívání nevyhnutelné, je nutno kojení přerušit.

Fertilita

Nebyly provedeny žádné studie vlivu na fertilitu u lidí. Ve studiích na zvířatech ovlivňoval pramipexol estrální cyklus a snižoval plodnost samic, což lze u agonistů dopaminu očekávat. Tyto studie ale neprokázaly přímé nebo nepřímé škodlivé účinky pokud se týká samčí plodnosti.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pramipexole Accord může mít velký vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

Mohou se objevit halucinace nebo somnolence.

Pacienti léčení přípravkem Pramipexole Accord, u kterých dochází ke spavosti a/nebo k epizodám náhlého spánku, musí být informováni o tom, aby neřídili vozidla a nevykonávali aktivity, kde zhoršená pozornost může vystavit je samotné nebo jejich okolí riziku závažného poranění nebo úmrtí (např. při obsluze strojů), a to do té doby, dokud takové opakující se epizody a somnolence nevymizí (viz též body 4.4, 4.5 a 4.8).

4.8    Nežádoucí účinky

Očekávané nežádoucí účinky

Při užívání přípravku Pramipexole Accord se předpokládají následující nežádoucí účinky: abnormální

sny,

amnézie, symptomy poruch kontroly impulzivity a nutkavé chování, jako je záchvatovité přejídání, nutkavé nakupování, hypersexualita a patologické hráčství; srdeční selhání, stav zmatenosti, zácpa, bludné myšlení, závratě, dyskineze, dyspnoe, únava, halucinace, bolest hlavy, škytavka, hyperkineze, přejídání (hyperfagie), hypotenze, nepřiměřená sekrece antidiuretického hormonu, nespavost, poruchy libida, nauzea, paranoia, periferní edém, pneumonie, pruritus, vyrážka nebo jiná přecitlivělost; neklid, somnolence, náhlé upadnutí do spánku, synkopa, zhoršení zraku včetně diplopie, rozmazané vidění a snížení zrakové ostrosti, zvracení, pokles hmotnosti včetně snížení chuti k jídlu, zvýšení tělesné hmotnosti.

Na základě analýzy souhrnu placebem kontrolovaných studií, které zahrnuly celkem 1923 pacientů léčených pramipexolem a 1354 pacientů léčených placebem, byly v obou skupinách hlášeny nežádoucí účinky opakovaně. 63% pacientů léčených pramipexolem a 52% pacientů léčených placebem ohlásilo nejméně jeden nežádoucí účinek po léku.

Tabulky 1 a 2 zobrazují frekvenci nežádoucích účinků z placebem kontrolovaných klinických studií u Parkinsonovy nemoci a jiných příznaků. Nežádoucí účinky zaznamenané v těchto tabulkách jsou ty případy, které se vyskytly u 0,1% a více pacientů léčených pramipexolem a byly hlášeny významně častěji u pacientů užívajících pramipexol než placebo, nebo jsou považovány za klinicky relevantní. Většina nežádoucích účinků byla mírná až středně závažná, tyto nežádoucí účinky se obvykle objevily na samém začátku léčby a většinou mizely při pokračování léčby.

Nežádoucí účinky jsou rozdělené do tříd orgánových systémů podle frekvence výskytu (počet pacientů, u kterých se očekává výskyt nežádoucího účinku) za použití následujících kriterií: velmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1000 až <1/100); vzácné (>1/10 000 až <1/1000); velmi vzácné (< 1/10 000).

Parkinsonova nemoc, nejčastější nežádoucí účinky

Nejčastěji (> 5%) hlášenými nežádoucími účinky u pacientů s Parkinsonovou nemocí, častější po podání pramipexolu než po podání placeba, byly nauzea, dyskineze, hypotenze, závratě, somnolence, nespavost, zácpa, halucinace, bolest hlavy a únava. Výskyt somnolence se zvyšuje s dávkami vyššími než 1,5 mg soli pramipexolu denně (viz bod 4.2). Častějším nežádoucím účinkem při kombinaci s levodopou byla dyskineze. Hypotenze se může vyskytnout na začátku léčby, zvláště pokud je pramipexol titrován příliš rychle.

Tabulka 1: Parkinsonova nemoc

U pacientů léčených agonisty dopaminu včetně přípravku Pramipexole Accord se mohou rozvinout symptomy jako patolologické hráčství, zvýšené libido, hypersexualita, nutkavé utrácení nebo nakupování a záchvatovité a nutkavé přejídání (viz bod 4.4).

V průřezovém, retrospektivním sledování a případové studii zahrnující 3090 pacientů s Parkinsonovou nemocí, mělo 13,6% všech pacietů, kteří dostali dopaminergní nebo nedopaminergní léčbu, během posledních 6 měsíců symptomy poruchy kontroly impulzivity. Pozorované manifestace zahrnují patologické hráčství, nutkavé nakupování, záchvatovité přejídání a nutkavé sexuální chování (hypersexualita). Možné nezávislé rizikové faktory pro poruchy kontroly impulzivity zahrnují dopaminergní léčbu a vyšší dávky dopaminergních léků, mladší věk (< 65 let), pacient není ženatý/vdaná a hráčské chování v rodinné anamnéze.

Srdeční selhání

U pacientů s pramipexolem bylo hlášeno v klinických studiích a při sledování po uvedení na trh srdeční selhání. Ve farmakoepidemiologické studii bylo podávání pramipexolu spojeno se zvýšením rizika srdečního selhání ve srovnání se skupinou, které nebyl pramipexol podáván (pozorovaný poměr rizik 1,86; 95% CI; 1,21-2,85).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Nejsou žádné klinické zkušenosti s masivním předávkováním. Očekávané nežádoucí účinky by měly vztah k farmakodynamickému profilu agonistů dopaminu, včetně nauzey, zvracení, hyperkineze, halucinací, agitace a hypotenze. Pro případ předávkování agonistou dopaminu není k dispozici žádné zavedené antidotum. Pokud jsou přítomny příznaky stimulace centrálního nervového systému, může být indikováno podání neuroleptického přípravku. Zvládnutí předávkování může vyžadovat obecná podpůrná opatření spolu s laváží žaludku, podáním tekutin nitrožilně, podáním aktivního uhlí a monitorováním elektrokardiogramu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiparkinsonika, agonisté dopaminu, ATC kód: N04BC05 Mechanismus účinku

Pramipexol je agonista dopaminu, který se s vysokou selektivitou a specificitou váže na dopaminové receptory podskupiny D2, z nichž má přednostní afinitu k receptorům D₃, a má plnou vnitřní aktivitu.

Pramipexol zmírňuje parkinsonické motorické deficity stimulací receptorů dopaminu ve striatu. Studie na zvířatech ukázaly, že pramipexol inhibuje syntézu dopaminu, jeho uvolňování a přeměnu.

Farmakodynamické vlastnosti

U zdravých dobrovolníků byl pozorován pokles prolaktinu závislý na dávce.

Klinická účinnost a bezpečnost u Parkinsonovy nemoci

Pramipexol u pacientů zmírňuje projevy a příznaky idiopatické Parkinsonovy nemoci.

Placebem kontrolované klinické studie zahrnuly přibližně 1800 pacientů léčených pramipexolem ve stadiu I - V dle Hoehnové a Yahra. Kromě těchto bylo přibližně 1000 pacientů v pokročilejších stádiích, byli současně léčeni levodopou a měli motorické komplikace.

Při časné a pokročilé Parkinsonově nemoci byla účinnost pramipexolu v kontrolovaných klinických studiích po dobu přibližně šest měsíců stálá. V otevřených pokračujících studiích, které trvaly déle než tři roky, nedošlo ke známkám poklesu účinnosti. V kontrolované dvojitě zaslepené klinické studii, která trvala dva roky, zahájení léčby pramipexolem významně oddálilo nástup motorických komplikací a snížilo jejich výskyt v porovnání se zahájením léčby levodopou. Toto oddálení motorických komplikací pramipexolem by mělo být zváženo proti většímu zlepšení motorických funkcí při levodopě (měřeno průměrnou změnou skóre UPDRS). Celkový výskyt halucinací a somnolence byl obecně vyšší ve fázi navyšování dávky v pramipexolové skupině. Během udržovací fáze však nebyl žádný významný rozdíl. Tyto skutečnosti je třeba při zahajování léčby pramipexolem u pacientů s Parkinsonovou nemocí zvažovat.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Pramipexole Accord u všech podskupin pediatrické populace s Parkinsonovou nemocí (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Klinická účinnost a bezpečnost u Tourettova syndromu

Účinnost pramipexolu (0,0625 - 0,5 mg/denně) u pediatrických pacientů ve věku 6-17 let s Tourettovým syndromem byla hodnocena v 6týdenní, dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii s flexibilním dávkováním. Celkem 63 pacientů bylo randomizováno (43 byl podáván pramipexol, 20 placebo). Primárním hodnocenou veličinou byla změna od výchozích hodnot skóre TTS (Total Tic Score) na škále Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS). Nebyl pozorován žádný rozdíl u pramipexolu ve srovnání s placebem ani pro primární hodnocenou veličinu ani pro sekundární hodnocené veličiny, včetně celkového skóre YGTSS, Global Impression of Improvement (PGI-I), Clinical Global Impression (CGI-I) nebo Clinical Global Impressions of Severity of Illness (CGI-S). Nežádoucí účinky vyskytující se nejméně u 5% pacientů ve skupině s pramipexolem a častěji ve skupině pacientů léčených pramipexolem než u pacientů užívajících placebo byly: bolest hlavy (27,9%, placebo 25,0%), somnolence (7,0%, placebo 5,0%), nauzea (18,6%, placebo 10,0%), zvracení (11,6%, placebo 0,0%), bolest v horní části břicha (7,0%, placebo 5,0%), ortostatická hypotenze (9,3%, placebo 5,0%), myalgie (9,3%, placebo 5,0%), poruchy spánku (7,0%, placebo 0,0%), dušnost (7,0%, placebo 0,0%) a infekce horních cest dýchacích (7,0%, placebo 5,0%). Další významné nežádoucí účinky vedoucí k přerušení medikace ve studii u pacientů užívajících pramipexol byly stav zmatenosti, poruchy řeči a zhoršení stavu (viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Pramipexol je po perorálním podání rychle a kompletně absorbován. Absolutní biologická dostupnost je vyšší než 90% a maximální plazmatické koncentrace se objevují mezi 1. a 3. hodinou. Současné podávání s jídlem nesnížilo rozsah absorpce pramipexolu, ale rychlost absorpce byla snížena. Pramipexol má lineární kinetiku a malou variabilitu plazmatických hladin mezi jednotlivými pacienty.

Distribuce

U lidí je vazba pramipexolu na proteiny velmi nízká (< 20%) a distribuční objem je vysoký (400 l).

U potkanů byly pozorovány vysoké koncentrace v mozku (přibližně osminásobné ve srovnání s plazmou).

Biotransformace

Pramipexol je u lidí metabolizován pouze v malé míře.

Eliminace z organismu

Hlavní cestou eliminace je renální vylučování nezměněného pramipexolu. Přibližně 90% dávky označené ¹⁴C je vyloučeno ledvinami, zatímco méně než 2% se nachází ve stolici. Celková clearance pramipexolu je přibližně 500 ml/min a renální clearance je přibližně 400 ml/min. Eliminační poločas (tV₂) kolísá od 8 hodin u mladých jedinců do 12 hodin u starších jedinců.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie toxicity po opakovaných dávkách ukázaly, že pramipexol ovlivňoval funkce zejména v oblasti CNS a reprodukčního systému samic, které pravděpodobně vyplývají z nadměrného farmakodynamického účinku pramipexolu.

Poklesy diastolického a systolického tlaku a srdeční frekvence byly zaznamenány u miniprasat, a u opic byl zaznamenán sklon k hypotenzivnímu účinku.

Možné účinky pramipexolu na reprodukční funkci byly zkoumány u potkanů a králíků. Pramipexol nebyl teratogenní u potkanů a králíků, ale byl embryotoxický u potkanů v dávkách toxických pro matky. Vzhledem k selekci zvířecích druhů a omezení zkoumaných parametrů nebyly nežádoucí účinky pramipexolu na graviditu a samčí plodnost úplně objasněny.

U potkanů bylo pozorováno zpoždění v sexuálním vývoji (tj. oddělení předkožky a otevření pochvy). Relevance pro člověka není známa.

Pramipexol nebyl genotoxický. Ve studii kancerogenity se vyvinula u samců potkanů hyperplazie Leydigových buněk a adenomy, což se vysvětluje prolaktin inhibičním účinkem pramipexolu. Toto zjištění nemá klinický význam u člověka. Stejná studie též ukázala, že v dávce 2 mg/kg (soli) a vyšší byl pramipexol spojen s degenerací sítnice u albinotických potkanů. Poslední nález nebyl pozorován ani u pigmentovaných potkanů, ani ve dvouleté studii kancerogenity u albinotických myší, ani u žádného jiného zkoumaného druhu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Mannitol

mikrokrystalická celulosa kukuřičný škrob

koloidní bezvodý oxid křemičitý povidon

magnesium-stearát

6.2    Inkompatibility Neuplatňuje se

6.3    Doba použitelnosti

24 měsíců

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5    Druh obalu a velikost balení

Pramipexole Accord 0,088 mg tablety jsou baleny v Al/Al blistrech.

Jeden blistr obsahuje 10 tablet.

Velikost balení 30 nebo 100 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare Limited Sage House, 319 Pinner Road,

North Harrow, Middlesex HA1 4HF,

Velká Británie

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/11/728/001-002 (30/100 tablet v ALU / ALU blistr)

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

21-July-2011

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky (EMA) http://www.ema.europa.eu/.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Pramipexole Accord 0,18 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje pramipexoli dihydrochloridum monohydricum 0,25 mg, což odpovídá pramipexolum 0,18 mg.

Poznámka:

Dávky pramipexolu publikované v literatuře odpovídají formě soli.

Z tohoto důvodu budou dávky uváděny jak pro bázi pramipexolu, tak i pro sůl pramipexolu (v závorce).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta

Tablety jsou bílé až světle šedé, kulaté, ploché, zkosené s vyrytým označením „I“ a „2“ na obou stranách půlící rýhy na jedné straně a na druhé straně s půlící rýhou.

Tablety lze dělit na dvě stejné poloviny.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Pramipexole Accord je indikován u dospělých k léčbě projevů a příznaků idiopatické Parkinsonovy nemoci, buď samostatně (bez levodopy) nebo v kombinaci s levodopou, tj. v průběhu onemocnění až do pozdních stádií, kdy se účinek levodopy vytrácí nebo je proměnlivý a kdy dochází k výkyvům léčebného efektu (dosažení horní hranice dávky nebo tzv. „on-off“ kolísání).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování Parkinsonova nemoc

Denní dávka je podávána ve stejnoměrně rozdělených dávkách 3x denně.

Zahajovací léčba

Dávky je třeba zvyšovat postupně každých 5-7 dní od počáteční dávky 0,264 mg báze (0,375 mg soli). Pokud pacienti netrpí žádnými neúnosnými nežádoucími účinky, dávka by měla být titrována tak, aby se dosáhlo maximálního terapeutického účinku.

Schéma zvyšování dávky tablet Pramipexole Accord
Týden	Dávka (mg báze)	Celková denní dávka (mg báze)	Dávka (mg soli)	Celková denní dávka (mg soli)
1	3 x 0,088	0,264	3 x 0,125	0,375
2	3 x 0,18	0,54	3 x 0,25	0,75
3	3 x 0,35	1,1	3 x 0,5	1,50

Pokud je třeba dávku dále zvýšit, je nutno denní dávku navyšovat o 0,54 mg báze (0,75 mg soli) v týdenních intervalech až do maximální dávky 3,3 mg báze (4,5 mg soli) denně.

Je však třeba poznamenat, že výskyt somnolence narůstá při dávkách vyšších než 1,5 mg (soli) denně (viz bod 4.8).

Udržovací léčba

Jednotlivá dávka pramipexolu se má pohybovat v rozmezí od 0,264 mg báze (0,375 mg soli) do maximálně 3,3 mg báze (4,5 mg soli) denně. Během zvyšování dávky v pivotních studiích byla účinnost pozorována od denní dávky 1,1 mg báze (1,5 mg soli). Další úpravy dávky je nutno provést na základě klinické odpovědi a výskytu nežádoucích účinků. V klinických studiích bylo přibližně 5% pacientů léčeno dávkami nižšími než 1,1 mg báze (1,5 mg soli). U pokročilé Parkinsonovy nemoci mohou být dávky pramipexolu vyšší než 1,1 mg báze (1,5 mg soli) denně užitečné u pacientů, kde se předpokládá snížení dávky levodopy. Doporučuje se snižovat dávkování levodopy v průběhu jak zvyšování dávek, tak i během udržovací léčby přípravkem Pramipexole Accord, a to v závislosti na reakci jednotlivých pacientů (viz bod 4.5).

Přerušení léčby

Náhlé přerušení dopaminergní léčby může vést k vývoji neuroleptického maligního syndromu. Pramipexol je třeba postupně redukovat o 0,54 mg báze (0,75 mg soli) denně do dosažení denní dávky 0,54 mg báze (0,75 mg soli). Poté je nutno dávku snižovat o 0,264 mg báze (0,375 mg soli) denně (viz bod 4.4).

Pacienti s poškozením funkce ledvin

Vylučování pramipexolu je závislé na renální funkci. Pro zahájení léčby se doporučuje následující schéma dávkování:

U pacientů s clearance kreatininu nad 50 ml/min není třeba snižovat denní dávku nebo četnost dávkování.

U pacientů s clearance kreatininu mezi 20 a 50 ml/min je nutno zahajovací denní dávku přípravku Pramipexole Accord podat ve dvou rozdělených dávkách, zpočátku 0,088 mg báze (0,125 mg soli) dvakrát denně (0,176 mg báze/0,25 mg soli denně). Maximální denní dávka 1,57 mg báze pramipexolu (2,25 mg soli) by neměla být překročena.

Pacientům s clearance kreatininu pod 20 ml/min je třeba denní dávku přípravku Pramipexole Accord podávat jednorázově, zpočátku v dávce 0,088 mg báze (0,125 mg soli) denně. Maximální denní dávka

1,1 mg báze pramipexolu (1,5 mg soli) by neměla být překročena.

Pokud se funkce ledvin zhoršuje během udržovací léčby, denní dávka přípravku Pramipexole Accord by měla být snížena o stejné procento, o které klesla clearance kreatininu, tj. pokud clearance kreatininu poklesne o 30%, pak by denní dávka přípravku Pramipexole Accord měla být snížena o 30%. Pokud je clearance kreatininu mezi 20 a 50 ml/min, lze denní dávku podávat ve dvou rozdělených dávkách, pokud je clearance kreatininu nižší než 20 ml/min v jedné denní dávce.

