sp.zn.sukls18517/2016

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU PLADIZOL 100 mg tablety

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje cilostazolum 100 mg.

Pomocná látka se známým účinkem: Sorbitol 40 mg Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1

3.    LÉKOVÁ FORMA

Tableta.

Bílé nebo téměř bílé kulaté, bikonvexní tablety se značkou C100. Rozměry: průměr 8,6 mm ± 25 % a tloušťka 4,20 mm ± 25 %.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Přípravek PLADIZOL je indikován k prodloužení maximální vzdálenosti, kterou mohou bez bolesti ujít pacienti s intermitentní klaudikací, kteří nemají klidové bolesti a známky nekrózy periferních tkání (onemocnění periferních tepen, stadium II podle Fontaina).

Přípravek PLADIZOL je indikován ve druhé linii léčby u pacientů, u nichž úprava životního stylu (včetně skončení s kouřením a programů cvičení [pod dohledem]) a další vhodné intervence nevedly k dostatečnému zlepšení symptomů intermitentní klaudikace.

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování

Doporučené dávkování cilostazolu je 100 mg dvakrát denně. Cilostazol se má užívat 30 minut před snídaní a večeří. Bylo prokázáno, že užívání cilostazolu s jídlem zvyšuje maximální koncentrace (Cmax) cilostazolu v plazmě, což může provázet zvýšená četnost nežádoucích reakcí.

Léčba citazolem by měla být zahájena lékařem se zkušenostmi s léčbou intemitentní klaudikace (viz také bod 4.4).

Lékař má pacienta po 3 měsících léčby znovu vyšetřit z důvodu případného ukončení léčby cilostazolem v případě, že je účinek léčby nedostatečný nebo nedošlo ke zlepšení symptomů onemocnění.

U pacientů, jimž jsou podávána léčiva, která silně inhibují CYP3A4, například některé makrolidy, azolová antimykotika, inhibitory proteázy nebo léčiva, která silně inhibují CYP2C19, například omeprazol, se doporučuje snížení dávky na 50 mg dvakrát denně (viz body 4.4 a 4.5).

Starší pacienti

Na dávkování u starších pacientů nejsou žádné zvláštní požadavky.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost u dětí nebyla dosud stanovena.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s clearance kreatininu > 25 ml/min není nutná žádná úprava dávky. U pacientů s clearance kreatininu < 25 ml/min je cilostazol kontraindikován.

Porucha funkce jater

U pacientů s mírným onemocněním jater není nutná žádná úprava dávky. Pro pacienty se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné údaje. Jelikož je cilostazol ve velké míře metabolizován jaterními enzymy, jeho podávání pacientům se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater je kontraindikováno.

4.3    Kontraindikace

-    Známá hypersenzitivita na cilostazol nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.

-    Těžká porucha funkce ledvin: clearance kreatininu < 25 ml/min.

-    Středně těžká nebo těžká porucha funkce jater.

-    Městnavé srdeční selhání.

-    Těhotenství.

-    Pacienti se známou predispozicí ke krvácení (např. aktivní peptické vředy, nedávná [do šesti měsíců] krvácivá cévní mozková příhoda, proliferativní diabetická retinopatie, špatně kompenzovaná hypertenze).

-    Pacienti s komorovou tachykardií, komorovou fibrilací nebo multifokálními komorovými ektopickými rytmy v anamnéze, ať již s adekvátní léčbou nebo bez ní, a pacienti s prodloužením intervalu QTc.

-    Pacienti s anamnézou závažné tachyarytmie.

-    Pacienti současně léčení dvěma nebo vice antiagregancii nebo antikoagulancii (např. kyselina acetylsalicylová, klopidogrel, heparin, warfarin, acenokumarol, dabigatran, rivaroxaban nebo apixaban).

-    Pacienti s nestabilní anginou pectoris, infarktem myokardu během posledních 6 měsíců nebo koronární intervencí v posledních 6 měsících.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Vhodnost léčby cilostazolem je třeba pečlivě posoudit společně s jinými možnostmi léčby, jako je například revaskularizace.

