sp. zn. sukls105530/2016 a k sp. zn. sukls69697/2016

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Piramil Combi 5 mg/5 mg Piramil Combi 10 mg/5 mg Piramil Combi 5 mg/10 mg Piramil Combi 10 mg/10 mg tvrdé tobolky

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Piramil Combi 5 mg/5 mg:

Jedna tvrdá tobolka obsahuje ramiprilum 5 mg a amlodipinum 5 mg (ve formě 6,95 mg amlodipini besilas).

Pomocná látka se známým účinkem: obsahuje 0,048 mg červeň ALLURA AC (E129) v jedné tobolce. Piramil Combi 10 mg/5 mg:

Jedna tvrdá tobolka obsahuje ramiprilum 10 mg a amlodipinum 5 mg (ve formě 6,95 mg amlodipini besilas).

Pomocná látka se známým účinkem: obsahuje 0,038 mg červeň ALLURA AC (E129) v jedné tobolce. Piramil Combi 5 mg/10 mg:

Jedna tvrdá tobolka obsahuje ramiprilum 5 mg a amlodipinum 10 mg (ve formě 13,9 mg amlodipini besilas).

Pomocná látka se známým účinkem: obsahuje 0,25 mg azorubinu (E122) v jedné tobolce.

Piramil Combi 10 mg/10 mg:

Jedna tvrdá tobolka obsahuje ramiprilum 10 mg a amlodipinum 10 mg (ve formě 13,9 mg amlodipini besilas).

Pomocná látka se známým účinkem: obsahuje0,64 mg azorubinu (E122) v jedné tobolce.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdé tobolky

Piramil Combi 5 mg/5 mg:

Tvrdé želatinové tobolky typu Coni Snap, velikosti 3, s neoznačeným samouzavíracím uzávěrem, s neprůhledným fialovým tělem tobolky a neprůhledným fialovým víčkem, obsahující bílý až téměř bílý granulovaný prášek bez zápachu či téměř bez zápachu, bez mechanických nečistot.

Piramil Combi 10 mg/5 mg:

Tvrdé želatinové tobolky typu Coni Snap, velikosti 0, s neoznačeným samouzavíracím uzávěrem, s neprůhledným tělem tobolky tělové barvy a neprůhledným fialovým víčkem, obsahující bílý až téměř bílý granulovaný prášek bez zápachu či téměř bez zápachu, bez mechanických nečistot.

Piramil Combi 5 mg/10 mg:

Tvrdé želatinové tobolky typu Coni Snap, velikosti 0, s neoznačeným samouzavíracím uzávěrem, s neprůhledným tělem tobolky tělové barvy a neprůhledným víčkem kaštanové barvy, obsahující bílý až téměř bílý granulovaný prášek bez zápachu či téměř bez zápachu, bez mechanických nečistot. Piramil Combi 10 mg/10 mg:

Tvrdé želatinové tobolky typu Coni Snap, velikosti 0, s neoznačeným samouzavíracím uzávěrem, s neprůhledným tělem tobolky kaštanové barvy a neprůhledným víčkem kaštanové barvy, obsahující bílý až téměř bílý granulovaný prášek bez zápachu či téměř bez zápachu, bez mechanických nečistot.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Piramil Combi je indikován k léčbě hypertenze jako substituční léčba u pacientů, kteří byli adekvátně kontrolováni jednotlivými látkami podávanými souběžně ve stejné dávce jako v kombinaci, ale v samostatných tabletách.

4.2    Dávkování a způsob podání

Perorální podání

Doporučená dávka je jedna tobolka příslušné síly přípravku denně.

Fixní kombinace není vhodná k iniciální terapii.

Je-li nutná úprava dávkování, je možno změnit dávku přípravku Piramil Combi nebo lze zvážit individuální titraci jednotlivých látek.

Zvláštní populace:

Pacienti léčení diuretiky

Opatrnost se doporučuje u pacientů léčených diuretiky, neboť u těchto pacientů se může vyskytnout deplece tekutin a/nebo solí. Je třeba monitorovat renální funkce a sérovou hladinu draslíku.

Pacienti s poruchou funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater lze léčbu ramiprilem zahájit pouze pod pečlivým lékařským dohledem a maximální denní dávka činí 2,5 mg ramiprilu.

Piramil Combi se doporučuje pouze u pacientů, kteří byli převedeni na 2,5 mg ramiprilu coby optimální udržovací dávku během titrace dávky ramiprilu.

V případě poruchy funkce jater může dojít k prodloužení eliminace amlodipinu. Přesná dávkovací doporučení týkající se amlodipinu nebyla stanovena, léčivý přípravek by však měl být u těchto pacientů podáván se zvláštní opatrností (viz bod 4.4).

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Za účelem nalezení optimální iniciální a udržovací dávky u pacientů s poruchou funkce ledvin by dávka pro pacienta měla být upravena individuálně samostatnou titrací dávek ramiprilu a amlodipinu (podrobnosti viz SPC přípravků obsahujících jednotlivé složky).

Denní dávka ramiprilu u pacientů s renální insuficiencí by se měla řídit clearance kreatininu.

-    pokud je clearance kreatininu > 60 ml/min, není nutno upravovat iniciální dávku (2,5 mg/den); maximální denní dávka je 10 mg;

-    pokud je clearance kreatininu 30 - 60 ml/min, není nutno upravovat iniciální dávku (2,5 mg/den); maximální denní dávka je 5 mg;

-    pokud je clearance kreatininu 10 - 30 ml/min, iniciální dávka je 1,25 mg/den a maximální denní dávka je 5 mg;

- u hemodialyzovaných hypertoniků: ramipril je mírně dialyzovatelný; iniciální dávka je 1,25 mg/den a maximální denní dávka je 5 mg; léčivý přípravek by měl být podán za několik hodin po provedení hemodialýzy.

U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávkování amlodipinu.

Amlodipin není dialyzovatelný. Amlodipin by měl být podáván dialyzovaným pacientům se zvláštní opatrností (viz bod 4.4).

