sp. zn. sukls183381/2014

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

Perindopril arginin Actavis 10 mg potahované tablety

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje perindoprilum argininum 10 mg odpovídající perindoprilum 6,79 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:

Jedna potahovaná tableta obsahuje monohydrát laktózy 141,56 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Perindopril arginin Actavis 10 mg, potahované tablety jsou bílé, kulaté, bikonvexní, o poloměru 8 mm, se čtyřmi tečkami na jedné straně.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Hypertenze:

Léčba hypertenze.

Stabilní ischemická choroba srdeční:

Snížení rizika kardiálních příhod u pacientů s anamnézou infarktu myokardu a/nebo revaskularizace.

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dávka má být určena individuálně dle profilu pacienta (viz bod 4.4) a odpovědi krevního tlaku na léčbu.

Hypertenze:

Perindopril arginin Actavis může být používán v monoterapii nebo v kombinaci s jinými třídami antihypertenziv (viz body 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1).

Doporučená úvodní dávka je 5 mg jednou denně ráno.

U pacientů se silně aktivovaným systémem renin-angiotenzin-aldosteron (zvláště s renovaskulární hypertenzí, deplecí soli a/nebo objemu, kardiální dekompenzací nebo závažnou hypertenzí) může dojít k nadměrnému poklesu krevního tlaku po úvodní dávce. U takových pacientů se doporučuje úvodní dávka 2,5 mg a léčba má být zahájena pod lékařským dohledem.

Po jednom měsíci léčby může být dávka zvýšena na 10 mg jednou denně.

Po zahájení léčby přípravkem Perindopril arginin Actavis se může vyskytnout symptomatická hypotenze; s větší pravděpodobností se může vyskytnout u pacientů současně léčených diuretiky.

Proto se doporučuje opatrnost, neboť tito pacienti mohou trpět deplecí objemu a/nebo soli.

Je-li to možné, diuretikum se má vysadit 2 až 3 dny před zahájením léčby přípravkem Perindopril arginin Actavis (viz bod 4.4).

U pacientů s hypertenzí, u nichž vysazení diuretika není možné, má být léčba přípravkem Perindopril arginin Actavis zahájena v dávce 2,5 mg. Mají být monitorovány renální funkce a hladiny kalia v séru. Následné dávkování přípravku Perindopril arginin Actavis má být přizpůsobeno míře poklesu krevního tlaku. Pokud je to nutné, může být znovu zahájena diuretická léčba.

U starších pacientů se má léčba zahájit dávkou 2,5 mg, která se může progresivně zvýšit na 5 mg po jednom měsíci, v případě nutnosti až na 10 mg, s ohledem na funkci ledvin (viz níže uvedená tabulka).

Stabilní ischemická choroba srdeční:

Léčba přípravkem Perindopril arginin Actavis se má zahájit dávkou 5 mg jednou denně po dobu dvou týdnů, pak se dávka zvýší na 10 mg jednou denně s ohledem na funkci ledvin a pokud je dávka 5 mg dobře tolerována.

Starší pacienti mají užívat 2,5 mg jednou denně v prvním týdnu, potom 5 mg jednou denně v dalším týdnu před zvýšením dávky na 10 mg jednou denně s ohledem na funkci ledvin (viz Tabulka 1 „Úprava dávkování u pacientů s poruchou funkce ledvin“). Dávka se má zvýšit, pouze pokud je předchozí nižší dávka dobře tolerována.

Zvláštní _ populace:

Pacienti s poruchou funkce ledvin:

U pacientů s poruchou funkce ledvin se dávka upraví podle clearance kreatininu, jak je uvedeno v tabulce 1:

Tab. 1: Úprava dávkování u pacientů s poruchou^ funkce ledvin

Clearance kreatininu (ml/min)	Doporučená dávka
CIcr > 60	5 mg denně
30 < ClCR < 60	2,5 mg denně
15 < ClCR < 30	2,5 mg obden
Hemodialyzovaní pacienti * CIcr < 15	2,5 mg v den dialýzy

* Clearance perindoprilátu při dialýze je 70 ml/min.

U hemodialyzovaných pacientů se dávka podává po dialýze.