Pacienti s poškozením funkce jater

Úprava dávek u pacientů s poškozenou funkcí jater pravděpodobně není nutná, protože přibližně 90% vstřebané léčivé látky je vylučováno ledvinami. Možný vliv jaterní insuficience na farmakokinetiku přípravku Pramipexole Accord však nebyl studován.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Pramipexole Accord nebyla u dětí do 18 let stanovena. Není odpovídající využití přípravku Pramipexole Accord v léčbě Parkinsonovy nemoci u pediatrické populace.

Tourettův syndrom

Pediatrická populace

Užívání přípravku Pramipexole AccordPramipexole Accord se nepodoručuje u dětí a dospívajících do 18 let, protože účinnost a bezpečnost nebyla u této populace stanovena. Pramipexole Accord se nesmí užívat u dětí nebo dospívajících s Tourettovým syndromem vzhledem k negativnímu poměru přínosu a rizika pro tento syndrom (viz bod 5.1).

Způsob podání

Tablety se musí užívat perorálně, zapíjejí se vodou a mohou být užívány s jídlem nebo bez jídla.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Při předepsání přípravku Pramipexole Accord pacientovi s poškozením funkce ledvin při Parkinsonově nemoci se doporučuje snížení dávky v souladu s bodem 4.2.

Halucinace

Halucinace jsou známé jako nežádoucí účinek léčby agonisty dopaminu s levodopou. Pacienti musí být informováni o možnosti výskytu halucinací (většinou zrakových).

Dyskineze

U pokročilé Parkinsonovy nemoci se při kombinované léčbě s levodopou může v průběhu počáteční titrace přípravku Pramipexole Accord objevit dyskineze. Pokud k tomu dojde, je třeba snížit dávku levodopy.

Náhlé upadnutí do spánku a somnolence

Pramipexol je spojován s výskytem somnolence a epizodami náhlého upadnutí do spánku, a to zejména u pacientů s Parkinsonovou nemocí. Méně často byl hlášen náhlý nástup spánku během denních aktivit, v některých případech bez uvědomění či varujících příznaků. Pacienti musí být o této skutečnosti informováni a upozorněni na nutnou opatrnost při řízení vozidla nebo obsluze strojů během léčby přípravkem Pramipexole Accord. Pacienti, kteří zaznamenali spavost a/nebo epizody náhlého upadnutí do spánku, nesmí řídit vozidla a obsluhovat stroje. Dále je nutno zvážit snížení dávek nebo ukončení léčby. Vzhledem k možným aditivním účinkům je nutná opatrnost v případech, kdy pacienti užívají jiné léky se sedativním účinkem nebo alkohol v kombinaci s pramipexolem (viz body 4.5, 4.7 a 4.8).

Poruchy kontroly impulzivity

Pacienti by měli být pravidelně monitorováni z důvodů možnosti rozvoje impulzivních poruch.

Pacienti a jejich ošetřovatelé by měli být upozorněni, že u pacientů léčených agonisty dopaminu, včetně přípravku Pramipexole Accord, se mohou rozvinout symptomy impulzivních poruch včetně patologického hráčství, zvýšeného libida, hypersexuality, nutkavého utrácení nebo nakupování, záchvatovitého a nutkavého přejídání. Pokud se tyto příznaky objeví, mělo by se zvážit snížení dávky nebo postupné vysazení přípravku.

Mánie a delirium

Pacienti by měli být pravidelně monitorováni z důvodu rozvoje mánie a deliria. Pacienti a jejich ošetřovatelé by měli být upozorněni, že u pacientů léčených pramipexolem se může objevit mánie a delirium. Pokud se tyto příznaky objeví, mělo by se zvážit snížení dávky nebo postupné vysazení přípravku.

Pacienti s psychotickými poruchami

Pacienti s psychotickým onemocněním by měli být léčeni agonisty dopaminu pouze tehdy, pokud potenciální přínos převáží rizika. Je třeba se vyhnout současnému podávání antipsychotických léků s pramipexolem (viz bod 4.5).

Oftalmologické kontroly

V    pravidelných intervalech nebo v případě poruchy zraku se doporučují oftalmologické kontroly. Závažné kardiovaskulární onemocnění

V    případě závažného kardiovaskulárního onemocnění je třeba opatrnost. Z důvodu obecného rizika posturální hypotenze spojené s dopaminergní léčbou, a to zejména na počátku léčby, se doporučuje monitorovat krevní tlak.

Neuroleptický maligní syndrom

Při náhlém přerušení dopaminergní léčby byly hlášeny příznaky připomínající neuroleptický maligní syndrom (viz bod 4.2).

Augmentace

Zprávy z literatury naznačují, že při léčbě jiných příznaků dopaminergními léčivými přípravky může dojít k augmentaci. Augmentace se týká časnějšího nástupu symptomů večer (nebo dokonce odpoledne), zvýšení intenzity symptomů a rozšíření symptomů na další končetiny. Augmentace byla specificky hodnocena v kontrolované klinické studii trvající 26 týdnů a byla zjištěna u 11,8% pacientů ve skupině s pramipexolem (n = 152) a u 9,4% pacientů v placebové skupině (n = 149). Analýza doby do vzniku augmentace podle Kaplanovy-Meierovy metody neprokázala žádný významný rozdíl mezi skupinou s pramipexolem a skupinou s placebem.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vazba na plazmatické proteiny

Pramipexol se ve velmi malém rozsahu (< 20%) váže na plazmatické proteiny a u člověka dochází k jeho zanedbatelné biotransformaci. Z těchto důvodů jsou nepravděpodobné interakce s jinými léčivými přípravky, které ovlivňují vazbu na plazmatické bílkoviny nebo vylučování biotransformací. Protože anticholinergika jsou vylučována zejména biotransformací, je potenciál pro interakce omezený, i když interakce s anticholinergiky nebyla studována. Nedochází k žádným farmakokinetickým interakcím se selegilinem a levodopou.

Tnhibitorv/kompetitorv aktivního renálního eliminačního transportu Cimetidin snižoval renální clearance pramipexolu přibližně o 34%, pravděpodobně inhibicí kationtového sekrečního transportního systému v renálních tubulech. Proto léčivé přípravky, které inhibují tuto aktivní renální vylučovací cestu anebo jsou touto cestou vylučovány, jako je cimetidin, amantadin, mexiletin, zidovudin, cisplatina, chinin a prokainamid mohou interagovat s pramipexolem, což vede ke snížení clearance pramipexolu. Pokud jsou tyto léčivé přípravky podávány současně s přípravkem Pramipexole Accord, je nutno zvážit snížení dávky pramipexolu.

Kombinace s levodopou

Pokud se podává Pramipexole Accord v kombinaci s levodopou, doporučuje se během zvyšování dávky přípravku Pramipexole Accord dávku levodopy snížit a dávkování jiných antiparkinsonik udržovat konstantní.

V    případech, kdy pacienti užívají jiné léky se sedativním působením nebo alkohol v kombinaci

s pramipexolem, je vzhledem k možným aditivním účinkům nutná opatrnost (viz body 4.4, 4.7 a 4.8).

Antipsychotické léky

Je třeba se vyhnout současnému podávání antipsychotických léků s pramipexolem (viz bod 4.4), např. jestliže může být očekáván antagonistický účinek.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Vliv na těhotenství a kojení nebyl u lidí zkoumán. Pramipexol nebyl teratogenní u potkanů a králíků, ale byl embryotoxický u potkanů v dávkách toxických pro matky (viz bod 5.3). Pramipexole Accord by neměl být podáván během těhotenství, pokud to není zcela nutné, tj. jen pokud potenciální přínos ospravedlňuje případné riziko pro plod.

Kojení

Protože léčba pramipexolem u lidí snižuje sekreci prolaktinu, očekává se inhibice laktace. Vylučování pramipexolu do mateřského mléka nebylo u žen studováno. U potkanů byla radioaktivita související s léčivou látkou vyšší v mateřském mléce než v plazmě.

Vzhledem k nedostatku údajů u lidí by neměl být přípravek Pramipexole Accord podáván během kojení. Avšak pokud je jeho užívání nevyhnutelné, je nutno kojení přerušit.

Fertilita

Nebyly provedeny žádné studie vlivu na fertilitu u lidí. Ve studiích na zvířatech ovlivňoval pramipexol estrální cyklus a snižoval plodnost samic, což lze u agonistů dopaminu očekávat. Tyto studie ale neprokázaly přímé nebo nepřímé škodlivé účinky pokud se týká samčí plodnosti.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pramipexole Accord může mít velký vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

Mohou se objevit halucinace nebo somnolence.

Pacienti léčení přípravkem Pramipexole Accord, u kterých dochází ke spavosti a/nebo k epizodám náhlého spánku, musí být informováni o tom, aby neřídili vozidla a nevykonávali aktivity, kde zhoršená pozornost může vystavit je samotné nebo jejich okolí riziku závažného poranění nebo úmrtí (např. při obsluze strojů), a to do té doby, dokud takové opakující se epizody a somnolence nevymizí (viz též body 4.4, 4.5 a 4.8).

4.8    Nežádoucí účinky

Očekávané nežádoucí účinky

Při užívání přípravku Pramipexole Accord se předpokládají následující nežádoucí účinky: abnormální

sny,

amnézie, symptomy poruch kontroly impulzivity a nutkavé chování, jako je záchvatovité přejídání, nutkavé nakupování, hypersexualita a patologické hráčství; srdeční selhání, stav zmatenosti, zácpa, bludné myšlení, závratě, dyskineze, dyspnoe, únava, halucinace, bolest hlavy, škytavka, hyperkineze, přejídání (hyperfagie), hypotenze, nepřiměřená sekrece antidiuretického hormonu, nespavost, poruchy libida, nauzea, paranoia, periferní edém, pneumonie, pruritus, vyrážka nebo jiná přecitlivělost; neklid, somnolence, náhlé upadnutí do spánku, synkopa, zhoršení zraku včetně diplopie, rozmazané vidění a snížení zrakové ostrosti, zvracení, pokles hmotnosti včetně snížení chuti k jídlu, zvýšení tělesné hmotnosti.

Na základě analýzy souhrnu placebem kontrolovaných studií, které zahrnuly celkem 1923 pacientů léčených pramipexolem a 1354 pacientů léčených placebem, byly v obou skupinách hlášeny nežádoucí účinky opakovaně. 63% pacientů léčených pramipexolem a 52% pacientů léčených placebem ohlásilo nejméně jeden nežádoucí účinek po léku.

Tabulky 1 a 2 zobrazují frekvenci nežádoucích účinků z placebem kontrolovaných klinických studií u Parkinsonovy nemoci a jiných příznaků. Nežádoucí účinky zaznamenané v těchto tabulkách jsou ty případy, které se vyskytly u 0,1% a více pacientů léčených pramipexolem a byly hlášeny významně častěji u pacientů užívajících pramipexol než placebo, nebo jsou považovány za klinicky relevantní.

Většina nežádoucích účinků byla mírná až středně závažná, tyto nežádoucí účinky se obvykle objevily na samém začátku léčby a většinou mizely při pokračování léčby.

Nežádoucí účinky jsou rozdělené do tříd orgánových systémů podle frekvence výskytu (počet pacientů, u kterých se očekává výskyt nežádoucího účinku) za použití následujících kriterií: velmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1000 až <1/100); vzácné (>1/10 000 až <1/1000); velmi vzácné (< 1/10 000).

Parkinsonova nemoc, nejčastější nežádoucí účinky

Nejčastěji (> 5%) hlášenými nežádoucími účinky u pacientů s Parkinsonovou nemocí, častější po podání pramipexolu než po podání placeba, byly nauzea, dyskineze, hypotenze, závratě, somnolence, nespavost, zácpa, halucinace, bolest hlavy a únava. Výskyt somnolence se zvyšuje s dávkami vyššími než 1,5 mg soli pramipexolu denně (viz bod 4.2). Častějším nežádoucím účinkem při kombinaci s levodopou byla dyskineze. Hypotenze se může vyskytnout na začátku léčby, zvláště pokud je pramipexol titrován příliš rychle.

Tabulka 1: Parkinsonova nemoc

Třída orgánových systémů	Nežádoucí účinek
Infekce a infestace
Méně časté	pneumonie
Endokrinní poruchy
nepřiměřená sekrece antidiuretického hormonu1
Psychiatrické poruchy
Časté	abnormální sny, symptomy poruch kontroly impulzivity a nutkavé chování; stav zmatenosti, halucinace, insomnie
Méně časté	záchvatovité přejídání1, nutkavé nakupování, bludy, hyperfagie1, hypersexualita, poruchy libida, paranoia, patologické hráčství, neklid, delirium
Vzácné	mánie
Poruchy nervového systému
Velmi časté	závratě, dyskineze, somnolence
Časté	bolest hlavy
Méně časté	amnézie, hyperkineze, náhlé upadnutí do spánku, synkopa
Poruchy oka
Časté	zhoršení zraku včetně diplopie, rozmazané vidění a snížení zrakové ostrosti
Srdeční poruchy
Méně časté	srdeční selhání1
Cévní poruchy
Časté	hypotenze
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté	dyspnoe, škytavka
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté	nauzea
Časté	zácpa, zvracení
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Méně časté	hypersenzitivita, pruritus, vyrážka
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté	únava, periferní edém
Vyšetření
Časté	snížení tělesné hmotnosti včetně snížení chuti k jídlu
Méně časté	zvýšení tělesné hmotnosti

¹ Tento nežádoucí účinek byl zjištěn na základě zkušeností po uvedení na trh. S jistotou 95% není frekvence výskytu větší než “méně časté”, ale může být nižší. Přesný odhad frekvence

není možný, protože nežádoucí účinek nebyl zjištěn v databázi klinické studie u 2 762 pacientů s Parkinsonovou nemocí, kteří byli léčeni pramipexolem.

Jiné příznaky, nejčastější nežádoucí účinky

Nejčastěji (> 5%) hlášenými nežádoucími účinky u pacientů s jinými příznaky léčených pramipexolem byly nauzea, bolest hlavy, závratě a únava. Nauzea a únava byly častěji hlášeny u žen léčených přípravkem Pramipexole Accord (20,8% a 10,5%, v tomto pořadí) ve srovnání s muži (6,7% a 7,3%, v tomto pořadí).

Tabulka 2: Jiné příznaky

Poruchy libida

Pramipexol může být méně často spojován s poruchami libida (zvýšení nebo snížení).

Symptomy poruch kontroly impulzivity

U pacientů s Parkinsonovou nemocí léčených agonisty dopaminu, včetně přípravku Pramipexole U pacientů léčených agonisty dopaminu včetně přípravku Pramipexole Accord se mohou rozvinout symptomy jako patolologické hráčství, zvýšené libido, hypersexualita, nutkavé utrácení nebo nakupování a záchvatovité a nutkavé přejídání (viz bod 4.4).

V    průřezovém, retrospektivním sledování a případové studii zahrnující 3090 pacientů s Parkinsonovou nemocí, mělo 13,6% všech pacietů, kteří dostali dopaminergní nebo nedopaminergní léčbu, během posledních 6 měsíců symptomy poruchy kontroly impulzivity. Pozorované manifestace zahrnují patologické hráčství, nutkavé nakupování, záchvatovité přejídání a nutkavé sexuální chování (hypersexualita). Možné nezávislé rizikové faktory pro poruchy kontroly impulzivity zahrnují dopaminergní léčbu a vyšší dávky dopaminergních léků, mladší věk (< 65 let), pacient není ženatý/vdaná a hráčské chování v rodinné anamnéze.

Srdeční selhání

U pacientů s pramipexolem bylo hlášeno v klinických studiích a při sledování po uvedení na trh srdeční selhání. Ve farmakoepidemiologické studii bylo podávání pramipexolu spojeno se zvýšením rizika srdečního selhání ve srovnání se skupinou, které nebyl pramipexol podáván (pozorovaný poměr rizik 1,86; 95% CI; 1,21-2,85).

Somnolence

Pramipexol je často spojován se somnolencí a méně často byl spojován s nadměrnou denní spavostí a epizodami náhlého upadnutí do spánku (viz také bod 4.4).

Poruchy libida

Pramipexol může být méně často spojován s poruchami libida (zvýšení nebo snížení).

Symptomy poruch kontroly impulzivity a nutkavé chování

U pacientů s Parkinsonovou nemocí léčených agonisty dopaminu, včetně přípravku Pramipexole Accord, zvláště ve vysokých dávkách, byly hlášeny případy zjevných příznaků patologického hráčství, zvýšeného libida a hypersexuality, které byly obvykle po přerušení léčby nebo snížení dávky reverzibilní (viz také bod 4.4).

V    průřezovém, retrospektivním sledování a případové studii zahrnující 3090 pacientů s Parkinsonovou nemocí, mělo 13,6% všech pacietů, kteří dostali dopaminergní nebo nedopaminergní léčbu, během posledních 6 měsíců symptomy poruchy kontroly impulzivity. Pozorované manifestace zahrnují patologické hráčství, nutkavé nakupování, záchvatovité přejídání a nutkavé sexuální chování (hypersexualita). Možné nezávislé rizikové faktory pro poruchy kontroly impulzivity zahrnují dopaminergní léčbu a vyšší dávky dopaminergních léků, mladší věk (< 65 let), pacient není ženatý/vdaná a hráčské chování v rodinné anamnéze.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Nejsou žádné klinické zkušenosti s masivním předávkováním. Očekávané nežádoucí účinky by měly vztah k farmakodynamickému profilu agonistů dopaminu, včetně nauzey, zvracení, hyperkineze, halucinací, agitace a hypotenze. Pro případ předávkování agonistou dopaminu není k dispozici žádné zavedené antidotum. Pokud jsou přítomny příznaky stimulace centrálního nervového systému, může být indikováno podání neuroleptického přípravku. Zvládnutí předávkování může vyžadovat obecná podpůrná opatření spolu s laváží žaludku, podáním tekutin nitrožilně, podáním aktivního uhlí a monitorováním elektrokardiogramu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiparkinsonika, agonisté dopaminu, ATC kód: N04BC05 Mechanismus účinku

Pramipexol je agonista dopaminu, který se s vysokou selektivitou a specificitou váže na dopaminové receptory podskupiny D2, z nichž má přednostní afinitu k receptorům D₃, a má plnou vnitřní aktivitu.

Pramipexol zmírňuje parkinsonické motorické deficity stimulací receptorů dopaminu ve striatu. Studie na zvířatech ukázaly, že pramipexol inhibuje syntézu dopaminu, jeho uvolňování a přeměnu.

Farmakodynamické vlastnosti

U zdravých dobrovolníků byl pozorován pokles prolaktinu závislý na dávce.

Klinická účinnost a bezpečnostu Parkinsonovy nemoci

Pramipexol u pacientů zmírňuje projevy a příznaky idiopatické Parkinsonovy nemoci.

Placebem kontrolované klinické studie zahrnuly přibližně 1800 pacientů léčených pramipexolem ve stadiu I - V dle Hoehnové a Yahra. Kromě těchto bylo přibližně 1000 pacientů v pokročilejších stádiích, byli současně léčeni levodopou a měli motorické komplikace.