Během léčby přípravkem Piramil Combi je třeba monitorovat renální funkce a sérovou hladinu draslíku. V případě zhoršení renální ch funkcí je třeba podávání přípravku Piramil Combi ukončit a jeho složky by měly být podávány samostatně v adekvátně upravených dávkách.

Starší pacienti

Vzhledem k vyšší pravděpodobnosti nežádoucích účinků by iniciální dávky ramiprilu měly být nižší a následná titrace dávky by měla být pomalejší. Podávání přípravku Piramil Combi se nedoporučuje u velmi starých a slabých pacientů.

Starším pacientům je možno podávat obvyklé dávky amlodipinu, doporučuje se však opatrnost při zvyšování dávky (viz bod 5.2).

Pediatrická _ populace

Piramil Combi se nedoporučuje k použití u dětí do 18 let vzhledem k nedostatečným údajům o bezpečnosti a účinnosti.

Způsob podání:

Piramil Combi by měl být užíván denně ve stejnou dobu s jídlem nebo mezi jídly. Tobolky se nesmí kousat či drtit. Tobolka se musí spolknout s dostatečným množstvím tekutiny (např. stolní vody).

4.3 Kontraindikace

Vztahující se k ramiprilu:

-    angioedém v anamnéze (hereditární, idiopatický nebo angioedém při předchozím užití ACE inhibitoru nebo antagonistů receptoru pro angiotenzin II (AIIRA)

-    extrakorporální léčba umožňující kontakt krve s negativně nabitým povrchem (viz bod 4.5)

-    signifikantní bilaterální renální arteriální stenóza anebo renální arteriální stenóza v jediné funkční ledvině

-    současné užívání přípravku Piramil Combi s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (viz body 4.5 a 5.1)

-    druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6)

-    ramipril se nesmí používat u pacientů s hypotenzí anebo u hemodynamicky nestabilních pacientů.

Vztahující se k amlodipinu:

-    závažná hypotenze

-    šok (včetně kardiogenního šoku)

-    obstrukce odtokové části levé komory (např. stenóza aorty vysokého stupně)

-    hemodynamicky nestabilní srdeční selhání po akutním infarktu myokardu.

Vztahující se k přípravku Piramil Combi

-    hypersenzitivita na amlodipin, deriváty dihydropyridinu, ramipril nebo na jakýkoli jiný inhibitor ACE (inhibitor angiotenzin konvertujícího enzymu) nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku (viz bod 6.1).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Vztahující se k ramiprilu:

Zvláštní skupiny pacientů

Těhotenství

V těhotenství nesmí být zahájena léčba ACE inhibitory, jako je např. ramipril, ani antagonisty receptoru pro angiotenzin II (AII RA). Pokud se pokračování léčby ACE inhibitory/antagonisty AII RA nepovažuje za zcela nezbytné, musí být u pacientek plánujících otěhotnění změněna léčba na alternativní antihypertenzní léčbu s prokázanou bezpečností pro používání v době těhotenství. Jestliže je těhotenství prokázáno, musí být léčba ACE inhibitory/antagonisty AII RA okamžitě ukončena, a pokud je to vhodné, musí být zahájena alternativní léčba (viz body 4.3 a 4.6).

Pacienti s vysokým rizikem hypotenze

-    Pacienti s výrazně aktivovaným renin-angiotenzin-aldosteronovým systémem

U pacientů s výrazně aktivovaným renin-angiotenzin-aldosteronovým systémem existuje riziko akutního výrazného poklesu krevního tlaku a zhoršení funkce ledvin v důsledku ACE inhibice, především pokud je ACE inhibitor anebo diuretikum jako doprovodná léčba podáván poprvé anebo pokud se podává poprvé zvýšená dávka.

U následujících pacientů je třeba předpokládat významnou aktivaci renin-angiotenzin-aldosteronového systému a je zapotřebí lékařský dohled včetně sledování krevního tlaku:

•    pacienti se závažnou hypertenzí

•    pacienti s dekompenzovaným městnavým selháním srdce

•    pacienti s hemodynamicky významnou překážkou přítoku nebo odtoku v levé komoře (např. stenóza aortální anebo mitrální chlopně)

•    pacienti s unilaterální renální arteriální stenózou, přičemž druhá ledvina je funkční

•    pacienti, kteří mají anebo u nichž může vzniknout deplece tekutin a solí (včetně pacientů užívajících diuretika)

• pacienti s cirhózou jater a/nebo s ascitem

•    pacienti podstupující velkou operaci nebo během anestézie látkami, které navozují hypotenzi. Všeobecně se doporučuje před zahájením léčby upravit dehydrataci, hypovolémii nebo depleci solí (u pacientů se srdečním selháním se však úprava musí důkladně uvážit s ohledem na riziko objemového přeplnění).

-    Přechodné nebo trvalé selhávání srdce po infarktu myokardu.

-    Pacienti s rizikem srdeční anebo mozkové ischémie v případě akutní hypotenze.

Úvodní fáze léčby vyžaduje zvláštní lékařský dohled.

Starší pacienti Viz bod 4.2.

Operace

Je-li to možné, doporučuje se ukončit léčbu inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu, jako je např. ramipril, jeden den před operací.

Sledování renálních _ funkcí

Před zahájením léčby a po dobu léčby, především v počátečních týdnech, musí být sledovány funkce ledvin a popřípadě upraveno dávkování. Zvláště důkladné sledování je nutné u pacientů s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2). Riziko zhoršení funkce ledvin existuje hlavně u pacientů s městnavým selháním srdce anebo po transplantaci ledviny.

Ansioedém

U pacientů léčených ACE inhibitory včetně ramiprilu byl hlášen výskyt angioedému (viz bod 4.8).

V případě angioedému musí být ramipril vysazen.

Pacient musí být okamžitě léčen na pohotovosti. Musí zde zůstat na pozorování nejméně 12 až 24 hodin a může být propuštěn až po úplném vymizení příznaků.

