SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

PŘÍLOHA I

Potactasol 1 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje topotecanum 1 mg (jako topotecani hydrochloridum). Po rekonstituci 1 ml koncentrátu obsahuje topotecanum 1 mg.

Pomocné látky se známým účinkem

Jedna injekční lahvička obsahuje 0,52 mg (0,0225 mmol) sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok. Žlutý lyofilizát.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Topotekan v monoterapii je indikován k léčbě

•    nemocných s metastazujícím karcinomem ovarií v případě selhání léků první linie nebo následné terapie

•    nemocných s relapsem malobuněčného plicního karcinomu (SCLC), u kterých není opakovaná léčba terapií první linie považována za vhodnou (viz bod 5.1).

Topotekan v kombinaci s cisplatinou je indikován u pacientek s karcinomem děložního hrdla rekurentním po radioterapii a u pacientek s onemocněním ve stádiu IVB. U pacientek, které již byly léčeny cisplatinou, se vyžaduje dostatečně dlouhý interval bez léčby k tomu, aby bylo možno považovat podání této kombinace za odůvodněné (viz bod 5.1).

4.2    Dávkování a způsob podání

Topotekan lze používat pouze na pracovištích specializovaných na podávání cytotoxické chemoterapie a smí být podáván pouze pod dohledem lékaře se zkušenostmi v používání chemoterapie (viz bod 6.6).

Dávkování

Při současném podávání s cisplatinou je třeba prostudovat úplnou informaci o použití cisplatiny.

Před podáním prvního cyklu topotekanu musí mít pacienti výchozí počet neutrofilů > 1,5 x 10⁹/l, počet trombocytů > 100 x 10⁹/l a hodnoty hemoglobinu > 9 g/dl (po transfuzi, pokud je nutná).

Ovariální karcinom a malobuněčný plicní karcinom

Počáteční dávka

Doporučená dávka topotekanu je 1,5 mg/m² tělesného povrchu/den. Podává se denně formou 30 minut trvající nitrožilní infuze, a to pět po sobě následujících dní, s intervalem tří týdnů mezi začátky jednotlivých cyklů. V léčbě je možné pokračovat, pokud je dobře snášena, až do progrese onemocnění (viz body 4.8 a 5.1).

Následující dávkování

Topotekan nesmí být znovu aplikován, pokud není počet neutrofilů > 1 x 10⁹/l, počet trombocytů > 100 x 10⁹/l a hodnoty hemoglobinu > 9 g/dl (po transfuzi, pokud je nutná).

V běžné onkologické praxi se ke zvládnutí neutropenie podává buď topotekan současně s další léčbou (např. G-CSF) a nebo se k udržení počtu neutrofilů snižuje dávka.

Pokud se u pacientů s výskytem těžké neutropenie (počet neutrofilů < 0,5 x 10⁹/l) trvající sedm nebo více dní nebo u těch, kde je těžká neutropenie spojena s horečkou nebo infekcí, případně u pacientů, u nichž byla terapie pro neutropenii oddálena, snižuje dávka, měla by být snížena o 0,25 mg/m²/den na 1,25 mg/m²/den (nebo následně až na 1,0 mg/m²/den, pokud je to nezbytné).

Obdobně je třeba snížit dávky topotekanu, pokud počet trombocytů klesne pod hodnotu 25 x 10⁹/l.

V    klinických studiích byla aplikace topotekanu přerušena, pokud redukce dávky na 1,0 mg/m² nedostačovala a vzhledem k nežádoucím účinkům bylo nezbytné její další snížení.

Karcinom děložního hrdla

Počáteční dávka

Doporučená dávka topotekanu je 0,75 mg/m²/den podávaná 1., 2. a 3. den léčby formou intravenózní infuze trvající 30 minut. Cisplatina se podává formou intravenózní infuze 1. den léčby v dávce 50 mg/m²/den následně po podání dávky topotekanu. Toto léčebné schéma se opakuje každých 21 dní, a to v šesti cyklech nebo do progrese onemocnění.

Následující dávkování

Topotekan nesmí být znovu aplikován, pokud není počet neutrofilů > 1,5 x 10⁹/l, počet trombocytů není > 100 x 10⁹/l a pokud nejsou hodnoty hemoglobinu > 9 g/dl (po transfuzi, pokud je nutná).

V    běžné onkologické praxi se ke zvládnutí neutropenie buď podává topotekan současně s dalšími léčivými přípravky (např. G-CSF), nebo se k udržení počtu neutrofilů snižuje dávka.

Pokud se u pacientek s výskytem těžké neutropenie (počet neutrofilů < 0,5 x 10⁹/l) trvající sedm nebo více dní nebo u těch, kde je těžká neutropenie spojena s horečkou nebo infekcí, případně u pacientek, u nichž byla terapie pro neutropenii oddálena, snižuje dávka, měla by být snížena o 20 % na 0,60 mg/m²/den v následujících cyklech (nebo následně až na 0,45 mg/m²/den, pokud je to nezbytné).

Podobně má být dávka snížena, pokud dojde k poklesu počtu trombocytů pod 25 x 10⁹/l.

Dávkování _při renální insuficienci

Monoterapie (ovariální a malobuněčný plicní karcinom)

U pacientů s clearance kreatininu < 20 ml/min nejsou k dispozici dostatečná data pro stanovení doporučené dávky. Omezená data naznačují, že se u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin má dávka snížit. Doporučené dávkování topotekanu v monoterapii u pacientů s ovariálním nebo malobuněčným plicním karcinomem a s clearance kreatininu mezi 20 až 39 ml/min je 0,75 mg/m²/den po dobu pěti po sobě následujících dnů.

Kombinovaná léčba (karcinom děložního hrdla)

V    klinických studiích s topotekanem podávaným v kombinaci s cisplatinou k léčbě karcinomu děložního hrdla byla léčba zahájena pouze u pacientek s hodnotou sérového kreatininu menší nebo rovnou 1,5 mg/dl. Pokud při kombinované léčbě topotekanem/cisplatinou přesáhnou hodnoty sérového kreatininu 1,5 mg/dl, je třeba se řídit doporučeními pro snížení dávky/pokračování v léčbě cisplatinou uvedenými v úplné informaci o použití cisplatiny.

K dispozici jsou pouze nedostatečné údaje týkající se pokračování monoterapie topotekanem u pacientek s karcinomem děložního hrdla, pokud je podávání cisplatiny přerušeno.

Pediatrická populace

Vzhledem k omezeným zkušenostem s podáváním přípravku dětem nemůže být dáno žádné doporučení pro léčbu přípravkem Potactasol u dětských pacientů (viz body 5.1 a 5.2).

Způsob podání

Přípravek Potactasol je po rekonstituci a naředění určen k intravenózní infuzi. Před použitím musí být rekonstituován a naředěn (viz bod 6.6).

Upozornění před zacházením s léčivým přípravkem a jeho podáním

Rekonstituci a ředění léčivého přípravku smí provádět pouze školený personál. Příprava musí být prováděna v k tomu určeném prostoru za aseptických podmínek. Je nutné používat vhodné ochranné rukavice na jedno použití, ochranné brýle, plášť a masku. Je třeba přijmout opatření, aby se léčivý přípravek nedostal do očí. V případě náhodného kontaktu s okem vypláchněte oko velkým množstvím vody. Poté vyhledejte lékařské ošetření. V případě kontaktu s kůží je nutné důkladné opláchnutí postiženého místa velkým množstvím vody. Po odstranění rukavic si vždy umyjte ruce. Viz bod 6.6.

Těhotné ženy nesmí zacházet s cytotoxickými látkami.

4.3    Kontraindikace

Topotekan je kontraindikován u nemocných,

-    kteří mají v anamnéze výskyt těžkých hypersenzitivních reakcí na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1

-    které kojí (viz bod 4.6)

-    kteří mají již před zahájením prvního cyklu těžký útlum kostní dřeně vyjádřený výchozím počtem neutrofilů < 1,5 x 10⁹/l a/nebo počtem trombocytů < 100 x 10⁹/l.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hematologická toxicita je závislá na dávce. Během léčby je nutné pravidelně kontrolovat kompletní krevní obraz včetně počtu trombocytů (viz bod 4.2).

Podobně jako ostatní cytostatika může topotekan způsobit těžkou myelosupresi. U pacientů léčených topotekanem byla hlášena myelosuprese vedoucí k sepsi a úmrtí v důsledku sepse (viz bod 4.8).

Topotekanem vyvolaná neutropenie může způsobit neutropenickou kolitidu. V klinických studiích s topotekanem byly hlášeny případy neutropenické kolitidy s fatálními následky. U pacientů s horečkou, neutropenií a odpovídajícími příznaky abdominální bolesti je třeba uvažovat o možnosti rozvoje neutropenické kolitidy.

Při léčbě topotekanem byly hlášeny případy intersticiální plicní nemoci (IPN), z nichž některé byly fatální (viz bod 4.8). Rizikové faktory zahrnují IPN v anamnéze, plicní fibrózu, plicní karcinom, ozařování hrudníku a užívání pneumotoxických léků a/nebo užívání faktorů stimulujících kolonie. Pacienti musí být sledováni s ohledem na možný výskyt plicních příznaků svědčících pro IPN (např. kašel, horečka, dušnost a/nebo hypoxie) a v případě potvrzení diagnózy IPN musí být léčba topotekanem ukončena.

Léčba topotekanem v monoterapii a topotekanem v kombinaci s cisplatinou je často spojena s klinicky relevantní trombocytopenií. To je třeba vzít v úvahu při předepisování topotekanu např. v případech, kdy se zvažuje léčba u pacientů se zvýšeným rizikem nádorového krvácení.

U pacientů v celkově špatném stavu (PS >1) lze očekávat nižší terapeutickou odpověď a vyšší výskyt komplikací, jako jsou například horečka, infekce a sepse (viz bod 4.8). Pečlivé posouzení celkového stavu v době podávání léčby je důležité pro ujištění, že nedošlo ke zhoršení celkového stavu pacienta na úroveň 3.

Dosud jsou jen omezené zkušenosti s podáváním topotekanu nemocným s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 20 ml/min) nebo s těžkou poruchou funkce jater způsobených cirhózou (sérový bilirubin > 10 mg/dl). U těchto skupin nemocných nelze proto podání topotekanu doporučit.

Malé skupině nemocných s poruchou jaterních funkcí (sérový bilirubin v rozmezí 1,5 mg/dl až 10 mg/dl) byla podávána intravenózní dávka topotekanu 1,5 mg/m² po dobu pěti dnů každé tři týdny.

U těchto pacientů bylo zjištěno snížení clearance topotekanu. Nicméně pro stanovení doporučeného dávkování pro tuto skupinu nemocných dosud není dostačující množství údajů.

Tento přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné injekční lahvičce, tj. v podstatě je „bez sodíku“.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly prováděny žádné in vivo studie u člověka týkající se farmakokinetických interakcí.

Topotekan neinhibuje lidské enzymy P450 (viz bod 5.2). V populační studii nebylo při intravenózní formě aplikace prokázáno, že by souběžné podávání granisetronu, ondansetronu, morfinu nebo kortikosteroidů mělo signifikantní vliv na farmakokinetiku celkového topotekanu (aktivní i neaktivní formy).

Při kombinované léčbě topotekanem a dalšími protinádorovými chemoterapeutiky může být pro zlepšení snášenlivosti nezbytné snížení dávek jednotlivých léčiv. Při kombinaci topotekanu s cytostatiky obsahujícími platinu dochází k rozdílným interakcím v závislosti na tom, zda je platinové cytostatikum podáno první nebo pátý den podávání topotekanu. Pokud jsou cisplatina nebo karboplatina aplikovány první den podávání topotekanu, musí být pro zlepšení snášenlivosti podány nižší dávky těchto léčiv než v případě jejich aplikace pátý den podávání topotekanu.

Při podávání topotekanu (0,75 mg/m²/den po dobu pěti po sobě následujících dnů) a cisplatiny (60 mg/m²/den první den) 13 pacientkám s ovariálním karcinomem bylo 5. den léčby zaznamenáno mírné zvýšení AUC (12 %, n=9) a C_max (23 %, n=11). Není pravděpodobné, že by toto zvýšení bylo klinicky významné.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Antikoncepce u mužů a žen

Podobně jako při léčbě ostatními cytostatiky musí být i při léčbě topotekanem kteréhokoli z partnerů používána účinná antikoncepční metoda.

Léčba u fertilních žen

V předklinických studiích bylo prokázáno, že topotekan má letální účinky na embryo/plod a způsobuje malformace (viz bod 5.3). Podobně jako ostatní cytostatika může topotekan způsobit poškození plodu, a proto mají být ženy v reprodukčním věku poučeny o tom, že nemají v období terapie topotekanem otěhotnět.