Na základě mechanismu účinku může cilostazol vyvolat tachykardii, palpitaci, tachyarytmii, a/nebo hypotenzi. Zvýšení srdeční frekvence související s cilostazolem je přibližně 5 až 7 tepů za minutu; u rizikových pacientů může být následkem toho vyvolána angina pectoris.

Pacienti se zvýšeným rizikem závažných koronárních nežádoucích příhod v důsledku zvýšené srdeční frekvence, např. pacienti se stabilní koronární nemocí, mají být během léčby cilostazolem pečlivě sledováni, zatímco použití cilostazolu u pacientů s nestabilní anginou pectoris nebo infarktem myokardu/koronámí intervencí během posledních 6 měsíců nebo anamnézou závažné tachyarytmie je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Při předepisování cilostazolu pacientům se síňovou nebo komorovou ektopií a pacientům s fibrilací nebo flutterem síní je třeba opatrnosti.

Pacienty je třeba upozornit, aby během léčby hlásili jakoukoli krvácivou epizodu nebo snadný vznik modřin. Při krvácení do sítnice je třeba podávání cilostazolu ukončit. Další informace o riziku krvácení viz body 4.3 a 4.5.

Jelikož cilostazol má inhibiční účinek na agregaci krevních destiček, je možné, že při chirurgickém zákroku se při jeho užívání zvýší riziko krvácení (a to i u malých chirurgických zákroků jako je extrakce zubu). Pokud má pacient podstoupit elektivní chirurgický zákrok a antiagregační účinek u něj není nezbytný, je třeba přestat s podáváním cilostazolu 5 dní před zákrokem.

Vzácně nebo velmi vzácně byly hlášeny hematologické abnormality, včetně trombocytopenie, leukopenie, agranulocytózy, pancytopenie a aplastické anémie (viz bod 4.8). U většiny pacientů se po vysazení cilostazolu stav upravil. V některých případech však měla pancytopenie a aplastická anémie fatální průběh. Kromě hlášení epizod krvácení a snadného vzniku modřin je třeba pacienty požádat o okamžité nahlášení jakýchkoli známek, které by mohly svědčit o časném rozvoji krevní dyskrazie, jako jsou například horečka a bolest v hrdle. Při podezření na infekci nebo jiných klinických známkách krevní dyskrazie je třeba vyšetřit kompletní krevní obraz. Při klinickém nebo laboratorním průkazu hematologických abnormalit je třeba cilostazol okamžitě vysadit.

U pacientů, kterým jsou podávány silné inhibitory CYP3A4 nebo CYP2C19, byla prokázána zvýšená hladina cilostazolu v plazmě. V takových případech je doporučována dávka 50 mg dvakrát denně (další informace viz bod 4.5).

Při podávání cilostazolu spolu s jakoukoli látkou, která má potenciál snižovat krevní tlak, je nutná opatrnost vzhledem k možnosti aditivního hypotenzivního účinku s reflexní tachykardií. Viz též bod 4.8.

Při podávání cilostazolu spolu s jakýmikoli jinými látkami, které inhibují agregaci krevních destiček, je třeba opatrnosti. Viz bod 4.3 a 4.5.

Varování v souvislosti s obsahem pomocných látek:

Cilostazol obsahuje sorbitol. Tento léčivý přípravek by neměli užívat pacienti s intolerancí fruktosy.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Inhibitory agregace krevních destiček

Cilostazol je inhibitor PDE III s antiagregačním účinkem. V klinické studii se zdravými subjekty dávka 150 mg cilostazolu podávaná dvakrát denně po dobu pěti dní nevedla k prodloužení doby krvácení.

Kyselina acetylsalicylová (ASA)

Krátkodobé (< 4 dny) současné podávání ASA s cilostazolem v porovnání s podáváním samotné ASA patrně vedlo ke 23-25% zvýšení inhibice agregace krevních destiček indukované ADP ex vivo.

U pacientů užívajících cilostazol a ASA nebyly pozorovány žádné zřetelné trendy k vyšší četnosti krvácivých nežádoucích účinků v porovnání s pacienty, kteří užívali placebo a odpovídající dávku ASA.