Při časné a pokročilé Parkinsonově nemoci byla účinnost pramipexolu v kontrolovaných klinických studiích po dobu přibližně šest měsíců stálá. V otevřených pokračujících studiích, které trvaly déle než tři roky, nedošlo ke známkám poklesu účinnosti. V kontrolované dvojitě zaslepené klinické studii, která trvala dva roky, zahájení léčby pramipexolem významně oddálilo nástup motorických komplikací a snížilo jejich výskyt v porovnání se zahájením léčby levodopou. Toto oddálení motorických komplikací pramipexolem by mělo být zváženo proti většímu zlepšení motorických funkcí při levodopě (měřeno průměrnou změnou skóre UPDRS). Celkový výskyt halucinací a somnolence byl obecně vyšší ve fázi navyšování dávky v pramipexolové skupině. Během udržovací fáze však nebyl žádný významný rozdíl. Tyto skutečnosti je třeba při zahajování léčby pramipexolem u pacientů s Parkinsonovou nemocí zvažovat.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Pramipexole Accord u všech podskupin pediatrické populace s Parkinsonovou nemocí (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Klinická účinnost a bezpečnost u Tourettova syndromu

Účinnost pramipexolu (0,0625 - 0,5 mg/denně) u pediatrických pacientů ve věku 6-17 let s Tourettovým syndromem byla hodnocena v 6týdenní, dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii s flexibilním dávkováním. Celkem 63 pacientů bylo randomizováno (43 byl podáván pramipexol, 20 placebo). Primárním hodnocenou veličinou byla změna od výchozích hodnot skóre TTS (Total Tic Score) na škále Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS). Nebyl pozorován žádný rozdíl u pramipexolu ve srovnání s placebem ani pro primární hodnocenou veličinu ani pro sekundární hodnocené veličiny, včetně celkového skóre YGTSS, Global Impression of Improvement (PGI-I), Clinical Global Impression (CGI-I) nebo Clinical Global Impressions of Severity of Illness (CGI-S). Nežádoucí účinky vyskytující se nejméně u 5% pacientů ve skupině s pramipexolem a častěji ve skupině pacientů léčených pramipexolem než u pacientů užívajících placebo byly: bolest hlavy (27,9%, placebo 25,0%), somnolence (7,0%, placebo 5,0%), nauzea (18,6%, placebo 10,0%), zvracení (11,6%, placebo 0,0%), bolest v horní části břicha (7,0%, placebo 5,0%), ortostatická hypotenze (9,3%, placebo 5,0%), myalgie (9,3%, placebo 5,0%), poruchy spánku (7,0%, placebo 0,0%), dušnost (7,0%, placebo 0,0%) a infekce horních cest dýchacích (7,0%, placebo 5,0%). Další významné nežádoucí účinky vedoucí k přerušení medikace ve studii u pacientů užívajících pramipexol byly stav zmatenosti, poruchy řeči a zhoršení stavu (viz bod 4.2).

5.2    Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Pramipexol je po perorálním podání rychle a kompletně absorbován. Absolutní biologická dostupnost je vyšší než 90% a maximální plazmatické koncentrace se objevují mezi 1. a 3. hodinou. Současné podávání s jídlem nesnížilo rozsah absorpce pramipexolu, ale rychlost absorpce byla snížena. Pramipexol má lineární kinetiku a malou variabilitu plazmatických hladin mezi jednotlivými pacienty.

Distribuce

U lidí je vazba pramipexolu na proteiny velmi nízká (< 20%) a distribuční objem je vysoký (400 l).

U potkanů byly pozorovány vysoké koncentrace v mozku (přibližně osminásobné ve srovnání s plazmou).

Biotransformace

Pramipexol je u lidí metabolizován pouze v malé míře.

Eliminace z organismu

Hlavní cestou eliminace je renální vylučování nezměněného pramipexolu. Přibližně 90% dávky označené ¹⁴C je vyloučeno ledvinami, zatímco méně než 2% se nachází ve stolici. Celková clearance pramipexolu je přibližně 500 ml/min a renální clearance je přibližně 400 ml/min. Eliminační poločas (tV₂) kolísá od 8 hodin u mladých jedinců do 12 hodin u starších jedinců.

5.3    Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie toxicity po opakovaných dávkách ukázaly, že pramipexol ovlivňoval funkce zejména v oblasti CNS a reprodukčního systému samic, které pravděpodobně vyplývají z nadměrného farmakodynamického účinku pramipexolu.

Poklesy diastolického a systolického tlaku a srdeční frekvence byly zaznamenány u miniprasat, a u opic byl zaznamenán sklon k hypotenzivnímu účinku.

Možné účinky pramipexolu na reprodukční funkci byly zkoumány u potkanů a králíků. Pramipexol nebyl teratogenní u potkanů a králíků, ale byl embryotoxický u potkanů v dávkách toxických pro matky. Vzhledem k selekci zvířecích druhů a omezení zkoumaných parametrů nebyly nežádoucí účinky pramipexolu na graviditu a samčí plodnost úplně objasněny.

U potkanů bylo pozorováno zpoždění v sexuálním vývoji (tj. oddělení předkožky a otevření pochvy). Relevance pro člověka není známa.

Pramipexol nebyl genotoxický. Ve studii kancerogenity se vyvinula u samců potkanů hyperplazie Leydigových buněk a adenomy, což se vysvětluje prolaktin inhibičním účinkem pramipexolu. Toto zjištění nemá klinický význam u člověka. Stejná studie též ukázala, že v dávce 2 mg/kg (soli) a vyšší byl pramipexol spojen s degenerací sítnice u albinotických potkanů. Poslední nález nebyl pozorován ani u pigmentovaných potkanů, ani ve dvouleté studii kancerogenity u albinotických myší, ani u žádného jiného zkoumaného druhu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Mannitol

mikrokrystalická celulosa kukuřičný škrob

koloidní bezvodý oxid křemičitý povidon

magnesium-stearát

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se

6.3    Doba použitelnosti

24 měsíců

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5    Druh obalu a velikost balení

Pramipexole Accord 0,18 mg tablety jsou baleny v blistrech v Al/Al .

Jeden blistr obsahuje 10 tablet.

Velikost balení 30 nebo 100 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare Limited Sage House, 319 Pinner Road,

North Harrow, Middlesex HA1 4HF,

Velká Británie

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/11/728/003-004 (30/100 tablet v ALU / ALU blistr)

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

21-July-2011

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky (EMA) http://www.ema.europa.eu/.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Pramipexole Accord 0,35 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje pramipexoli dihydrochloridum monohydricum 0,5 mg, což odpovídá pramipexolum 0,35 mg.

Poznámka:

Dávky pramipexolu publikované v literatuře odpovídají formě soli.

Z tohoto důvodu budou dávky uváděny jak pro bázi pramipexolu, tak i pro sůl pramipexolu (v závorce).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta

Tablety jsou bílé až světle šedé, kulaté, ploché, zkosené s vyrytým označením „I“ a „3“ na obou stranách půlící rýhy na jedné straně a na druhé straně s půlící rýhou.

Tablety lze dělit na dvě stejné poloviny.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Pramipexole Accord je indikován u dospělých k léčbě projevů a příznaků idiopatické Parkinsonovy nemoci, buď samostatně (bez levodopy) nebo v kombinaci s levodopou, tj. v průběhu onemocnění až do pozdních stádií, kdy se účinek levodopy vytrácí nebo je proměnlivý a kdy dochází k výkyvům léčebného efektu (dosažení horní hranice dávky nebo tzv. „on-off“ kolísání).

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování Parkinsonova nemoc

Denní dávka je podávána ve stejnoměrně rozdělených dávkách 3x denně.

Zahajovací léčba

Dávky je třeba zvyšovat postupně každých 5-7 dní od počáteční dávky 0,264 mg báze (0,375 mg soli). Pokud pacienti netrpí žádnými neúnosnými nežádoucími účinky, dávka by měla být titrována tak, aby se dosáhlo maximálního terapeutického účinku.

Schéma zvyšování dávky tablet Pramipexole Accord

Týden	Dávka (mg báze)	Celková denní dávka (mg báze)	Dávka (mg soli)	Celková denní dávka (mg soli)
1	3 x 0,088	0,264	3 x 0,125	0,375
2	3 x 0,18	0,54	3 x 0,25	0,75
3	3 x 0,35	1,1	3 x 0,5	1,50

Pokud je třeba dávku dále zvýšit, je nutno denní dávku navyšovat o 0,54 mg báze (0,75 mg soli) v týdenních intervalech až do maximální dávky 3,3 mg báze (4,5 mg soli) denně.

Je však třeba poznamenat, že výskyt somnolence narůstá při dávkách vyšších než 1,5 mg (soli) denně (viz bod 4.8).

Udržovací léčba

Jednotlivá dávka pramipexolu se má pohybovat v rozmezí od 0,264 mg báze (0,375 mg soli) do maximálně 3,3 mg báze (4,5 mg soli) denně. Během zvyšování dávky v pivotních studiích byla účinnost pozorována od denní dávky 1,1 mg báze (1,5 mg soli). Další úpravy dávky je nutno provést na základě klinické odpovědi a výskytu nežádoucích účinků. V klinických studiích bylo přibližně 5% pacientů léčeno dávkami nižšími než 1,1 mg báze (1,5 mg soli). U pokročilé Parkinsonovy nemoci mohou být dávky pramipexolu vyšší než 1,1 mg báze (1,5 mg soli) denně užitečné u pacientů, kde se předpokládá snížení dávky levodopy. Doporučuje se snižovat dávkování levodopy v průběhu jak zvyšování dávek, tak i během udržovací léčby přípravkem Pramipexole Accord, a to v závislosti na reakci jednotlivých pacientů (viz bod 4.5).

Přerušení léčby

Náhlé přerušení dopaminergní léčby může vést k vývoji neuroleptického maligního syndromu. Pramipexol je třeba postupně redukovat o 0,54 mg báze (0,75 mg soli) denně do dosažení denní dávky 0,54 mg báze (0,75 mg soli). Poté je nutno dávku snižovat o 0,264 mg báze (0,375 mg soli) denně (viz bod 4.4).

Pacienti s poškozením _ funkce ledvin

Vylučování pramipexolu je závislé na renální funkci. Pro zahájení léčby se doporučuje následující schéma dávkování:

U pacientů s clearance kreatininu nad 50 ml/min není třeba snižovat denní dávku nebo četnost dávkování.

U pacientů s clearance kreatininu mezi 20 a 50 ml/min je nutno zahajovací denní dávku přípravku Pramipexole Accord podat ve dvou rozdělených dávkách, zpočátku 0,088 mg báze (0,125 mg soli) dvakrát denně (0,176 mg báze/0,25 mg soli denně). Maximální denní dávka 1,57 mg báze pramipexolu (2,25 mg soli) by neměla být překročena.

Pacientům s clearance kreatininu pod 20 ml/min je třeba denní dávku přípravku Pramipexole Accord podávat jednorázově, zpočátku v dávce 0,088 mg báze (0,125 mg soli) denně. Maximální denní dávka

1,1 mg báze pramipexolu (1,5 mg soli) by neměla být překročena.

Pokud se funkce ledvin zhoršuje během udržovací léčby, denní dávka přípravku Pramipexole Accord by měla být snížena o stejné procento, o které klesla clearance kreatininu, tj. pokud clearance kreatininu poklesne o 30%, pak by denní dávka přípravku Pramipexole Accord měla být snížena o 30%. Pokud je clearance kreatininu mezi 20 a 50 ml/min, lze denní dávku podávat ve dvou rozdělených dávkách, pokud je clearance kreatininu nižší než 20 ml/min v jedné denní dávce.

Pacienti s _poškozením _ funkce _jater

Úprava dávek u pacientů s poškozenou funkcí jater pravděpodobně není nutná, protože přibližně 90% vstřebané léčivé látky je vylučováno ledvinami. Možný vliv jaterní insuficience na farmakokinetiku přípravku Pramipexole Accord však nebyl studován.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Pramipexole Accord nebyla u dětí do 18 let stanovena. Není odpovídající využití přípravku Pramipexole Accord v léčbě Parkinsonovy nemoci u pediatrické populace.

Tourettův syndrom

Pediatrická populace

Užívání přípravku Pramipexole Accord se nepodoručuje u dětí a dospívajících do 18 let, protože účinnost a bezpečnost nebyla u této populace stanovena. Pramipexole Accord se nesmí užívat u dětí nebo dospívajících s Tourettovým syndromem vzhledem k negativnímu poměru přínosu a rizika pro tento syndrom (viz bod 5.1).

Způsob podání

Tablety se musí užívat perorálně, zapíjejí se vodou a mohou být užívány s jídlem nebo bez jídla.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Při předepsání přípravku Pramipexole Accord pacientovi s poškozením funkce ledvin při Parkinsonově nemoci se doporučuje snížení dávky v souladu s bodem 4.2.

Halucinace

Halucinace jsou známé jako nežádoucí účinek léčby agonisty dopaminu s levodopou. Pacienti musí být informováni o možnosti výskytu halucinací (většinou zrakových).

Dyskineze

U pokročilé Parkinsonovy nemoci se při kombinované léčbě s levodopou může v průběhu počáteční titrace přípravku Pramipexole Accord objevit dyskineze. Pokud k tomu dojde, je třeba snížit dávku levodopy.

Náhlé upadnutí do spánku a somnolence

Pramipexol je spojován s výskytem somnolence a epizodami náhlého upadnutí do spánku, a to zejména u pacientů s Parkinsonovou nemocí. Méně často byl hlášen náhlý nástup spánku během denních aktivit, v některých případech bez uvědomění či varujících příznaků. Pacienti musí být o této skutečnosti informováni a upozorněni na nutnou opatrnost při řízení vozidla nebo obsluze strojů během léčby přípravkem Pramipexole Accord. Pacienti, kteří zaznamenali spavost a/nebo epizody náhlého upadnutí do spánku, nesmí řídit vozidla a obsluhovat stroje. Dále je nutno zvážit snížení dávek nebo ukončení léčby. Vzhledem k možným aditivním účinkům je nutná opatrnost v případech, kdy pacienti užívají jiné léky se sedativním účinkem nebo alkohol v kombinaci s pramipexolem (viz body 4.5, 4.7 a 4.8).

Poruchy kontroly impulzivity

Pacienti by měli být pravidelně monitorováni z důvodů možnosti rozvoje impulzivních poruch. Pacienti a jejich ošetřovatelé by měli být upozorněni, že u pacientů léčených agonisty dopaminu, včetně přípravku Pramipexole Accord, se mohou rozvinout symptomy impulzivních poruch včetně patologického hráčství, zvýšeného libida, hypersexuality, nutkavého utrácení nebo nakupování, záchvatovitého a nutkavého přejídání. Pokud se tyto příznaky objeví, mělo by se zvážit snížení dávky nebo postupné vysazení přípravku.

Mánie a delirium

Pacienti by měli být pravidelně monitorováni z důvodu rozvoje mánie a deliria. Pacienti a jejich ošetřovatelé by měli být upozorněni, že u pacientů léčených pramipexolem se může objevit mánie a delirium. Pokud se tyto příznaky objeví, mělo by se zvážit snížení dávky nebo postupné vysazení přípravku.

Pacienti s psychotickými poruchami

Pacienti s psychotickým onemocněním by měli být léčeni agonisty dopaminu pouze tehdy, pokud potenciální přínos převáží rizika. Je třeba se vyhnout současnému podávání antipsychotických léků s pramipexolem (viz bod 4.5).

Oftalmologické kontroly

V    pravidelných intervalech nebo v případě poruchy zraku se doporučují oftalmologické kontroly. Závažné kardiovaskulární onemocnění

V    případě závažného kardiovaskulárního onemocnění je třeba opatrnost. Z důvodu obecného rizika posturální hypotenze spojené s dopaminergní léčbou, a to zejména na počátku léčby, se doporučuje monitorovat krevní tlak.

Neuroleptický maligní syndrom

Při náhlém přerušení dopaminergní léčby byly hlášeny příznaky připomínající neuroleptický maligní syndrom (viz bod 4.2).

Augmentace

Zprávy z literatury naznačují, že při léčbě jiných příznaků dopaminergními léčivými přípravky může dojít k augmentaci. Augmentace se týká časnějšího nástupu symptomů večer (nebo dokonce odpoledne), zvýšení intenzity symptomů a rozšíření symptomů na další končetiny. Augmentace byla specificky hodnocena v kontrolované klinické studii trvající 26 týdnů a byla zjištěna u 11,8% pacientů ve skupině s pramipexolem (n = 152) a u 9,4% pacientů v placebové skupině (n = 149). Analýza doby do vzniku augmentace podle Kaplanovy-Meierovy metody neprokázala žádný významný rozdíl mezi skupinou s pramipexolem a skupinou s placebem.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vazba na plazmatické proteiny

Pramipexol se ve velmi malém rozsahu (< 20%) váže na plazmatické proteiny a u člověka dochází k jeho zanedbatelné biotransformaci. Z těchto důvodů jsou nepravděpodobné interakce s jinými léčivými přípravky, které ovlivňují vazbu na plazmatické bílkoviny nebo vylučování biotransformací. Protože anticholinergika jsou vylučována zejména biotransformací, je potenciál pro interakce omezený, i když interakce s anticholinergiky nebyla studována. Nedochází k žádným farmakokinetickým interakcím se selegilinem a levodopou.

Tnhibitorv/kompetitorv aktivního renálního climinačního transportu Cimetidin snižoval renální clearance pramipexolu přibližně o 34%, pravděpodobně inhibicí kationtového sekrečního transportního systému v renálních tubulech. Proto léčivé přípravky, které inhibují tuto aktivní renální vylučovací cestu anebo jsou touto cestou vylučovány, jako je cimetidin, amantadin, mexiletin, zidovudin, cisplatina, chinin a prokainamid mohou interagovat s pramipexolem, což vede ke snížení clearance pramipexolu. Pokud jsou tyto léčivé přípravky podávány současně s přípravkem Pramipexole Accord, je nutno zvážit snížení dávky pramipexolu.

Kombinace s levodopou

Pokud se podává Pramipexole Accord v kombinaci s levodopou, doporučuje se během zvyšování dávky přípravku Pramipexole Accord dávku levodopy snížit a dávkování jiných antiparkinsonik udržovat konstantní.

V    případech, kdy pacienti užívají jiné léky se sedativním působením nebo alkohol v kombinaci

s pramipexolem, je vzhledem k možným aditivním účinkům nutná opatrnost (viz body 4.4, 4.7 a 4.8).

Antipsychotické léky

Je třeba se vyhnout současnému podávání antipsychotických léků s pramipexolem (viz bod 4.4), např. jestliže může být očekáván antagonistický účinek.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství

Vliv na těhotenství a kojení nebyl u lidí zkoumán. Pramipexol nebyl teratogenní u potkanů a králíků, ale byl embryotoxický u potkanů v dávkách toxických pro matky (viz bod 5.3). Pramipexole Accord by neměl být podáván během těhotenství, pokud to není zcela nutné, tj. jen pokud potenciální přínos ospravedlňuje případné riziko pro plod.