U pacientů léčených ACE inhibitory včetně ramiprilu (viz bod 4.8) byl hlášen intestinální angioedém. U takových pacientů se objevily bolesti břicha (s nauzeou nebo se zvracením anebo bez těchto příznaků).

Anafylaktické reakce během desenzibilizace

Pravděpodobnost a závažnost anafylaktických a anafylaktoidních reakcí na jed hmyzu a další alergeny se v důsledku ACE inhibice zvyšuje. Před desenzibilizací je potřeba zvážit dočasné pozastavení léčby ramiprilem.

Hyperkalemie

U některých pacientů léčených ACE inhibitory včetně ramiprilu byla pozorována hyperkalemie.

K pacientům s rizikem výskytu hyperkalemie patří pacienti s renální insuficiencí, starší pacienti (> 70 let), pacienti s nekontrolovaným diabetem mellitem anebo pacienti užívající draselné soli, draslík šetřící diuretika a další léky zvyšující hladinu draslíku v plazmě, anebo stavy, jako je například dehydratace, akutní srdeční dekompenzace, metabolická acidóza. Pokud je současné užívání výše uvedených léků považováno za potřebné, doporučuje se pravidelné monitorování sérové hladiny draslíku (viz bod 4.5).

Neutropenie / agranulocvtóza

Vzácně byla pozorována neutropenie/agranulocytóza, a také trombocytopenie a anémie, a rovněž byl hlášen útlum kostní dřeně. Doporučuje se sledovat počet bílých krvinek, aby bylo možné odhalit možnou leukopenii. Častější kontroly jsou doporučeny v počátečních fázích léčby a u pacientů s poruchami funkce ledvin, u pacientů, kteří současně trpí kolagenózou (např. lupus erytematodes nebo sklerodermie) a u pacientů léčených jinými přípravky, které mohou navozovat změny krevního obrazu (viz body 4.5 a 4.8).

Rozdíly mezi etniky

ACE inhibitory způsobují vyšší výskyt angioedému u pacientů černé pleti v porovnání s ostatními. Podobně jako další ACE inhibitory může být ramipril méně účinný při snižování krevního tlaku u pacientů černé pleti, pravděpodobně kvůli vyšší prevalenci hypertenze s nízkou hladinou reninu v černošské populaci s hypertenzí.

Kašel

Při užívání ACE inhibitorů byl hlášen kašel. Charakterizuje se jako neproduktivní, přetrvávající a vymizí po ukončení léčby. Kašel vyvolaný ACE inhibitorem je třeba zvážit v rámci diferenciální diagnostiky kašle.

Pacienti léčení diuretiky

U pacientů léčených diuretiky se doporučuje opatrnost, neboť se u nich může vyskytnout deplece tekutin a/nebo solí. Je třeba monitorovat renální funkce a sérovou hladinu draslíku.

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).

Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.

Vztahující se k amlodipinu:

Bezpečnost a účinnost amlodipinu při hypertenzní krizi nebyla stanovena.

Pacienti se srdečním selháním

Pacienti se srdečním selháním by měli být léčeni s opatrností. V dlouhodobé, placebem kontrolované studii u pacientů se závažným srdečním selháním (NYHA III a IV) byl ve skupině pacientů léčených amlodipinem zaznamenán vyšší výskyt plicního edému ve srovnání se skupinou užívající placebo, nebyl však spojen se zhoršením srdečního selhání.

Pacienti s poruchou funkce jater

Poločas amlodipinu je u pacientů se zhoršenou funkcí jater prodloužen; doporučené dávkování nebylo dosud stanoveno. Proto je u těchto pacientů třeba podávat amlodipin s opatrností.

Starší pacienti:

U starších pacientů je třeba opatrnosti při zvyšování dávky (viz bod 5.2).

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Amlodipin lze u těchto pacientů používat v běžných dávkách. Změny plazmatických koncentrací amlodipinu nekorelují se stupněm renální insuficience. Amlodipin není dialyzovatelný.

Zvláštní upozornění týkající se _pomocných látek

Přípravky Piramil Combi 5 mg/5 mg a 10 mg/5 mg obsahují červeň ALLURA AC (E129), která může vyvolat alergické reakce.

Přípravky Piramil Combi 5 mg/10 mg a 10mg/10mg obsahují azorubin (E122), který může vyvolat alergické reakce.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vztahující se k ramiprilu:

Kontraindikované kombinace

Mimotělní léčba vedoucí ke kontaktu krve s negativně nabitými povrchy, jako je např. dialýza nebo hemofiltrace při použití některých vysoce propustných dialyzačních membrán (např. polyakrylonitrilové membrány), a aferéza lipoproteinů s nízkou denzitou s dextran-sulfátem z důvodu zvýšeného rizika závažných anafýlaktoidních reakcí (viz bod 4.3). Při léčbě tohoto typu je nutné uvážit použití jiného typu dialyzační membrány nebo léčivého přípravku z jiné skupiny antihypertenziv.

Upozornění _ pro _ použití

Soli draslíku, heparin, kalium šetřící diuretika a další přípravky zvyšující hladinu draslíku v plazmě (včetně antagonistů angiotenzinu II, takrolimu, cyklosporinu): Může se vyskytnout hyperkalemie, proto se vyžaduje sledování hladiny draslíku v séru.

Trimethoprim, včetně podávání fixní kombinace se sulfamethoxazolem (kotrimoxazol):

U pacientů užívajících ACE inhibitory a trimethoprim nebo fixní kombinaci trimethoprimu se sulfamethoxazolem (kotrimoxazol) byla pozorována zvýšená incidence hyperkalemie.

Antihypertenziva (např. diuretika) a jiné látky snižující krevní tlak (např. nitráty, tricyklická antidepresiva, anestetika, akutní požití alkoholu, baklofen, alfuzosin, doxazosin, prazosin, tamsulosin, terazosin): je třeba očekávat zvýšení rizika hypotenze (viz bod 4.2 pro diuretika).