Těhotenství

Jestliže se topotekan používá v průběhu těhotenství nebo pokud dojde k otěhotnění v průběhu léčby topotekanem, musí být pacientka upozorněna na možná rizika pro plod.

Kojení

Během kojení je podávání topotekanu kontraindikováno (viz bod 4.3). I když není prokázáno, zda topotekan prochází do mateřského mléka, musí se kojení na začátku terapie přerušit.

Fertilita

Ve studiích reprodukční toxicity prováděných na potkanech nebylo pozorováno ovlivnění samčí nebo samičí fertility (viz bod 5.3). Nicméně, podobně jako všechna cytotoxická léčiva, je topotekan genotoxický a ovlivnění fertility, včetně fertility mužů, nemůže být vyloučeno.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Při řízení motorových vozidel a při obsluze strojů je nutné zachovávat opatrnost, pokud přetrvává únava a astenie.

4.8    Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Ve studiích zabývajících se hledáním optimálního dávkování, do kterých bylo zařazeno 523 pacientek s relabujícím ovariálním karcinomem a 631 nemocných s relabujícím malobuněčným plicním karcinomem, byly limitujícím faktorem monoterapie topotekanem projevy hematologické toxicity. Tato toxicita byla předpokládaná a reverzibilní. Nebyly zjištěny žádné známky kumulativní hematologické nebo jiné toxicity.

Profil nežádoucích účinků topotekanu podávaného v kombinaci s cisplatinou v klinických studiích u pacientek s karcinomem děložního hrdla byl v souladu s profilem nežádoucích účinků zaznamenaným při léčbě topotekanem v monoterapii. Celková hematologická toxicita je nižší u pacientů léčených topotekanem v kombinaci s cisplatinou ve srovnání s topotekanem podávaným v monoterapii, ale vyšší než při podávání samotné cisplatiny.

Při podávání topotekanu v kombinaci s cisplatinou byly hlášeny další nežádoucí účinky, tyto nežádoucí účinky však byly hlášeny při monoterapii cisplatinou a nebyly přisuzovány topotekanu. Úplný seznam nežádoucích účinků zaznamenaných při užívání cisplatiny je uveden v informaci o použití cisplatiny.

Integrované údaje o bezpečnosti topotekanu podávaného v monoterapii jsou uvedeny níže.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky seřazené dle systémově-orgánové klasifikace a absolutní frekvence (všechny hlášené případy) jsou uvedeny níže. Frekvence nežádoucích účinků je definována jako: velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1000 až <1/100), vzácné (>1/10 000 až <1/1000), velmi vzácné (<1/10 000) včetně ojedinělých případů a případů s neznámou četností (z dostupných údaj ů nelze určit).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Infekce a infestace

Velmi časté:    infekce

Časté:    sepse¹

¹Během léčby topotekanem byla hlášena úmrtí na sepsi (viz bod 4.4)

Poruchy krve a lymfatického systému

Velmi časté:    febrilní neutropenie

neutropenie (viz dále Gastrointestinální poruchy) trombocytopenie

anémie

leukopenie

Časté:    pancytopenie

Není známo:    závažné krvácení (spojeno s trombocytopenií)

Poruchy imunitního systému

Časté:    hypersenzitivní reakce včetně vyrážky

Vzácné:    anafylaktická reakce

angioedém

kopřivka

Poruchy metabolizmu a výživy

Velmi časté:    anorexie (může být závažná)

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Vzácné:    intersticiální plicní nemoc (některé případy skončily fatálně)

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté:    nauzea, zvracení a průjem (tyto nežádoucí účinky mohou být závažné)

zácpa

bolest břicha² mukositida

²neutropenická kolitida, včetně fatální neutropenické kolitidy, byla hlášena jako komplikace topotekanem vyvolané neutropenie (viz bod 4.4).

Poruchy jater a žlučových cest

Časté:    hyperbilirubinémie

Poruchy kůže a _podkožní tkáně Velmi časté:    alopecie

Časté:    svědění

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté:    pyrexie

astenie

únava

Časté:    malátnost

Velmi vzácné:    Extravazáty³

³Extravazáty byly hlášeny velmi vzácně. Reakce byly mírné a obvykle nevyžadovaly specifickou léčbu.

Výskyt výše uvedených nežádoucích účinků je obvykle vyšší u pacientů v celkově špatném stavu (viz bod 4.4).

Četnost hematologických a jiných než hematologických nežádoucích účinků uváděných níže vychází z hlášení nežádoucích účinků považovaných za nežádoucí účinky vznikající v souvislosti/možné souvislosti s léčbou topotekanem.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Hematologické

Neutropenie: Během 1. cyklu byla pozorována těžká neutropenie (počet neutrofilů < 0,5 x 10⁹/l) u 55 % pacientů (z toho u 20 % přetrvávala sedm dní nebo déle) a celkově se vyskytovala u 77 % nemocných (ve 39 % cyklů). V souvislosti s výskytem těžké neutropenie se objevila horečka a známky infekce u 16 % léčených během prvního cyklu a celkově u 23 % pacientů (v 6 % cyklů). Střední doba nástupu těžké neutropenie byla devět dní a střední délka trvání byla sedm dní. Těžká neutropenie trvající déle než sedm dní se objevila celkově v 11 % cyklů. Ve skupině všech pacientů léčených v rámci klinických studií (zahrnující jak pacienty, u nichž se objevila těžká neutropenie, tak pacienty, u nichž se těžká neutropenie neobjevila) se u 11 % pacientů (ve 4 % cyklů) vyskytla horečka a u 26 % pacientů (v 9 % cyklů) se vyskytla infekce. U 5 % všech léčených pacientů (v 1 % cyklů) došlo navíc k rozvoji sepse (viz bod 4.4).

Trombocytopenie: Těžká trombocytopenie (počet trombocytů méně než 25 x 10⁹/l) se objevila u 25 % pacientů (v 8 % cyklů), středně těžká trombocytopenie (počet trombocytů 25,0 až 50,0 x 10⁹/l) u 25 % pacientů (v 15 % cyklů). Střední doba nástupu těžké trombocytopenie byla 15. den a střední délka trvání byla pět dní. Transfúze trombocytární masy byla podána ve 4 % cyklů. Významné následky vznikající v souvislosti s trombocytopenií, včetně úmrtí v důsledku nádorového krvácení, byly hlášeny vzácně.

Anémie: Středně těžká až těžká anémie (hemoglobin < 8,0 g/dl) byla pozorována u 37 % léčených pacientů (ve 14 % cyklů). Transfuze erytrocytární masy byla aplikována u 52 % pacientů (v 21 % cyklů).

Jiné než hematologické

Nej častěji zaznamenané nežádoucí účinky jiné než hematologické byly gastrointestinální nežádoucí účinky, jako např. nauzea (52 %), zvracení (32 %), průjem (18 %), zácpa (9 %) a dále mukositida (14 %). Těžké projevy (3. nebo 4. stupně) nauzey se objevovaly u 4 %, zvracení u 3 %, průjmu u 2 % a mukositidy u 1 %.

Mírná bolest břicha byla rovněž hlášena u 4 % pacientů.

Únavu uvádělo asi 25 % a astenii 16 % pacientů léčených topotekanem. Těžká únava a astenie (3. nebo 4. stupně) byly hlášeny u 3 % léčených pacientů.

Úplná nebo významná alopecie byla pozorována u 30 % pacientů a částečná alopecie u 15 % pacientů.

Mezi jiné závažné nežádoucí účinky, které se vyskytovaly u pacientů a které vznikaly v přímé nebo možné souvislosti s léčbou topotekanem, patří anorexie (12 %), malátnost (3 %) a hyperbilirubinémie (1 %).

Hypersenzitivní reakce, jako jsou exantém, kopřivka, angioedém a anafylaktické reakce, byly hlášeny vzácně. V klinických studiích byl exantém zaznamenán u 4 % nemocných a svědění u 1,5 % nemocných.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Případy předávkování byly hlášeny u pacientů léčených topotekanem podávaným intravenózně (až do 10násobku doporučené dávky) a topotekanem ve formě tobolek (až do 5násobku doporučené dávky). Pozorované známky a příznaky předávkování byly konzistentní se známými nežádoucími účinky spojenými s topotekanem (viz bod 4.8). Primárními komplikacemi předávkování jsou myelosuprese a mukositida. Kromě toho bylo při předávkování intravenózně podávaným topotekanem hlášeno zvýšení hodnot jaterních enzymů.

Antidotum použitelné při předávkování topotekanem není známé. Další léčba má probíhat podle klinické potřeby nebo podle doporučení národního toxikologického centra, pokud je dostupné.

5.    FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiná cytostatika: ATC kód: L01X X17.

Protinádorová aktivita topotekanu spočívá v inhibici enzymu topoizomerázy-I, který hraje důležitou roli při procesu replikace tím, že uvolňuje torzní napětí molekuly DNA před pohybující se replikační vidličkou. Topotekan inhibuje topoizomerázu-I stabilizací kovalentního komplexu mezi enzymem a štěpeným vláknem DNA, což je mezistupeň katalytického procesu. Inhibice topoizomerázy-I topotekanem vede v buňce k indukci jednovláknových zlomů DNA asociovaných s proteiny.

Ovariální karcinom s relapsem

Ve srovnávací studii topotekanu a paklitaxelu byla u pacientek s ovariálním karcinomem léčených v první fázi platinovými cytostatiky (n = 112, resp. n = 114) zaznamenána odpověď na léčbu (interval spolehlivosti 95 %) u 20,5 % (13 %, 28 %) pacientek léčených topotekanem oproti 14 % (8 %, 20 %) pacientek léčených paklitaxelem. Střední doba k počátku progrese onemocnění byla 19 týdnů při léčbě topotekanem a 15 týdnů při léčbě paklitaxelem (poměr rizik 0,7 [0,6; 1,0]). Střední doba přežívání byla u topotekanu 62 týdnů, u paklitaxelu 53 týdnů (poměr rizik 0,9 [0,6; 1,3]).

V celém programu zaměřeném na nemocné s ovariálním karcinomem (n = 392, všechny pacientky byly v předchozím období léčeny cisplatinou nebo cisplatinou a paklitaxelem) byla pozitivní terapeutická odpověď 16 %. Střední doba k začátku odpovědi na léčbu činila v klinických studiích 7,6 - 11,6 týdnů. U pacientek, u nichž terapie cisplatinou nebyla účinná nebo u nichž došlo během tří měsíců po léčbě cisplatinou k relapsu (n = 186), byla pozitivní terapeutická odpověď 10 %.

Tyto údaje by se měly hodnotit v souvislosti s celkovým bezpečnostním profilem léčivého přípravku, zvláště ve vztahu k hematologické toxicitě (viz bod 4.8).

Retrospektivně byly analyzovány údaje 523 pacientek s relapsem ovariálního karcinomu. Úplná nebo částečná odpověď na léčbu byla pozorována v 87 případech, z toho u 13 pacientek během pátého a šestého cyklu a u 3 pacientek ještě později. Z pacientek, které byly léčeny více než šesti cykly, 91 % buď dokončilo léčbu podle plánu nebo bylo léčeno až do progrese onemocnění a pouze u 3 % byla léčba ukončena pro nežádoucí účinky.

SCLC s relapsem

Ve fázi III klinické studie (č. 478) byl porovnáván perorální topotekan plus nejvhodnější podpůrná léčba Best Supportive Care (BSC) (n = 71) se samotnou BSC (n = 70) u pacientů s relapsem následujícím po léčbě první linie [střední doba k začátku progrese onemocnění [TTP] od ukončení léčby první linie: 84 dní pro perorální topotekan + BSC, 90 dní pro BSC], u kterých nebyla opakovaná léčba intravenózními cytostatiky považována za vhodnou. Ve skupině užívající perorální topotekan v kombinaci s BSC došlo ke statisticky významnému zlepšení celkového přežití ve srovnání se skupinou užívající samotnou BSC (Log-rank p = 0,0104). Neupravený poměr rizik činil pro skupinu užívající perorální topotekan + BSC v porovnání se skupinou užívající samotnou

BSC 0,64 (95% C.I.: 0,45, 0,90). Střední doba přežití u pacientů léčených topotekanem + BSC byla

25,9 týdnů (95% C.I. 18,3, 31,6) ve srovnání s 13,9 týdny (95% C.I. 11,1; 18,6) u pacientů užívajících samotnou BSC (p = 0,0104).

Hlášení subjektivních symptomů pacienty za použití nezaslepeného hodnocení prokázala konzistentní trend zlepšování symptomů pro perorální topotekan v kombinaci s BSC.