Kojení

Protože léčba pramipexolem u lidí snižuje sekreci prolaktinu, očekává se inhibice laktace. Vylučování pramipexolu do mateřského mléka nebylo u žen studováno. U potkanů byla radioaktivita související s léčivou látkou vyšší v mateřském mléce než v plazmě.

Vzhledem k nedostatku údajů u lidí by neměl být přípravek Pramipexole Accord podáván během kojení. Avšak pokud je jeho užívání nevyhnutelné, je nutno kojení přerušit.

Fertilita

Nebyly provedeny žádné studie vlivu na fertilitu u lidí. Ve studiích na zvířatech ovlivňoval pramipexol estrální cyklus a snižoval plodnost samic, což lze u agonistů dopaminu očekávat. Tyto studie ale neprokázaly přímé nebo nepřímé škodlivé účinky pokud se týká samčí plodnosti.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pramipexole Accord může mít velký vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

Mohou se objevit halucinace nebo somnolence.

Pacienti léčení přípravkem Pramipexole Accord, u kterých dochází ke spavosti a/nebo k epizodám náhlého spánku, musí být informováni o tom, aby neřídili vozidla a nevykonávali aktivity, kde zhoršená pozornost může vystavit je samotné nebo jejich okolí riziku závažného poranění nebo úmrtí (např. při obsluze strojů), a to do té doby, dokud takové opakující se epizody a somnolence nevymizí (viz též body 4.4, 4.5 a 4.8).

4.8    Nežádoucí účinky

Očekávané nežádoucí účinky

Při užívání přípravku Pramipexole Accord se předpokládají následující nežádoucí účinky: abnormální

sny,

amnézie, symptomy poruch kontroly impulzivity a nutkavé chování, jako je záchvatovité přejídání, nutkavé nakupování, hypersexualita a patologické hráčství; srdeční selhání, stav zmatenosti, zácpa, bludné myšlení, závratě, dyskineze, dyspnoe, únava, halucinace, bolest hlavy, škytavka, hyperkineze, přejídání (hyperfagie), hypotenze, nepřiměřená sekrece antidiuretického hormonu, nespavost, poruchy libida, nauzea, paranoia, periferní edém, pneumonie, pruritus, vyrážka nebo jiná přecitlivělost; neklid, somnolence, náhlé upadnutí do spánku, synkopa, zhoršení zraku včetně diplopie, rozmazané vidění a snížení zrakové ostrosti, zvracení, pokles hmotnosti včetně snížení chuti k jídlu, zvýšení tělesné hmotnosti.

Na základě analýzy souhrnu placebem kontrolovaných studií, které zahrnuly celkem 1923 pacientů léčených pramipexolem a 1354 pacientů léčených placebem, byly v obou skupinách hlášeny nežádoucí účinky opakovaně. 63% pacientů léčených pramipexolem a 52% pacientů léčených placebem ohlásilo nejméně jeden nežádoucí účinek po léku.

Tabulky 1 a 2 zobrazují frekvenci nežádoucích účinků z placebem kontrolovaných klinických studií u Parkinsonovy nemoci a jiných příznaků. Nežádoucí účinky zaznamenané v těchto tabulkách jsou ty případy, které se vyskytly u 0,1% a více pacientů léčených pramipexolem a byly hlášeny významně častěji u pacientů užívajících pramipexol než placebo, nebo jsou považovány za klinicky relevantní. Většina nežádoucích účinků byla mírná až středně závažná, tyto nežádoucí účinky se obvykle objevily na samém začátku léčby a většinou mizely při pokračování léčby.

Nežádoucí účinky jsou rozdělené do tříd orgánových systémů podle frekvence výskytu (počet pacientů, u kterých se očekává výskyt nežádoucího účinku) za použití následujících kriterií: velmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1000 až <1/100); vzácné (>1/10 000 až <1/1000); velmi vzácné (< 1/10 000).

Parkinsonova nemoc, nejčastější nežádoucí účinky

Nejčastěji (> 5%) hlášenými nežádoucími účinky u pacientů s Parkinsonovou nemocí, častější po podání pramipexolu než po podání placeba, byly nauzea, dyskineze, hypotenze, závratě, somnolence, nespavost, zácpa, halucinace, bolest hlavy a únava. Výskyt somnolence se zvyšuje s dávkami vyššími než 1,5 mg soli pramipexolu denně (viz bod 4.2). Častějším nežádoucím účinkem při kombinaci s levodopou byla dyskineze. Hypotenze se může vyskytnout na začátku léčby, zvláště pokud je pramipexol titrován příliš rychle.

Tabulka 1: Parkinsonova nemoc

U pacientů léčených agonisty dopaminu včetně přípravku Pramipexole Accord se mohou rozvinout symptomy jako patolologické hráčství, zvýšené libido, hypersexualita, nutkavé utrácení nebo nakupování a záchvatovité a nutkavé přejídání (viz bod 4.4).

V    průřezovém, retrospektivním sledování a případové studii zahrnující 3090 pacientů s Parkinsonovou nemocí, mělo 13,6% všech pacietů, kteří dostali dopaminergní nebo nedopaminergní léčbu, během posledních 6 měsíců symptomy poruchy kontroly impulzivity. Pozorované manifestace zahrnují patologické hráčství, nutkavé nakupování, záchvatovité přejídání a nutkavé sexuální chování (hypersexualita). Možné nezávislé rizikové faktory pro poruchy kontroly impulzivity zahrnují dopaminergní léčbu a vyšší dávky dopaminergních léků, mladší věk (< 65 let), pacient není ženatý/vdaná a hráčské chování v rodinné anamnéze.

Srdeční selhání

U pacientů s pramipexolem bylo hlášeno v klinických studiích a při sledování po uvedení na trh srdeční selhání. Ve farmakoepidemiologické studii bylo podávání pramipexolu spojeno se zvýšením rizika srdečního selhání ve srovnání se skupinou, které nebyl pramipexol podáván (pozorovaný poměr rizik 1,86; 95% CI; 1,21-2,85).

Somnolence

Pramipexol je často spojován se somnolencí a méně často byl spojován s nadměrnou denní spavostí a epizodami náhlého upadnutí do spánku (viz také bod 4.4).

Poruchy libida

Pramipexol může být méně často spojován s poruchami libida (zvýšení nebo snížení).

Symptomy poruch kontroly impulzivity a nutkavé chování

U pacientů s Parkinsonovou nemocí léčených agonisty dopaminu, včetně přípravku Pramipexole Accord, zvláště ve vysokých dávkách, byly hlášeny případy zjevných příznaků patologického hráčství, zvýšeného libida a hypersexuality, které byly obvykle po přerušení léčby nebo snížení dávky reverzibilní (viz také bod 4.4).

V    průřezovém, retrospektivním sledování a případové studii zahrnující 3090 pacientů s Parkinsonovou nemocí, mělo 13,6% všech pacietů, kteří dostali dopaminergní nebo nedopaminergní léčbu, během posledních 6 měsíců symptomy poruchy kontroly impulzivity. Pozorované manifestace zahrnují patologické hráčství, nutkavé nakupování, záchvatovité přejídání a nutkavé sexuální chování (hypersexualita). Možné nezávislé rizikové faktory pro poruchy kontroly impulzivity zahrnují dopaminergní léčbu a vyšší dávky dopaminergních léků, mladší věk (< 65 let), pacient není ženatý/vdaná a hráčské chování v rodinné anamnéze.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Nejsou žádné klinické zkušenosti s masivním předávkováním. Očekávané nežádoucí účinky by měly vztah k farmakodynamickému profilu agonistů dopaminu, včetně nauzey, zvracení, hyperkineze, halucinací, agitace a hypotenze. Pro případ předávkování agonistou dopaminu není k dispozici žádné zavedené antidotum. Pokud jsou přítomny příznaky stimulace centrálního nervového systému, může být indikováno podání neuroleptického přípravku. Zvládnutí předávkování může vyžadovat obecná podpůrná opatření spolu s laváží žaludku, podáním tekutin nitrožilně, podáním aktivního uhlí a monitorováním elektrokardiogramu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiparkinsonika, agonisté dopaminu, ATC kód: N04BC05 Mechanismus účinku

Pramipexol je agonista dopaminu, který se s vysokou selektivitou a specificitou váže na dopaminové receptory podskupiny D2, z nichž má přednostní afinitu k receptorům D₃, a má plnou vnitřní aktivitu.

Pramipexol zmírňuje parkinsonické motorické deficity stimulací receptorů dopaminu ve striatu. Studie na zvířatech ukázaly, že pramipexol inhibuje syntézu dopaminu, jeho uvolňování a přeměnu.

Farmakodynamické vlastnosti

U zdravých dobrovolníků byl pozorován pokles prolaktinu závislý na dávce.

Klinická účinnost a bezpečnost u Parkinsonovy nemoci

Pramipexol u pacientů zmírňuje projevy a příznaky idiopatické Parkinsonovy nemoci.

Placebem kontrolované klinické studie zahrnuly přibližně 1800 pacientů léčených pramipexolem ve stadiu I - V dle Hoehnové a Yahra. Kromě těchto bylo přibližně 1000 pacientů v pokročilejších stádiích, byli současně léčeni levodopou a měli motorické komplikace.

Při časné a pokročilé Parkinsonově nemoci byla účinnost pramipexolu v kontrolovaných klinických studiích po dobu přibližně šest měsíců stálá. V otevřených pokračujících studiích, které trvaly déle než tři roky, nedošlo ke známkám poklesu účinnosti. V kontrolované dvojitě zaslepené klinické studii, která trvala dva roky, zahájení léčby pramipexolem významně oddálilo nástup motorických komplikací a snížilo jejich výskyt v porovnání se zahájením léčby levodopou. Toto oddálení motorických komplikací pramipexolem by mělo být zváženo proti většímu zlepšení motorických funkcí při levodopě (měřeno průměrnou změnou skóre UPDRS). Celkový výskyt halucinací a somnolence byl obecně vyšší ve fázi navyšování dávky v pramipexolové skupině. Během udržovací fáze však nebyl žádný významný rozdíl. Tyto skutečnosti je třeba při zahajování léčby pramipexolem u pacientů s Parkinsonovou nemocí zvažovat.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Pramipexole Accord u všech podskupin pediatrické populace s Parkinsonovou nemocí (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Klinická účinnost a bezpečnost u Tourettova syndromu

Účinnost pramipexolu (0,0625 - 0,5 mg/denně) u pediatrických pacientů ve věku 6-17 let s Tourettovým syndromem byla hodnocena v 6týdenní, dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii s flexibilním dávkováním. Celkem 63 pacientů bylo randomizováno (43 byl podáván pramipexol, 20 placebo). Primárním hodnocenou veličinou byla změna od výchozích hodnot skóre TTS (Total Tic Score) na škále Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS). Nebyl pozorován žádný rozdíl u pramipexolu ve srovnání s placebem ani pro primární hodnocenou veličinu ani pro sekundární hodnocené veličiny, včetně celkového skóre YGTSS, Global Impression of Improvement (PGI-I), Clinical Global Impression (CGI-I) nebo Clinical Global Impressions of Severity of Illness (CGI-S). Nežádoucí účinky vyskytující se nejméně u 5% pacientů ve skupině s pramipexolem a častěji ve skupině pacientů léčených pramipexolem než u pacientů užívajících placebo byly: bolest hlavy (27,9%, placebo 25,0%), somnolence (7,0%, placebo 5,0%), nauzea (18,6%, placebo 10,0%), zvracení (11,6%, placebo 0,0%), bolest v horní části břicha (7,0%, placebo 5,0%), ortostatická hypotenze (9,3%, placebo 5,0%), myalgie (9,3%, placebo 5,0%), poruchy spánku (7,0%, placebo 0,0%), dušnost (7,0%, placebo 0,0%) a infekce horních cest dýchacích (7,0%, placebo 5,0%). Další významné nežádoucí účinky vedoucí k přerušení medikace ve studii u pacientů užívajících pramipexol byly stav zmatenosti, poruchy řeči a zhoršení stavu (viz bod 4.2).

5.2    Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Pramipexol je po perorálním podání rychle a kompletně absorbován. Absolutní biologická dostupnost je vyšší než 90% a maximální plazmatické koncentrace se objevují mezi 1. a 3. hodinou. Současné podávání s jídlem nesnížilo rozsah absorpce pramipexolu, ale rychlost absorpce byla snížena. Pramipexol má lineární kinetiku a malou variabilitu plazmatických hladin mezi jednotlivými pacienty.

Distribuce

U lidí je vazba pramipexolu na proteiny velmi nízká (< 20%) a distribuční objem je vysoký (400 l).

U potkanů byly pozorovány vysoké koncentrace v mozku (přibližně osminásobné ve srovnání s plazmou).

Biotransformace

Pramipexol je u lidí metabolizován pouze v malé míře.

Eliminace z organismu

Hlavní cestou eliminace je renální vylučování nezměněného pramipexolu. Přibližně 90% dávky označené ¹⁴C je vyloučeno ledvinami, zatímco méně než 2% se nachází ve stolici. Celková clearance pramipexolu je přibližně 500 ml/min a renální clearance je přibližně 400 ml/min. Eliminační poločas (t¹/₂) kolísá od 8 hodin u mladých jedinců do 12 hodin u starších jedinců.

5.3    Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie toxicity po opakovaných dávkách ukázaly, že pramipexol ovlivňoval funkce zejména v oblasti CNS a reprodukčního systému samic, které pravděpodobně vyplývají z nadměrného farmakodynamického účinku pramipexolu.

Poklesy diastolického a systolického tlaku a srdeční frekvence byly zaznamenány u miniprasat, a u opic byl zaznamenán sklon k hypotenzivnímu účinku.

Možné účinky pramipexolu na reprodukční funkci byly zkoumány u potkanů a králíků. Pramipexol nebyl teratogenní u potkanů a králíků, ale byl embryotoxický u potkanů v dávkách toxických pro matky. Vzhledem k selekci zvířecích druhů a omezení zkoumaných parametrů nebyly nežádoucí účinky pramipexolu na graviditu a samčí plodnost úplně objasněny.

U potkanů bylo pozorováno zpoždění v sexuálním vývoji (tj. oddělení předkožky a otevření pochvy). Relevance pro člověka není známa.

Pramipexol nebyl genotoxický. Ve studii kancerogenity se vyvinula u samců potkanů hyperplazie Leydigových buněk a adenomy, což se vysvětluje prolaktin inhibičním účinkem pramipexolu. Toto zjištění nemá klinický význam u člověka. Stejná studie též ukázala, že v dávce 2 mg/kg (soli) a vyšší byl pramipexol spojen s degenerací sítnice u albinotických potkanů. Poslední nález nebyl pozorován ani u pigmentovaných potkanů, ani ve dvouleté studii kancerogenity u albinotických myší, ani u žádného jiného zkoumaného druhu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Mannitol

mikrokrystalická celulosa kukuřičný škrob

koloidní bezvodý oxid křemičitý povidon

magnesium-stearát

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se

6.3    Doba použitelnosti

24 měsíců

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5    Druh obalu a velikost balení

Pramipexole Accord 0,35 mg tablety jsou baleny v blistrech v Al/Al .

Jeden blistr obsahuje 10 tablet.

Velikost balení 30 nebo 100 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a zacházení s ním

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare Limited Sage House, 319 Pinner Road,

North Harrow, Middlesex HA1 4HF,

Velká Británie

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/11/728/005-006 (30/100 tablet v ALU / ALU blistr)

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

21-July-2011

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky (EMA) http://www.ema.europa.eu/.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Pramipexole Accord 0,7 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje pramipexoli dihydrochloridum monohydricum 1,0 mg, což odpovídá pramipexolum 0,7 mg.

Poznámka:

Dávky pramipexolu publikované v literatuře odpovídají formě soli.

Z tohoto důvodu budou dávky uváděny jak pro bázi pramipexolu, tak i pro sůl pramipexolu (v závorce).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta

Tablety jsou bílé až světle šedé, kulaté, ploché, zkosené s vyrytým označením „I“ a „4“ na obou stranách půlící rýhy na jedné straně a na druhé straně s půlící rýhou.

Tablety lze dělit na dvě stejné poloviny.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Pramipexole Accord je indikován u dospělých k léčbě projevů a příznaků idiopatické Parkinsonovy nemoci, buď samostatně (bez levodopy) nebo v kombinaci s levodopou, tj. v průběhu onemocnění až do pozdních stádií, kdy se účinek levodopy vytrácí nebo je proměnlivý a kdy dochází k výkyvům léčebného efektu (dosažení horní hranice dávky nebo tzv. „on-off“ kolísání).

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování Parkinsonova nemoc

Denní dávka je podávána ve stejnoměrně rozdělených dávkách 3x denně.

Zahajovací léčba

Dávky je třeba zvyšovat postupně každých 5-7 dní od počáteční dávky 0,264 mg báze (0,375 mg soli). Pokud pacienti netrpí žádnými neúnosnými nežádoucími účinky, dávka by měla být titrována tak, aby se dosáhlo maximálního terapeutického účinku.

Schéma zvyšování dávky tablet Pramipexole Accord

Týden	Dávka (mg báze)	Celková denní dávka (mg báze)	Dávka (mg soli)	Celková denní dávka (mg soli)
1	3 x 0,088	0,264	3 x 0,125	0,375
2	3 x 0,18	0,54	3 x 0,25	0,75
3	3 x 0,35	1,1	3 x 0,5	1,50

Pokud je třeba dávku dále zvýšit, je nutno denní dávku navyšovat o 0,54 mg báze (0,75 mg soli) v týdenních intervalech až do maximální dávky 3,3 mg báze (4,5 mg soli) denně.

Je však třeba poznamenat, že výskyt somnolence narůstá při dávkách vyšších než 1,5 mg (soli) denně (viz bod 4.8).

Udržovací léčba

Jednotlivá dávka pramipexolu se má pohybovat v rozmezí od 0,264 mg báze (0,375 mg soli) do maximálně 3,3 mg báze (4,5 mg soli) denně. Během zvyšování dávky v pivotních studiích byla účinnost pozorována od denní dávky 1,1 mg báze (1,5 mg soli). Další úpravy dávky je nutno provést na základě klinické odpovědi a výskytu nežádoucích účinků. V klinických studiích bylo přibližně 5% pacientů léčeno dávkami nižšími než 1,1 mg báze (1,5 mg soli). U pokročilé Parkinsonovy nemoci mohou být dávky pramipexolu vyšší než 1,1 mg báze (1,5 mg soli) denně užitečné u pacientů, kde se předpokládá snížení dávky levodopy. Doporučuje se snižovat dávkování levodopy v průběhu jak zvyšování dávek, tak i během udržovací léčby přípravkem Pramipexole Accord, a to v závislosti na reakci jednotlivých pacientů (viz bod 4.5).