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron prostřednictvím inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Vasopresorická sympatomimetika a další léky (např. izoproterenol, dobutamin, dopamin, epinefrin), které mohou snižovat antihypertenzní účinek ramiprilu: Doporučuje se sledovat krevní tlak.

Alopurinol, imunosupresiva, kortikosteroidy, prokainamid, cytostatika a další látky, které mohou měnit počet krvinek: zvýšená pravděpodobnost hematologických reakcí (viz bod 4.4).

Soli lithia: ACE inhibitory mohou snižovat vylučování lithia, a proto může být toxicita lithia vyšší. Proto je třeba sledovat hladinu lithia.

Antidiabetika včetně inzulínu: Mohou se vyskytnout hypoglykemické reakce. Doporučuje se sledovat hladinu glukózy v krvi.

Nesteroidní antiflogistika a kyselina acetylsalicylová: Je třeba očekávat snížení antihypertenzního účinku ramiprilu. Současné podání ACE inhibitorů a NSAID může mimoto vést ke zvýšenému riziku zhoršení renálních funkcí a ke zvýšení kalémie.

Vztahující se k amlodipinu:

V    monoterapii byl amlodipin bezpečně podáván současně s thiazidovými diuretiky, beta-blokátory, inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu, dlouhodobě působícími nitráty, sublinguálními nitroglycerinovými preparáty, nesteroidními antiflogistiky, antibiotiky a perorálními hypoglykemiky.

Inhibitory mTOR: U pacientů současně užívajících inhibitory mTOR (např. temsirolimus, everolimus, sirolimus), existuje zvýšeno riziko angioedému. Při zahajování léčby je nutná opatrnost.

Při současném užívání takrolimu s amlodipinem existuje riziko zvýšené hladiny takrolimu v krvi. Aby se zamezilo toxicitě takrolimu, je u pacientů léčených takrolimem při současném podávání amlodipinu třeba monitorovat hladiny takrolimu v krvi a v případě potřeby upravit dávkování takrolimu.

Účinky jiných léčivých přípravků na amlodipin

-    Inhibitory CYP3A4: Při souběžném použití s inhibitorem CYP3A4 erytromycinem u mladších pacientů a diltiazemem u starších pacientů stoupla plazmatická koncentrace amlodipinu o přibližně 22 % a 50%, v daném pořadí. Klinický význam tohoto zjištění však není znám. Klarithromycin je inhibitor CYP3A4. U pacientů užívajících klarithromycin současně s amlodipinem existuje zvýšené riziko hypotenze. Pokud je amlodipin podáván současně s klarithromycinem, doporučuje se pečlivě pacienty sledovat.

-    Nelze vyloučit, že silné inhibitory CYP3A4 (tj. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir) zvyšují plazmatickou koncentraci amlodipinu více než diltiazem. Proto je při použití amlodipinu současně s CYP3A4 inhibitory nutná opatrnost. Nebyly však zaznamenány žádné nežádoucí příhody v souvislosti s touto interakcí.

-    Induktory CYP3A4: Údaje ohledně účinku induktorů CYP3A4 na amlodipin nejsou k dispozici. Současné užívání (např. rifampicin, třezalka tečkovaná) může vést ke snížené plazmatické koncentraci amlodipinu. Proto je při podávání amlodipinu současně s induktory CYP3A4 nutná opatrnost.

V    klinických studiích nebyla farmakokinetika amlodipinu ovliněna grapefruitovou šťávou, cimetidinem, antacidy obsahujícími hliník/hořčík a sildenafilem.

Účinek amlodipinu na jiné léčivé přípravky

Účinek amlodipinu na snížení krevního tlaku může zesilovat účinek jiných antihypertenziv.

V klinických interakčních studiích amlodipin neovlivňoval farmakokinetiku atorvastatinu, digoxinu, etanolu (alkoholu), warfarinu nebo cyklosporinu.

Amlodipin neovlivňuje výsledky laboratorních testů.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Vztahující se k ramiprilu Těhotenství

Nedoporučuje se používat ramipril v prvním trimestru těhotenství (viz bod 4.4) a používání ve druhém a třetím trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Epidemiologické důkazy z hlediska rizika teratogenity po expozici ACE inhibitorům během prvního trimestru těhotenství nebyly přesvědčivé; přesto nelze vyloučit malé zvýšení rizika. Pokud se pokračování léčby ACE inhibitory nepovažuje za zcela nezbytné, musí být u pacientek plánujících otěhotnění změněna léčba na alternativní antihypertenzní léčbu s prokázaným bezpečnostním profilem pro používání v době těhotenství. Jestliže je těhotenství potvrzeno, musí být léčba ACE inhibitory okamžitě ukončena a pokud je to vhodné, musí být zahájena alternativní léčba.

Je známo, že expozice léčbě ACE inhibitorem během druhého a třetího trimestru způsobuje u lidí fetotoxicitu (snížená funkce ledvin, oligohydramnion, zpoždění osifikace lebky) a neonatální toxicitu (selhání ledvin, hypotenze, hyperkalemie) (viz také bod 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti). Dojde-li k expozici ACE inhibitorům od druhého trimestru, doporučuje se kontrola ledvin a lebky ultrazvukem. Novorozenci, jejichž matky užívaly ACE inhibitory, musí být důkladně sledováni, jestli se u nich nevyskytuje hypotenze, oligurie nebo hyperkalemie (viz také body 4.3 a 4.4).

Kojení

Vzhledem k nedostatku údajů ohledně použití ramiprilu při kojení (viz bod 5.2) se ramipril nedoporučuje a preferuje se alternativní léčba s lépe zavedeným bezpečnostním profilem pro použití při kojení, zejména při kojení novorozence nebo předčasně narozeného kojence.

Vztahující se k amlodipinu Těhotenství

Bezpečnost amlodipinu v těhotenství u člověka nebyla stanovena.

Reprodukční studie na potkanech neprokázaly toxicitu s výjimkou oddálení data porodu a prodloužení porodu v dávkách 50krát vyšších, než jsou maximální doporučené dávky u člověka.