K posouzení účinnosti perorálního topotekanu ve srovnání s intravenózním topotekanem u pacientů, u kterých došlo k relapsu za > 90 dnů po skončení jednoho předchozího chemoterapeutického režimu, byly provedeny jedna studie fáze 2 (studie 065) a jedna studie fáze 3 (studie 396) (viz Tabulka 1). Hlášení symptomů pacienty při nezaslepeném hodnocení v obou těchto studiích prokázala, že perorální i intravenózní léčba topotekanem má podobný paliativní účinek na subjektivní symptomy u pacientů s relapsem SCLC reagujícím na léčbu.

Tabulka 1. Souhrn údajů týkajících se přežití, výskytu odpovědi a doby do začátku progrese onemocnění u pacientů s SCLC léčených perorálním nebo intravenózním topotekanem

	Stuc	ie 065	Studie 396
	Perorální topoteka n	Intravenózní topotekan	Perorální topote kan	Intravenózní topoteka n
	(N = 52)	(N = 54)	(N = 153)	(N = 151)
Střední doba přežití	32,3	25,1	33,0	35,0
(týdny)
(95% CI)	(26,3; 40,9)	(21,1; 33,0)	(29,1; 42,4)	(31,0; 37,1)
Poměr rizik (95% CI)	0,88 (0,59; 1,31)		0,88 (0,7; 1,11)
Výskyt odpovědi (%)	23,1	14,8	18,3	21,9
(95% CI)	(11,6; 34,5)	(5,3; 24,3)	(12,2; 24,4)	(15,3; 28,5)
Rozdíl ve výskytu	8,3 (-6,6; 23,1)		-3,6 (-12,6; 5,5)
odpovědi (95% CI)
Střední doba do začátku	14,9	13,1	11,9	14,6
progrese (týdny)
(95% CI)	(8,3; 21,3)	(11,6; 18,3)	(9,7; 14,1)	(13,3; 18,9)
Poměr rizik (95% CI)	0,90 (0,60; 1,35)		1,21 (0,96; 1,53)

N = celkový počet léčených pacientů CI = interval spolehlivosti

V    další randomizované klinické studii fáze III srovnávající i.v. topotekan s cyklofosfamidem, doxorubicinem a vinkristinem (CAV) u pacientů s relapsem SCLC odpovídajícím na léčbu činila celková odpověď na léčbu 24,3 % u skupiny používající topotekan ve srovnání s 18,3 % u skupiny dostávající CAV. Střední doba do začátku progrese onemocnění byla u obou skupin podobná (13,3 týdne, respektive 12,3 týdne). Střední doba přežití byla 25,0 týdnů u skupiny dostávající topotekan a 24,7 týdnů u skupiny dostávající CAV. Poměr rizika pro přežití po podání i.v. topotekanu vzhledem k podání CAV byl 1,04 (95% CI 0,78 - 1,40).

Výskyt odpovědi na léčbu topotekanem v kombinovaném programu léčby malobuněčného plicního karcinomu [n=480] u pacientů s relapsem onemocnění odpovídajícím na terapii první linie byl 20,2 %. Střední doba přežití byla 30,3 týdnů (95% CI: 27,6, 33,4).

V    populaci pacientů s refrakterním SCLC (neodpovídajícím na léčbu první linie) činil výskyt odpovědi na léčbu topotekanem 4,0 %.

Karcinom děložního hrdla

V    randomizované, srovnávací studii fáze III prováděné skupinou Gynaecological Oncology Group (GOG 0179) byl topotekan + cisplatina (n = 147) porovnáván s cisplatinou v monoterapii (n = 146) v léčbě histologicky potvrzeného perzistentního, rekurentního karcinomu děložního hrdla nebo karcinomu děložního hrdla stadia IVB v případech, kdy kurativní chirurgická léčba a/nebo radioterapie nebyly považovány za vhodné. Topotekan s cisplatinou byly statisticky významně účinnější v ovlivnění celkového přežití oproti monoterapii cisplatinou po úpravě pro průběžné interim analýzy (Log-rank p = 0,033).

Tabulka 2. Výsledky studie GOG-0179

ITT populace
	Cisplatina 50 mg/m2 den 1 každých 21 dní	Cisplatina 50 mg/m2 den 1 + Topotekan 0,75 mg/m2 3 dni každých 21 dní
Přežití (měsíce)	(n = 146)	(n = 147)
Medián (95% CI)	6,5 (5,8; 8,8)	9,4 (7,9; 11,9)
Poměr rizik (95% CI)	0,76 (0,59-0,98)
Log rank p-hodnota	0,033
Pacientky bez předchozího podání chemoradioterapie s cisplatinou
	Cisplatina	Topotekan/Cisplatina
Přežití (měsíce)	(n = 46)	(n = 44)
Medián (95% CI)	8,8 (6,4; 11,5)	15,7 (11,9; 17,7)
Poměr rizik (95% CI)	0,51 (0,31; 0,82)
Pacientky po předchozím podání chemoradioterapie s cisplatinou
	Cisplatina	Topotekan/Cisplatina
Přežití (měsíce)	(n = 72)	(n = 69)
Medián (95% CI)	5,9 (4,7; 8,8)	7,9 (5,5; 10,9)
Poměr rizik (95% CI)	0,85 (0,59; 1,21)

U pacientek (n = 39), u kterých došlo k recidivě onemocnění během 180 dnů po chemoradioterapii s cisplatinou, byl medián přežití v podskupině léčené topotekanem a cisplatinou 4,6 měsíce (95% CI: 2,6; 6,1) oproti 4,5 měsíce (95% CI: 2,9; 9,6) v podskupině léčené pouze cisplatinou s poměrem rizik 1,15 (0,59; 2,23). U pacientek (n = 102), u kterých došlo k recidivě onemocnění po 180 dnech, byl medián přežití v podskupině s topotekanem a cisplatinou 9,9 měsíce (95% CI: 7; 12,6) oproti 6,3 měsíce (95% CI: 4,9; 9,5) v podskupině s cisplatinou s poměrem rizik 0,75 (0,49; 1,16).

Pediatrická populace

Topotekan byl také hodnocen v dětské populaci; k dispozici jsou však pouze omezené údaje týkající se účinnosti a bezpečnosti.

V otevřené studii zahrnující děti (n = 108, věkové rozmezí: od kojeneckého věku do 16 let) s rekurentními nebo progresivními solidními nádory byl topotekan podáván v počáteční dávce

2,0 mg/m² ve formě 30minutové infuze po dobu 5 dnů opakovaně každé 3 týdny až po dobu jednoho roku v závislosti na odpovědi na léčbu. Jednalo se o tyto typy nádorů: Ewingův sarkom/primitivní neuroektodermální nádor, neuroblastom, osteoblastom a rabdomyosarkom. Protinádorový účinek byl prokázán zejména u pacientů s neuroblastomem. Toxicita topotekanu u dětských pacientů s rekurentními a refrakterními solidními nádory byla podobná toxicitě zaznamenané již dříve u dospělých pacientů. V této studii dostávalo 46 pacientů (43 %) G-CSF ve více než 192 (42,1 %) cyklech; 65 pacientům (60 %) byla podávána transfuze erytrocytů ve více než 139 cyklech (30,5 %) a 50 pacientů (46 %) dostávalo transfuzi trombocytů ve více než 159 cyklech (34,9 %). Na základě toxicity limitující dávku ve smyslu útlumu kostní dřeně byla ve farmakokinetické studii u dětských pacientů s refrakterními solidními nádory stanovena maximální tolerovaná dávka (Maximum Tolerated Dose, MTD) ve výši 2,0 mg/m²/den při podávání G-CSF a 1,4 mg/m²/den bez podávání G-CSF (viz bod 5.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po intravenózním podávání topotekanu v denních dávkách 0,5 až 1,5 mg/m² ve formě 30minutové infuze denně po dobu 5 dnů byla jeho plazmatická clearance vysoká (62 l/hodinu; SD = 22), odpovídající přibližně 2/3 jaterního krevního průtoku. Topotekan měl též velký distribuční objem (okolo 132 l; SD = 57) a relativně krátký biologický poločas, zhruba 2 až 3 hodiny. Srovnání farmakokinetických parametrů neukazuje na žádné změny farmakokinetiky během opakované aplikace po dobu 5 dnů. Plocha pod křivkou plazmatických hodnot rostla proporcionálně se zvyšující se dávkou léku. Při opakovaném denním podávání nedochází k žádné nebo pouze k mírné akumulaci topotekanu a neexistuje žádný důkaz o změně farmakokinetiky při opakovaném podávání. V předklinických studiích bylo prokázáno, že vazba na plazmatické bílkoviny je nízká (35 %) a distribuce mezi krvinkami a plazmou je homogenní.

Eliminace topotekanu byla u člověka hodnocena jen částečně. Topotekan je metabolizován z převážné části hydrolýzou laktonového kruhu za vzniku karboxylátu s otevřeným kruhem.

Metabolizmus představuje méně než 10 % eliminace topotekanu. N-desmetylový metabolit, u kterého byla v testu na buňkách prokázána aktivita podobná jako u mateřské látky nebo menší, byl nalezen v moči, plazmě a stolici. Průměrný poměr AUC metabolitu a mateřské látky byl méně než 10 % pro celkový topotekan i lakton topotekanu. Metabolit vznikající po O-glukuronidaci topotekanu a N-desmethyl topotekan byly nalezeny v moči.

Celkové vyloučení léčivu příbuzných látek po pěti dnech léčby topotekanem činilo 71 až 76 % podané

i.v. dávky. Přibližně 51 % bylo vyloučeno ve formě celkového topotekanu a 3 % ve formě N-desmethyl topotekanu močí. Vylučování celkového topotekanu stolicí činilo 18 %, zatímco vylučování N-desmethyl topotekanu stolicí bylo 1,7 %. Celkově N-desmethylový metabolit tvořil v průměru méně než 7 % (rozmezí 4 - 9 %) z celkového množství léčivu příbuzných látek v moči a stolici. Množství topotekan-O-glukuronidu a N-desmethyl topotekan-O-glukuronidu v moči bylo méně než 2,0 %.

Údaje z in vitro studií používajících lidské jaterní mikrozomy ukazují na tvorbu malého množství N-demethylovaného topotekanu. In vitro topotekan neinhiboval lidské P450 enzymy CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A nebo CYP4A ani lidské cytosolové enzymy dihydropyrimidinoxidázu a xanthinoxidázu.

Při kombinované léčbě s cisplatinou (cisplatina podaná 1. den, topotekan podáván 1. až 5. den) došlo ke snížení clearance topotekanu v 5. dnu ve srovnání s 1. dnem (19,1 l/h/m² oproti 21,3 l/h/m²)

[n = 9](viz bod 4.5).

Plazmatická clearance u nemocných s poruchou funkce jater (sérový bilirubin v rozmezí od 1,5 mg/dl do 10 mg/dl) byla snížena asi na 67 % ve srovnání s kontrolní skupinou. Biologický poločas topotekanu byl prodloužen asi o 30 %, nebyl však prokázán rozdíl v jeho distribučním objemu. Plazmatická clearance celkového topotekanu (aktivní i neaktivní formy) se u pacientů s poruchou funkce jater snížila ve srovnání s kontrolní skupinou jen o 10 %.

Plazmatická clearance u nemocných s poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 41 až 60 ml/min) byla snížena asi na 67 % ve srovnání s kontrolním souborem. Distribuční objem byl lehce snížen a biologický poločas zvýšen pouze o 14 %. U nemocných se středně těžkou poruchou funkce ledvin byla plazmatická clearance topotekanu snížena na 34 % hodnoty kontrolní skupiny. Průměrný poločas vzrostl z 1,9 hodin na 4,9 hodin.

V populační studii neměly faktory jako věk, tělesná hmotnost a ascites významný vliv na clearance celkového topotekanu (aktivní i neaktivní formy).

Pediatričtí pacienti

Farmakokinetika topotekanu podávaného ve formě 30minutové infuze po dobu 5 dnů byla posuzována ve dvou studiích. V první studii bylo hodnoceno dávkové rozmezí od 1,4 mg/m² do 2,4 mg/m² u dětí (ve věku od 2 do 12 let, n = 18), dospívajících (ve věku od 12 do 16 let, n = 9) a mladých dospělých pacientů (ve věku 16 až 21 let, n = 9) s refraktemími solidními nádory. Ve druhé studii bylo hodnoceno dávkové rozmezí od 2,0 mg/m² do 5,2 mg/m² u dětí (n = 8), dospívajících (n = 3) a mladých dospělých pacientů (n = 3) s leukémií. V těchto studiích nebyly zaznamenány zjevné rozdíly ve farmakokinetice topotekanu mezi dětmi, dospívajícími a mladými dospělými pacienty se solidními nádory nebo s leukémií. Vzhledem k omezeným údajům však není možno vyvodit z těchto studií konečné závěry.