Přerušení léčby

Náhlé přerušení dopaminergní léčby může vést k vývoji neuroleptického maligního syndromu. Pramipexol je třeba postupně redukovat o 0,54 mg báze (0,75 mg soli) denně do dosažení denní dávky 0,54 mg báze (0,75 mg soli). Poté je nutno dávku snižovat o 0,264 mg báze (0,375 mg soli) denně (viz bod 4.4).

Pacienti s poškozením _ funkce ledvin

Vylučování pramipexolu je závislé na renální funkci. Pro zahájení léčby se doporučuje následující schéma dávkování:

U pacientů s clearance kreatininu nad 50 ml/min není třeba snižovat denní dávku nebo četnost dávkování.

U pacientů s clearance kreatininu mezi 20 a 50 ml/min je nutno zahajovací denní dávku přípravku Pramipexole Accord podat ve dvou rozdělených dávkách, zpočátku 0,088 mg báze (0,125 mg soli) dvakrát denně (0,176 mg báze/0,25 mg soli denně). Maximální denní dávka 1,57 mg báze pramipexolu (2,25 mg soli) by neměla být překročena.

Pacientům s clearance kreatininu pod 20 ml/min je třeba denní dávku přípravku Pramipexole Accord podávat jednorázově, zpočátku v dávce 0,088 mg báze (0,125 mg soli) denně. Maximální denní dávka

1,1 mg báze pramipexolu (1,5 mg soli) by neměla být překročena.

Pokud se funkce ledvin zhoršuje během udržovací léčby, denní dávka přípravku Pramipexole Accord by měla být snížena o stejné procento, o které klesla clearance kreatininu, tj. pokud clearance kreatininu poklesne o 30%, pak by denní dávka přípravku Pramipexole Accord měla být snížena o 30%. Pokud je clearance kreatininu mezi 20 a 50 ml/min, lze denní dávku podávat ve dvou rozdělených dávkách, pokud je clearance kreatininu nižší než 20 ml/min v jedné denní dávce.

Pacienti s _poškozením _ funkce _jater

Úprava dávek u pacientů s poškozenou funkcí jater pravděpodobně není nutná, protože přibližně 90% vstřebané léčivé látky je vylučováno ledvinami. Možný vliv jaterní insuficience na farmakokinetiku přípravku Pramipexole Accord však nebyl studován.

Pediatrická _ populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Pramipexole Accord nebyla u dětí do 18 let stanovena. Není odpovídající využití přípravku Pramipexole Accord v léčbě Parkinsonovy nemoci u pediatrické populace.

Tourettův syndrom

Pediatrická populace

Užívání přípravku Pramipexole Accord se nepodoručuje u dětí a dospívajících do 18 let, protože účinnost a bezpečnost nebyla u této populace stanovena. Pramipexole Accord se nesmí užívat u dětí nebo dospívajících s Tourettovým syndromem vzhledem k negativnímu poměru přínosu a rizika pro tento syndrom (viz bod 5.1).

Způsob podání

Tablety se musí užívat perorálně, zapíjejí se vodou a mohou být užívány s jídlem nebo bez jídla.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Při předepsání přípravku Pramipexole Accord pacientovi s poškozením funkce ledvin při Parkinsonově nemoci se doporučuje snížení dávky v souladu s bodem 4.2.

Halucinace

Halucinace jsou známé jako nežádoucí účinek léčby agonisty dopaminu s levodopou. Pacienti musí být informováni o možnosti výskytu halucinací (většinou zrakových).

Dyskineze

U pokročilé Parkinsonovy nemoci se při kombinované léčbě s levodopou může v průběhu počáteční titrace přípravku Pramipexole Accord objevit dyskineze. Pokud k tomu dojde, je třeba snížit dávku levodopy.

Náhlé upadnutí do spánku a somnolence

Pramipexol je spojován s výskytem somnolence a epizodami náhlého upadnutí do spánku, a to zejména u pacientů s Parkinsonovou nemocí. Méně často byl hlášen náhlý nástup spánku během denních aktivit, v některých případech bez uvědomění či varujících příznaků. Pacienti musí být o této skutečnosti informováni a upozorněni na nutnou opatrnost při řízení vozidla nebo obsluze strojů během léčby přípravkem Pramipexole Accord. Pacienti, kteří zaznamenali spavost a/nebo epizody náhlého upadnutí do spánku, nesmí řídit vozidla a obsluhovat stroje. Dále je nutno zvážit snížení dávek nebo ukončení léčby. Vzhledem k možným aditivním účinkům je nutná opatrnost v případech, kdy pacienti užívají jiné léky se sedativním účinkem nebo alkohol v kombinaci s pramipexolem (viz body 4.5, 4.7 a 4.8).

Poruchy kontroly impulzivity

Pacienti by měli být pravidelně monitorováni z důvodů možnosti rozvoje impulzivních poruch. Pacienti a jejich ošetřovatelé by měli být upozorněni, že u pacientů léčených agonisty dopaminu, včetně přípravku Pramipexole Accord, se mohou rozvinout symptomy impulzivních poruch včetně patologického hráčství, zvýšeného libida, hypersexuality, nutkavého utrácení nebo nakupování, záchvatovitého a nutkavého přejídání. Pokud se tyto příznaky objeví, mělo by se zvážit snížení dávky nebo postupné vysazení přípravku.

Mánie a delirium

Pacienti by měli být pravidelně monitorováni z důvodu rozvoje mánie a deliria. Pacienti a jejich ošetřovatelé by měli být upozorněni, že u pacientů léčených pramipexolem se může objevit mánie a delirium. Pokud se tyto příznaky objeví, mělo by se zvážit snížení dávky nebo postupné vysazení přípravku.

Pacienti s psychotickými poruchami

Pacienti s psychotickým onemocněním by měli být léčeni agonisty dopaminu pouze tehdy, pokud potenciální přínos převáží rizika. Je třeba se vyhnout současnému podávání antipsychotických léků s pramipexolem (viz bod 4.5).

Oftalmologické kontroly

V    pravidelných intervalech nebo v případě poruchy zraku se doporučují oftalmologické kontroly. Závažné kardiovaskulární onemocnění

V    případě závažného kardiovaskulárního onemocnění je třeba opatrnost. Z důvodu obecného rizika posturální hypotenze spojené s dopaminergní léčbou, a to zejména na počátku léčby, se doporučuje monitorovat krevní tlak.

Neuroleptický maligní syndrom

Při náhlém přerušení dopaminergní léčby byly hlášeny příznaky připomínající neuroleptický maligní syndrom (viz bod 4.2).

Augmentace

Zprávy z literatury naznačují, že při léčbě jiných příznaků dopaminergními léčivými přípravky může dojít k augmentaci. Augmentace se týká časnějšího nástupu symptomů večer (nebo dokonce odpoledne), zvýšení intenzity symptomů a rozšíření symptomů na další končetiny. Augmentace byla specificky hodnocena v kontrolované klinické studii trvající 26 týdnů a byla zjištěna u 11,8% pacientů ve skupině s pramipexolem (n = 152) a u 9,4% pacientů v placebové skupině (n = 149). Analýza doby do vzniku augmentace podle Kaplanovy-Meierovy metody neprokázala žádný významný rozdíl mezi skupinou s pramipexolem a skupinou s placebem.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vazba na plazmatické proteiny

Pramipexol se ve velmi malém rozsahu (< 20%) váže na plazmatické proteiny a u člověka dochází k jeho zanedbatelné biotransformaci. Z těchto důvodů jsou nepravděpodobné interakce s jinými léčivými přípravky, které ovlivňují vazbu na plazmatické bílkoviny nebo vylučování biotransformací. Protože anticholinergika jsou vylučována zejména biotransformací, je potenciál pro interakce omezený, i když interakce s anticholinergiky nebyla studována. Nedochází k žádným farmakokinetickým interakcím se selegilinem a levodopou.

Tnhibitorv/kompetitorv aktivního renálního climinačního transportu Cimetidin snižoval renální clearance pramipexolu přibližně o 34%, pravděpodobně inhibicí kationtového sekrečního transportního systému v renálních tubulech. Proto léčivé přípravky, které inhibují tuto aktivní renální vylučovací cestu anebo jsou touto cestou vylučovány, jako je cimetidin, amantadin, mexiletin, zidovudin, cisplatina, chinin a prokainamid mohou interagovat s pramipexolem, což vede ke snížení clearance pramipexolu. Pokud jsou tyto léčivé přípravky podávány současně s přípravkem Pramipexole Accord, je nutno zvážit snížení dávky pramipexolu.

Kombinace s levodopou

Pokud se podává Pramipexole Accord v kombinaci s levodopou, doporučuje se během zvyšování dávky přípravku Pramipexole Accord dávku levodopy snížit a dávkování jiných antiparkinsonik udržovat konstantní.

V    případech, kdy pacienti užívají jiné léky se sedativním působením nebo alkohol v kombinaci

s pramipexolem, je vzhledem k možným aditivním účinkům nutná opatrnost (viz body 4.4, 4.7 a 4.8).

Antipsychotické léky

Je třeba se vyhnout současnému podávání antipsychotických léků s pramipexolem (viz bod 4.4), např. jestliže může být očekáván antagonistický účinek.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství

Vliv na těhotenství a kojení nebyl u lidí zkoumán. Pramipexol nebyl teratogenní u potkanů a králíků, ale byl embryotoxický u potkanů v dávkách toxických pro matky (viz bod 5.3). Pramipexole Accord by neměl být podáván během těhotenství, pokud to není zcela nutné, tj. jen pokud potenciální přínos ospravedlňuje případné riziko pro plod.

Kojení

Protože léčba pramipexolem u lidí snižuje sekreci prolaktinu, očekává se inhibice laktace. Vylučování pramipexolu do mateřského mléka nebylo u žen studováno. U potkanů byla radioaktivita související s léčivou látkou vyšší v mateřském mléce než v plazmě.

Vzhledem k nedostatku údajů u lidí by neměl být přípravek Pramipexole Accord podáván během kojení. Avšak pokud je jeho užívání nevyhnutelné, je nutno kojení přerušit.

Fertilita

Nebyly provedeny žádné studie vlivu na fertilitu u lidí. Ve studiích na zvířatech ovlivňoval pramipexol estrální cyklus a snižoval plodnost samic, což lze u agonistů dopaminu očekávat. Tyto studie ale neprokázaly přímé nebo nepřímé škodlivé účinky pokud se týká samčí plodnosti.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pramipexole Accord může mít velký vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

Mohou se objevit halucinace nebo somnolence.

Pacienti léčení přípravkem Pramipexole Accord, u kterých dochází ke spavosti a/nebo k epizodám náhlého spánku, musí být informováni o tom, aby neřídili vozidla a nevykonávali aktivity, kde zhoršená pozornost může vystavit je samotné nebo jejich okolí riziku závažného poranění nebo úmrtí (např. při obsluze strojů), a to do té doby, dokud takové opakující se epizody a somnolence nevymizí (viz též body 4.4, 4.5 a 4.8).

4.8    Nežádoucí účinky

Očekávané nežádoucí účinky

Při užívání přípravku Pramipexole Accord se předpokládají následující nežádoucí účinky: abnormální

sny,

amnézie, symptomy poruch kontroly impulzivity a nutkavé chování, jako je záchvatovité přejídání, nutkavé nakupování, hypersexualita a patologické hráčství; srdeční selhání, stav zmatenosti, zácpa, bludné myšlení, závratě, dyskineze, dyspnoe, únava, halucinace, bolest hlavy, škytavka, hyperkineze, přejídání (hyperfagie), hypotenze, nepřiměřená sekrece antidiuretického hormonu, nespavost, poruchy libida, nauzea, paranoia, periferní edém, pneumonie, pruritus, vyrážka nebo jiná přecitlivělost; neklid, somnolence, náhlé upadnutí do spánku, synkopa, zhoršení zraku včetně diplopie, rozmazané vidění a snížení zrakové ostrosti, zvracení, pokles hmotnosti včetně snížení chuti k jídlu, zvýšení tělesné hmotnosti.

Na základě analýzy souhrnu placebem kontrolovaných studií, které zahrnuly celkem 1923 pacientů léčených pramipexolem a 1354 pacientů léčených placebem, byly v obou skupinách hlášeny nežádoucí účinky opakovaně. 63% pacientů léčených pramipexolem a 52% pacientů léčených placebem ohlásilo nejméně jeden nežádoucí účinek po léku.

Tabulky 1 a 2 zobrazují frekvenci nežádoucích účinků z placebem kontrolovaných klinických studií u Parkinsonovy nemoci a jiných příznaků. Nežádoucí účinky zaznamenané v těchto tabulkách jsou ty případy, které se vyskytly u 0,1% a více pacientů léčených pramipexolem a byly hlášeny významně častěji u pacientů užívajících pramipexol než placebo, nebo jsou považovány za klinicky relevantní. Většina nežádoucích účinků byla mírná až středně závažná, tyto nežádoucí účinky se obvykle objevily na samém začátku léčby a většinou mizely při pokračování léčby.

Nežádoucí účinky jsou rozdělené do tříd orgánových systémů podle frekvence výskytu (počet pacientů, u kterých se očekává výskyt nežádoucího účinku) za použití následujících kriterií: velmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1000 až <1/100); vzácné (>1/10 000 až <1/1000); velmi vzácné (< 1/10 000).

Parkinsonova nemoc, nejčastější nežádoucí účinky

Nejčastěji (> 5%) hlášenými nežádoucími účinky u pacientů s Parkinsonovou nemocí, častější po podání pramipexolu než po podání placeba, byly nauzea, dyskineze, hypotenze, závratě, somnolence, nespavost, zácpa, halucinace, bolest hlavy a únava. Výskyt somnolence se zvyšuje s dávkami vyššími než 1,5 mg soli pramipexolu denně (viz bod 4.2). Častějším nežádoucím účinkem při kombinaci s levodopou byla dyskineze. Hypotenze se může vyskytnout na začátku léčby, zvláště pokud je pramipexol titrován příliš rychle.

Tabulka 1: Parkinsonova nemoc

U pacientů léčených agonisty dopaminu včetně přípravku Pramipexole Accord se mohou rozvinout symptomy jako patolologické hráčství, zvýšené libido, hypersexualita, nutkavé utrácení nebo nakupování a záchvatovité a nutkavé přejídání (viz bod 4.4).

V    průřezovém, retrospektivním sledování a případové studii zahrnující 3090 pacientů s Parkinsonovou nemocí, mělo 13,6% všech pacietů, kteří dostali dopaminergní nebo nedopaminergní léčbu, během posledních 6 měsíců symptomy poruchy kontroly impulzivity. Pozorované manifestace zahrnují patologické hráčství, nutkavé nakupování, záchvatovité přejídání a nutkavé sexuální chování (hypersexualita). Možné nezávislé rizikové faktory pro poruchy kontroly impulzivity zahrnují dopaminergní léčbu a vyšší dávky dopaminergních léků, mladší věk (< 65 let), pacient není ženatý/vdaná a hráčské chování v rodinné anamnéze.

Srdeční selhání

U pacientů s pramipexolem bylo hlášeno v klinických studiích a při sledování po uvedení na trh srdeční selhání. Ve farmakoepidemiologické studii bylo podávání pramipexolu spojeno se zvýšením rizika srdečního selhání ve srovnání se skupinou, které nebyl pramipexol podáván (pozorovaný poměr rizik 1,86; 95% CI; 1,21-2,85).

Somnolence

Pramipexol je často spojován se somnolencí a méně často byl spojován s nadměrnou denní spavostí a epizodami náhlého upadnutí do spánku (viz také bod 4.4).

Poruchy libida

Pramipexol může být méně často spojován s poruchami libida (zvýšení nebo snížení).

Symptomy poruch kontroly impulzivity a nutkavé chování

U pacientů s Parkinsonovou nemocí léčených agonisty dopaminu, včetně přípravku Pramipexole Accord, zvláště ve vysokých dávkách, byly hlášeny případy zjevných příznaků patologického hráčství, zvýšeného libida a hypersexuality, které byly obvykle po přerušení léčby nebo snížení dávky reverzibilní (viz také bod 4.4).

V    průřezovém, retrospektivním sledování a případové studii zahrnující 3090 pacientů s Parkinsonovou nemocí, mělo 13,6% všech pacietů, kteří dostali dopaminergní nebo nedopaminergní léčbu, během posledních 6 měsíců symptomy poruchy kontroly impulzivity. Pozorované manifestace zahrnují patologické hráčství, nutkavé nakupování, záchvatovité přejídání a nutkavé sexuální chování (hypersexualita). Možné nezávislé rizikové faktory pro poruchy kontroly impulzivity zahrnují dopaminergní léčbu a vyšší dávky dopaminergních léků, mladší věk (< 65 let), pacient není ženatý/vdaná a hráčské chování v rodinné anamnéze.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Nejsou žádné klinické zkušenosti s masivním předávkováním. Očekávané nežádoucí účinky by měly vztah k farmakodynamickému profilu agonistů dopaminu, včetně nauzey, zvracení, hyperkineze, halucinací, agitace a hypotenze. Pro případ předávkování agonistou dopaminu není k dispozici žádné zavedené antidotum. Pokud jsou přítomny příznaky stimulace centrálního nervového systému, může být indikováno podání neuroleptického přípravku. Zvládnutí předávkování může vyžadovat obecná podpůrná opatření spolu s laváží žaludku, podáním tekutin nitrožilně, podáním aktivního uhlí a monitorováním elektrokardiogramu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakoterapeutická skupina: antiparkinsonika, agonisté dopaminu, ATC kód: N04BC05 Mechanismus účinku

Pramipexol je agonista dopaminu, který se s vysokou selektivitou a specificitou váže na dopaminové receptory podskupiny D2, z nichž má přednostní afinitu k receptorům D₃, a má plnou vnitřní aktivitu.

Pramipexol zmírňuje parkinsonické motorické deficity stimulací receptorů dopaminu ve striatu. Studie na zvířatech ukázaly, že pramipexol inhibuje syntézu dopaminu, jeho uvolňování a přeměnu.

Farmakodynamické vlastnosti

U zdravých dobrovolníků byl pozorován pokles prolaktinu závislý na dávce.

Klinická účinnost a bezpečnost u Parkinsonovy nemoci

Pramipexol u pacientů zmírňuje projevy a příznaky idiopatické Parkinsonovy nemoci.

Placebem kontrolované klinické studie zahrnuly přibližně 1800 pacientů léčených pramipexolem ve stadiu I - V dle Hoehnové a Yahra. Kromě těchto bylo přibližně 1000 pacientů v pokročilejších stádiích, byli současně léčeni levodopou a měli motorické komplikace.