Klopidogrel a jiná antiagregancia

Souběžné podávání cilostazolu a klopidogrelu nemělo žádný vliv na počet krevních destiček, protrombinový čas (PT) ani aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT). Všichni zdraví účastníci studie měli prodlouženou dobu krvácení již při podávání samotného klopidogrelu a souběžné podávání s cilostazolem nemělo významný další účinek na dobu krvácení. Při podávání cilostazolu spolu s jakýmkoli léčivem, které způsobuje inhibici agregace krevních destiček, je třeba opatrnosti. Je třeba v pravidelných intervalech sledovat dobu krvácení. Léčba cilostazolem je kontraindikována u pacientů užívajících dva nebo více léků s antiagregačmmi/antikoagulačmmi účinky (viz bod 4.3).

V    klinické studii CASTLE byl pozorován zvýšený výskyt hemoragie při současném užívání klopidogrelu, ASA a cilostazolu.

Perorální antikoagulancia podobná warfarinu

V    klinické studii s podáním jedné dávky nebyla pozorována inhibice metabolismu warfarinu ani vliv na parametry koagulace (PT, aPTT, doba krvácení). Je však nutná opatrnost u pacientů užívajících kombinaci cilostazolu a jakéhokoli antikoagulancia a rovněž je nutné časté monitorování, které by snížilo možnost krvácení.

Léčba cilostazolem je kontraindikována u pacientů užívajících dvě nebo více léčiv s antiagregačmmi/antikoagulačmmi účinky (viz bod 4.3).

Inhibitory enzymů cytochromu P-450 (CYP)

Cilostazol je ve velké míře metabolizován enzymy CYP, zejména CYP3A4 a CYP2C19, a v menší míře CYP1A2. Dehydrometabolit, který je 4-7krát účinnější při inhibici agregace krevních destiček než cilostazol, je zřejmě tvořen převážně cestou CYP3A4. 4'-trans-hydroxy metabolit, který má oproti cilostazolu pětinovou účinnost, je patrně tvořen převážně cestou CYP2C19. Proto léčiva, která způsobují inhibici CYP3A4 (například některé makrolidy, azolová antimykotika, inhibitory proteáz) nebo CYP2C19 (například inhibitory protonové pumpy, IPP) zvyšují celkovou farmakologickou aktivitu cilostazolu a mohly by mít potenciál zesilovat nežádoucí účinky cilostazolu. Z toho důvodu je u pacientů, kteří současně užívají silné inhibitory CYP3A4 nebo CYP2C19, doporučena dávka 50 mg dvakrát denně (viz bod 4.2).

Podání cilostazolu s erythromycinem (inhibitor CYP3A4) mělo za následek zvýšení AUC cilostazolu o 72 %, spolu s 6 % zvýšením AUC dehydrometabolitu a 119 % zvýšením AUC 4'-trans-hydroxymetabolitu. Na základě AUC se celková farmakologická aktivita cilostazolu zvýšila při společném podávání s erythromycinem o 34 %. Na základě těchto dat je v přítomnosti erythromycinu a podobných léčiv (např. klarithromycinu) doporučená dávka cilostazolu 50 mg dvakrát denně.

Souběžné podání ketokonazolu (inhibitor CYP3A4) s cilostazolem mělo za následek 117% zvýšení AUC cilostazolu, provázené 15 % snížením AUC dehydrometabolitu a 87 % zvýšením AUC 4'-trans-hydroxymetabolitu. Na základě AUC je při souběžném podávání s ketokonazolem zvýšení celkové farmakologické aktivity 35 %. Na základě těchto dat je v přítomnosti ketokonazolu a podobných léčiv (např. itrakonazolu) doporučená dávka cilostazolu 50 mg dvakrát denně.

Podávání cilostazolu spolu s diltiazemem (slabý inhibitor CYP3A4) vedlo ke zvýšení AUC cilostazolu o 44 %, provázené 4 % zvýšením AUC dehydrometabolitu a 43 % zvýšením AUC 4'-trans-hydroxymetabolitu. Na základě AUC je při souběžném podávání s diltiazemem zvýšení celkové farmakologické aktivity 19 %. Na základě těchto dat není nutná žádná úprava dávky.