5.3    Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

S ohledem na mechanizmus účinku působí topotekan genotoxicky in vitro na savčí buňky (buňky myšího lymfomu a lidské lymfocyty) a in vivo na buňky kostní dřeně myší. Topotekan rovněž způsobuje u potkanů a u králíků embryofetální letalitu.

Ve studiích reprodukční toxicity topotekanu provedených na potkanech nebylo zaznamenáno žádné ovlivnění samčí ani samičí fertility; u samic však byla pozorována superovulace a mírně zvýšené preimplantační ztráty.

Kancerogenní účinek topotekanu nebyl studován.

6.    FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných    látek

Mannitol (E421)

Kyselina vinná (E334)

Hydroxid sodný

Kyselina chlorovodíková (E507)

6.2    Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodu 6.6.

6.3    Doba použitelnosti

Injekční lahvičky 4 roky

Rekonstituovaný a naředěný roztok

Chemická a fyzikální stabilita koncentrátu byla prokázána na dobu 24 hodin při teplotě 25 ± 2°C za normálních světelných podmínek a na dobu 24 hodin při 2°C až 8°C, pokud byl chráněn před světlem.

Chemická a fyzikální stabilita roztoku vzniklého po naředění koncentrátu v injekčním roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) nebo infuzním roztoku glukózy 50 mg/ml (5%) byla prokázána na dobu 4 hodin při teplotě 25 ± 2°C, za normálních světelných podmínek. Testované koncentráty byly uchovávány 12 hodin, respektive 24 hodin po rekonstituci při teplotě 25 ± 2°C, a pak naředěny.

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při teplotě 2 - 8°C, pokud rekonstituce/ředění neproběhly za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání rekonstituovaného a naředěného léčivého přípravku, viz bod 6.3.

6.5    Druh obalu a velikost balení

Bezbarvá injekční 5ml lahvička ze skla třídy I s šedou bromobutylovou zátkou a hliníkovým uzávěrem s plastickým odtrhovacím víčkem obsahující 1 mg topotekanu. Injekční lahvičky mohou nebo nemusí být uloženy v ochranném přebalu.

Přípravek Potactasol je dostupný v krabičkách obsahujících 1 injekční lahvičku.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Potactasol 1 mg injekční lahvičky se musí rekonstituovat přidáním 1,1 ml vody na injekci. Čirý koncentrát je světle žlutý a obsahuje 1 mg topotekanu v 1 ml roztoku s ohledem na 10 % přeplnění balení přípravku Potactasol 1 mg. Pro dosažení konečné koncentrace 25 až 50 pg/ml je nutné další naředění na požadovaný objem buď injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) nebo infuzním roztokem glukózy 50 mg/ml (5 %).

Při zacházení s protinádorovými léky a odstraňování jejich zbytků musí být dodrženy následující zásady:

1.    Rekonstituci a ředění léčivého přípravku musí provádět pouze školený personál.

2.    Příprava léku má probíhat ve vyhrazeném prostoru za aseptických podmínek.

3.    Při práci je nutné používat adekvátní jednorázové ochranné rukavice, brýle, oděv a masku.

4. Je nutné provést bezpečnostní opatření k zabránění náhodného kontaktu léčivého přípravku

s očima. V případě kontaktu přípravku s očima vypláchněte postižené oko velkým množstvím vody. Poté vyhledejte lékařskou pomoc.

5.    V případě kontaktu s pokožkou omyjte postiženou plochu velkým množstvím vody. Po odložení rukavic si vždy umyjte ruce.

6.    Těhotné ženy nesmí s cytotoxickými léčivými přípravky pracovat.

7.    Je nutné věnovat náležitou péči a dodržovat bezpečnostní opatření při likvidaci materiálu (stříkačky, jehly apod.) použitého pro rekonstituci a/nebo ředění cytotoxických léčivých přípravků. Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Všechny pomůcky použité při přípravě a podání léku nebo čištění, včetně rukavic, je nutné odhodit do sběrných nádob učených pro vysoce rizikový odpadový materiál a spálit za vysoké teploty. Tekutý odpad lze spláchnout velkým množstvím vody.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavíkurvegur 76-78 220 Hafnarfjoróur Island

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/10/660/001

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 6. ledna 2011 Datum posledního prodloužení registrace:

10.    DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Potactasol 4 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje topotecanum 4 mg (jako topotecani hydrochloridum). Po rekonstituci 1 ml koncentrátu obsahuje topotecanum 1mg.

Pomocné látky se známým účinkem

Jedna injekční lahvička obsahuje 2,07 mg (0,09 mmol) sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok. Žlutý lyofilizát.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Topotekan v monoterapii je indikován k léčbě

•    nemocných s metastazujícím karcinomem ovarií v případě selhání léků první linie nebo následné terapie

•    nemocných s relapsem malobuněčného plicního karcinomu (SCLC), u kterých není opakovaná léčba terapií první linie považována za vhodnou (viz bod 5.1).

Topotekan v kombinaci s cisplatinou je indikován u pacientek s karcinomem děložního hrdla rekurentním po radioterapii a u pacientek s onemocněním ve stádiu IVB. U pacientek, které již byly léčeny cisplatinou, se vyžaduje dostatečně dlouhý interval bez léčby k tomu, aby bylo možno považovat podání této kombinace za odůvodněné (viz bod 5.1).

4.2    Dávkování a způsob podání

Topotekan lze používat pouze na pracovištích specializovaných na podávání cytotoxické chemoterapie a smí být podáván pouze pod dohledem lékaře se zkušenostmi v používání chemoterapie (viz bod 6.6).

Dávkování

Při současném podávání s cisplatinou je třeba prostudovat úplnou informaci o použití cisplatiny.

Před podáním prvního cyklu topotekanu musí mít pacienti výchozí počet neutrofilů > 1,5 x 10⁹/l, počet trombocytů > 100 x 10⁹/l a hodnoty hemoglobinu > 9 g/dl (po transfuzi, pokud je nutná).

Ovariální karcinom a malobuněčný _plicní karcinom

Počáteční dávka

Doporučená dávka topotekanu je 1,5 mg/m² tělesného povrchu/den. Podává se denně formou 30 minut trvající nitrožilní infuze, a to pět po sobě následujících dní, s intervalem tří týdnů mezi začátky jednotlivých cyklů. V léčbě je možné pokračovat, pokud je dobře snášena, až do progrese onemocnění (viz body 4.8 a 5.1).

Následující dávkování

Topotekan nesmí být znovu aplikován, pokud není počet neutrofilů > 1 x 10⁹/l, počet trombocytů > 100 x 10⁹/l a hodnoty hemoglobinu > 9 g/dl (po transfuzi, pokud je nutná).

V běžné onkologické praxi se ke zvládnutí neutropenie podává buď topotekan současně s další léčbou (např. G-CSF) a nebo se k udržení počtu neutrofilů snižuje dávka.

Pokud se u pacientů s výskytem těžké neutropenie (počet neutrofilů < 0,5 x 10⁹/l) trvající 7 nebo více dní nebo u těch, kde je těžká neutropenie spojena s horečkou nebo infekcí, případně u pacientů, u nichž byla terapie pro neutropenii oddálena, snižuje dávka, měla by být snížena o 0,25 mg/m²/den na 1,25 mg/m²/den (nebo následně až na 1,0 mg/m²/den, pokud je to nezbytné).

Obdobně je třeba snížit dávky topotekanu, pokud počet trombocytů klesne pod hodnotu 25 x 10⁹/l.

V    klinických studiích byla aplikace topotekanu přerušena, pokud redukce dávky na 1,0 mg/m² nedostačovala a vzhledem k nežádoucím účinkům bylo nezbytné její další snížení.

Karcinom děložního hrdla

Počáteční dávka

Doporučená dávka topotekanu je 0,75 mg/m²/den podávaná 1., 2. a 3. den léčby formou intravenózní infuze trvající 30 minut. Cisplatina se podává formou intravenózní infuze 1. den léčby v dávce 50 mg/m²/den následně po podání dávky topotekanu. Toto léčebné schéma se opakuje každých 21 dní, a to v 6 cyklech nebo do progrese onemocnění.

Následující dávkování

Topotekan nesmí být znovu aplikován, pokud není počet neutrofilů > 1,5 x 10⁹/l, počet trombocytů není > 100 x 10⁹/l a pokud nejsou hodnoty hemoglobinu > 9 g/dl (po transfuzi, pokud je nutná).

V    běžné onkologické praxi se ke zvládnutí neutropenie buď podává topotekan současně s dalšími léčivými přípravky (např. G-CSF), nebo se k udržení počtu neutrofilů snižuje dávka.

Pokud se u pacientek s výskytem těžké neutropenie (počet neutrofilů < 0,5 x 10⁹/l) trvající sedm nebo více dní nebo u těch, kde je těžká neutropenie spojena s horečkou nebo infekcí, případně u pacientek, u nichž byla terapie pro neutropenii oddálena, snižuje dávka, měla by být snížena o 20 % na 0,60 mg/m²/den v následujících cyklech (nebo následně až na 0,45 mg/m²/den, pokud je to nezbytné).

Podobně má být dávka snížena, pokud dojde k poklesu počtu trombocytů pod 25 x 10⁹/l.

Dávkování při renální insuficienci

Monoterapie (ovariální a malobuněčný plicní karcinom)

U pacientů s clearance kreatininu < 20 ml/min nejsou k dispozici dostatečná data pro stanovení doporučené dávky. Omezená data naznačují, že by se u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin má dávka snížit. Doporučené dávkování topotekanu v monoterapii u pacientů s ovariálním nebo malobuněčným plicním karcinomem a s clearance kreatininu mezi 20 až 39 ml/min je 0,75 mg/m²/den po dobu pěti po sobě následujících dnů.

Kombinovaná léčba (karcinom děložního hrdla)

V    klinických studiích s topotekanem podávaným v kombinaci s cisplatinou k léčbě karcinomu děložního hrdla byla léčba zahájena pouze u pacientek s hodnotou sérového kreatininu menší nebo rovnou 1,5 mg/dl. Pokud při kombinované léčbě topotekanem/cisplatinou přesáhnou hodnoty sérového kreatininu 1,5 mg/dl, je třeba se řídit doporučeními pro snížení dávky/pokračování v léčbě cisplatinou uvedenými v úplné informaci o použití cisplatiny.

K dispozici jsou pouze nedostatečné údaje týkající se pokračování monoterapie topotekanem u pacientek s karcinomem děložního hrdla, pokud je podávání cisplatiny přerušeno.

Pediatrická polulace

Vzhledem k omezeným zkušenostem s podáváním přípravku dětem nemůže být dáno žádné doporučení pro léčbu přípravkem Potactasol u dětských pacientů (viz body 5.1 a 5.2).

Způsob podání

Přípravek Potactasol je po rekonstituci a naředění určen k intravenózní infuzi. Před použitím musí být rekonstituován a naředěn (viz bod 6.6).

Upozornění před zacházením s léčivým přípravkem a jeho podáním

Rekonstituci a ředění léčivého přípravku smí provádět pouze školený personál. Příprava musí být prováděna v k tomu určeném prostoru za aseptických podmínek. Je nutné používat vhodné ochranné rukavice na jedno použití, ochranné brýle, plášť a masku. Je třeba přijmout opatření, aby se léčivý přípravek nedostal do očí. V případě náhodného kontaktu s okem vypláchněte oko velkým množstvím vody. Poté vyhledejte lékařské ošetření. V případě kontaktu s kůží je nutné důkladné opláchnutí postiženého místa velkým množstvím vody. Po odstranění rukavic si vždy umyjte ruce. Viz bod 6.6.

Těhotné ženy nesmí zacházet s cytotoxickými látkami.

4.3    Kontraindikace

Topotekan je kontraindikován u nemocných,

-    kteří mají v anamnéze výskyt těžkých hypersenzitivních reakcí na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1

-    které kojí (viz bod 4.6 )

-    kteří mají již před zahájením prvního cyklu těžký útlum kostní dřeně vyjádřený výchozím počtem neutrofilů < 1,5 x 10⁹/l a/nebo počtem trombocytů < 100 x 10⁹/l.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hematologická toxicita je závislá na dávce. Během léčby je nutné pravidelně kontrolovat kompletní krevní obraz včetně počtu trombocytů (viz bod 4.2).

Podobně jako ostatní cytostatika může topotekan způsobit těžkou myelosupresi. U pacientů léčených topotekanem byla hlášena myelosuprese vedoucí k sepsi a úmrtí v důsledku sepse (viz bod 4.8).

Topotekanem vyvolaná neutropenie může způsobit neutropenickou kolitidu. V klinických studiích s topotekanem byly hlášeny případy neutropenické kolitidy s fatálními následky. U pacientů s horečkou, neutropenií a odpovídajícími příznaky abdominální bolesti je třeba uvažovat o možnosti rozvoje neutropenické kolitidy.