Pacienti s poruchou funkce jater:

U pacientů s poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování (viz body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace:

Účinnost a bezpečnost perindoprilu u dětí a dospívajících do 18 let nebyla stanovena. Současně dostupné údaje jsou popsány v bodě 5.1, ale nelze učinit žádné doporučení k dávkování. Proto se použití u dětí a dospívajících nedoporučuje.

Způsob podání Perorální podání.

Je doporučeno užívat přípravek Perindopril arginin Actavis jednou denně ráno před jídlem.

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivou látku, na kteroukoliv pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo na jiný ACE inhibitor;

-    Anamnéza angioedému v souvislosti s předchozí terapií inhibitory ACE;

-    Dědičný nebo idiopatický angioedém;

-    Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6);

-    Současné užívání přípravku Perindopril arginin Actavis s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (viz body 4.5 a 5.1).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Stabilní ischemická choroba srdeční:

Jestliže dojde k epizodě nestabilní anginy pectoris (závažné nebo nezávažné) během prvního měsíce léčby perindoprilem, je třeba provést pečlivé zhodnocení poměru přínosu a rizika před pokračováním léčby.

Hypotenze:

Inhibitory ACE mohou způsobit náhlý pokles krevního tlaku. Symptomatická hypotenze je u pacientů s hypertenzí bez komplikací vzácná a s větší pravděpodobností se vyskytuje u pacientů s objemovou deplecí např. po diuretické léčbě, omezením příjmu soli potravou, léčených dialýzou, s průjmem nebo zvracením anebo u pacientů se závažnou renin-dependentní hypertenzí (viz body 4.5 a 4.8). Symptomatická hypotenze byla zaznamenána u pacientů se symptomatickým srdečním selháním s přidruženým selháním ledvin nebo bez něj. To je pravděpodobnější u pacientů s vážnějším stupněm srdečního selhání, a tedy léčených vysokými dávkami kličkových diuretik, nebo u pacientů s hyponatremií nebo poruchou funkce ledvin. U těchto pacientů se zvýšeným rizikem symptomatické hypotenze má být léčba zahájena a dávkování upravováno pod pečlivým dohledem (viz body 4.2 a

4.8) . Podobná opatření platí i pro pacienty s ischemickou chorobou srdeční nebo cerebrovaskulárním onemocněním, u nichž výrazná hypotenze může vést k infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhodě.

Jestliže se rozvine hypotenze, pacient má být umístěn do polohy vleže a může být nutná intravenózní infuze fyziologického roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%). Přechodná hypotenzní odpověď není kontraindikací pro podávání dalších dávek, které je možno podat obvykle bez obtíží, jakmile krevní tlak stoupl po zvýšení objemu.

U některých pacientů s městnavým srdečním selháním, kteří mají normální nebo nízký krevní tlak, může při léčbě přípravkem Perindopril arginin Actavis dojít k dalšímu snížení celkového krevního tlaku. Jedná se o očekávaný účinek, který obvykle není důvodem pro ukončení léčby. Pokud začne být hypotenze symptomatická, může být nutné snížení dávky nebo vysazení přípravku Perindopril arginin Actavis.

Aortální a mitrální stenóza/hvpetrofícká kardiomyopatie:

Stejně jako i jiné inhibitory ACE se má Perindopril arginin Actavis podávat s opatrností pacientům se stenózou mitrální chlopně a obstrukcí výtoku krve z levé komory jako např. u aortální stenózy nebo hypertrofické kardiomyopatie.

Porucha funkce ledvin:

Při poruše funkce ledvin (clearance kreatininu < 60 ml/min) se má počáteční dávkování perindoprilu upravit podle clearance kreatininu pacienta (viz bod 4.2) a poté podle odpovědi pacienta na léčbu. U těchto pacientů je rutinní monitorování hladin kalia a kreatininu součástí běžné lékařské praxe (viz bod

4.8) .

U pacientů se symptomatickým srdečním selháním může hypotenze po zahájení léčby inhibitory ACE vést k další poruše funkce ledvin. V takových situacích bylo popsáno obvykle reverzibilní akutní selhání ledvin.