Podání jedné dávky 100 mg cilostazolu spolu s 240 ml grapefruitové šťávy (inhibitor střevní CYP3A4) nemělo pozorovatelný účinek na farmakokinetiku cilostazolu. Na základě těchto dat není nutná žádná úprava dávky. I přes to je při větším množství grapefruitové šťávy možný klinicky významný účinek na cilostazol.

Podání cilostazolu s omeprazolem (inhibitor CYP2C19) mělo za následek zvýšení AUC cilostazolu o 22 %, provázené 68 % nárůstem AUC dehydrometabolitu a 36 % snížením AUC 4'-trans-hydroxymetabolitu. Na základě AUC je při souběžném podávání s omeprazolem zvýšení celkové farmakologické aktivity 47 %. Na základě těchto dat je v přítomnosti omeprazolu doporučená dávka cilostazolu 50 mg dvakrát denně.

Substráty enzymů cvtochromu P-450

Bylo prokázáno, že cilostazol zvyšuje AUC lovastatinu (senzitivní substrát CYP3A4) a jeho P-hydroxykyseliny o 70 %. Při podávání cilostazolu spolu se substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem (např. cisaprid, halofantrin, pimozid, námelové deriváty) je třeba opatrnosti. Při podávání spolu se statiny metabolizovanými CYP3A4, například simvastatinem, atorvastatinem a lovastatinem, je třeba opatrnosti.

Induktory enzymů cytochromu P-450

Účinek induktorů CYP3A4 a CYP2C19 (například karbamazepinu, fenytoinu, rifampicinu a třezalky tečkované) na farmakokinetiku cilostazolu nebyl hodnocen. Při podávání induktorů CYP3A4 a CYP2C19 spolu s cilostazolem může být antiagregační účinek teoreticky změněn a má být pečlivě monitorován.

V klinických studiích snižovalo kouření (které indukuje CYP1A2) koncentrace cilostazolu v krevní plazmě o 18 %.

Další potenciální interakce

Při podávání cilostazolu společně s jakýmikoliv dalšími látkami, které mohou způsobovat snížení krevního tlaku, je třeba dbát opatrnosti, vzhledem k možnosti aditivního hypotenzního účinku s reflexní tachykardií.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání cilostazolu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo. Pladizol nesmí být v těhotenství podáván (viz bod 4.3).

Kojení

Ve studiích na zvířatech bylo hlášeno vylučování cilostazolu do mateřského mléka. Není známo, zda se cilostazol vylučuje do lidského mateřského mléka. Vzhledem k potenciálním škodlivým účinkům na novorozence kojeného matkou léčenou přípravkem Pladizol se tento přípravek v období kojení nemá podávat.

Fertilita

Cilostazol vratně narušil fertilitu samic myší, nikoliv však jiných živočišných druhů (viz bod 5.3). Klinický význam není znám.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Cilostazol může způsobovat závrať a pacienti mají být upozorněni, aby přistupovali k řízení dopravních prostředků nebo obsluhování strojů s opatrností.

4.8. Nežádoucí účinky

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky v klinických studiích byly bolest hlavy (> 30 %), průjem a abnormální stolice (po > 15%). Tyto nežádoucí účinky měly obvykle mírnou až střední intenzitu a někdy je zmírňovalo snížení dávky.

Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích a po uvedení na trh jsou shrnuty v níže uvedené tabulce.

Jejich četnosti jsou následující:

Velmi časté (>1/10)

Časté (>1/100 až <1/10)

Méně časté (>1/1 000 až <1/100)

Vzácné (>1/10 000 až <1/1000)

Velmi vzácné (<1/10 000)

Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Četnosti nežádoucích účinků pozorovaných po uvedení na trh jsou považovány za neznámé (z dostupných údajů nelze určit).