Při léčbě topotekanem byly hlášeny případy intersticiální plicní nemoci (IPN), z nichž některé byly fatální (viz bod 4.8). Rizikové faktory zahrnují IPN v anamnéze, plicní fibrózu, plicní karcinom, ozařování hrudníku a užívání pneumotoxických léků a/nebo užívání faktorů stimulujících kolonie. Pacienti musí být sledováni s ohledem na možný výskyt plicních příznaků svědčících pro IPN (např. kašel, horečka, dušnost a/nebo hypoxie) a v případě potvrzení diagnózy IPN musí být léčba topotekanem ukončena.

Léčba topotekanem v monoterapii a topotekanem v kombinaci s cisplatinou je často spojena s klinicky relevantní trombocytopenií. To je třeba vzít v úvahu při předepisování topotekanu např. v případech, kdy se zvažuje léčba u pacientů se zvýšeným rizikem nádorového krvácení.

U pacientů v celkově špatném stavu (PS >1) lze očekávat nižší terapeutickou odpověď a vyšší výskyt komplikací, jako jsou například horečka, infekce a sepse (viz bod 4.8). Pečlivé posouzení celkového stavu v době podávání léčby je důležité pro ujištění, že nedošlo ke zhoršení celkového stavu pacienta na úroveň 3.

Dosud jsou jen omezené zkušenosti s podáváním topotekanu nemocným s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 20 ml/min) nebo s těžkou poruchou funkce jater způsobených cirhózou (sérový bilirubin > 10 mg/dl ). U těchto skupin nemocných nelze proto podání topotekanu doporučit.

Malé skupině nemocných s poruchou jaterních funkcí (sérový bilirubin v rozmezí 1,5 mg/dl až 10 mg/dl) byla podávána intravenózní dávka opotekanu 1,5 mg/m² po dobu pěti dnů každé tři týdny. U těchto pacientů bylo zjištěno snížení clearance topotekanu. Nicméně pro stanovení doporučeného dávkování pro tuto skupinu nemocných dosud není dostačující množství údajů.

Tento přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné injekční lahvičce, tj. v podstatě je „bez sodíku“.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly prováděny žádné in vivo studie u člověka týkající se farmakokinetických interakcí.

Topotekan neinhibuje lidské enzymy P450 (viz bod 5.2). V populační studii nebylo při intravenózní formě aplikace prokázáno, že by souběžné podávání granisetronu, ondansetronu, morfinu nebo kortikosteroidů mělo signifikantní vliv na farmakokinetiku celkového topotekanu (aktivní i neaktivní formy).

Při kombinované léčbě topotekanem a dalšími protinádorovými chemoterapeutiky může být pro zlepšení snášenlivosti nezbytné snížení dávek jednotlivých léčiv. Při kombinaci topotekanu s cytostatiky obsahujícími platinu dochází k rozdílným interakcím v závislosti na tom, zda je platinové cytostatikum podáno první nebo pátý den podávání topotekanu. Pokud jsou cisplatina nebo karboplatina aplikovány první den podávání topotekanu, musí být pro zlepšení snášenlivosti podány nižší dávky těchto léčiv než v případě jejich aplikace pátý den podávání topotekanu.

Při podávání topotekanu (0,75 mg/m²/den po dobu pěti po sobě následujících dnů) a cisplatiny (60 mg/m²/den první den) 13 pacientkám s ovariálním karcinomem bylo 5. den léčby zaznamenáno mírné zvýšení AUC (12 %, n=9) a C_max (23 %, n=11). Není pravděpodobné, že by toto zvýšení bylo klinicky významné.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Antikoncepce u mužů a žen

Podobně jako při léčbě ostatními cytostatiky musí být i při léčbě topotekanem kteréhokoli z partnerů používána účinná antikoncepční metoda.

Léčba u fertilních žen

V předklinických studiích bylo prokázáno, že topotekan má letální účinky na embryo/plod a způsobuje malformace (viz bod 5.3). Podobně jako ostatní cytostatika může topotekan způsobit poškození plodu, a proto mají být ženy v reprodukčním věku poučeny o tom, že nemají v období terapie topotekanem otěhotnět.

Těhotenství

Jestliže se topotekan používá v průběhu těhotenství nebo pokud dojde k otěhotnění v průběhu léčby topotekanem, musí být pacientka upozorněna na možná rizika pro plod.

Kojení

Během kojení je podávání topotekanu kontraindikováno (viz bod 4.3). I když není prokázáno, zda topotekan prochází do mateřského mléka, musí se kojení na začátku terapie přerušit.

Fertilita

Ve studiích reprodukční toxicity prováděných na potkanech nebylo pozorováno ovlivnění samčí nebo samičí fertility (viz bod 5.3). Nicméně, podobně jako všechna cytotoxická léčiva je topotekan genotoxický a ovlivnění fertility, včetně fertility mužů, nemůže být vyloučeno.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Při řízení motorových vozidel a při obsluze strojů je nutné zachovávat opatrnost, pokud přetrvává únava a astenie.

4.8    Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Ve studiích zabývajících se hledáním optimálního dávkování, do kterých bylo zařazeno 523 pacientek s relabujícím ovariálním karcinomem a 631 nemocných s relabujícím malobuněčným plicním karcinomem, byly limitujícím faktorem monoterapie topotekanem projevy hematologické toxicity. Tato toxicita byla předpokládaná a reverzibilní. Nebyly zjištěny žádné známky kumulativní hematologické nebo jiné toxicity.

Profil nežádoucích účinků topotekanu podávaného v kombinaci s cisplatinou v klinických studiích u pacientek s karcinomem děložního hrdla byl v souladu s profilem nežádoucích účinků zaznamenaným při léčbě topotekanem v monoterapii. Celková hematologická toxicita je nižší u pacientů léčených topotekanem v kombinaci s cisplatinou ve srovnání s topotekanem podávaným v monoterapii, ale vyšší než při podávání samotné cisplatiny.

Při podávání topotekanu v kombinaci s cisplatinou byly hlášeny další nežádoucí účinky, tyto nežádoucí účinky však byly hlášeny při monoterapii cisplatinou a nebyly přisuzovány topotekanu. Úplný seznam nežádoucích účinků zaznamenaných při užívání cisplatiny je uveden v informaci o použití cisplatiny.

Integrované údaje o bezpečnosti topotekanu podávaného v monoterapii jsou uvedeny níže.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky seřazené dle systémově-orgánové klasifikace a absolutní frekvence (všechny hlášené případy) jsou uvedeny níže. Frekvence nežádoucích účinků je definována jako: velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1000 až <1/100), vzácné (>1/10 000 až <1/1000), velmi vzácné (<1/10 000) včetně ojedinělých případů a případů s neznámou četností (z dostupných údaj ů nelze určit).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Infekce a infestace

Velmi časté:    infekce

Časté:    sepse¹

¹Během léčby topotekanem byla hlášena úmrtí na sepsi (viz bod 4.4)

Poruchy krve a lymfatického systému Velmi časté:    febrilní neutropenie

neutropenie (viz dále Gastrointestinální poruchy)

trombocytopenie

anémie

leukopenie

pancytopenie

Není známo:    závažné krvácení (spojeno s trombocytopenií)

Poruchy imunitního systému

Časté:    hypersenzitivní reakce včetně vyrážky

Vzácné:    anafylaktická reakce

angioedém

kopřivka

Poruchy metabolizmu a výživy

Velmi časté:    anorexie (může být závažná)

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Vzácné:    intersticiální plicní nemoc (některé případy skončily fatálně)

Gastrointestinální _ poruchy

Velmi časté:    nauzea, zvracení a průjem (tyto nežádoucí účinky mohou být závažné)

zácpa

bolest břicha² mukositida

²neutropenická kolitida, včetně fatální neutropenické kolitidy, byla hlášena jako komplikace topotekanem vyvolané neutropenie (viz bod 4.4).

Poruchy _jater a žlučových cest

Časté:    hyperbilirubinémie

Poruchy kůže a _podkožní tkáně Velmi časté:    alopecie

Časté:    svědění

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté:    pyrexie

astenie

únava

Časté:    malátnost

Velmi vzácné:    Extravazáty³

³Extravazáty byly hlášeny velmi vzácně. Reakce byly mírné a obvykle nevyžadovaly specifickou léčbu.

Výskyt výše uvedených nežádoucích účinků je obvykle vyšší u pacientů v celkově špatném stavu (viz bod 4.4).

Četnost hematologických a jiných než hematologických nežádoucích účinků uváděných níže vychází z hlášení nežádoucích účinků považovaných za nežádoucí účinky vznikající v souvislosti/možné souvislosti s léčbou topotekanem.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Hematologické

Neutropenie: Během 1. cyklu byla pozorována těžká neutropenie (počet neutrofilů < 0,5 x 10⁹/l) u 55 % pacientů (z toho u 20 % přetrvávala sedm dní nebo déle) a celkově se vyskytovaly u 77 % nemocných (ve 39 % cyklů). V souvislosti s výskytem těžké neutropenie se objevila horečka a známky infekce u 16 % léčených během prvního cyklu a celkově u 23 % pacientů (v 6 % cyklů). Střední doba nástupu těžké neutropenie byla devět dní a střední délka trvání byla sedm dní. Těžká neutropenie trvající déle než sedm dní se objevila celkově v 11 % cyklů. Ve skupině všech pacientů léčených v rámci klinických studií (zahrnující jak pacienty, u nichž se objevila těžká neutropenie, tak pacienty, u nichž se těžká neutropenie neobjevila) se u 11 % pacientů (ve 4 % cyklů) vyskytla horečka a u 26 % pacientů (v 9 % cyklů) se vyskytla infekce. U 5 % všech léčených pacientů (v 1 % cyklů) došlo navíc k rozvoji sepse (viz bod 4.4).

Trombocytopenie: Těžká trombocytopenie (počet trombocytů méně než 25 x 10⁹/l) se objevila u 25 % pacientů (v 8 % cyklů), středně těžká trombocytopenie (počet trombocytů 25,0 až 50,0 x 10⁹/l) u 25 % pacientů (v 15 % cyklů). Střední doba nástupu těžké trombocytopenie byla 15. den a střední délka trvání byla pět dní. Transfuze trombocytární masy byla podána ve 4 % cyklů. Významné následky vznikající v souvislosti s trombocytopenií, včetně úmrtí v důsledku nádorového krvácení, byly hlášeny vzácně.

Anémie: Středně těžká až těžká anémie (hemoglobin < 8,0 g/dl) byla pozorována u 37 % léčených pacientů (ve 14 % cyklů). Transfuze erytrocytární masy byla aplikována u 52 % pacientů (v 21 % cyklů).

Jiné než hematolosické

Nejčastěji zaznamenané nežádoucí účinky jiné než hematologické byly gastrointestinální nežádoucí účinky, jako např. nauzea (52 %), zvracení (32 %), průjem (18 %), zácpa (9 %) a dále mukositida (14 %). Těžké projevy (3. nebo 4. stupně) nauzey se objevovaly u 4 %, zvracení u 3 %, průjmu u 2 % a mukositidy u 1 %.

Mírná bolest břicha byla rovněž hlášena u 4 % pacientů.

Únavu uvádělo asi 25 % a astenii 16 % pacientů léčených topotekanem. Těžká únava a astenie (3. nebo 4. stupně) byly hlášeny u 3 % léčených pacientů.

Úplná nebo významná alopecie byla pozorována u 30 % pacientů a částečná alopecie u 15 % pacientů.

Mezi jiné závažné nežádoucí účinky, které se vyskytovaly u pacientů a které vznikaly v přímé nebo možné souvislosti s léčbou topotekanem, patří anorexie (12 %), malátnost (3 %) a hyperbilirubinémie (1 %).

Hypersenzitivní reakce, jako jsou exantém, kopřivka, angioedém a anafylaktické reakce, byly hlášeny vzácně. V klinických studiích byl exantém zaznamenán u 4 % nemocných a svědění u 1,5 % nemocných.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9    Předávkování

Případy předávkování byly hlášeny u pacientů léčených topotekanem podávaným intravenózně (až do 10násobku doporučené dávky) a topotekanem ve formě tobolek (až do 5násobku doporučené dávky). Pozorované známky a příznaky předávkování byly konzistentní se známými nežádoucími účinky spojenými s topotekanem (viz bod 4.8). Primárními komplikacemi předávkování jsou myelosuprese a mukositida. Kromě toho bylo při předávkování intravenózně podávaným topotekanem hlášeno zvýšení hodnot jaterních enzymů.

Antidotum použitelné při předávkování topotekanem není známé. Další léčba má probíhat podle klinické potřeby nebo podle doporučení národního toxikologického centra, pokud je dostupné.