Použití v těhotenství se doporučuje pouze v případě, že neexistuje bezpečnější alternativa a pokud vlastní onemocnění představuje větší riziko pro matku a plod.

Kojení

Není známo, zda amlodipin přechází do mateřského mléka. Při rozhodování o tom, zda v kojení pokračovat nebo kojení ukončit nebo zda pokračovat v léčbě amlodipinem nebo zda ji vysadit, je třeba vzít v úvahu přínos kojení pro dítě a přínos terapie amlodipinem pro matku.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Některé nežádoucí příhody (např. příznaky sníženého krevního tlaku, jako je závrať) mohou zhoršit schopnost pacienta soustředit se a reagovat, a proto představují riziko v situacích, kdy jsou tyto schopnosti zvláště důležité (např. při řízení vozidla nebo obsluze strojů).

Může k tomu dojít především na začátku léčby anebo při převádění z jiných léčivých přípravků. Po užití první dávky nebo po následném zvýšení dávky se nedoporučuje několik hodin řídit vozidlo nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky zaznamenané během používání jednotlivých léčivých látek samostatně jsou uvedeny dle následujících skupin četností:

Velmi časté    >1/10

Časté    >1/100 až <1/10

Méně časté    >1/1000 až <1/100

Vzácné    >1/10000 až <1/1000

Velmi vzácné    <1/10000

Není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Vztahující se k ramiprilu:

Poruchy krve a lymfatického systému:

Méně časté:    Eozinofilie

Vzácné:    Pokles počtu leukocytů (včetně neutropenie nebo agranulocytózy), pokles

počtu erytrocytů, pokles hemoglobinu, pokles počtu trombocytů Není známo:    Útlum kostní dřeně, pancytopenie, hemolytická anémie

Poruchy imunitního systému:

Není známo:    Anafylaktické nebo anafylaktoidní reakce, zvýšené množství antinukleárních

protilátek

Endokrinní poruchy:

Není známo:    syndrom nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu (SIADH)

Poruchy metabolismu a výživy:

Časté:    Zvýšená hladina draslíku v krvi

Méně časté:    Anorexie, snížení chuti k jídlu

Není známo:    Snížená hladina sodíku v krvi

Depresivní nálada, úzkost, nervozita, neklid, spánkové poruchy včetně

somnolence

Stav zmatenosti

Zhoršení pozornosti

Bolest hlavy, závrať

Vertigo, parestézie, ageusie, dysgeusie

Třes, porucha rovnováhy

Cerebrální ischémie včetně ischemické cévní mozkové příhody a transitorní ischemické ataky, porucha psychomotorických schopností, pocit pálení, parosmie

Poruchy zraku včetně rozmazaného vidění Konjunktivitida

Poruchy ucha a labyrintu:

Vzácné:    Porucha sluchu, hučení v uších (tinnitus)

Srdeční poruchy:

Méně časté:    Myokardiální ischémie včetně anginy pectoris nebo infarktu myokardu,

tachykardie, arytmie, palpitace, periferní edém

Hypotenze, posturální hypotenze, synkopa Zčervenání

Cévní stenóza, hypoperfuze, vaskulitida Raynaudův fenomén

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy:

Časté:    Neproduktivní dráždivý kašel, bronchitida, sinusitida, dyspnoe

Méně časté:    Bronchospasmus včetně zhoršení astmatu, ucpaný nos

Gastrointestinální poruchy:

Časté:    Gastrointestinální zánět,    zažívací obtíže,    bolest břicha, dyspepsie, průjem,

nauzea, zvracení

Méně časté:    Pankreatitida (velmi vzácně byly u ACE inhibitorů hlášeny případy s fatálním

koncem), zvýšená hladina pankreatických enzymů, angioedém tenkého střeva, bolest v horní části břicha včetně gastritidy,    zácpa, sucho v ustech

Vzácné:    Glositida

Není známo:    Aftózní stomatitida

Poruchy jater a žlučových cest:

Méně časté:    Zvýšená hladina jaterních enzymů a/nebo bilirubinu

Vzácné:    Cholestatická žloutenka, hepatocelulární poškození

Není známo:    Akutní selhání jater, cholestatická nebo cytolytická hepatitida (fatální konec

byl pozorován výjimečně).

Vyrážka, zejména makulopapulózní

Angioedém; velmi vzácně může mít obstrukce dýchacích cest v důsledku angioedému fatální konec; svědění, hyperhidróza Exfoliativní dermatitida, kopřivka, onycholýza Fotosenzitivní reakce

Toxická epidermální nekrolýza, Stevens-Johnsonův syndrom, erythema multiforme, pemfigus, zhoršení psoriázy, psoriatiformní dermatitida, pemfigoidní nebo lichenoidní exantém nebo enantém, alopécie

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně: Časté:    Svalové křeče, myalgie

Méně časté:    Artralgie

Poruchy ledvin a močových cest:

Méně časté:    Renální insuficience včetně akutního renálního selhání, zvýšený výdej moči,

zhoršení již existující proteinurie, zvýšená krevní hladina urey, zvýšená krevní hladina kreatininu

Poruchy reprodukčního systému a prsu:

Méně časté:    Přechodná erektilní    impotence, pokles libida

Není známo:    Gynekomastie

Celkové poruchy a lokální reakce po podání:

Časté:    Bolest na hrudi, unava

Méně časté:    Horečka

Vzácné:

Vztahující se k amlodipinu:

Poruchy krve a lymfatického systému:

V elmi vzácné:    Leukopenie, trombocytopenie

Poruchy imunitního systému

Velmi vzácné    Alergická reakce

Poruchy metabolismu a výživy:

Méně časté:    Hyperglykémie

Psychiatrické poruchy:

Méně časté:    Změny nálady (včetně úzkosti), nespavost, deprese

Vzácné:    Zmatenost

Poruchy nervového systému:

Časté:    Bolest hlavy, závrať, somnolence (zejména na začátku léčby)