Poruchy krve a lymfatického systému	Časté	Ekchymóza
	Méně časté	Anémie
	Vzácné	Prodloužená doba krvácení, trombocytopenie
	Není známo	Tendence ke krvácení, trombocytopenie, granulocytopenie, agranulocytóza, leukopenie, pancytopenie, aplastická anémie
Poruchy imunitního systému	Méně časté	Alergická reakce
Poruchy metabolismu a výživy	Časté	Edém (periferní, obličeje), anorexie
	Méně časté	Hyperglykémie, diabetes mellitus
Psychiatrické poruchy	Méně časté	Úzkost
Poruchy nervového systému	Velmi časté	Bolest hlavy
	Časté	Závratě
	Méně časté	Nespavost, abnormální sny
	Není známo	Paréza, hypestezie
Poruchy oka	Není známo	Konjunktivitida
Poruchy ucha a labyrintu	Není známo	Tinitus
Srdeční poruchy	Časté	Palpitace, tachykardie, angina pectoris, arytmie, komorové extrasystoly
	Méně časté	Infarkt myokardu, fibrilace síní, městnavé srdeční selhání, supraventrikulární tachykardie, komorová tachykardie, synkopa
Cévní poruchy	Méně časté	Oční krvácení, epistaxe, krvácení do gastrointestinálního traktu, nespecifikované krvácení, ortostatická hypotenze
	Není známo	Návaly horka, hypertenze, hypotenze, krvácení do mozku, plic, svalů, dýchacích cest, podkožní krvácení
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Časté	Rinitida, faryngitida
	Méně časté	Dušnost, pneumonie, kašel
	Není známo	Intersticiální pneumonie
Gastrointestinální poruchy	Velmi časté	Průjem, abnormální stolice
	Časté	Nevolnost a zvracení, dyspepsie, flatulence, bolest břicha
	Méně časté	Gastritida
Hepatobiliární poruchy	Není známo	Hepatitida, abnormální funkce jater, žloutenka
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Časté	Vyrážka, svědění
	Není známo	Ekzém, kožní erupce, Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza, kopřivka
Poruchy svalové a kosterní	Méně časté	Myalgie

soustavy a pojivové tkáně
Poruchy ledvin a močových cest	Vzácné	Selhání ledvin, poruchy funkce ledvin
	Není známo	Hematurie, polakisurie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Časté	Bolest na hrudi, astenie
	Méně časté	Zimnice, celkový pocit nemoci
	Není známo	Horečka, bolest
Vyšetření	Není známo	Zvýšená koncentrace kyseliny močové, zvýšená koncentrace močoviny v krvi, zvýšená koncentrace kreatininu v krvi

Při podávání cilostazolu v kombinaci s jinými vasodilatátory způsobujícími reflexní tachykardii, např. dihydropyridinovými blokátory kalciových kanálů, bylo pozorováno zvýšení četnosti palpitací a periferního edému.

Jediným nežádoucím účinkem, který vedl k přerušení léčby u > 3 % pacientů léčených cilostazolem, byly bolesti hlavy. Jinými častými příčinami přerušení léčby byly palpitace a průjem (oboje 1,1 %).

Podávání cilostazolu samotného může být spojeno s rizikem krvácení; toto riziko může být zvýšeno při podávání spolu s jakýmkoli jiným léčivem s tímto potenciálem.

U pacientů, kteří mají diabetes, může být riziko nitroočního krvácení vyšší.

U pacientů starších 70 let bylo zjištěno zvýšení četnosti průjmu a palpitace.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek 4.9. Předávkování

Informace o akutním předávkování u člověka jsou omezené. Mezi očekávané známky a příznaky patří silná bolest hlavy, průjem, tachykardie a možné srdeční arytmie.

Pacienty je třeba pozorovat a poskytnout jim podpůrnou léčbu. Žaludek se má vyprázdnit navozeným zvracením nebo výplachem žaludku, dle potřeby.

5.    FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antitrombotika, inhibitory agregace krevních destiček kromě heparinu. ATC kód: B01AC23

Z údajů zjištěných v devíti placebem kontrolovaných studiích (při nichž byl 1 634 pacientům podáván cilostazol) bylo prokázáno, že cilostazol zlepšuje námahovou kapacitu posuzovanou podle změn parametrů při testech na trenažeru chůze, zvaných Absolute Claudication Distance (ACD - absolutní klaudikační vzdálenost, neboli maximální vzdálenost, kterou pacient ujde) a Initial Claudication Distance (ICD - minimální klaudikační vzdálenost, neboli vzdálenost, kterou pacient ujde bez bolesti).

Po 24 týdnech léčby cilostazolem v dávce 100 mg dvakrát denně se zvyšuje ACD průměrně o 60,4 až

129,1 metru, ICD se zvyšuje průměrně o 47,3 až 93,6 metru.