5.    FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiná cytostatika: ATC kód: L01X X17.

Protinádorová aktivita topotekanu spočívá v inhibici enzymu topoizomerázy-I, který hraje důležitou roli při procesu replikace tím, že uvolňuje torzní napětí molekuly DNA před pohybující se replikační vidličkou. Topotekan inhibuje topoizomerázu-I stabilizací kovalentního komplexu mezi enzymem a štěpeným vláknem DNA, což je mezistupeň katalytického procesu. Inhibice topoizomerázy-I topotekanem vede v buňce k indukci jednovláknových zlomů DNA asociovaných s proteiny.

Ovariální karcinom s relapsem

Ve srovnávací studii topotekanu a paklitaxelu byla u pacientek s ovariálním karcinomem léčených v první fázi platinovými cytostatiky (n = 112, resp. n = 114) zaznamenána odpověď na léčbu (interval spolehlivosti 95 %) u 20,5 % (13 %, 28 %) pacientek léčených topotekanem oproti 14 % (8 %, 20 %) pacientek léčených paklitaxelem. Střední doba k počátku progrese onemocnění byla 19 týdnů při léčbě topotekanem a 15 týdnů při léčbě paklitaxelem (poměr rizik 0,7 [0,6; 1,0]). Střední doba přežívání byla u topotekanu 62 týdnů, u paklitaxelu 53 týdnů (poměr rizik 0,9 [0,6; 1,3]).

V celém programu zaměřeném na nemocné s ovariálním karcinomem (n = 392, všechny pacientky byly v předchozím období léčeny cisplatinou nebo cisplatinou a paklitaxelem) byla pozitivní terapeutická odpověď 16 %. Střední doba k začátku odpovědi na léčbu činila v klinických studiích

7,6 - 11,6 týdnů. U pacientek, u nichž terapie cisplatinou nebyla účinná nebo u nichž došlo během tří měsíců po léčbě cisplatinou k relapsu (n = 186), byla pozitivní terapeutická odpověď 10 %.

Tyto údaje by se měly hodnotit v souvislosti s celkovým bezpečnostním profilem léčivého přípravku, zvláště ve vztahu k hematologické toxicitě (viz bod 4.8).

Retrospektivně byly analyzovány údaje 523 pacientek s relapsem ovariálního karcinomu. Úplná nebo částečná odpověď na léčbu byla pozorována v 87 případech, z toho u 13 pacientek během pátého a šestého cyklu a u 3 pacientek ještě později. Z pacientek, které byly léčeny více než šesti cykly, 91 % buď dokončilo léčbu podle plánu nebo bylo léčeno až do progrese onemocnění a pouze u 3 % byla léčba ukončena pro nežádoucí účinky.

SCLC s relapsem

Ve fázi III klinické studie (č. 478) byl porovnáván perorální topotekan plus nejvhodnější podpůrná léčba Best Supportive Care (BSC) (n = 71) se samotnou BSC (n = 70) u pacientů s relapsem následujícím po léčbě první linie [střední doba k začátku progrese onemocnění [TTP] od ukončení léčby první linie: 84 dní pro perorální topotekan + BSC, 90 dní pro BSC], u kterých nebyla opakovaná léčba intravenózními cytostatiky považována za vhodnou. Ve skupině užívající perorální topotekan v kombinaci s BSC došlo ke statisticky významnému zlepšení celkového přežití ve srovnání se skupinou užívající samotnou BSC (Log-rank p = 0,0104). Neupravený poměr rizik činil pro skupinu užívající perorální topotekan + BSC v porovnání se skupinou užívající samotnou BSC 0,64 (95% C.I.: 0,45, 0,90). Střední doba přežití u pacientů léčených topotekanem + BSC byla

25,9 týdnů (95% C.I. 18,3, 31,6) ve srovnání s 13,9 týdny (95 % C.I. 11,1; 18,6) u pacientů užívajících samotnou BSC (p = 0,0104).

Hlášení subjektivních symptomů pacienty za použití nezaslepeného hodnocení prokázala konzistentní trend zlepšování symptomů pro perorální topotekan v kombinaci s BSC.

K posouzení účinnosti perorálního topotekanu ve srovnání s intravenózním topotekanem u pacientů, u kterých došlo k relapsu za > 90 dnů po skončení jednoho předchozího chemoterapeutického režimu, byly provedeny jedna studie fáze 2 (studie 065) a jedna studie fáze 3 (studie 396) (viz Tabulka 1). Hlášení symptomů pacienty při nezaslepeném hodnocení v obou těchto studiích prokázala, že perorální i intravenózní léčba topotekanem má podobný paliativní účinek na subjektivní symptomy u pacientů s relapsem SCLC reagujícím na léčbu.

Tabulka 1. Souhrn údajů týkajících se přežití, výskytu odpovědi a doby do začátku progrese onemocnění u pacientů s SCLC léčených perorálním nebo intravenózním topotekanem

	Studie 065		Studie 396
	Perorálnítopotekan	Intravenózní topotekan	Perorální topote kan	Intravenózní topoteka n
	(N = 52)	(N = 54)	(N = 153)	(N = 151)
Střední doba přežití	32,3	25,1	33,0	35,0
(týdny) (95% CI)	(26,3; 40,9)	(21,1; 33,0)	(29,1; 42,4)	(31,0; 37,1)
Poměr rizik (95% CI)	0,88 (0,59; 1,31)		0,88 (0,7; 1,11)
Výskyt odpovědi (%) (95% CI)	23,1 (11,6; 34,5)	14,8 (5,3; 24,3)	18,3 (12,2; 24,4)	21,9 (15,3; 28,5)
Rozdíl ve výskytu odpovědi (95% CI)	8,3 (-6,6; 23,1)		-3,6 (-12,6; 5,5)
Střední doba do	14,9	13,1	11,9	14,6
začátku progrese (týdny) (95% CI)	(8,3; 21,3)	(11,6; 18,3)	(9,7; 14,1)	(13,3; 18,9)
Poměr rizik (95% CI)	0,90 (0,60; 1,35)		1,21 (0,96; 1,53)

N = celkový počet léčených pacientů CI = interval spolehlivosti

V    další randomizované klinické studii fáze III srovnávající i.v. topotekan s cyklofosfamidem, doxorubicinem a vinkristinem (CAV) u pacientů s relapsem SCLC odpovídajícím na léčbu činila celková odpověď na léčbu 24,3 % u skupiny používající topotekan ve srovnání s 18,3 % u skupiny dostávající CAV. Střední doba do začátku progrese onemocnění byla u obou skupin podobná (13,3 týdne, respektive 12,3 týdne). Střední doba přežití byla 25,0 týdnů u skupiny dostávající topotekan a 24,7 týdnů u skupiny dostávající CAV. Poměr rizika pro přežití po podání i.v. topotekanu vzhledem k podání CAV byl 1,04 (95% CI 0,78 - 1,40).

Výskyt odpovědi na léčbu topotekanem v kombinovaném programu léčby malobuněčného plicního karcinomu [n=480] u pacientů s relapsem onemocnění odpovídajícím na terapii první linie byl 20,2 %. Střední doba přežití byla 30,3 týdnů (95% CI: 27,6, 33,4).

V    populaci pacientů s refrakterním SCLC (neodpovídajícím na léčbu první linie) činil výskyt odpovědi na léčbu topotekanem 4,0 %.

Karcinom děložního hrdla

V    randomizované, srovnávací studii fáze III prováděné skupinou Gynaecological Oncology Group (GOG 0179) byl topotekan + cisplatina (n = 147) porovnáván s cisplatinou v monoterapii (n = 146) v léčbě histologicky potvrzeného perzistentního, rekurentního karcinomu děložního hrdla nebo karcinomu děložního hrdla stadia IVB v případech, kdy kurativní chirurgická léčba a/nebo radioterapie nebyly považovány za vhodné. Topotekan s cisplatinou byly statisticky významně účinnější v ovlivnění celkového přežití oproti monoterapii cisplatinou po úpravě pro průběžné interim analýzy (Log-rank p = 0,033).

Tabulka 2. Výsledky studie GOG-0179

ITT populace
	Cisplatina 50 mg/m2 den 1 každých 21 dní	Cisplatina 50 mg/m2 den 1 + Topotekan 0,75 mg/m2 3 dni každých 21 dní
Přežití (měsíce)	(n = 146)	(n = 147)
Medián (95% CI)	6,5 (5,8; 8,8)	9,4 (7,9; 11,9)
Poměr rizik (95% CI)	0,76 (0,59-0,98)
Log rank p-hodnota	0,033
Pacientky bez předchozího podání chemoradioterapie s cisplatinou
	Cisplatina	Topotekan/Cisplatina
Přežití (měsíce)	(n = 46)	(n = 44)
Medián (95% CI)	8,8 (6,4; 11,5)	15,7 (11,9; 17,7)
Poměr rizik (95% CI)	0,51 (0,31; 0,82)
Pacientky po předchozím podání chemoradioterapie s cisplatinou
	Cisplatina	Topotekan/Cisplatina
Přežití (měsíce)	(n = 72)	(n = 69)
Medián (95% CI)	5,9 (4,7; 8,8)	7,9 (5,5; 10,9)
Poměr rizik (95% CI)	0,85 (0,59; 1,21)

U pacientek (n = 39), u kterých došlo k recidivě onemocnění během 180 dnů po chemoradioterapii s cisplatinou, byl medián přežití v podskupině léčené topotekanem a cisplatinou 4,6 měsíce (95% CI: 2,6; 6,1) oproti 4,5 měsíce (95% CI: 2,9; 9,6) v podskupině léčené pouze cisplatinou s poměrem rizik 1,15 (0,59; 2,23). U pacientek (n = 102), u kterých došlo k recidivě onemocnění po 180 dnech, byl medián přežití v podskupině s topotekanem a cisplatinou 9,9 měsíce (95% CI: 7; 12,6) oproti 6,3 měsíce (95% CI: 4,9; 9,5) v podskupině s cisplatinou s poměrem rizik 0,75 (0,49; 1,16).

Pediatrická populace

Topotekan byl také hodnocen v dětské populaci; k dispozici jsou však pouze omezené údaje týkající se účinnosti a bezpečnosti.

V otevřené studii zahrnující děti (n = 108, věkové rozmezí: od kojeneckého věku do 16 let) s rekurentními nebo progresivními solidními nádory byl topotekan podáván v počáteční dávce

2,0 mg/m² ve formě 30minutové infúze po dobu 5 dnů opakovaně každé 3 týdny až po dobu jednoho roku v závislosti na odpovědi na léčbu. Jednalo se o tyto typy nádorů: Ewingův sarkom/primitivní neuroektodermální nádor, neuroblastom, osteoblastom a rabdomyosarkom. Protinádorový účinek byl prokázán zejména u pacientů s neuroblastomem. Toxicita topotekanu u dětských pacientů s rekurentními a refrakterními solidními nádory byla podobná toxicitě zaznamenané již dříve u dospělých pacientů. V této studii dostávalo 46 pacientů (43 %) G-CSF ve více než 192 (42,1 %) cyklech; 65 pacientům (60 %) byla podávána transfúze erytrocytů ve více než 139 cyklech (30,5 %) a 50 pacientů (46 %) dostávalo transfuzi trombocytů ve více než 159 cyklech (34,9 %). Na základě toxicity limitující dávku ve smyslu útlumu kostní dřeně byla ve farmakokinetické studii u dětských pacientů s refrakterními solidními nádory stanovena maximální tolerovaná dávka (Maximum Tolerated Dose, MTD) ve výši 2,0 mg/m²/den při podávání G-CSF a 1,4 mg/m²/den bez podávání G-CSF (viz bod 5.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po intravenózním podávání topotekanu v denních dávkách 0,5 až 1,5 mg/m² ve formě 30minutové infuze denně po dobu 5 dnů byla jeho plazmatická clearance vysoká (62 l/hodinu; SD = 22), odpovídající přibližně 2/3 jaterního krevního průtoku. Topotekan měl též velký distribuční objem (okolo 132 l; SD = 57) a relativně krátký biologický poločas, zhruba 2 až 3 hodiny. Srovnání farmakokinetických parametrů neukazuje na žádné změny farmakokinetiky během opakované aplikace po dobu 5 dnů. Plocha pod křivkou plazmatických hodnot rostla proporcionálně se zvyšující se dávkou léku. Při opakovaném denním podávání nedochází k žádné nebo pouze k mírné akumulaci topotekanu a neexistuje žádný důkaz o změně farmakokinetiky při opakovaném podávání. V předklinických studiích bylo prokázáno, že vazba na plazmatické bílkoviny je nízká (35 %) a distribuce mezi krvinkami a plazmou je homogenní.

Eliminace topotekanu byla u člověka hodnocena jen částečně. Topotekan je metabolizován z převážné části hydrolýzou laktonového kruhu za vzniku karboxylátu s otevřeným kruhem.