U některých pacientů s bilaterální stenózou renální arterie nebo stenózou renální arterie solitámí ledviny léčených inhibitory ACE bylo pozorováno zvýšení hladiny močoviny v krvi a kreatininu v séru, které bylo obvykle po ukončení léčby reverzibilní. Toto je pravděpodobné zejména u pacientů s renální insuficiencí. Pokud je přítomna i renovaskulární hypertenze, je zvýšené riziko závažné hypotenze a renální insuficience. U těchto pacientů se má léčba zahájit pod pečlivým lékařským dohledem, malými dávkami s opatrným zvyšováním dávek. Jelikož k výše uvedeným projevům může přispět léčba diuretiky, diuretika mají být vysazena a během prvních týdnů léčby přípravkem Perindopril arginin Actavis je třeba sledovat funkce ledvin.

U některých hypertoniků bez zjevného renovaskulárního onemocnění může dojít ke zvýšení hladiny močoviny v krvi a kreatininu v séru, které je obvykle mírné a přechodné, zvláště pokud byl Perindopril arginin Actavis podáván současně s diuretikem. S větší pravděpodobností se toto vyskytuje u pacientů s existující poruchou funkce ledvin. Může být nutné snížení dávky a/nebo vysazení diuretika a/nebo přípravku Perindopril arginin Actavis.

Hemodialyzovaní pacienti:

U pacientů dialyzovaných pomocí vysokoprůtokových membrán a současně léčených inhibitorem ACE byly zaznamenány anafylaktoidní reakce. U těchto pacientů je třeba zvážit použití jiného typu dialyzační membrány nebo antihypertenziva jiné skupiny.

Transplantace ledvin:

Nejsou žádné zkušenosti s podáváním přípravku Perindopril arginin Actavis pacientům po nedávné transplantaci ledvin.

Hypersenzitivita/angioedém:

U pacientů léčených inhibitory ACE včetně přípravku Perindopril arginin Actavis byl vzácně pozorován angioedém obličeje, končetin, rtů, sliznic, jazyka, glottis a/nebo hrtanu (viz bod 4.8). Angioedém se může projevit kdykoli během léčby. V takovém případě musí být Perindopril arginin Actavis okamžitě vysazen a má být zahájeno vhodné monitorování, které má pokračovat do úplného vymizení symptomů. Pokud je otok omezen na obličej a rty, tento stav obvykle ustupuje bez léčby, i když antihistaminika se projevila jako přínosná na zmírnění symptomů.

Angioedém s otokem hrtanu může být smrtelný. Pokud je zasažen jazyk, glottis nebo hrtan s pravděpodobnou obstrukcí dýchacích cest, je třeba okamžitě zahájit akutní léčbu. Ta má spočívat v podání adrenalinu a/nebo zachování průchodnosti dýchacích cest. Pacient musí zůstat pod pečlivým lékařským dohledem do úplného a trvalého vymizení symptomů.

Pacienti s anamnézou angioedému nesouvisejícího s léčbou inhibitorem ACE mohou mít vyšší riziko angioedému při užívání inhibitorů ACE (viz bod 4.3).

Vzácně byl u pacientů léčených ACE inhibitory hlášen intestinální angioedém. U těchto pacientů se projevoval bolestí břicha (s nebo bez nauzey); v některých případech jej nepředcházel fatální angioedém a hladiny C-1 esterázy byly normální. Tento angioedém byl diagnostikován metodami zahrnujícími CT nebo ultrazvuk nebo při chirurgickém výkonu a příznaky ustoupily po přerušení léčby ACE inhibitorem. Intestinální angioedém je třeba vzít do úvahy při diferenciální diagnóze u pacientů užívajících ACE inhibitory, trpících bolestí břicha.

Anafylaktoidní reakce během aferézy lipoproteinů o nízké hustotě (LDL):

U pacientů léčených inhibitory ACE, kteří se podrobili aferéze lipoproteinů o nízké hustotě (LDL) s dextran sulfátem, se vzácně vyskytly život ohrožující anafylaktoidní reakce. Těmto reakcím bylo zabráněno dočasným vysazením léčby inhibitorem ACE před každou aferézou.