Méně časté:    Třes, poruchy chuti, synkopa, hypestézie, parestézie

Velmi vzácné:    Hypertonie, periferní neuropatie

Není známo:    Extrapyramidová porucha

Poruchy oka:

Méně časté:    Zrakové poruchy (včetně diplopie)

Poruchy ucha a labyrintu:

Méně časté:    Hučení v uších (tinnitus)

Srdeční poruchy:

Časté:    Palpitace

Velmi vzácné:    Infarkt myokardu, arytmie (včetně bradykardie, komorové tachykardie a

fibrilace síní)

Cévní poruchy: Časté:

Méně časté: Velmi vzácné:

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy: Méně časté:    Dyspnoe, rýma

Velmi vzácné:    Kašel

Gastrointestinální poruchy:

Časté:    Nauzea, bolest břicha

Méně časté:    Zvracení, dyspepsie, změna stolice    (zahrnující průjem a zácpu), sucho v

ústech

Velmi vzácné:    Pankreatitida, gastritida, gingivální    hyperplázie

Poruchy jater a žlučových cest:

Velmi vzácné:    Žloutenka*, hepatitida*

Poruchy kůže a podkožní tkáně:

Méně časté:    Alopécie, purpura, zbarvení kůže, zvýšené pocení, pruritus, vyrážka, exantém

Velmi vzácné:    Angioedém, erythema multiforme, kopřivka, exfoliativní dermatitida, Stevens-

Johnsonův syndrom, fotosenzitivita

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:

Časté:    Otok kotníku

Méně časté:    Artralgie, myalgie, svalové křeče, bolest v zádech

Poruchy ledvin a močových cest:

Méně časté:    Porucha močení, noční močení, zvýšená frekvence močení

Poruchy reprodukčního systému a prsu:

Méně časté:    Impotence, gynekomastie

Celkové poruchy a lokální reakce po podání:

Časté:    Edém, únava

Méně časté:    Bolest na hrudi, asténie, bolest, malátnost

Vyšetření

Méně časté:    Nárůst či pokles hmotnosti

Velmi vzácné:    Zvýšená hladina j aterních enzymů * *Ve většině případů s cholestázou

4.9 Předávkování

Vztahující se k ramiprilu:

K příznakům spojeným s předávkováním ACE inhibitory může patřit výrazná periferní vazodilatace (s výraznou hypotenzí, šokem), bradykardie, poruchy elektrolytů a selhání ledvin. Pacienta je třeba důkladně monitorovat, léčba je podpůrná a symptomatická. Navrhovaná opatření zahrnují primární detoxikaci (výplach žaludku, podání adsorbentů) a opatření pro obnovu hemodynamické stability, včetně podání alfa-1 adrenergních agonistů nebo podání angiotenzinu II (angiotenzinamid).

Ramiprilát, aktivní metabolit ramiprilu, se hemodialýzou obtížně odstraňuje z krevního oběhu.

Vztahující se k amlodipinu:

U lidí jsou zkušenosti se záměrným předávkováním omezené.

Symptomy

Dostupné údaje ukazují, že velké předávkování může vyvolat rozsáhlou periferní vasodilataci a pravděpodobně reflexní tachykardii. Hlášena byla významná a pravděpodobně dlouhodobá systémová hypotenze až šok, a dokonce i šok s fatálním koncem.

Léčba

Klinicky významná hypotenze v důsledku předávkování amlodipinem vyžaduje aktivní podporu kardiovaskulárních funkcí včetně častého sledování funkce srdce a respiračního systému, zvednutí končetin a kontroly cirkulujícího objemu tekutin a výdej e moči. K obnově vaskulárního tonu a krevního tlaku může napomoci některá z vasokonstrikčních látek, pokud není jejich použití kontraindikováno. K potlačení účinku blokátorů kalciových kanálů může být užitečné podat intravenózně kalcium-glukonát.

V některých případech může být přínosný výplach žaludku. Bylo prokázáno, že podání aktivního uhlí zdravým dobrovolníkům během až 2 hodin po požití 10 mg amlodipinu snižuje rozsah absorpce amlodipinu.

Vzhledem k tomu, že amlodipin se ve značné míře váže na proteiny krevní plazmy, dialýza pravděpodobně nemá význam.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Inhibitory ACE a blokátory kalciových kanálů ATC skupina: C09 BB07

Mechanismus účinku ramiprilu:

Ramiprilát, aktivní metabolit proléčiva ramiprilu, inhibuje enzym dipeptidyl-karboxypeptidázu I (synonyma: angiotenzin konvertující enzym, kinináza II). V plazmě a v tkáních tento enzym katalyzuje přeměnu angiotenzinu I na aktivní vazokonstrikční látku angiotenzin II a štěpí aktivní vazodilatátor bradykinin. Snížená tvorba angiotenzinu II a inhibice štěpení bradykininu vedou k vazodilataci.

Protože angiotenzin II stimuluje také uvolňování aldosteronu, vyvolává ramiprilát snížení sekrece aldosteronu. Průměrná odpověď na monoterapii ACE inhibitorem byla nižší u pacientů černé pleti (afrokaribská populace) s hypertenzí (obvykle jde o populaci s nízkoreninovou hypertenzí) než u pacientů jiné barvy pleti.

Farmakodynamické účinky

Podání ramiprilu vyvolává výrazné snížení periferního arteriálního odporu. Obvykle nedochází k velkým změnám v renálním plazmatickém průtoku a v glomerulární filtraci. Podávání ramiprilu pacientům s hypertenzí vede ke snížení krevního tlaku vleže a vstoje bez kompenzatorního zvýšení tepové frekvence.

U většiny pacientů dochází po jednorázovém perorálním podání k nástupu antihypertenzího účinku během 1 až 2 hodin, maximálního účinku je obvykle dosaženo během 3 až 6 hodin a obvykle trvá 24 hodin.

Maximální antihypertenzní účinek při kontinuálním podávání ramiprilu je obvykle pozorován po 3 až 4 týdnech. Bylo prokázáno, že antihypertenzní účinek přetrvává při dlouhodobém podávání po dobu 2 let.