Metabolizmus představuje méně než 10 % eliminace topotekanu. N-desmetylový metabolit, u kterého byla v testu na buňkách prokázána aktivita podobná jako u mateřské látky nebo menší, byl nalezen v moči, plazmě a stolici. Průměrný poměr AUC metabolitu a mateřské látky byl méně než 10 % pro celkový topotekan i lakton topotekanu. Metabolit vznikající po O-glukuronidaci topotekanu a N-desmethyl topotekan byly nalezeny v moči.

Celkové vyloučení léčivu příbuzných látek po pěti dnech léčby topotekanem činilo 71 až 76 % podané

i.v. dávky. Přibližně 51 % bylo vyloučeno ve formě celkového topotekanu a 3 % ve formě N-desmethyl topotekanu močí. Vylučování celkového topotekanu stolicí činilo 18 %, zatímco vylučování N-desmethyl topotekanu stolicí bylo 1,7 %. Celkově N-desmethylový metabolit tvořil v průměru méně než 7 % (rozmezí 4 - 9 %) z celkového množství léčivu příbuzných látek v moči a stolici. Množství topotekan-O-glukuronidu a N-desmethyl topotekan-O-glukuronidu v moči bylo méně než 2,0 %.

Údaje z in vitro studií používajících lidské jaterní mikrozomy ukazují na tvorbu malého množství N-demethylovaného topotekanu. In vitro topotekan neinhiboval lidské P450 enzymy CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A nebo CYP4A ani lidské cytosolové enzymy dihydropyrimidinoxidázu a xanthinoxidázu.

Při kombinované léčbě s cisplatinou (cisplatina podaná 1. den, topotekan podáván 1. až 5. den) došlo ke snížení clearance topotekanu v 5. dnu ve srovnání s 1. dnem (19,1 l/h/m² oproti 21,3 l/h/m²)

[n = 9](viz bod 4.5).

Plazmatická clearance u nemocných s poruchou funkce jater (sérový bilirubin v rozmezí od 1,5 mg/dl do 10 mg/dl) byla snížena asi na 67 % ve srovnání s kontrolní skupinou. Biologický poločas topotekanu byl prodloužen asi o 30 %, nebyl však prokázán rozdíl v jeho distribučním objemu. Plazmatická clearance celkového topotekanu (aktivní i neaktivní formy) se u pacientů s poruchou funkce jater snížila ve srovnání s kontrolní skupinou jen o 10 %.

Plazmatická clearance u nemocných s poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 41 až 60 ml/min) byla snížena asi na 67 % ve srovnání s kontrolním souborem. Distribuční objem byl lehce snížen a biologický poločas zvýšen pouze o 14 %. U nemocných se středně těžkou poruchou funkce ledvin byla plazmatická clearance topotekanu snížena na 34 % hodnoty kontrolní skupiny. Průměrný poločas vzrostl z 1,9 hodin na 4,9 hodin.

V populační studii neměly faktory jako věk, tělesná hmotnost a ascites významný vliv na clearance celkového topotekanu (aktivní i neaktivní formy).

Pediatričtí pacienti

Farmakokinetika topotekanu podávaného ve formě 30minutové infuze po dobu 5 dnů byla posuzována ve dvou studiích. V první studii bylo hodnoceno dávkové rozmezí od 1,4 mg/m² do 2,4 mg/m² u dětí (ve věku od 2 do 12 let, n = 18), dospívajících (ve věku od 12 do 16 let, n = 9) a mladých dospělých pacientů (ve věku 16 až 21 let, n = 9) s refrakterními solidními nádory. Ve druhé studii bylo hodnoceno dávkové rozmezí od 2,0 mg/m² do 5,2 mg/m² u dětí (n = 8), dospívajících (n = 3) a mladých dospělých pacientů (n = 3) s leukémií. V těchto studiích nebyly zaznamenány zjevné rozdíly ve farmakokinetice topotekanu mezi dětmi, dospívajícími a mladými dospělými pacienty se solidními nádory nebo s leukémií. Vzhledem k omezeným údajům však není možno vyvodit z těchto studií konečné závěry.

5.3    Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

S ohledem na mechanizmus účinku působí topotekan genotoxicky in vitro na savčí buňky (buňky myšího lymfomu a lidské lymfocyty) a in vivo na buňky kostní dřeně myší. Topotekan rovněž způsobuje u potkanů a u králíků embryofetální letalitu.

Ve studiích reprodukční toxicity topotekanu provedených na potkanech nebylo zaznamenáno žádné ovlivnění samčí ani samičí fertility; u samic však byla pozorována superovulace a mírně zvýšené preimplantační ztráty.

Kancerogenní účinek topotekanu nebyl studován.

6.    FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných    látek

Mannitol (E421)

Kyselina vinná (E334)

Hydroxid sodný

Kyselina chlorovodíková (E507)

6.2    Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodu 6.6.

6.3    Doba použitelnosti

Injekční lahvičky 4 roky

Rekonstituovaný a naředěný roztok

Chemická a fyzikální stabilita koncentrátu byla prokázána na dobu 24 hodin při teplotě 25 ± 2°C za normálních světelných podmínek a na dobu 24 hodin při 2 až 8°C, pokud byl chráněn před světlem.

Chemická a fyzikální stabilita roztoku vzniklého po naředění koncentrátu v injekčním roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9% ) nebo infuzním roztoku glukózy 50 mg/ml (5%) byla prokázána na dobu 4 hodin při teplotě 25 ± 2°C, za normálních světelných podmínek. Testované koncentráty byly uchovávány 12 hodin, respektive 24 hodin po rekonstituci při teplotě 25 ± 2°C, a pak naředěny.

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při teplotě 2 - 8°C, pokud rekonstituce/ředění neproběhly za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání rekonstituovaného a naředěného léčivého přípravku, viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Bezbarvá injekční 8ml lahvička ze skla třídy I s šedou bromobutylovou zátkou a hliníkovým uzávěrem s plastickým odtrhovacím víčkem obsahující 4 mg topotekanu. Injekční lahvičky mohou nebo nemusí být uloženy v ochranném přebalu.

Přípravek Potactasol je dostupný v krabičkách obsahujících 1 lahvičku.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Potactasol 4 mg injekční lahvičky se musí rekonstituovat přidáním 4 ml vody na injekci. Čirý koncentrát je světle žlutý a obsahuje 1 mg topotekanu v 1 ml. Pro dosažení konečné koncentrace 25 až 50 pg/ml je nutné další naředění na požadovaný objem buď injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) nebo infuzním roztokem glukózy 50 mg/ml (5 %).

Při zacházení s protinádorovými léky a odstraňování jejich zbytků musí být dodrženy následující zásady:

1.    Rekonstituci a ředění léčivého přípravku musí provádět pouze školený personál.

2.    Příprava léku má probíhat ve vyhrazeném prostoru za aseptických podmínek.

3.    Při práci je nutné používat adekvátní jednorázové ochranné rukavice, brýle, oděv a masku.

4.    Je nutné provést bezpečnostní opatření k zabránění náhodného kontaktu léčivého přípravku

s očima. V případě kontaktu přípravku s očima vypláchněte postižené oko velkým množstvím vody. Poté vyhledejte lékařskou pomoc.

5.    V případě kontaktu s pokožkou omyjte postiženou plochu velkým množstvím vody. Po odložení rukavic si vždy umyjte ruce.

6.    Těhotné ženy nesmí s cytotoxickými léčivými přípravky pracovat.

7.    Je nutné věnovat náležitou péči a dodržovat bezpečnostní opatření při likvidaci materiálu (stříkačky, jehly apod.) použitého pro rekonstituci a/nebo ředění cytotoxických léčivých přípravků. Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu

s místními požadavky. Všechny pomůcky použité při přípravě a podání léku nebo čištění, včetně rukavic, je nutné odhodit do sběrných nádob učených pro vysoce rizikový odpadový materiál a spálit za vysoké teploty. Tekutý odpad lze spláchnout velkým množstvím vody.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavíkurvegur 76-78 220 Hafnarfjoróur Island

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/10/660/002

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 6.ledna 2011 Datum posledního prodloužení registrace:

10.    DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/.

PŘÍLOHA II

A.    VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C.    DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

S.C. Sindan-Pharma S.R.L.

11 Ion Mihalache Blvd.

011171 Bukurešť Rumunsko

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz Příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE • Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti

Požadavky pro předkládání pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

•    Plán řízení rizik (RMP)

Neuplatňuje se.

PŘÍLOHA III

1.    NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A ZPŮSOB/Y A CESTA/Y PODÁNÍ

Potactasol 1 mg prášek pro přípravu koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku topotecanum

1. v.

2.    ZPŮSOB POUŽITÍ_

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

3.    POUŽITELNOST_

EXP

4.    ČÍSLO ŠARŽE_

Lot

5.    OBSAH BALENÍ - NA VÁHU, OBJEM, ČI CELEK_

1 mg

6.    JINÉ_

Cytotoxická látka

1.    NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A ZPŮSOB/Y A CESTA/Y PODÁNÍ

Potactasol 4 mg prášek pro přípravu koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku topotecanum

1. v.

2.    ZPŮSOB POUŽITÍ_

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

3.    POUŽITELNOST_

EXP

4.    ČÍSLO ŠARŽE_

Lot

5.    OBSAH BALENÍ - NA VÁHU, OBJEM, ČI CELEK_

4 mg

6.    JINÉ_

Cytotoxická látka

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro uživatele

Potactasol 1 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok Potactasol 4 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

topotecanum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

-    Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-    Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo zdravotní sestry.

-    Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1.    Co je Potactasol a k čemu se používá

2.    Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Potactasol používat

3.    Jak se přípravek Potactasol používá

4.    Možné nežádoucí účinky

5.    Jak přípravek Potactasol uchovávat

6.    Obsah balení a další informace

1.    Co je přípravek Potactasol a k čemu se používá

Přípravek Potactasol obsahuje léčivou látku topotekan, která pomáhá ničit nádorové buňky. Přípravek Potactasol se používá k léčbě:

-    karcinomu (zhoubného nádoru) vaječníku nebo malobuněčného karcinomu plic (jednoho z typů zhoubného nádoru plic), které se znovu objevily po chemoterapii

-    pokročilého karcinomu děložního hrdla v případech, kdy není možná operační léčba nebo léčba ozařováním. V těchto případech se Potactasol podává v kombinaci s léčivými přípravky obsahujícími cisplatinu.

2.    Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Potactasol používat

Neužívejte přípravek Potactasol

-    jestliže jste alergický(á) na topotekan nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6)

-    jestliže kojíte. Před zahájením léčby přípravkem Potactasol musíte přestat kojit

-    jestliže máte málo krvinek.

Pokud se domníváte, že se Vás týká cokoli z výše uvedeného, oznamte to svému lékaři.

Upozornění a opatření

Před použitím přípravku Potactasol se poraďte se svým lékařem:

-    jestliže máte potíže s ledvinami. Tyto případy mohou vyžadovat úpravu dávkování přípravku Potactasol. Používání léčivého přípravku Potactasol není doporučeno u nemocných se závažnou poruchou funkce ledvin.

-    jestliže máte potíže s játry. Přípravek Potactasol se nedoporučuje u závažné poruchy funkce jater

- jestliže máte zánět plic s příznaky, jako je kašel, horečka a dýchací potíže - viz rovněž bod 4: Možné nežádoucí účinky

Potactasol může způsobit pokles počtu krevních destiček. To může vést k těžkému krvácení z relativně malého poranění, jako např. malého říznutí. Vzácně tento stav může vést k těžšímu krvácení. Poraďte se se svým lékařem jak minimalizovat riziko krvácení.

Výskyt nežádoucích účinků je častější u pacientů ve špatném celkovém zdravotním stavu. Lékař bude během léčby hodnotit Váš celkový zdravotní stav. V případě, že budete mít horečku, infekci nebo se nebudete cítit dobře, informujte o tom svého lékaře.

Použití u dětí a dospívajících

Zkušenosti u dětí a dospívajících jsou omezené a tato léčba se proto nedoporučuje.

Další léčivé přípravky a přípravek Potactasol

Informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat.

Těhotenství a kojení

Přípravek Potactasol nemají používat těhotné ženy, pokud to není jednoznačně nezbytné. Jestliže jste těhotná nebo se domníváte, že byste mohla být těhotná, informujte o tom okamžitě svého lékaře.

Měly by být použity účinné antikoncepční metody, aby se zabránilo otěhotnění nebo početí dítěte během léčby přípravkem Potactasol. Poraďte se se svým lékařem.

Pacienti, kteří mají obavy o svoji plodnost, by se měli poradit se svým lékařem o možnostech zachování plodnosti a o možnostech plánovaného rodičovství před započetím léčby.