Metaanalýza založená na rozdílech vážených průměrů v devíti studiích ukázala, že při podávání cilostazolu v dávce 100 mg dvakrát denně došlo k signifikantnímu absolutnímu celkovému zlepšení maximální vzdálenosti, kterou pacient ujde (ACD) oproti výchozímu stavu, jež bylo o 42 m lepší než při užívání placeba. To odpovídá relativnímu zlepšení o 100 % většímu než u placeba. Tento účinek se zdál menší u pacientů, kteří měli diabetes, než u pacientů, kteří diabetes neměli.

Studie na zvířatech prokázaly, že cilostazol má vasodilatační účinky; bylo to prokázáno také v malých studiích u člověka, v nichž byl průtok krve v oblasti kotníku měřen pomocí cirkumferenční tenzometrické pletyzmografie. Cilostazol rovněž způsobuje inhibici proliferace buněk hladkého svalu potkanů a člověka in vitro a inhibici reakce uvolňování růstového faktoru odvozeného z krevních destiček a PF-4, které jsou obsaženy v krevních destičkách.

Studie u zvířat a u člověka (in vivo a ex vivo) prokázaly, že cilostazol způsobuje reverzibilní inhibici agregace destiček. Tato inhibice je účinná proti celé řadě agregancií (včetně smykového namáhání, kyseliny arachidonové, kolagenu, ADP a adrenalinu); u člověka inhibice trvá až 12 hodin, po ukončení podávání cilostazolu dojde k obnovení agregace do 48-96 hodin, bez rebound stavu s hyperagregabilitou. U pacientů užívajících cilostazol byly zkoumány účinky na lipidy cirkulující v plazmě. Po 12 týdnech užívání 100 mg cilostazolu dvakrát denně došlo v porovnání s placebem ke snížení hladiny triglyceridů o 0,33 mmol/l (15 %) a zvýšení hladiny HDL-cholesterolu o 0,10 mmol/l (10 %).

Dlouhodobé účinky cilostazolu se zaměřením na mortalitu a bezpečnost byly hodnoceny v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze IV. Celkem bylo léčeno cilostazolem nebo placebem po dobu až tří let 1 439 pacientů s intermitentní klaudikací bez srdečního selhání. Pokud se jedná o mortalitu, ve 36měsíční Kaplan-Meierově analýze pozorovaná četnost úmrtí při užívání hodnoceného přípravku s mediánem užívání 18 měsíců byla 5,6 % (95% interval spolehlivosti 2,8 až 8,4 %) pro užívání cilostazolu a 6,8 % (95% interval spolehlivosti 1,9 až 11,5 %) pro užívání placeba. Při dlouhodobé léčbě cilostazolem nevznikly obavy o bezpečnost přípravku.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po opakovaných dávkách cilostazolu 100 mg dvakrát denně pacientům s onemocněním periferních tepen je dosaženo ustáleného stavu do 4 dnů.

C_max cilostazolu a jeho hlavních metabolitů v krevním oběhu se zvyšuje s rostoucími dávkami méně než proporcionálně. AUC pro cilostazol a jeho metabolity se však zvyšuje přibližně úměrně dávce.

Zdánlivý poločas eliminace cilostazolu je 10,5 hodiny. Existují dva hlavní metabolity, dehydrocilostazol a 4’-trans-hydroxycilostazol. Oba mají podobný zdánlivý poločas. Dehydrometabolit je 4-7krát účinnější antiagregans krevních destiček než výchozí sloučenina; 4’-trans-hydroxymetabolit má pětinovou účinnost. Koncentrace dehydrometabolitu a 4 -trans-hydroxymetabolitu v krevní plazmě (měřené podle AUC) odpovídají přibližně 41 % a 12 % koncentrace cilostazolu.

Cilostazol je eliminován převážně metabolismem a následnou exkrecí metabolitů do moči. Hlavními izoenzymy, které se účastní jeho metabolismu, jsou cytochrom P-450 CYP3A4, v menším rozsahu cytochrom CYP2C19 a v ještě menším rozsahu CYP1A2.