Anafylaktické reakce během desenzibilizace:

U pacientů užívajících inhibitor ACE během desenzibilizační léčby (např. jedem hmyzu řádu blanokřídlých) se vyskytly anafylaktoidní reakce. Tyto reakce se nevyskytly, pokud těmto pacientům byl inhibitor ACE dočasně vysazen, avšak opakovaly se po náhodném opakovaném podání léku.

Jaterní selhání:

Vzácně se při léčbě inhibitory ACE vyskytuje syndrom, který začíná jako cholestatická žloutenka a progreduje do fulminantní nekrózy a (někdy) smrti. Mechanizmus tohoto syndromu není znám. U pacientů léčených inhibitorem ACE, u kterých se rozvine ikterus nebo výrazné zvýšení j aterních enzymů, je nutné inhibitor ACE vysadit a sledovat jejich zdravotní stav (viz bod 4.8).

Neutropenie/agranulocvtóza/trombocvtopenie/anémie:

U pacientů léčených inhibitory ACE byly hlášeny neutropenie, agranulocytóza, trombocytopenie a anémie. U pacientů s normální funkcí ledvin a bez dalších komplikujících faktorů se neutropenie vyskytuje vzácně. U pacientů s kolagenní vaskulární chorobou, léčených imunosupresivy, alopurinolem nebo prokainamidem nebo s kombinací těchto komplikujících faktorů, zejména pokud již mají poruchu funkce ledvin, je třeba používat perindopril s mimořádnou opatrností. U některých z těchto pacientů došlo k rozvoji závažných infekcí, které v ojedinělých případech nereagovaly na antibiotickou léčbu. Jestliže tito pacienti používají perindopril, je nutné u nich provádět pravidelné sledování počtu bílých krvinek a pacienti mají být poučeni, aby hlásili jakékoliv příznaky infekce (např. zánět v krku, horečka).

Rasa:

Inhibitory ACE způsobují vyšší procento angioedému u černošských pacientů ve srovnání s jinými rasami. Stejně jako ostatní inhibitory ACE, může být i perindopril méně účinný u černochů než u pacientů s jinou barvou pleti, pravděpodobně z důvodu vyšší prevalence stavů s nízkou hladinou reninu u populace černochů s hypertenzí.

Kašel:

Při používání inhibitorů ACE byl hlášen výskyt kašle. Typicky je tento kašel neproduktivní, přetrvávající a odeznívá po vysazení léčby. Při diferenciální diagnóze kašle je nutné pomýšlet i na kašel vyvolaný inhibitorem ACE.

Operace/anestézie:

U pacientů, kteří se podrobují velké operaci nebo během anestézie látkami s hypotenzním účinkem, může Perindopril arginin Actavis blokovat tvorbu angiotenzinu II dodatkově ke kompenzačnímu uvolňování reninu. Léčba má být vysazena jeden den před zákrokem. Dojde-li k hypotenzi, která je zřejmě způsobená tímto mechanizmem, lze ji korigovat objemovou expanzí.

Hyperkalemie:

U některých pacientů léčených inhibitory ACE včetně perindoprilu bylo pozorováno zvýšení hladin kalia v séru. K pacientům s rizikem rozvoje hyperkalemie patří nemocní s renální insuficiencí, zhoršením renálních funkcí, vyšším věkem (>70 let), diabetes mellitus, interkurentními příhodami, silnou dehydratací, akutní kardiální dekompenzací, metabolickou acidózou a současným užíváním kalium šetřících diuretik (např. spironolakton, eplerenon, triamteren nebo amilorid), doplňků draslíku nebo náhražek soli s obsahem draslíku, nebo nemocní užívající jiné léky, u nichž dochází ke zvýšení draslíku v séru (např. heparin). Použití doplňků draslíku, kalium šetřících diuretik nebo náhražek soli s obsahem draslíku může zejména u pacientů s poruchou renálních funkcí vést k signifikantnímu vzestupu sérové hladiny draslíku. Hyperkalemie může způsobit vážnou, někdy až fatální arytmii. Jestliže je nutné současné užívání výše uvedených přípravků, doporučuje se pravidelné monitorování kalia v séru (viz bod 4.5).

Diabetici:

U pacientů s diabetem léčených perorálními antidiabetiky nebo inzulinem jsou v prvním měsíci léčby inhibitorem ACE nutné častější kontroly glykemie (viz bod 4.5).