Při časné a pokročilé Parkinsonově nemoci byla účinnost pramipexolu v kontrolovaných klinických studiích po dobu přibližně šest měsíců stálá. V otevřených pokračujících studiích, které trvaly déle než tři roky, nedošlo ke známkám poklesu účinnosti. V kontrolované dvojitě zaslepené klinické studii, která trvala dva roky, zahájení léčby pramipexolem významně oddálilo nástup motorických komplikací a snížilo jejich výskyt v porovnání se zahájením léčby levodopou. Toto oddálení motorických komplikací pramipexolem by mělo být zváženo proti většímu zlepšení motorických funkcí při levodopě (měřeno průměrnou změnou skóre UPDRS). Celkový výskyt halucinací a somnolence byl obecně vyšší ve fázi navyšování dávky v pramipexolové skupině. Během udržovací fáze však nebyl žádný významný rozdíl. Tyto skutečnosti je třeba při zahajování léčby pramipexolem u pacientů s Parkinsonovou nemocí zvažovat.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Pramipexole Accord u všech podskupin pediatrické populace s Parkinsonovou nemocí (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Klinická účinnost a bezpečnost u Tourettova syndromu

Účinnost pramipexolu (0,0625 - 0,5 mg/denně) u pediatrických pacientů ve věku 6-17 let s Tourettovým syndromem byla hodnocena v 6týdenní, dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii s flexibilním dávkováním. Celkem 63 pacientů bylo randomizováno (43 byl podáván pramipexol, 20 placebo). Primárním hodnocenou veličinou byla změna od výchozích hodnot skóre TTS (Total Tic Score) na škále Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS). Nebyl pozorován žádný rozdíl u pramipexolu ve srovnání s placebem ani pro primární hodnocenou veličinu ani pro sekundární hodnocené veličiny, včetně celkového skóre YGTSS, Global Impression of Improvement (PGI-I), Clinical Global Impression (CGI-I) nebo Clinical Global Impressions of Severity of Illness (CGI-S). Nežádoucí účinky vyskytující se nejméně u 5% pacientů ve skupině s pramipexolem a častěji ve skupině pacientů léčených pramipexolem než u pacientů užívajících placebo byly: bolest hlavy (27,9%, placebo 25,0%), somnolence (7,0%, placebo 5,0%), nauzea (18,6%, placebo 10,0%), zvracení (11,6%, placebo 0,0%), bolest v horní části břicha (7,0%, placebo 5,0%), ortostatická hypotenze (9,3%, placebo 5,0%), myalgie (9,3%, placebo 5,0%), poruchy spánku (7,0%, placebo 0,0%), dušnost (7,0%, placebo 0,0%) a infekce horních cest dýchacích (7,0%, placebo 5,0%). Další významné nežádoucí účinky vedoucí k přerušení medikace ve studii u pacientů užívajících pramipexol byly stav zmatenosti, poruchy řeči a zhoršení stavu (viz bod 4.2).

Absorpce

Pramipexol je po perorálním podání rychle a kompletně absorbován. Absolutní biologická dostupnost je vyšší než 90% a maximální plazmatické koncentrace se objevují mezi 1. a 3. hodinou. Současné podávání s jídlem nesnížilo rozsah absorpce pramipexolu, ale rychlost absorpce byla snížena. Pramipexol má lineární kinetiku a malou variabilitu plazmatických hladin mezi jednotlivými pacienty.

Distribuce

U lidí je vazba pramipexolu na proteiny velmi nízká (< 20%) a distribuční objem je vysoký (400 l).

U potkanů byly pozorovány vysoké koncentrace v mozku (přibližně osminásobné ve srovnání s plazmou).

Biotransformace

Pramipexol je u lidí metabolizován pouze v malé míře.

Eliminace z organismu

Hlavní cestou eliminace je renální vylučování nezměněného pramipexolu. Přibližně 90% dávky označené ¹⁴C je vyloučeno ledvinami, zatímco méně než 2% se nachází ve stolici. Celková clearance pramipexolu je přibližně 500 ml/min a renální clearance je přibližně 400 ml/min. Eliminační poločas (t¹/₂) kolísá od 8 hodin u mladých jedinců do 12 hodin u starších jedinců.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie toxicity po opakovaných dávkách ukázaly, že pramipexol ovlivňoval funkce zejména v oblasti CNS a reprodukčního systému samic, které pravděpodobně vyplývají z nadměrného farmakodynamického účinku pramipexolu.

Poklesy diastolického a systolického tlaku a srdeční frekvence byly zaznamenány u miniprasat, a u opic byl zaznamenán sklon k hypotenzivnímu účinku.

Možné účinky pramipexolu na reprodukční funkci byly zkoumány u potkanů a králíků. Pramipexol nebyl teratogenní u potkanů a králíků, ale byl embryotoxický u potkanů v dávkách toxických pro matky. Vzhledem k selekci zvířecích druhů a omezení zkoumaných parametrů nebyly nežádoucí účinky pramipexolu na graviditu a samčí plodnost úplně objasněny.

U potkanů bylo pozorováno zpoždění v sexuálním vývoji (tj. oddělení předkožky a otevření pochvy). Relevance pro člověka není známa.

Pramipexol nebyl genotoxický. Ve studii kancerogenity se vyvinula u samců potkanů hyperplazie Leydigových buněk a adenomy, což se vysvětluje prolaktin inhibičním účinkem pramipexolu. Toto zjištění nemá klinický význam u člověka. Stejná studie též ukázala, že v dávce 2 mg/kg (soli) a vyšší byl pramipexol spojen s degenerací sítnice u albinotických potkanů. Poslední nález nebyl pozorován ani u pigmentovaných potkanů, ani ve dvouleté studii kancerogenity u albinotických myší, ani u žádného jiného zkoumaného druhu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Mannitol

mikrokrystalická celulosa kukuřičný škrob

koloidní bezvodý oxid křemičitý povidon

magnesium-stearát

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se

6.3    Doba použitelnosti

24 měsíců

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5    Druh obalu a velikost balení

Pramipexole Accord 0,7 mg tablety jsou baleny v blistrech v Al/Al .

Jeden blistr obsahuje 10 tablet.

Velikost balení 30 nebo 100 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a zacházení s ním

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare Limited Sage House, 319 Pinner Road,

North Harrow, Middlesex HA1 4HF,

Velká Británie

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/11/728/007-008 (30/100 tablet v ALU / ALU blistr)

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

21-July-2011

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky (EMA) http://www.ema.europa.eu/.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Pramipexole Accord 1,1 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje pramipexoli dihydrochloridum monohydricum 1,5 mg, což odpovídá pramipexolum 1,1 mg.

Poznámka:

Dávky pramipexolu publikované v literatuře odpovídají formě soli.

Z tohoto důvodu budou dávky uváděny jak pro bázi pramipexolu, tak i pro sůl pramipexolu (v závorce).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta

Tablety jsou bílé až světle šedé, kulaté, ploché, zkosené s vyrytým označením „I“ a „5“ na obou stranách půlící rýhy na jedné straně a na druhé straně s půlící rýhou.

Tablety lze dělit na dvě stejné poloviny.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Pramipexole Accord je indikován u dospělých k léčbě projevů a příznaků idiopatické Parkinsonovy nemoci, buď samostatně (bez levodopy) nebo v kombinaci s levodopou, tj. v průběhu onemocnění až do pozdních stádií, kdy se účinek levodopy vytrácí nebo je proměnlivý a kdy dochází k výkyvům léčebného efektu (dosažení horní hranice dávky nebo tzv. „on-off“ kolísání).

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování Parkinsonova nemoc

Denní dávka je podávána ve stejnoměrně rozdělených dávkách 3x denně.

Zahajovací léčba

Dávky je třeba zvyšovat postupně každých 5-7 dní od počáteční dávky 0,264 mg báze (0,375 mg soli). Pokud pacienti netrpí žádnými neúnosnými nežádoucími účinky, dávka by měla být titrována tak, aby se dosáhlo maximálního terapeutického účinku.

Schéma zvyšování dávky tablet Pramipexole Accord

Týden	Dávka (mg báze)	Celková denní dávka (mg báze)	Dávka (mg soli)	Celková denní dávka (mg soli)
1	3 x 0,088	0,264	3 x 0,125	0,375
2	3 x 0,18	0,54	3 x 0,25	0,75
3	3 x 0,35	1,1	3 x 0,5	1,50

Pokud je třeba dávku dále zvýšit, je nutno denní dávku navyšovat o 0,54 mg báze (0,75 mg soli) v týdenních intervalech až do maximální dávky 3,3 mg báze (4,5 mg soli) denně.

Je však třeba poznamenat, že výskyt somnolence narůstá při dávkách vyšších než 1,5 mg (soli) denně (viz bod 4.8).

Udržovací léčba

Jednotlivá dávka pramipexolu se má pohybovat v rozmezí od 0,264 mg báze (0,375 mg soli) do maximálně 3,3 mg báze (4,5 mg soli) denně. Během zvyšování dávky v pivotních studiích byla účinnost pozorována od denní dávky 1,1 mg báze (1,5 mg soli). Další úpravy dávky je nutno provést na základě klinické odpovědi a výskytu nežádoucích účinků. V klinických studiích bylo přibližně 5% pacientů léčeno dávkami nižšími než 1,1 mg báze (1,5 mg soli). U pokročilé Parkinsonovy nemoci mohou být dávky pramipexolu vyšší než 1,1 mg báze (1,5 mg soli) denně užitečné u pacientů, kde se předpokládá snížení dávky levodopy. Doporučuje se snižovat dávkování levodopy v průběhu jak zvyšování dávek, tak i během udržovací léčby přípravkem Pramipexole Accord, a to v závislosti na reakci jednotlivých pacientů (viz bod 4.5).

Přerušení léčby

Náhlé přerušení dopaminergní léčby může vést k vývoji neuroleptického maligního syndromu. Pramipexol je třeba postupně redukovat o 0,54 mg báze (0,75 mg soli) denně do dosažení denní dávky 0,54 mg báze (0,75 mg soli). Poté je nutno dávku snižovat o 0,264 mg báze (0,375 mg soli) denně (viz bod 4.4).

Pacienti s poškozením _ funkce ledvin

Vylučování pramipexolu je závislé na renální funkci. Pro zahájení léčby se doporučuje následující schéma dávkování:

U pacientů s clearance kreatininu nad 50 ml/min není třeba snižovat denní dávku nebo četnost dávkování.

U pacientů s clearance kreatininu mezi 20 a 50 ml/min je nutno zahajovací denní dávku přípravku Pramipexole Accord podat ve dvou rozdělených dávkách, zpočátku 0,088 mg báze (0,125 mg soli) dvakrát denně (0,176 mg báze/0,25 mg soli denně). Maximální denní dávka 1,57 mg báze pramipexolu (2,25 mg soli) by neměla být překročena.

Pacientům s clearance kreatininu pod 20 ml/min je třeba denní dávku přípravku Pramipexole Accord podávat jednorázově, zpočátku v dávce 0,088 mg báze (0,125 mg soli) denně. Maximální denní dávka

1,1 mg báze pramipexolu (1,5 mg soli) by neměla být překročena.

Pokud se funkce ledvin zhoršuje během udržovací léčby, denní dávka přípravku Pramipexole Accord by měla být snížena o stejné procento, o které klesla clearance kreatininu, tj. pokud clearance kreatininu poklesne o 30%, pak by denní dávka přípravku Pramipexole Accord měla být snížena o 30%. Pokud je clearance kreatininu mezi 20 a 50 ml/min, lze denní dávku podávat ve dvou rozdělených dávkách, pokud je clearance kreatininu nižší než 20 ml/min v jedné denní dávce.

Pacienti s _poškozením _ funkce _jater

Úprava dávek u pacientů s poškozenou funkcí jater pravděpodobně není nutná, protože přibližně 90% vstřebané léčivé látky je vylučováno ledvinami. Možný vliv jaterní insuficience na farmakokinetiku přípravku Pramipexole Accord však nebyl studován.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Pramipexole Accord nebyla u dětí do 18 let stanovena. Není odpovídající využití přípravku Pramipexole Accord v léčbě Parkinsonovy nemoci u pediatrické populace.

Tourettův syndrom

Pediatrická populace

Užívání přípravku Pramipexole Accord se nepodoručuje u dětí a dospívajících do 18 let, protože účinnost a bezpečnost nebyla u této populace stanovena. Pramipexole Accord se nesmí užívat u dětí nebo dospívajících s Tourettovým syndromem vzhledem k negativnímu poměru přínosu a rizika pro tento syndrom (viz bod 5.1).

Způsob podání

Tablety se musí užívat perorálně, zapíjejí se vodou a mohou být užívány s jídlem nebo bez jídla.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Při předepsání přípravku Pramipexole Accord pacientovi s poškozením funkce ledvin při Parkinsonově nemoci se doporučuje snížení dávky v souladu s bodem 4.2.

Halucinace

Halucinace jsou známé jako nežádoucí účinek léčby agonisty dopaminu s levodopou. Pacienti musí být informováni o možnosti výskytu halucinací (většinou zrakových).

Dyskineze

U pokročilé Parkinsonovy nemoci se při kombinované léčbě s levodopou může v průběhu počáteční titrace přípravku Pramipexole Accord objevit dyskineze. Pokud k tomu dojde, je třeba snížit dávku levodopy.

Náhlé upadnutí do spánku a somnolence

Pramipexol je spojován s výskytem somnolence a epizodami náhlého upadnutí do spánku, a to zejména u pacientů s Parkinsonovou nemocí. Méně často byl hlášen náhlý nástup spánku během denních aktivit, v některých případech bez uvědomění či varujících příznaků. Pacienti musí být o této skutečnosti informováni a upozorněni na nutnou opatrnost při řízení vozidla nebo obsluze strojů během léčby přípravkem Pramipexole Accord. Pacienti, kteří zaznamenali spavost a/nebo epizody náhlého upadnutí do spánku, nesmí řídit vozidla a obsluhovat stroje. Dále je nutno zvážit snížení dávek nebo ukončení léčby. Vzhledem k možným aditivním účinkům je nutná opatrnost v případech, kdy pacienti užívají jiné léky se sedativním účinkem nebo alkohol v kombinaci s pramipexolem (viz body 4.5, 4.7 a 4.8).

Poruchy kontroly impulzivity

Pacienti by měli být pravidelně monitorováni z důvodů možnosti rozvoje impulzivních poruch. Pacienti a jejich ošetřovatelé by měli být upozorněni, že u pacientů léčených agonisty dopaminu, včetně přípravku Pramipexole Accord, se mohou rozvinout symptomy impulzivních poruch včetně patologického hráčství, zvýšeného libida, hypersexuality, nutkavého utrácení nebo nakupování, záchvatovitého a nutkavého přejídání. Pokud se tyto příznaky objeví, mělo by se zvážit snížení dávky nebo postupné vysazení přípravku.

Mánie a delirium

Pacienti by měli být pravidelně monitorováni z důvodu rozvoje mánie a deliria. Pacienti a jejich ošetřovatelé by měli být upozorněni, že u pacientů léčených pramipexolem se může objevit mánie a delirium. Pokud se tyto příznaky objeví, mělo by se zvážit snížení dávky nebo postupné vysazení přípravku.

Pacienti s psychotickými poruchami

Pacienti s psychotickým onemocněním by měli být léčeni agonisty dopaminu pouze tehdy, pokud potenciální přínos převáží rizika. Je třeba se vyhnout současnému podávání antipsychotických léků s pramipexolem (viz bod 4.5).

Oftalmologické kontroly

V    pravidelných intervalech nebo v případě poruchy zraku se doporučují oftalmologické kontroly. Závažné kardiovaskulární onemocnění

V    případě závažného kardiovaskulárního onemocnění je třeba opatrnost. Z důvodu obecného rizika posturální hypotenze spojené s dopaminergní léčbou, a to zejména na počátku léčby, se doporučuje monitorovat krevní tlak.

Neuroleptický maligní syndrom

Při náhlém přerušení dopaminergní léčby byly hlášeny příznaky připomínající neuroleptický maligní syndrom (viz bod 4.2).

Augmentace

Zprávy z literatury naznačují, že při léčbě jiných příznaků dopaminergními léčivými přípravky může dojít k augmentaci. Augmentace se týká časnějšího nástupu symptomů večer (nebo dokonce odpoledne), zvýšení intenzity symptomů a rozšíření symptomů na další končetiny. Augmentace byla specificky hodnocena v kontrolované klinické studii trvající 26 týdnů a byla zjištěna u 11,8% pacientů ve skupině s pramipexolem (n = 152) a u 9,4% pacientů v placebové skupině (n = 149). Analýza doby do vzniku augmentace podle Kaplanovy-Meierovy metody neprokázala žádný významný rozdíl mezi skupinou s pramipexolem a skupinou s placebem.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vazba na plazmatické proteiny

Pramipexol se ve velmi malém rozsahu (< 20%) váže na plazmatické proteiny a u člověka dochází k jeho zanedbatelné biotransformaci. Z těchto důvodů jsou nepravděpodobné interakce s jinými léčivými přípravky, které ovlivňují vazbu na plazmatické bílkoviny nebo vylučování biotransformací. Protože anticholinergika jsou vylučována zejména biotransformací, je potenciál pro interakce omezený, i když interakce s anticholinergiky nebyla studována. Nedochází k žádným farmakokinetickým interakcím se selegilinem a levodopou.

Tnhibitorv/kompetitorv aktivního renálního climinačního transportu Cimetidin snižoval renální clearance pramipexolu přibližně o 34%, pravděpodobně inhibicí kationtového sekrečního transportního systému v renálních tubulech. Proto léčivé přípravky, které inhibují tuto aktivní renální vylučovací cestu anebo jsou touto cestou vylučovány, jako je cimetidin, amantadin, mexiletin, zidovudin, cisplatina, chinin a prokainamid mohou interagovat s pramipexolem, což vede ke snížení clearance pramipexolu. Pokud jsou tyto léčivé přípravky podávány současně s přípravkem Pramipexole Accord, je nutno zvážit snížení dávky pramipexolu.

Kombinace s levodopou

Pokud se podává Pramipexole Accord v kombinaci s levodopou, doporučuje se během zvyšování dávky přípravku Pramipexole Accord dávku levodopy snížit a dávkování jiných antiparkinsonik udržovat konstantní.

V    případech, kdy pacienti užívají jiné léky se sedativním působením nebo alkohol v kombinaci

s pramipexolem, je vzhledem k možným aditivním účinkům nutná opatrnost (viz body 4.4, 4.7 a 4.8).

Antipsychotické léky

Je třeba se vyhnout současnému podávání antipsychotických léků s pramipexolem (viz bod 4.4), např. jestliže může být očekáván antagonistický účinek.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství

Vliv na těhotenství a kojení nebyl u lidí zkoumán. Pramipexol nebyl teratogenní u potkanů a králíků, ale byl embryotoxický u potkanů v dávkách toxických pro matky (viz bod 5.3). Pramipexole Accord by neměl být podáván během těhotenství, pokud to není zcela nutné, tj. jen pokud potenciální přínos ospravedlňuje případné riziko pro plod.