Hlavní cesta eliminace je močí (74 %); zbytek se vylučuje do stolice. Do moči se nevylučuje měřitelné množství nezměněného cilostazolu; méně než 2 % dávky se vylučuje jako metabolit dehydrocilostazol. Přibližně 30 % dávky se vylučuje do moči jako 4’-trans-hydroxymetabolit. Zbytek se vylučuje jako metabolity. Množství žádného z nich nepřevyšuje 5 % celkového vylučovaného množství.

95-98 % cilostazolu se váže na proteiny, zejména na albumin. Dehydrometabolit se váže na proteiny z 97,4 %, 4’-trans-hydroxymetabolit z 66 %.

Neexistuje žádný důkaz, že cilostazol působí jako induktor jaterních mikrozomálních enzymů.

Farmakokinetika cilostazolu a jeho metabolitů u zdravých subjektů ve věku 50-80 roků nebyla významně ovlivněna věkem ani pohlavím.

U subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin byla volná frakce cilostazolu o 27 % vyšší, C_max byla o 29 % nižší a AUC byla o 39 % nižší než u subjektů s normální funkcí ledvin. C_max dehydrometabolitu byla u subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin o 41 % nižší a AUC o 47 % nižší než u subjektů s normální funkcí ledvin. C_max 4’-trans-hydroxycilostazolu byla u subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin o 173 % vyšší a AUC o 209 % vyšší. Léčivý přípravek nesmí být podáván pacientům, jejichž clearance kreatininu je < 25 ml/min (viz bod 4.3).

Nejsou k dispozici žádné údaje od pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater. Protože je cilostazol rozsáhle metabolizován jaterními enzymy, nesmí být u těchto pacientů používán (viz bod 4.3).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Cilostazol inhiboval zrání oocytů u myší in vitro a u samic myší způsobil vratné narušení fertility. Nebyl pozorován žádný vliv na fertilitu u potkanů nebo u primátů. Význam pro člověka není znám.

Cilostazol a několik jeho metabolitů jsou inhibitory fosfodiesterázy III, které potlačují degradaci cyklického AMP, což vede ke zvýšení cAMP v různých tkáních, včetně krevních destiček a krevních cév. Stejně jako jiné látky s pozitivně inotropními a vasodilatačními účinky, také cilostazol způsoboval vznik kardiovaskulárních lézí u psů. Tyto léze nebyly pozorovány u potkanů ani u opic a jsou považovány za druhově specifické. Vyšetření intervalu QTc po podání cilostazolu či jeho metabolitů psům a opicím neprokázalo jeho prodloužení.

Ve studiích mutagenity nebyly zjištěny mutace bakteriálních genů, opravy bakteriální DNA, mutace genů savčích buněk ani chromozomální aberace v myší kostní dřeni in vivo. V testech na buňkách vaječníků čínského křečka in vitro cilostazol způsoboval slabý, ale signifikantní nárůst četnosti chromozomálních aberací. Ve dvouletých studiích karcinogenního potenciálu u potkanů s perorálními dávkami (v potravě) do 500 mg/kg/den a u myší s perorálními dávkami do 1000 mg/kg/den nebyl pozorován neobvyklý výskyt nádorů.

U potkanů byly během březosti hmotnosti plodů sníženy. Navíc byl při vysokých dávkách u plodů zaznamenán zvýšený výskyt abnormalit zevnějšku, vnitřních orgánů a skeletu. Při nižších dávkách bylo pozorováno zpomalení osifikace. Expozice v pozdní graviditě vedla ke zvýšené četnosti předčasných porodů a nižší hmotnosti potomků. U králíků byla pozorována zvýšená četnost zpomalené osifikace hrudní kosti.

6.    FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

sorbitol (E 420) mastek

mikrokrystalická celulosa krospovidon vápenatá sůl karmelosy koloidní bezvodý oxid křemičitý magnesium-stearát

kyselina stearová

6.2    Inkompatibility Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

2 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Al/Al-Polyamid-PVC blistry obsahující 28, 56, 60, 98, 112, 120, 168 a 180 tablet.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.

Hvězdová 1716/2b 140 78 Praha 4 Česká republika

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO

83/205/14-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

28.5.2014

10.    DATUM REVIZE TEXTU

4.3.2016

10