Lithium:

Kombinace lithia a perindoprilu se obecně nedoporučuje (viz bod 4.5).

Kalium šetřící diuretika, doplňky draslíku nebo náhražky solí obsahující draslík:

Kombinace perindoprilu a kalium šetřících diuretik. doplňků draslíku nebo náhražek solí obsahujících draslík se obecně nedoporučuje (viz bod 4.5).

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS):

Bylo prokázáno. že současné užívání inhibitorů ACE. blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE. blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).

Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou. má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin. elektrolytů a krevního tlaku. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.

Těhotenství:

Léčba inhibitory ACE se v těhotenství nesmí zahajovat. Pacientky plánující těhotenství mají být převedeny na jinou antihypertenzivní léčbu s prokázaným bezpečnostním profilem při používání v těhotenství. pokud se pokračování v léčbě inhibitorem ACE nepovažuje za zcela nezbytné. Při zjištění těhotenství je nutné ihned ukončit léčbu inhibitorem ACE a v případě potřeby zahájit náhradní léčbu (viz body 4.3 a 4.6).

Pomocné látky:

Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy. vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Léky vyvolávající hyperkalemii

Některé léky nebo terapeutické třídy mohou zvýšit výskyt hyperkalemie: draslíkové soli. diuretika šetřící draslík. NSAID. hepariny. imunosupresiva jako cyklosporin nebo takrolimus. trimethoprim. Kombinace těchto léků s těmito léky zvyšuje riziko hyperkalemie.

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS):

Data z klinických studií ukázala. že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE. blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Současné užívání se nedoporučuje (viz bod 4.4):

Estramustin:

Riziko zvýšených nežádoucích účinků. jako je angioneurotický edém (angioedém).

Diuretika šetřící draslík (např. triamteren. amilorid). draslíkové soli:

Hyperkalemie (i fatální). zejména při současné poruše funkce ledvin (aditivní hyperkalemické účinky). Kombinace perindoprilu s výše uvedenými léky se nedoporučuje (viz bod 4.4). Pokud je současné užívání indikováno. je zapotřebí opatrnost a pravidelné monitorování sérových koncentrací draslíku. Použití spironolaktonu u srdečního selhání viz níže.

Lithium:

Při současném užívání lithia s inhibitory ACE byly hlášeny reverzibilní vzestupy koncentrací lithia v krevním séru a toxicity. Kombinace perindoprilu s lithiem se nedoporučuje, pokud je však tato kombinace nezbytná, doporučuje se pravidelné monitorování sérových koncentrací lithia (viz bod 4.4).

Současné užívání, které vyžaduje zvláštní opatrnost:

Antidiabetika (inzulín, perorální hypoglykemika):

Epidemiologické studie ukázaly, že souběžné podávání inhibitorů ACE a antidiabetik (insulin, perorální antidiabetika) může zvyšovat hypoglykemický účinek s rizikem hypoglykemie. Tento účinek se objevuje s vyšší pravděpodobností během prvních týdnů kombinované léčby a u pacientů s poruchou funkce ledvin.

Baklofen:

Zvýšení antihypertenzního účinku. Je třeba sledovat krevní tlak a v případě nutnosti přizpůsobit dávku antihypertenzního léčivého přípravku.

Draslík nešetřící diuretika:

Pacienti, kteří užívají diuretika, zejména ti, u kterých je snížený objem tekutin a/nebo množství soli, mohou po zahájení terapie inhibitorem ACE zaznamenat nadměrné snížení krevního tlaku. Možnost hypotenzních účinků lze omezit přerušením podávání diuretika, zvýšením objemu tekutin nebo dodávkou soli před zahájením léčby s nízkým a progresivními dávkami perindoprilu.

U arteriální hypertenze, kdy předchozí diuretická léčba mohla vyvolat depleci solí/tekutin, je nutno diuretiku vysadit před zahájením léčby ACE inhibitory a následně může být znovu zahájeno podávání draslík nešetřícího diuretika nebo léčba ACE inhibitory musí být zahájena nízkou dávkou a progresivně zvýšena.