V průběhu léčby přípravkem Potactasol nesmíte kojit.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Při používání přípravku Potactasol se může objevit únava nebo slabost. Pokud se cítíte unavený(á) nebo zesláblý(á), neřiďte ani neobsluhujte žádné stroje.

Přípravek Potactasol obsahuje sodík

Tento přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné injekční lahvičce, tj. v podstatě je „bez sodíku“.

3. Jak se přípravek Potactasol používá

Dávka přípravku Potactasol bude záviset na:

-    onemocnění, které je léčeno,

-    celkovém povrchu těla (v m²),

-    výsledcích vyšetření krve provedených před zahájením léčby a během ní,

-    snášenlivosti léčby.

Dospělí pacienti

Karcinom vaječníku a malobuněčný karcinom plic

Obvyklá dávka je 1,5 mg na m² tělesného povrchu 1x denně po dobu 5 dní. Tento léčebný cyklus se za normálních okolností opakuje každé 3 týdny.

Karcinom děložního hrdla

Obvyklá dávka je 0,75 mg na m² tělesného povrchu 1x denně po dobu 3 dní. Tento léčebný cyklus se za normálních okolností opakuje každé 3 týdny.

Při léčbě karcinomu děložního hrdla se tento přípravek používá spolu s dalšími protinádorovými léky obsahujícími cisplatinu. Pro více informací o cisplatině odkazujeme na příbalovou informaci daného léčivého přípravku.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Váš lékař může snížit dávku na základě funkce ledvin.

Jak se Potactasol připravuje

Topotekan se dodává jako prášek pro přípravu koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku. Prášek se musí rozpustit a výsledný koncentrát je nutné dále před podáním naředit.

Jak se Potactasol podává

Lékař nebo zdravotní sestra Vám podají rekonstituovaný a naředěný roztok přípravku Potactasol jako infuzi (kapačku), obvykle do žíly na horní končetině. Infuze trvá přibližně 30 minut.

Pokud Vám bylo podáno příliš mnoho přípravku Potactasol

Vzhledem k tomu, že lék Vám bude podáván lékařem nebo zdravotní sestrou, je nepravděpodobné, že by Vám bylo podáno příliš mnoho tohoto přípravku. V případě nepravděpodobného předávkování, Vás bude Váš lékař sledovat pro nežádoucí účinky. Sdělte svému lékaři nebo zdravotní sestře, pokud máte pochybnosti o množství léku, který Vám byl podán.

4.    Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Závažné nežádoucí účinky

Jestliže se u Vás objeví některý z níže uvedených závažných nežádoucích účinků, musíte o něm neprodleně informovat svého lékaře. Tyto nežádoucí účinky mohou vyžadovat přijetí do nemocnice a mohou být až život ohrožující.

-    Infekce (velmi časté; mohou postihovat více než 1 z 10 osob), s příznaky jako jsou:

- horečka

-    závažné zhoršení celkového stavu

- místní příznaky jako bolest v krku nebo pálení při močení

- výrazná bolest břicha, horečka a někdy též průjem (vzácně s příměsí krve) mohou být příznaky zánětu tlustého střeva (neutropenická kolitida).

Přípravek Potactasol může snížit schopnost bojovat proti infekcím.

- Zánět plic (vzácné; mohou postihovat až 1 z 1 000 osob), s příznaky jako jsou:

-    obtížné dýchání

-    kašel

-    horečka.

Riziko rozvoje tohoto těžkého stavu (intersticiální plicní nemoci) je vyšší, jestliže máte v současné době plicní potíže nebo jste podstoupil(a) v minulosti léčbu ozařováním nebo jste užíval(a) léky, které mohou poškodit plicní tkáň - viz rovněž bod 2 “Upozornění a opatření“. Tento stav může být smrtelný.

-    Těžké alergické (anafylaktické) reakce (vzácné; mohou postihovat až 1 z 1 000 osob), s příznaky jako jsou:

- otok obličeje, rtů, jazyka nebo krku, obtížné dýchání, nízký krevní tlak, závratě a svědivá vyrážka

K dalším nežádoucím účinkům přípravku Potactasol patří:

Velmi časté nežádoucí účinky (mohou postihnout více než 1 osobu z 10)

-    Pocit celkové slabosti a únavy, což mohou být projevy poklesu počtu červených krvinek

(chudokrevnost neboli anémie). V některých případech může být nezbytné podání krevní transfuze.

-    Pokles počtu bílých krvinek (leukocytů) v krevním oběhu. Abnormálně nízký počet neutrofilních granulocytů (určitý typ bílých krvinek) v krvi s horečkou nebo bez ní.

-    Neobvyklá tvorba modřin nebo krvácení, někdy těžké, způsobené snížením počtu krevních destiček.

-    Snížení tělesné hmotnosti a ztráta chuti k jídlu (nechutenství), únava, slabost.

-    Nevolnost (pocit na zvracení), zvracení, průjem, bolest břicha, zácpa.

-    Zánět sliznice dutiny ústní a zažívacího systému.

-    Horečka.

-    Infekce.

-    Vypadávání vlasů.

Časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 10 osob)

-    Alergické reakce nebo reakce z přecitlivělosti (včetně vyrážky).

-    Vysoká hladina bilirubinu, což je produkt tvořený játry při rozpadu červených krvinek. Projevuje se zežloutnutím kůže (žloutenka).

-    Snížení počtu všech krevních buněk (pancytopenie).

-    Celkový pocit nemoci.

-    Těžká infekce krve, která může být smrtelná.

-    Svědění.

Vzácné nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 1 000 osob)

-    Otoky způsobené zadržováním vody (angioedém), např. kolem očí, rtů, rukou, nohou a v hrdle. Jestliže jsou výrazné, mohou způsobit dýchací potíže.

-    Svědivá vyrážka (kopřivka).

Velmi vzácné nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 10 000 osob)

-    Mírná bolest nebo zánět v místě vpichu injekce způsobené náhodným podáním léčivého přípravku do okolních tkání mimo žílu (extravazace), např. prosakováním léku.

Pokud jste léčena pro karcinom děložního hrdla, mohou se u Vás objevit nežádoucí účinky vyvolané dalším léčivem (cisplatina), které budete dostávat zároveň s přípravkem Potactasol.

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Potactasol uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na injekční lahvičce a krabičce. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Uchovávání po rekonstituci a naředění

Chemická a fyzikální stabilita koncentrátu byla prokázána na dobu 24 hodin při teplotě 25 ± 2°C za normálních světelných podmínek a na dobu 24 hodin při 2°C až 8°C, pokud byl chráněn před světlem.

Chemická a fyzikální stabilita léčivého přípravku ve formě roztoku vzniklého po naředění koncentrátu v infuzním roztoku (0,9% NaCl a 5% glukóza) byla prokázána na dobu 4 hodin při pokojové teplotě, za normálních světelných podmínek. Testované koncentráty byly uchovávány 12 hodin, respektive 24 hodin po rekonstituci při teplotě 25 ± 2°C, a pak naředěny.

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2°C - 8°C, pokud rekonstituce/ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace Co přípravek Potactasol obsahuje

-    Léčivou látkou je topotecanum. Jedna injekční lahvička obsahuje topotecanum 1 mg nebo 4 mg (jako topotecani hydrochloridum). Po rekonstituci obsahuje 1 ml koncentrátu 1 mg topotekanu.

-    Pomocnými látkami jsou mannitol (E421), kyselina vinná (E334), kyselina chlorovodíková (E507) a hydroxid sodný (viz bod 2.).

Jak přípravek Potactasol vypadá a co obsahuje toto balení

Potactasol se dodává v bezbarvých injekčních lahvičkách ze skla třídy I s šedou bromobutylovou zátkou a hliníkovým uzávěrem s plastovým odtrhovacím víčkem. Injekční lahvičky mohou nebo nemusí být uloženy v ochranném přebalu. Injekční lahvičky obsahují buď 1 mg nebo 4 mg topotekanu.

Balení obsahuje jednu lahvičku.

Držitel rozhodnutí o registraci:

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavíkurvegur 76-78 220 Hafnarfjoróur Island

Výrobce:

S.C. Sindan-Pharma S.R.L.

11 Ion Mihalache Blvd

Bukurešť

Rumunsko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci.

Danmark

Actavis A/S

Tlf: +45 72 22 30 00

Deutschland

Actavis Deutschland GmbH & Co. KG

Eesti

UAB “Actavis Baltics” Eesti Filiaal Tel: +372 6100 565

EXláSa

Specifar ABEE

Tn^: +30 210 5401500

Espaňa

Actavis Spain, S.A.

Tfno.: +34 91 630 86 45

France

Actavis France Tél: +33 4 72 72 60 72

Hrvatska

Agmar d.o.o.

Tel: +385(1)6610-333

Ireland

Actavis Ireland Limited Tel: +353 (0)21 4619040

Island

Actavis Group PTC ehf.

Sími: +354 550 3300

Italia

Aurobindo Pharma (Italia) s.r.l.

Tel: +39 0296392601

Kúrcpog

A. Potamitis Medicare Ltd Tn^: +357 22583333

Latvija

UAB “Actavis Baltics ” Latvijas filiale Tel: +37167304300

Tato příbalová informace byla naposledy revidována {MM/RRRR}

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/.

Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky:

Potactasol

NÁVOD K POUŽITÍ

Doporučení pro bezpečné zacházení s protinádorovými léky a pro jejich likvidaci

1.    Rekonstituci a ředění léčivého přípravku musí provádět pouze školený personál.

2.    Příprava léku má probíhat ve vyhrazeném prostoru za aseptických podmínek.

3.    Při práci je nutné používat adekvátní jednorázové ochranné rukavice, brýle, oděv a masku.

4.    Je nutné provést bezpečnostní opatření k zabránění náhodného kontaktu léčivého přípravku

s očima. V případě kontaktu přípravku s očima vypláchněte postižené oko velkým množstvím vody. Poté vyhledejte lékařskou pomoc.

5.    V případě kontaktu s pokožkou omyjte postiženou plochu velkým množstvím vody. Po svlečení rukavic si vždy umyjte ruce.

6.    Těhotné ženy nesmí s cytotoxickými léčivými přípravky pracovat.

7.    Je nutné věnovat náležitou péči a dodržovat bezpečnostní opatření při likvidaci materiálu (stříkačky, jehly apod.) použitého pro rekonstituci a/nebo ředění cytotoxických léčivých přípravků. Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Rekonstituce a ředění před podáním

Před infuzí se musí přípravek Potactasol prášek pro koncentrátu pro infuzní roztok rekonstituovat odpovídajícím množstvím vody na injekci následujícím způsobem:

-    Potactasol 1 mg s 1,1 ml vody na injekci (protože obsahuje 10 % přeplnění)

-    Potactasol 4 mg se 4 ml vody na injekci

Rekonstituce vede ke vzniku koncentrátu obsahujícího 1 mg topotekanu v 1 ml.

Tento koncentrát (1 mg/ml) je nutno před podáním dále naředit.

Objem rekonstituovaného koncentrátu odpovídající vypočítané individuální dávce se dále ředí buď injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) nebo infuzním roztokem glukózy 50 mg/ml (5%) tak, aby konečná koncentrace byla mezi 25 a 50 pg/ml v infuzním roztoku, např.

	Objem pro roztok o koncentraci 25 pg/ml	Objem pro roztok o koncentraci 50 pg/ml
1 ml roztoku topotekanu o koncentraci 1 mg/ml	Přidejte 39 ml, abyste získali 40 ml	Přidejte 19 ml, abyste získali 20 ml
4 ml roztoku topotekanu o koncentraci 1 mg/ml	Přidejte 156 ml, abyste získali 160 ml	Přidejte 76 ml, abyste získali 80 ml

Uchovávání po rekonstituci a naředění

Chemická a fyzikální stabilita koncentrátu byla prokázána na dobu 24 hodin při teplotě 25 ± 2°C za normálních světelných podmínek a na dobu 24 hodin při 2°C až 8°C, pokud byl chráněn před světlem.

Chemická a fyzikální stabilita léčivého přípravku ve formě roztoku vzniklého po naředění koncentrátu v injekčním roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) nebo infuzní roztoku glukózy 50 mg/ml (5%) byla prokázána na dobu 4 hodin při teplotě 25 ± 2°C, za normálních světelných podmínek. Testované koncentráty byly uchovávány 12 hodin, respektive 24 hodin po rekonstituci při teplotě 25 ± 2°C, a pak naředěny.

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při teplotě 2 - 8°C, pokud rekonstituce/ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

Likvidace

Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Všechny pomůcky použité pro přípravu a podání léku nebo čištění, včetně rukavic, se musí odhodit do

sběrných nádob určených pro vysoce rizikový odpadový materiál a spálit za vysoké teploty. Tekutý odpad lze spláchnout velkým množstvím vody.

47