Náhlé vysazení ramiprilu nevyvolává rychlý a výrazný rebound vzestup krevního tlaku.

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II.

Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.

V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat současně.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Mechanismus účinku amlodipinu:

Amlodipin inhibuje transmembránový přestup kalciových iontů do srdečních buněk a buněk hladkého svalstva cév (blokátor pomalých kanálů nebo antagonista kalciových iontů).

Mechanismus antihypertenzního účinku amlodipinu spočívá v jeho přímém relaxačním účinku na hladké svalstvo cév, který vede ke snížení periferního cévního odporu.

Přesný mechanismus, jímž amlodipin zmírňuje anginu pectoris, nebyl dosud zcela objasněn, avšak mohou se podílet dva mechanismy:

1)    Amlodipin dilatuje periferní arterioly, a tak redukuje celkový periferní odpor (afterload). Jelikož nevyvolává reflexní tachykardii, dojde ke snížení spotřeby energie myokardem a nároků na kyslík.

2)    Prostřednictvím dilatace hlavních koronárních tepen a koronárních arteriol v normálních i ischemických oblastech zlepšuje zásobování kyslíkem. Tímto mechanismem zvyšuje zásobování myokardu kyslíkem, a to i v případě spasmu koronární tepny (Prinzmetalova angina pectoris nebo variantní angina).

Farmakodynamické účinky:

U pacientů s hypertenzí amlodipin při dávkování jednou denně klinicky významně snižuje krevní tlak vleže i vestoje po celých 24 hodin. Vzhledem k pomalému nástupu účinku nedochází po jeho podání k akutní hypotenzi.

U pacientů s anginou pectoris se při podávání jednou denně zvyšuje celkový čas zátěže, doba do nástupu anginy, doba do signifikantní deprese ST segmentu a snižuje se četnost anginózních záchvatů a konzumace glycerol-trinitrátu.

Není spojován s žádnými nežádoucími účinky: nemá účinek na plazmatickou hladinu lipidů, krevního cukru a sérovou hladinu kyseliny močové, a je vhodný pro použití u astmatiků.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Piramil Combi u všech podskupin pediatrické populace ve schválené indikaci (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Ramipril:

Absorpce

Ramipril se po perorálním podání rychle vstřebává z gastrointestinálního traktu: maximální plazmatické koncentrace ramiprilu je dosaženo v průběhu jedné hodiny. Na základě údajů analýzy moče je rozsah absorpce nejméně 56 % a absorpce není významně ovlivněna přítomností potravy v gastrointestinálním traktu. Biologická dostupnost aktivního metabolitu ramiprilátu je po perorálním podání 2,5 mg a 5 mg ramiprilu 45 %.

Maximální plazmatické koncentrace ramiprilátu, jediného aktivního metabolitu ramiprilu, je dosaženo za 2 - 4 hodiny po užití ramiprilu. Rovnovážného stavu plazmatické koncentrace ramiprilátu po užití dávek ramiprilu jednou denně je dosaženo přibližně čtvrtý den léčby.

Distribuce

Vazba ramiprilu na proteiny krevní plazmy je přibližně 73 % a v případě ramiprilátu je to přibližně 56 %.

Metabolismus

Ramipril se téměř úplně metabolizuje na ramiprilát a ester diketopiperazinu, kyselinu diketopiperazinovou a glukuronidy ramiprilu a ramiprilátu.

Eliminace

Metabolity jsou primárně vylučovány ledvinami.

Pokles plazmatické koncentrace ramiprilátu je vícefázový. Pro svou silnou saturovatelnou vazbu na ACE a pomalou disociaci z enzymu má ramiprilát prodlouženou terminální eliminační fázi při velmi nízkých plazmatických koncentracích.

Po opakovaných dávkách ramiprilu podávaných jednou denně byl účinný poločas koncentrace ramiprilátu 13 - 17 hodin po dávkách 5-10 mg a delší po nižších dávkách 1,25 - 2,5 mg. Tento rozdíl souvisí se saturovatelnou kapacitou enzymu vázat ramiprilát.

Laktace

Při jednorázové perorální dávce ramiprilu je hladina ramiprilu a jeho metabolitu v mateřském mléku nedetekovatelná. Účinek opakovaných dávek však není znám.

Ostatní zvláštní populace:

Pacienti s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2)

U pacientů se zhoršenou funkcí ledvin je renální exkrece ramiprilátu snížená, a renální clearance ramiprilátu proporčně souvisí s clearance kreatininu. To má za následek zvýšenou plazmatickou koncentraci ramiprilátu, která klesá pomaleji než u pacientů s normální funkcí ledvin.

Pacienti s poruchou funkce jater (viz bod 4.2)

U pacientů se zhoršenou funkcí jater je metabolismus ramiprilu na ramiprilát opožděný kvůli snížené aktivitě jaterních esteráz a plazmatická hladina ramiprilu je u těchto pacientů zvýšená. Maximální koncentrace ramiprilátu u těchto pacientů se však neliší od pacientů s normální funkcí jater.

Amlodipin:

Absorpce

Po perorálním podání je amlodipin dobře absorbován a maximálních hladin v krvi je dosaženo za 6 -12 hodin po podání dávky. Biologická dostupnost amlodipinu není ovlivněna současným příjmem potravy. Absolutní biologická dostupnost nezměněné léčivé látky je přibližně 64 až 80%.

Distribuce

Distribuční objem je přibližně 21 l/kg tělesné hmotnosti. Rovnovážné plazmatické koncentrace (5 - 15 ng/ml) je dosaženo za 7 - 8 dnů nepřetržitého každodenního podávání. Studie in vitro ukázaly, že 93 -98 % cirkulujícího amlodipinu je vázáno na proteiny krevní plazmy.

Metabolismus a eliminace

Amlodipin je rozsáhle metabolizován (asi z 90%) v játrech na neúčinné pyridinové deriváty. Přibližně 10 % původní látky a 60% neúčinných metabolitů se vyloučí močí, 20 - 25 % stolicí.