Kojení

Protože léčba pramipexolem u lidí snižuje sekreci prolaktinu, očekává se inhibice laktace. Vylučování pramipexolu do mateřského mléka nebylo u žen studováno. U potkanů byla radioaktivita související s léčivou látkou vyšší v mateřském mléce než v plazmě.

Vzhledem k nedostatku údajů u lidí by neměl být přípravek Pramipexole Accord podáván během kojení. Avšak pokud je jeho užívání nevyhnutelné, je nutno kojení přerušit.

Fertilita

Nebyly provedeny žádné studie vlivu na fertilitu u lidí. Ve studiích na zvířatech ovlivňoval pramipexol estrální cyklus a snižoval plodnost samic, což lze u agonistů dopaminu očekávat. Tyto studie ale neprokázaly přímé nebo nepřímé škodlivé účinky pokud se týká samčí plodnosti.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pramipexole Accord může mít velký vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

Mohou se objevit halucinace nebo somnolence.

Pacienti léčení přípravkem Pramipexole Accord, u kterých dochází ke spavosti a/nebo k epizodám náhlého spánku, musí být informováni o tom, aby neřídili vozidla a nevykonávali aktivity, kde zhoršená pozornost může vystavit je samotné nebo jejich okolí riziku závažného poranění nebo úmrtí (např. při obsluze strojů), a to do té doby, dokud takové opakující se epizody a somnolence nevymizí (viz též body 4.4, 4.5 a 4.8).

4.8    Nežádoucí účinky

Očekávané nežádoucí účinky

Při užívání přípravku Pramipexole Accord se předpokládají následující nežádoucí účinky: abnormální

sny,

amnézie, symptomy poruch kontroly impulzivity a nutkavé chování, jako je záchvatovité přejídání, nutkavé nakupování, hypersexualita a patologické hráčství; srdeční selhání, stav zmatenosti, zácpa, bludné myšlení, závratě, dyskineze, dyspnoe, únava, halucinace, bolest hlavy, škytavka, hyperkineze, přejídání (hyperfagie), hypotenze, nepřiměřená sekrece antidiuretického hormonu, nespavost, poruchy libida, nauzea, paranoia, periferní edém, pneumonie, pruritus, vyrážka nebo jiná přecitlivělost; neklid, somnolence, náhlé upadnutí do spánku, synkopa, zhoršení zraku včetně diplopie, rozmazané vidění a snížení zrakové ostrosti, zvracení, pokles hmotnosti včetně snížení chuti k jídlu, zvýšení tělesné hmotnosti.

Na základě analýzy souhrnu placebem kontrolovaných studií, které zahrnuly celkem 1923 pacientů léčených pramipexolem a 1354 pacientů léčených placebem, byly v obou skupinách hlášeny nežádoucí účinky opakovaně. 63% pacientů léčených pramipexolem a 52% pacientů léčených placebem ohlásilo nejméně jeden nežádoucí účinek po léku.

Tabulky 1 a 2 zobrazují frekvenci nežádoucích účinků z placebem kontrolovaných klinických studií u Parkinsonovy nemoci a jiných příznaků. Nežádoucí účinky zaznamenané v těchto tabulkách jsou ty případy, které se vyskytly u 0,1% a více pacientů léčených pramipexolem a byly hlášeny významně častěji u pacientů užívajících pramipexol než placebo, nebo jsou považovány za klinicky relevantní. Většina nežádoucích účinků byla mírná až středně závažná, tyto nežádoucí účinky se obvykle objevily na samém začátku léčby a většinou mizely při pokračování léčby.

Nežádoucí účinky jsou rozdělené do tříd orgánových systémů podle frekvence výskytu (počet pacientů, u kterých se očekává výskyt nežádoucího účinku) za použití následujících kriterií: velmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1000 až <1/100); vzácné (>1/10 000 až <1/1000); velmi vzácné (< 1/10 000).

Parkinsonova nemoc, nejčastější nežádoucí účinky

Nejčastěji (> 5%) hlášenými nežádoucími účinky u pacientů s Parkinsonovou nemocí, častější po podání pramipexolu než po podání placeba, byly nauzea, dyskineze, hypotenze, závratě, somnolence, nespavost, zácpa, halucinace, bolest hlavy a únava. Výskyt somnolence se zvyšuje s dávkami vyššími než 1,5 mg soli pramipexolu denně (viz bod 4.2). Častějším nežádoucím účinkem při kombinaci s levodopou byla dyskineze. Hypotenze se může vyskytnout na začátku léčby, zvláště pokud je pramipexol titrován příliš rychle.

Tabulka 1: Parkinsonova nemoc

U pacientů léčených agonisty dopaminu včetně přípravku Pramipexole Accord se mohou rozvinout symptomy jako patolologické hráčství, zvýšené libido, hypersexualita, nutkavé utrácení nebo nakupování a záchvatovité a nutkavé přejídání (viz bod 4.4).

V    průřezovém, retrospektivním sledování a případové studii zahrnující 3090 pacientů s Parkinsonovou nemocí, mělo 13,6% všech pacietů, kteří dostali dopaminergní nebo nedopaminergní léčbu, během posledních 6 měsíců symptomy poruchy kontroly impulzivity. Pozorované manifestace zahrnují patologické hráčství, nutkavé nakupování, záchvatovité přejídání a nutkavé sexuální chování (hypersexualita). Možné nezávislé rizikové faktory pro poruchy kontroly impulzivity zahrnují dopaminergní léčbu a vyšší dávky dopaminergních léků, mladší věk (< 65 let), pacient není ženatý/vdaná a hráčské chování v rodinné anamnéze.

Srdeční selhání

U pacientů s pramipexolem bylo hlášeno v klinických studiích a při sledování po uvedení na trh srdeční selhání. Ve farmakoepidemiologické studii bylo podávání pramipexolu spojeno se zvýšením rizika srdečního selhání ve srovnání se skupinou, které nebyl pramipexol podáván (pozorovaný poměr rizik 1,86; 95% CI; 1,21-2,85).

Somnolence

Pramipexol je často spojován se somnolencí a méně často byl spojován s nadměrnou denní spavostí a epizodami náhlého upadnutí do spánku (viz také bod 4.4).

Poruchy libida

Pramipexol může být méně často spojován s poruchami libida (zvýšení nebo snížení).

Symptomy poruch kontroly impulzivity a nutkavé chování

U pacientů s Parkinsonovou nemocí léčených agonisty dopaminu, včetně přípravku Pramipexole Accord, zvláště ve vysokých dávkách, byly hlášeny případy zjevných příznaků patologického hráčství, zvýšeného libida a hypersexuality, které byly obvykle po přerušení léčby nebo snížení dávky reverzibilní (viz také bod 4.4).

V    průřezovém, retrospektivním sledování a případové studii zahrnující 3090 pacientů s Parkinsonovou nemocí, mělo 13,6% všech pacietů, kteří dostali dopaminergní nebo nedopaminergní léčbu, během posledních 6 měsíců symptomy poruchy kontroly impulzivity. Pozorované manifestace zahrnují patologické hráčství, nutkavé nakupování, záchvatovité přejídání a nutkavé sexuální chování (hypersexualita). Možné nezávislé rizikové faktory pro poruchy kontroly impulzivity zahrnují dopaminergní léčbu a vyšší dávky dopaminergních léků, mladší věk (< 65 let), pacient není ženatý/vdaná a hráčské chování v rodinné anamnéze.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Nejsou žádné klinické zkušenosti s masivním předávkováním. Očekávané nežádoucí účinky by měly vztah k farmakodynamickému profilu agonistů dopaminu, včetně nauzey, zvracení, hyperkineze, halucinací, agitace a hypotenze. Pro případ předávkování agonistou dopaminu není k dispozici žádné zavedené antidotum. Pokud jsou přítomny příznaky stimulace centrálního nervového systému, může být indikováno podání neuroleptického přípravku. Zvládnutí předávkování může vyžadovat obecná podpůrná opatření spolu s laváží žaludku, podáním tekutin nitrožilně, podáním aktivního uhlí a monitorováním elektrokardiogramu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiparkinsonika, agonisté dopaminu, ATC kód: N04BC05

Mechanismus účinku

Pramipexol je agonista dopaminu, který se s vysokou selektivitou a specificitou váže na dopaminové receptory podskupiny D2, z nichž má přednostní afinitu k receptorům D₃, a má plnou vnitřní aktivitu.

Pramipexol zmírňuje parkinsonické motorické deficity stimulací receptorů dopaminu ve striatu. Studie na zvířatech ukázaly, že pramipexol inhibuje syntézu dopaminu, jeho uvolňování a přeměnu.

Farmakodynamické vlastnosti

U zdravých dobrovolníků byl pozorován pokles prolaktinu závislý na dávce.

Klinická účinnost a bezpečnost u Parkinsonovy nemoci

Pramipexol u pacientů zmírňuje projevy a příznaky idiopatické Parkinsonovy nemoci.

Placebem kontrolované klinické studie zahrnuly přibližně 1800 pacientů léčených pramipexolem ve stadiu I - V dle Hoehnové a Yahra. Kromě těchto bylo přibližně 1000 pacientů v pokročilejších stádiích, byli současně léčeni levodopou a měli motorické komplikace.

Při časné a pokročilé Parkinsonově nemoci byla účinnost pramipexolu v kontrolovaných klinických studiích po dobu přibližně šest měsíců stálá. V otevřených pokračujících studiích, které trvaly déle než tři roky, nedošlo ke známkám poklesu účinnosti. V kontrolované dvojitě zaslepené klinické studii, která trvala dva roky, zahájení léčby pramipexolem významně oddálilo nástup motorických komplikací a snížilo jejich výskyt v porovnání se zahájením léčby levodopou. Toto oddálení motorických komplikací pramipexolem by mělo být zváženo proti většímu zlepšení motorických funkcí při levodopě (měřeno průměrnou změnou skóre UPDRS). Celkový výskyt halucinací a somnolence byl obecně vyšší ve fázi navyšování dávky v pramipexolové skupině. Během udržovací fáze však nebyl žádný významný rozdíl. Tyto skutečnosti je třeba při zahajování léčby pramipexolem u pacientů s Parkinsonovou nemocí zvažovat.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Pramipexole Accord u všech podskupin pediatrické populace s Parkinsonovou nemocí (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Klinická účinnost a bezpečnost u Tourettova syndromu

Účinnost pramipexolu (0,0625 - 0,5 mg/denně) u pediatrických pacientů ve věku 6-17 let s Tourettovým syndromem byla hodnocena v 6týdenní, dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii s flexibilním dávkováním. Celkem 63 pacientů bylo randomizováno (43 byl podáván pramipexol, 20 placebo). Primárním hodnocenou veličinou byla změna od výchozích hodnot skóre TTS (Total Tic Score) na škále Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS). Nebyl pozorován žádný rozdíl u pramipexolu ve srovnání s placebem ani pro primární hodnocenou veličinu ani pro sekundární hodnocené veličiny, včetně celkového skóre YGTSS, Global Impression of Improvement (PGI-I), Clinical Global Impression (CGI-I) nebo Clinical Global Impressions of Severity of Illness (CGI-S). Nežádoucí účinky vyskytující se nejméně u 5% pacientů ve skupině s pramipexolem a častěji ve skupině pacientů léčených pramipexolem než u pacientů užívajících placebo byly: bolest hlavy (27,9%, placebo 25,0%), somnolence (7,0%, placebo 5,0%), nauzea (18,6%, placebo 10,0%), zvracení (11,6%, placebo 0,0%), bolest v horní části břicha (7,0%, placebo 5,0%), ortostatická hypotenze (9,3%, placebo 5,0%), myalgie (9,3%, placebo 5,0%), poruchy spánku (7,0%, placebo 0,0%), dušnost (7,0%, placebo 0,0%) a infekce horních cest dýchacích (7,0%, placebo 5,0%). Další významné nežádoucí účinky vedoucí k přerušení medikace ve studii u pacientů užívajících pramipexol byly stav zmatenosti, poruchy řeči a zhoršení stavu (viz bod 4.2).

5.2    Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Pramipexol je po perorálním podání rychle a kompletně absorbován. Absolutní biologická dostupnost je vyšší než 90% a maximální plazmatické koncentrace se objevují mezi 1. a 3. hodinou. Současné podávání s jídlem nesnížilo rozsah absorpce pramipexolu, ale rychlost absorpce byla snížena. Pramipexol má lineární kinetiku a malou variabilitu plazmatických hladin mezi jednotlivými pacienty.

Distribuce

U lidí je vazba pramipexolu na proteiny velmi nízká (< 20%) a distribuční objem je vysoký (400 l).

U potkanů byly pozorovány vysoké koncentrace v mozku (přibližně osminásobné ve srovnání s plazmou).

Biotransformace

Pramipexol je u lidí metabolizován pouze v malé míře.

Eliminace z organismu

Hlavní cestou eliminace je renální vylučování nezměněného pramipexolu. Přibližně 90% dávky označené ¹⁴C je vyloučeno ledvinami, zatímco méně než 2% se nachází ve stolici. Celková clearance pramipexolu je přibližně 500 ml/min a renální clearance je přibližně 400 ml/min. Eliminační poločas (t¹/₂) kolísá od 8 hodin u mladých jedinců do 12 hodin u starších jedinců.

5.3    Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie toxicity po opakovaných dávkách ukázaly, že pramipexol ovlivňoval funkce zejména v oblasti CNS a reprodukčního systému samic, které pravděpodobně vyplývají z nadměrného farmakodynamického účinku pramipexolu.

Poklesy diastolického a systolického tlaku a srdeční frekvence byly zaznamenány u miniprasat, a u opic byl zaznamenán sklon k hypotenzivnímu účinku.

Možné účinky pramipexolu na reprodukční funkci byly zkoumány u potkanů a králíků. Pramipexol nebyl teratogenní u potkanů a králíků, ale byl embryotoxický u potkanů v dávkách toxických pro matky. Vzhledem k selekci zvířecích druhů a omezení zkoumaných parametrů nebyly nežádoucí účinky pramipexolu na graviditu a samčí plodnost úplně objasněny.

U potkanů bylo pozorováno zpoždění v sexuálním vývoji (tj. oddělení předkožky a otevření pochvy). Relevance pro člověka není známa.

Pramipexol nebyl genotoxický. Ve studii kancerogenity se vyvinula u samců potkanů hyperplazie Leydigových buněk a adenomy, což se vysvětluje prolaktin inhibičním účinkem pramipexolu. Toto zjištění nemá klinický význam u člověka. Stejná studie též ukázala, že v dávce 2 mg/kg (soli) a vyšší byl pramipexol spojen s degenerací sítnice u albinotických potkanů. Poslední nález nebyl pozorován ani u pigmentovaných potkanů, ani ve dvouleté studii kancerogenity u albinotických myší, ani u žádného jiného zkoumaného druhu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek

Mannitol

mikrokrystalická celulosa kukuřičný škrob

koloidní bezvodý oxid křemičitý povidon

magnesium-stearát

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se

6.3    Doba použitelnosti

24 měsíců

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5    Druh obalu a velikost balení

Pramipexole Accord 1,1 mg tablety jsou baleny v blistrech v Al/Al .

Jeden blistr obsahuje 10 tablet.

Velikost balení 30 nebo 100 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare Limited Sage House, 319 Pinner Road,

North Harrow, Middlesex HA1 4HF,

Velká Británie

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/11/728/009-010 (30/100 tablet v ALU / ALU blistr)

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

21-July-2011

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky (EMA) http://www.ema.europa.eu/.

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C.    DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE>

D.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

A.    VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

Accord Healthcare Ltd.

Sage House 319 Pinner road

North Harrow, Middx HA1 4HF Velká Británie

B.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis.

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE • Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti

V době udělení rozhodnutí o registraci není pro tento léčivý přípravek požadováno předkládání pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti. Držitel rozhodnutí o registraci však pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek předkládá, pokud je léčivý přípravek uveden v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a zveřejněném na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

•    na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,

•    při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare Limited Sage House, 319 Pinner Road,

North Harrow, Middlesex HA1 4HF, Velká Británie

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/11/728/001-002 (30/100 tablet v ALU / ALU blistr)

13. ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.

15. NÁVOD K POUŽITÍ

16 INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Pramipexole Accord 0,088 mg

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Pramipexole Accord 0,088 mg tablety Pramipexolum

2 NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord (Logo)

2 POUŽITELNOST

EXP 4 ČÍSLO ŠARŽE

Lot

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare Limited Sage House, 319 Pinner Road,

North Harrow, Middlesex HA1 4HF, Velká Británie

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/11/728/003-004 (30/100 tablet v ALU / ALU blistr)

13. ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.

15. NÁVOD K POUŽITÍ

16. INFORMACE V BRAILLOVE PÍSMU

Pramipexole Accord 0,18 mg

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Pramipexole Accord 0,18 mg tablety Pramipexolum

2 NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord (Logo)

2 POUŽITELNOST

EXP 4 ČÍSLO ŠARŽE

Lot

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare Limited Sage House, 319 Pinner Road,

North Harrow, Middlesex HA1 4HF, Velká Británie

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/11/728/005-006 (30/100 tablet v ALU / ALU blistr)

13. ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.

15. NÁVOD K POUŽITÍ

16. INFORMACE V BRAILLOVE PÍSMU

Pramipexole Accord 0,35 mg

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Pramipexole Accord 0,35 mg tablety Pramipexolum

2 NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord (Logo)

2 POUŽITELNOST

EXP 4 ČÍSLO ŠARŽE

Lot

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare Limited Sage House, 319 Pinner Road,

North Harrow, Middlesex HA1 4HF, Velká Británie

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/11/728/007-008 (30/100 tablet v ALU / ALU blistr)

13. ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.

15. NÁVOD K POUŽITÍ

16. INFORMACE V BRAILLOVE PÍSMU

Pramipexole Accord 0,7 mg

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Pramipexole Accord 0,7 mg tablety Pramipexolum

2 NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord (Logo)

2 POUŽITELNOST

EXP 4 ČÍSLO ŠARŽE

Lot

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare Limited Sage House, 319 Pinner Road,

North Harrow, Middlesex HA1 4HF, Velká Británie

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/11/728/009-010 (30/100 tablet v ALU / ALU blistr)

13. ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.

15. NÁVOD K POUŽITÍ

16. INFORMACE V BRAILLOVE PÍSMU

Pramipexole Accord 1,1 mg

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Pramipexole Accord 1,1 mg tablety Pramipexolum

2 NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord (Logo)

2 POUŽITELNOST

EXP 4 ČÍSLO ŠARŽE

Lot

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro uživatele

Pramipexole Accord 0,088 mg tablety Pramipexole Accord 0,18 mg tablety Pramipexole Accord 0,35 mg tablety Pramipexole Accord 0,7 mg tablety Pramipexole Accord 1,1 mg tablety pramipexolum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

-    Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-    Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-    Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

-    Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1.    Co je Pramipexole Accord a k čemu se používá

2.    Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Pramipexole Accord užívat

3.    Jak se Pramipexole Accord užívá

4.    Možné nežádoucí účinky

5.    Jak Pramipexole Accord uchovávat

6.    Obsah balení a další informace

1. Co je Pramipexole Accord a k čemu se používá

Pramipexole Accord obsahuje léčivou látku pramipexol a patří do skupiny léků známých jako agonisté dopaminu, které stimulují dopaminové receptory v mozku. Stimulace dopaminových receptorů v mozku spouští nervové impulzy, které pomáhají řídit tělesné pohyby.