U diuretiky léčeného kongestivního srdečního selhání, má být léčba ACE inhibitory zahájena velmi nízkými dávkami, případně po snížení dávky spojeného s draslík nešetřícími diuretiky.

Během prvních týdnů léčby ACE inhibitory je nutno monitorovat renální funkci (hladinu kreatininu).

Draslík šetřící diuretika (eplerenon, spironolakton):

U eplerenonu nebo spironolaktonu v dávkách 12,5 mg až 50 mg denně a nízkých dávkách inhibitorů ACE:

Při léčbě srdečního selhání třídy II-IV (NYHA) s ejekční frakcí < 40 % a předchozí léčbě inhibitory ACE a kličkovými diuretiky existuje riziko hyperkalemie, potenciálně letální, zejména pokud nejsou dodržována preskripční doporučení pro tuto kombinaci.

Před zahájením kombinované léčby je třeba ověřit nepřítomnost hyperkalemie a poruchy funkce ledvin.

Doporučuje se pečlivé monitorování kalemie a kreatinemie, a to jednou týdně během prvního měsíce léčby, a dále jednou měsíčně.

Nesteroidní antiflogistika (NSAID), včetně aspirinu > 3 g/den:

Jsou-li ACE inhibitory podávány současně s nesteroidními antiflogistiky (např. kyselina acetylsalicylová v antiflogistických dávkovacích režimech, COX-2 inhibitory a neselektivní NSAIDs), může dojít ke snížení antihypertenzního účinku. Současné užívání ACE inhibitorů a NSAIDs může vést ke zvýšení rizika zhoršení renálních funkcí, včetně akutního renálního selhání, a ke zvýšení sérové hladiny draslíku, zejména u pacientů s již sníženými renálními funkcemi. Tato kombinace musí být podávána s opatrností, zejména u starších pacientů. Pacienti mají být adekvátně hydratovaní a je třeba zvážit monitorování renálních funkcí po zahájení současné léčby a poté opakovaně.

Antihvpertenziva a vasodilatancia:

Současné použití těchto léků může zvýšit hypotenzní účinek perindoprilu. Současné použití s nitroglycerinem a dalšími nitráty nebo jinými vasodilatancii může vést k dalšímu poklesu krevního tlaku.

Gliptinv (linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin):

Zvýšené riziko angioedému, v důsledku gliptinem snížené aktivity dipeptidylpeptidázy IV (DPP-IV), u pacientů současně léčených ACE inhibitory.

Tricyklická antidepresiva/antipsychotika/anestetika:

Současné použití určitých anestetik, tricyklických antidepresiv a antipsychotik s inhibitory ACE může vést k dalšímu snížení krevního tlaku (viz bod 4.4).

Svmpatomimetika:

Sympatomimetika mohou snížit antihypertenzní účinky inhibitorů ACE.

Zlato:

Vzácně byly u pacientů léčených současně injekčním zlatem (natrium-aurothiomalát) a inhibitorem ACE včetně perindoprilu pozorovány nitritoidní reakce (příznaky zahrnují zarudnutí obličeje, nauzea, zvracení a hypotenze).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství:

Epidemiologické důkazy o riziku teratogenity po expozici inhibitorům ACE v prvním trimestru těhotenství jsou přesvědčivé, avšak malé zvýšení rizika nelze vyloučit. Ženy plánující těhotenství mají být převedeny na jinou antihypertenzní léčbu s prokázaným bezpečnostním profilem při používání v těhotenství, pokud se pokračování v léčbě inhibitorem ACE nepovažuje za zcela nezbytné.

Při zjištění těhotenství je nutné ihned ukončit léčbu inhibitorem ACE a v případě potřeby zahájit náhradní léčbu.

Je známo, že léčba inhibitory ACE ve druhém a třetím trimestru těhotenství vyvolává fetotoxicitu u člověka (pokles funkce ledvin, oligohydramnion, zpoždění osifikace lebky) a neonatální toxicitu (selhání ledvin, hypotenze, hyperkalemie) (viz bod 5.3). Jestliže byly ženy léčeny inhibitorem ACE ve druhém trimestru těhotenství, doporučují se ultrazvukové kontroly funkce ledvin a lebky. Novorozenci, jejichž matky užívaly inhibitory ACE, musí být sledováni z hlediska výskytu hypotenze (viz rovněž body 4.3 a 4.4).