Pokles plazmatických koncentrací vykazuje bifázické charakteristiky. Terminální plazmatický eliminační poločas je asi 35 - 50 hodin a odpovídá dávkování jednou denně.

Celková clearance je 7 ml/min/kg tělesné hmotnosti (u 60 kg pacienta: 25 litrů/hod). U starších lidí tato hodnota činí 19 litrů/hod.

Starších lidé

Doba potřebná k dosažení vrcholových plazmatických koncentrací amlodipinu je u starších a mladších osob podobná. Clearance amlodipinu se snižuje, a tím dochází ke zvýšení plochy pod křivkou (AUC) a eliminačního poločasu u starších pacientů. Zvýšení AUC a eliminačního poločasu u pacientů s městnavým srdečním selháním odpovídalo očekávaným hodnotám v této věkové skupině pacientů (viz bod 4.4).

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Amlodipin je ve velké míře metabolizován na neúčinné metabolity. 10% látky se vyloučí močí v nezměněné formě. Změny plazmatických hladin amlodipinu nesouvisí se stupněm renální insuficience. Tito pacienti mohou být léčeni normálními dávkami amlodipinu. Amlodipin není dialyzovatelný.

Pacienti s poruchou funkce jater

Poločas amlodipinu se prodlužuje u pacientů s poruchou funkce jater.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Vztahující se k ramiprilu:

Bylo zjištěno, že perorální podání ramiprilu nevede k akutní toxicitě u hlodavců a psů.

Studie s chronickým perorálním podáváním byly prováděny na potkanech, psech a opicích. U těchto tří druhů byly zjištěny změny hodnot plazmatických elektrolytů a změny krevního obrazu.

V důsledku farmakodynamické aktivity ramiprilu bylo zaznamenáno výrazné zvětšení juxtaglomerulárního aparátu u psa a opice, od denních dávek 250 mg/kg/den. Potkani tolerovali denní dávky 2 mg/kg/den, psi 2,5 mg/kg/den a opice 8 mg/kg/den bez škodlivých účinků.

Toxikologické studie reprodukce u potkana, králíka a opice neprokázaly žádné teratogenní vlastnosti. Fertilita nebyla u potkanů zhoršená u samic ani u samců.

Podání ramiprilu samicím potkanů ve fetálním období a v období laktace způsobilo nevratné poškození ledvin (dilatace ledvinové pánvičky) u mláďat při denních dávkách 50 mg/kg tělesné hmotnosti nebo vyšších.

Rozsáhlé testování mutagenity s použitím několika testovacích systémů neprokázalo mutagenní ani genotoxické vlastnosti ramiprilu.

Vztahující se k amlodipinu:

Reprodukční toxikologie

Reprodukční studie u potkanů a myší prokázaly oddálení nástupu porodu, prodloužení porodu a snížené přežívání mláďat při dávkách přibližně 50x vyšších, než jsou maximální doporučované dávky u lidí ve vztahu na mg/kg.

Narušení fertility

Nebyly pozorovány účinky na fertilitu u potkanů léčených amlodipinem (samci 64 dnů a samice 14 dnů před pářením) v dávkách až 10 mg/kg/den (8-násobek* maximální doporučované dávky u lidí 10 mg ve vztahu na mg/m2). V jiné studii u potkanů byli samci léčeni amlodipin-besilátem po dobu 30 dnů v dávce srovnatelné s dávkou u lidí ve vztahu na mg/kg a byl zaznamenán pokles plazmatické hladiny folikuly-stimulujícího hormonu a testosteronu a zároveň pokles hustoty spermatu a počtu zralých spermatoidů a Sertoliho buněk.

Karcinogeneze, mutageneze

U potkanů a myší léčených amlodipinem ve stravě po dobu dvou let v koncentracích vypočtených tak, aby poskytly dávkovou hladinu 0,5, 1,25 a 2,5 mg/kg/den nebyl zjištěn důkaz karcinogenity. Nejvyšší dávka (u myší podobná a u potkanů dvojnásobná* než maximální doporučená klinická dávka 10 mg ve vztahu na mg/m2) se blížila maximální tolerované dávce u myší, ale nikoli u potkanů.

Studie mutagenity neodhalily žádné příslušné účinky na geny nebo hladiny chromozomů.

*Na základě hmotnosti pacienta 50 kg

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Náplň tobolky:

Krospovidon

Hypromelosa Mikrokrystalická celulosa Glycerol-dibehenát

Piramil Combi 5 mg/5 mg

Víčko a tělo tobolky:

Brilantní modř FCF (E133)

Červeň Allura AC (E129)

Oxid titaničitý (E171)

Želatina

Piramil Combi 10 mg/5 mg

Tělo tobolky:

Červený oxid železitý (E172)

Oxid titaničitý (E171)

Želatina

Víčko tobolky:

Brilantní modř FCF (E133)

Červeň Allura AC (E129)

Oxid titaničitý (E171)

Želatina

Piramil Combi 5 mg/10 mg

Tělo tobolky:

Červený oxid železitý (E172)

Oxid titaničitý (E171)

Želatina

Víčko tobolky:

Indigokarmin (E132)

Azorubin (E122)

Oxid titaničitý (E171)

Želatina

Piramil Combi 10 mg/10 mg

Víčko a tělo tobolky:

Indigokarmin (E132)

Azorubin (E122)

Oxid titaničitý (E171)

Želatina

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a velikost balení

10, 20, 30, 50, 90 nebo 100 tvrdých tobolek v Al/OPA/Al/PVC blistrech v kartónové krabičce. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz s.r.o., Praha, Česká republika

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Piramil Combi 5 mg/5 mg: 58/361/12-C Piramil Combi 10 mg/5 mg: 58/362/12-C Piramil Combi 5 mg/10 mg: 58/363/12-C Piramil Combi 10 mg/10 mg: 58/364/12-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 23.5.2012 Datum posledního prodloužení registrace:

10.    DATUM REVIZE TEXTU

10.6.2016

18