Pramipexole Accord se užívá:

- k léčbě příznaků primární Parkinsonovy nemoci u dospělých. Může být podáván samotný nebo v kombinaci s levodopou (jiný lék k léčbě Parkinsonovy nemoci).

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Pramipexole Accord užívat Neužívejte Pramipexole Accord

-    jestliže j ste alergický(á) na pramipexol nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).

Upozornění a opatření

Před užitím přípravku Pramipexole Accord se poraďte se svým lékařem. Informujte svého lékaře, jestliže máte (měl(a) jste) nebo se u Vás rozvíjí nějaký příznak nebo nastane určitý zdravotní stav, zejména některý z následně uvedených:

-    onemocnění ledvin

-    halucinace (zrakové, sluchové nebo pocitové vnímání jevů, které neexistují). Většina halucinací je zrakové povahy.

-    poruchy hybnosti (např. abnormální nekontrolované pohyby končetin)

Pokud trpíte pokročilou Parkinsonovou nemocí a současně užíváte levodopu, může se u Vás objevit dyskineze (poruchy hybnosti) při zahájení léčby přípravkem Pramipexole Accord.

-    spavost a epizody náhlého usínání

-    psychóza (např. srovnatelná s příznaky schizofrenie)

-    zhoršení zraku. Během léčby přípravkem Pramipexole Accord byste měli podstupovat pravidelné kontroly zraku.

-    těžké onemocnění srdce a cév. Je potřeba, aby byl Váš krevní tlak pravidelně kontrolován, zejména na počátku léčby. To proto, aby nedošlo k tzv. posturální hypotenzi (náhlý pokles krevního tlaku po zaujetí vzpřímené polohy)

Informujte, prosím, svého lékaře, pokud Vy nebo Vaši rodinní příslušníci, či ošetřovatelé

zaznamenáte, že se u Vás objevuje nutkání nebo touha chovat se neobvyklým způsobem, či nemůžete odolat nutkání, popudu či pokušení provádět některé činnosti, kterými byste mohl(a) poškodit sebe či své okolí. Tyto projevy jsou nazývány impulzivními poruchami a může mezi ně patřit návykové hráčství, nadměrná konzumace jídla nebo nadměrné utrácení, abnormálně vysoký zájem o sex nebo nárůst sexuálních myšlenek a pocitů. Pokud se tyto projevy objeví, Váš lékař Vám možná bude muset snížit dávku, nebo přípravek vysadit.

Informujte, prosím, svého lékaře, pokud Vy nebo Vaši rodinní příslušníci, či ošetřovatelé zaznamenají, že se u Vás začíná objevovat mánie (neklid, pocit povznesené nálady nebo nadměrné vzrušení) nebo delirium (snížené vědomí, zmatenost, ztráta vnímání reality). Váš lékař Vám možná bude muset snížit dávku nebo přípravek vysadit.

Děti a dospívající

Podávání přípravku Pramipexole Accord u dětí a dospívajících mladších 18 let se nedoporučuje.

Další léčivé přípravky a Pramipexole Accord

Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době, a to včetně léků, rostlinných léků, doplňků stravy nebo potravin pro zvláštní výživu, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Pramipexole Accord nesmí být užíván spolu s léky proti psychózám.

Buďte opatrní, pokud užíváte následující léky:

-    cimetidin (snižuje nadměrnou tvorbu žaludeční kyseliny a léčí žaludeční vředy);

-    amantadin (který může být podáván k léčbě Parkinsonovy nemoci);

-    mexiletin (k léčbě nepravidelné činnosti srdce, stav známý jako komorová arytmie);

-    zidovudin (který může být podáván k léčbě syndromu získaného selhání imunity (AIDS), onemocnění imunitního systému u lidí);

-    cisplatina (k léčbě různých typů nádorů);

-    chinin (který může být podáván k prevenci bolestivých nočních křečí nohou a k léčbě malárie známé jako tropická (maligní malárie));

-    prokainamid (k léčbě nepravidelné činnosti srdce)

Pokud užíváte levodopu, doporučuje se dávku levodopy snížit, když zahajujete léčbu přípravkem Pramipexole Accord.

Buďte opatrní, pokud užíváte kterýkoliv lék, který má tlumivý účinek, nebo pokud požíváte alkohol.

V těchto případech Pramipexole Accord může ovlivnit Vaši schopnost řídit a obsluhovat stroje.

Přípravek Pramipexole Accord s jídlem a pitím alkoholem

Buďte opatrní, pokud během léčby přípravkem Pramipexole Accord konzumujete alkohol. Pramipexole Accord lze užívat spolu s jídlem nebo bez něj.

Těhotenství a kojení

Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Účinek přípravku Pramipexole Accord na nenarozené dítě není znám. Pokud jste však těhotná, Pramipexole Accord neužívejte, dokud Vám lékař jeho užívání nedoporučí.

Pramipexole Accord se nesmí užívat během kojení. Pramipexole Accord může vést ke snížení tvorby mateřského mléka. Do mateřského mléka také může přecházet a tím se dostávat do těla kojence. Jestliže je jeho podávání nevyhnutelné, kojení je třeba ukončit.

Poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Pramipexole Accord může vyvolávat halucinace (zrakové, sluchové nebo pocitové vnímání jevů, které neexistují). Pokud tomu tak je, neřiďte vozidla a neobsluhujte stroje.

Podávání přípravku Pramipexole Accord bylo spojeno se spavostí a epizodami náhlého usínání, zejména u pacientů s Parkinsonovou nemocí. Jestliže se u Vás tyto nežádoucí účinky objevují, nesmíte řídit auto nebo obsluhovat stroje. Pokud k těmto příznakům dojde, informujte o tom svého lékaře.

3. Jak se Pramipexole Accord užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem. Lékař Vám poradí správné dávkování.

Můžete užívat Pramipexole Accord s jídlem nebo bez něj. Zapijte tablety vodou.

Parkinsonova nemoc

Denní dávku léku je třeba užívat rozdělenou na 3 stejné dávky.

Během prvního týdne je obvyklá dávka 1 tableta přípravku Pramipexole Accord 0,088 mg třikrát denně (to odpovídá 0,264 mg denně):

	1. týden
Počet tablet	1 tableta Pramipexole Accord 0,088 mg třikrát denně
Celková denní dávka (mg)	0,264

Tato dávka se podle pokynů lékaře zvyšuje každých 5 - 7 dní, dokud není dosaženo kontroly příznaků (udržovací dávka).

	2. týden	3. týden
Počet tablet	1    tableta Pramipexole Accord 0,18 mg třikrát denně NEBO 2    tablety Pramipexole Accord 0,088 mg třikrát denně	1    tableta Pramipexole Accord 0,35 mg třikrát denně NEBO 2    tablety 0,18 mg třikrát denně
Celková denní dávka (mg)	0,54	1,1

Obvyklá udržovací dávka je 1,1 mg denně. Může však nastat nutnost ještě dalšího zvýšení dávky. Pokud je to nutné, lékař u Vás může dávku zvýšit až na maximálně 3,3 mg pramipexolu v tabletách denně. Také je možná nižší udržovací dávka Pramipexole Accord 0,088 mg tři tablety denně.

	Nejnižší udržovací dávka	Nejvyšší udržovací dávka
Počet tablet	1 Pramipexole 0,088 mg třikrát denně	1 Pramipexole 1,1 mg třikrát denně
Celková denní dávka (mg)	0,264	3,3

Pacienti s onemocněním ledvin

Jestliže trpíte středně závažným až závažným onemocněním ledvin, lékař Vám předepíše nižší dávku. V tomto případě budete užívat tablety jen jednou nebo dvakrát denně. Jestliže trpíte středně závažným onemocněním ledvin, obvyklá zahajovací dávka je 1 tableta Pramipexole Accord 0,088 mg dvakrát denně. Jestliže trpíte těžkým onemocněním ledvin, obvyklá zahajovací dávka je pouze 1 tableta Pramipexole Accord 0,088 mg denně.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Pramipexole Accord, než jste měl(a)

Pokud jste nedopatřením užil(a) příliš mnoho tablet

-    kontaktujte svého lékaře nebo nejbližší pohotovostní oddělení nemocnice, a požádejte o radu.

-    může nastat zvracení, neklid nebo některý z nežádoucích účinků uvedených v bodě 4 „Možné nežádoucí účinky“

Jestliže jste zapomněl(a) užít Pramipexole Accord

Nemějte obavy. Prostě opomenutou dávku úplně vynechte a následující dávku vezměte ve správný čas. Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku.

Jestliže jste přestal(a) užívat Pramipexole Accord

Nepřerušujte léčbu přípravkem Pramipexole Accord bez porady s lékařem. Jestliže musíte přestat s užíváním tohoto léku, lékař Vám bude dávku postupně snižovat. Tento postup snižuje riziko zhoršení příznaků.

Jestliže trpíte Parkinsonovou nemocí, nesmíte léčbu přípravkem Pramipexole Accord náhle přerušit. Náhlé přerušení může způsobit vývoj stavu, který se označuje jako neuroleptický maligní syndrom, který může znamenat významné ohrožení zdraví. Mezi jeho příznaky patří:

-    akineze (ztráta svalového pohybu)

-    svalová ztuhlost

-    horečka

-    nestálý krevní tlak

-    tachykardie (zrychlení srdeční činnosti)

-    zmatenost

-    snížení úrovně vědomí (např.    koma)

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4.    Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Hodnocení těchto nežádoucích účinků je založeno na jejich následující četnosti:

Velmi časté	mohou se vyskytovat u více než 1 člověka z 10
Časté	mohou se vyskytovat až u 1 člověka z 10
Méně časté	mohou se vyskytovat až u 1 člověka ze 100
Vzácné	mohou se vyskytovat až u 1 člověka z 1000
Velmi vzácné	mohou se vyskytovat až u 1 člověka z 10 000

Jestliže trpíte Parkinsonovou nemocí, mohou se u Vás vyskytnout následující nežádoucí účinky: Velmi časté:

-    Dyskineze    (např. abnormální nekontrolované pohyby končetin)

-    Spavost

-    Závratě

Nauzea (pocit na zvracení)

Časté:

-    Naléhavé nutkání k neobvyklému chování

-    Halucinace (zrakové, sluchové nebo pocitové vnímání jevů, které neexistují)

-    Zmatenost

-    Únava (únavnost)

-    Nespavost (insomnie)

-    Nahromadění nadbytečné tekutiny, obvykle v nohách (periferní otoky)

-    Bolesti hlavy

-    Snížený tlak krve (hypotenze)

-    Abnormální sny

-    Zácpa

-    Zhoršení zraku

-    Zvracení

-    Úbytek hmotnosti včetně snížení chuti k jídlu Méně časté:

-    Paranoia (např. nadměrné obavy o vlastní zdraví)

-    Bludy

-    Nadměrná denní ospalost a náhlé upadnutí do spánku

-    Amnézie (porucha paměti)

-    Hyperkineze (nadměrné pohyby a neschopnost setrvat v klidu)

-    Zvýšení tělesné hmotnosti

-    Alergické reakce (např. vyrážka, svědění, přecitlivělost)

-    Mdloby

-    Srdeční selhání (srdeční obtíže, které mohou způsobit dušnost nebo otoky kotníků)*

-    Neklid

-    Dyspnoe (dušnost)

-    Škytavka

-    Pneumonie (plicní infekce)

-    Neschopnost odolat nutkání, popudu či pokušení provádět činnost, která by mohla poškodit Vás nebo ostatní. Mezi tyto činnosti mohou patřit:

-    Silné nutkání k nadměrnému hazardu i přes riziko vážných rodinných nebo osobních následků.

-    Změněný nebo zvýšený zájem o sex a chování, které ve Vás nebo ve Vašem okolí budí zvýšené obavy, např. zvýšený sexuální apetit.

-    Nekontrolovatelné nadměrné nakupování nebo utrácení.

- Záchvatovité přejídání (příjem velkého množství potravy za krátkou dobu) nebo nutkavé přejídání (příjem většího množství jídla, než je obvyklé a než je nutné pro zahnání hladu).*

-    Delirium (snížené vědomí, zmatenost, ztráta vnímání reality)

Vzácné:

-    Mánie (neklid, pocit povznesené nálady nebo nadměrné vzrušení)

Informujte, prosím, svého lékaře, pokud zaznamenáte některý z těchto nežádoucích účinků. Váš lékař s Vámi probere možnosti, jak tyto nežádoucí účínky zvládat či je omezit.

V případě nežádoucích účinků označených * není odhad přesné frekvence výskytu možný, protože tyto nežádoucí účinky nebyly pozorovány v klinických studiích u 2 762 pacientů léčených pramipexolem. Frekvence výskytu není pravděpodobně větší než „méně časté“.

Jestliže trpíte jinými příznaky, mohou se u Vás vyskytnout následující nežádoucí účinky:

Velmi časté:

-    Nauzea (pocit na zvracení)

Časté:

-    Změny rytmu spánku jako nespavost (insomnie) a spavost (ospalost)

-    Únava (únavnost)

-    Bolesti hlavy

-    Abnormální sny

-    Zácpa

-    Závratě

-    Zvracení

Méně časté:

-    Naléhavé nutkání k neobvyklému    chování*

-    Srdeční selhání (srdeční obtíže, které mohou způsobit dušnost nebo otoky kotníků)*

-    Nepřiměřená sekrece antidiuretického hormonu*

-    Dyskineze (např. neobvyklé, nekontrolované pohyby končetin)

-    Hyperkineze (nadměrné pohyby a neschopnost setrvat v klidu)*

-    Paranoia (např. nadměrné obavy o vlastní zdraví)*

-    Bludy*

-    Amnézie (porucha paměti)*

-    Halucinace (zrakové, sluchové nebo pocitové vnímání jevů, které neexistují)

-    Zmatenost

-    Nadměrná denní ospalost a náhlé upadnutí do spánku

-    Zvýšení tělesné hmotnosti

-    Snížený tlak krve (hypotenze)

-    Nahromadění nadbytečné tekutiny, obvykle v nohách (periferní otoky)

-    Alergické reakce (např. vyrážka, svědění, přecitlivělost)

-    Mdloby

-    Neklid

-    Zhoršení zraku

-    Úbytek hmotnosti včetně    snížené    chuti    k jídlu

-    Dyspnoe (dušnost)

-    Škytavka

-    Pneumonie (plicní infekce)*

-    Neschopnost odolat nutkání, popudu či pokušení provádět činnost, která by mohla poškodit Vás nebo ostatní. Mezi tyto činnosti mohou patřit:

-    Silné nutkání k nadměrnému hazardu i přes riziko vážných rodinných nebo osobních následků.*

-    Změněný nebo zvýšený zájem o sex a chování, které ve Vás nebo ve Vašem okolí budí zvýšené obavy, např. zvýšený sexuální apetit.*

-    Nekontrolovatelné nadměrné nakupování nebo utrácení.*

-    Záchvatovité přejídání (příjem velkého množství potravy za krátkou dobu) nebo nutkavé přejídání (příjem většího množství jídla, než je obvyklé a než je nutné pro zahnání hladu).*

-    Mánie (neklid, pocit povznesené nálady nebo nadměrné vzrušení)*

-    Delirium (snížené vědomí, zmatenost, ztráta vnímání reality)*

Informujte, prosím, svého lékaře, pokud zaznamenáte některý z těchto nežádoucích účinků. Váš lékař s Vámi probere možnosti, jak tyto nežádoucí účínky zvládat či je omezit.

V případě nežádoucích účinků označených * není odhad přesné frekvence výskytu možný, protože tyto nežádoucí účinky nebyly pozorovány v klinických studiích u 1395 pacientů léčených pramipexolem. Frekvence výskytu není pravděpodobně větší než „méně časté“.

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního

systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V*. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak Pramipexole Accord uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na obalu za „Použitelné do:“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Neuchovávejte při teplotě nad 30 °C.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace Co Pramipexole Accord obsahuje

Léčivou látkou je pramipexolum.

Jedna tableta obsahuje 0,125 mg monohydrátu pramipexol-dihydrochloridu, což se rovná 0,088 mg pramipexolu.

Jedna tableta obsahuje 0,25 mg monohydrátu pramipexol-dihydrochloridu, což se rovná 0,18 mg pramipexolu.

Jedna tableta obsahuje 0,5 mg monohydrátu pramipexol-dihydrochloridu, což se rovná 0,35 mg pramipexolu.

Jedna tableta obsahuje 1,0 mg monohydrátu pramipexol-dihydrochloridu, což se rovná 0,7 mg pramipexolu.

Jedna tableta obsahuje 0,15 mg monohydrátu pramipexol-dihydrochloridu, což se rovná 1,1 mg pramipexolu.

Pomocnými látkami j sou: mannitol, mikrokrystalická celulosa, kukuřičný škrob, koloidní bezvodý oxid křemičitý, povidon a magnesium-stearát.

Jak Pramipexole Accord vypadá a co obsahuje toto balení

0,088mg:

Bílé až světle šedé, kulaté, ploché, zkosené tablety s vyrytým označením „I1“ na obou stranách půlící rýhy na jedné straně a na druhé straně s půlící rýhou.

0,18mg:

Bílé až světle šedé, kulaté, ploché, zkosené tablety s vyrytým označením „I“ a „2“ na obou stranách půlící rýhy na jedné straně a na druhé straně s půlící rýhou.

0,35mg:

Bílé až světle šedé, kulaté, ploché, zkosené tablety s vyrytým označením „I“ a „3“ na obou stranách půlící rýhy na jedné straně a na druhé straně s půlící rýhou.

0,7mg:

Bílé až světle šedé, kulaté, ploché, zkosené tablety s vyrytým označením „I“ a „4“ na obou stranách půlící rýhy na jedné straně a na druhé straně s půlící rýhou.

1,1mg:

Bílé až světle šedé, kulaté, ploché, zkosené tablety s vyrytým označením „I“ a „5“ na obou stranách půlící rýhy na jedné straně a na druhé straně s půlící rýhou.

Všechny síly přípravky Pramipexole Accord jsou dodávány v hliníkových blistrech s obsahem 10 tablet v jednom blistru. Krabička obsahuje 3 nebo 10 blistrů (30 nebo 100 tablet).

Všechny velikosti balení nemusí být dostupné na trhu. Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce:

Accord Healthcare Limited, Sage House, 319 Pinner road, North Harrow, HA1 4HF, Middlesex, Velká Británie

Tato příbalová informace byla naposledy revidována {MM/RRRR}.

Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky (EMA): http://www.ema.europa.eu.

85