Kojení:

Protože nejsou k dispozici informace o užívání přípravku Perindopril arginin Actavis během kojení, jeho užívání se nedoporučuje. Pacientky by měly užívat jiný přípravek s lépe ověřeným bezpečnostním profilem během kojení, zejména pokud je dítě předčasně narozené nebo novorozeně.

Fertilita:

Nebyl popsán žádný vliv na reprodukční schopnost nebo fertilitu.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Perindopril arginin Actavis nemá přímý vliv na schopnost řízení a obsluhy strojů, ale u některých pacientů se může objevit individuální reakce v souvislosti s nízkým krevním tlakem, zejména na počátku léčby nebo při kombinaci s jinými antihypertenzivy.

V důsledku toho může být schopnost řízení a obsluhy strojů ovlivněna.

4.8    Nežádoucí účinky Souhrn bezpečnostního profilu

Bezpečnostní profil perindoprilu je stejný s bezpečnostním profilem inhibitorů ACE:

Nejčastější nežádoucí účinky hlášené z klinických studií a pozorovány u perindoprilu jsou: závrať, bolest hlavy, parestézie, vertigo, zrakové poruchy, tinitus, hypotenze, kašel, dyspnoe, bolest břicha, zácpa, průjem, dysgeuzie, dyspepsie, nauzea, zvracení, svědění, vyrážka, svalové křeče a astenie.

Tabulkový přehled nežádoucích reakcí

Během léčby perindoprilem byly pozorovány následující nežádoucí účinky, které jsou řazeny podle následující četnosti:

Velmi časté (>1/10); časté (>1/100 až < 1/10); méně časté (> 1/1 000 až < 1/100); vzácné (>1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze zjistit).

MedDRA Třídy orgánových systémů	Nežádoucí účinky	Frekvence
Poruchy krve a lymfatického systému	Eosinofilie	Méně časté*
	Agranulocytóza nebo pancytopenie	Velmi vzácné
	Snížení hemoglobinu a snížení hematokritu	Velmi vzácné
	Leukopenie/neutropenie	Velmi vzácné
	Haemolytická anémie u pacientů s vrozenou deficiencí G-6PDH (viz bod 4.4)	Velmi vzácné
	T rombocytopenie	Velmi vzácné
Poruchy metabolismu a výživy	Hypoglykemie (viz body 4.4 a 4.5)	Méně časté*
	Hyperkalemie, reverzibilní při vysazení léčby (viz bod 4.4)	Méně časté*
	Hyponatremie	Méně časté*
Psychiatrické poruchy	Poruchy nálady	Méně časté
	Poruchy spánku	Méně časté
Poruchy nervového systému	Závrať	Časté
	Bolest hlavy	Časté
	Parestézie	Časté
	Vertigo	Časté
	Somnolence	Méně časté*
	Synkopa	Méně časté*
	Zmatenost	Velmi vzácné
Poruchy oka	Poruchy vidění	Časté
Poruchy ucha a labyrintu	Tinitus	Časté
Srdeční poruchy	Palpitace	Méně časté*
	Tachykardie	Méně časté*
	Angina pectoris (viz bod 4.4)	Velmi vzácné
	Arytmie	Velmi vzácné
	Infarkt myokardu, pravděpodobně sekundárně v důsledku nadměrné hypotenze u vysoce rizikových pacientů (viz bod 4.4)	Velmi vzácné

Cévní poruchy	Hypotenze (a účinky související s hypotenzí)	Časté
	Vaskulitida	Méně časté1
	Cévní mozková příhoda pravděpodobně sekundárně v důsledku nadměrné hypotenze u vysoce rizikových pacientů (viz bod 4.4)	Velmi vzácné
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Kašel	Časté
	Dyspnoe	Časté
	Bronchospasmus	Méně časté
	Eosinofilní pneumonie	Velmi vzácné
	Rinitida	Velmi vzácné
Gastrointestinální poruchy	Bolest břicha	Časté
	Zácpa	Časté
	Průjem	Časté
	Poruchy chuti	Časté
	Dyspepsie	Časté
	Nauzea	Časté
	Zvracení	Časté
	Sucho v ústech	Méně časté
	Pankreatitida	Velmi vzácné
Poruchy jater a žlučových cest	Hepatitida cytolytická nebo cholestatická (viz bod 4.4)	Velmi vzácné
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Svědění	Časté
	Vyrážka	Časté
	Kopřivka (viz bod 4.4)	Méně časté
	Angioedém tváře, končetin, rtů, sliznic, jazyka, glottis a/nebo hrtanu (viz bod 4.4)	Méně časté
	Fotosensitivní reakce	Méně časté1
	Pemfigoid	Méně časté1
	Hyperhidróza	Méně časté
	Erythema multiforme	Velmi vzácné
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Svalové křeče	Časté
	Artralgie	Méně časté1
	Myalgie	Méně časté1
Poruchy ledvin a močových cest	Renální insuficience	Méně časté
	Akutní renální selhání	Velmi vzácné
Poruchy reprodukčního systému a prsu	Erektilní dysfunkce	Méně časté
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Astenie	Časté
	Bolest na hrudi	Méně časté1
	Nevolnost	Méně časté1
	Periferní edém	Méně časté1
	Pyrexie	Méně časté1
Vyšetření	Zvýšené hladiny urey v krvi	Méně časté1
	Zvýšené hladiny kreatininu v krvi	Méně časté1
	Zvýšení hladiny bilirubinu v krvi	Vzácné
	Zvýšení jaterních enzymů	Vzácné
Poranění, otravy a procedurální komplikace	Pád	Méně časté1

Klinické studie

V randomizační fázi studie EUROPA byly shromažďovány pouze údaje o závažných nežádoucích příhodách. Závažné nežádoucí příhody se vyskytly pouze u malého počtu pacientů: 16 (0,3 %) pacientů ze 6 122 pacientů léčených perindoprilem a 12 (0,2 %) pacientů ze 6 107 pacientů léčených placebem. Z pacientů léčených perindoprilem byla hypotenze pozorována u 6 pacientů, angioedém u 3 pacientů a náhlá srdeční zástava u 1 pacienta. Více pacientů léčených perindoprilem bylo vyřazeno z důvodu kašle, hypotenze nebo jiné nesnášenlivosti ve srovnání s pacienty léčenými placebem: 6,0 % (n = 366) u perindoprilu a 2,1 % (n = 129) u placeba.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

O předávkování u člověka jsou k dispozici jen omezené údaje. Mezi symptomy související s předávkováním inhibitory ACE patří hypotenze, oběhový šok, elektrolytové poruchy, selhání ledvin, hyperventilace, tachykardie, palpitace, bradykardie, závratě, úzkost a kašel.

Doporučenou léčbou předávkování je intravenózní infuze roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%). Při výskytu hypotenze mají být pacient umístěn do protišokové polohy. Je-li k dispozici, může být zvážena léčba infuzí angiotenzinu II a/nebo katecholaminy intravenózně. Perindopril může být ze systémového oběhu odstraněn hemodialýzou (viz bod 4.4). Kardiostimulační léčba je indikována u bradykardie neodpovídající na léčbu. Nepřetržitě mají být monitorovány životní funkce, sérové elektrolyty a koncentrace kreatininu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibitory ACE, samotné, ATC kód: C09AA04.

Mechanismus účinku

Perindopril je inhibitorem enzymu, který konvertuje angiotenzin I na angiotenzin II (angiotenzin konvertující enzym - ACE). Konvertující enzym, kináza, je exopeptidáza, která umožňuje konverzi angiotenzinu I na vazokonstrikční angiotenzin II a zároveň způsobuje rozklad vazodilatační látky bradykininu na neúčinný heptapeptid. Inhibice ACE vede ke snížení angiotenzinu II v plazmě, což vede ke zvýšení aktivity reninu v plazmě (inhibicí negativní zpětné vazby uvolnění reninu) a snížení sekrece aldosteronu. Jelikož ACE inaktivuje bradykinin, inhibice ACE zároveň vede ke zvýšení aktivity cirkulujícího a lokálního systému kalikrein-kinin (a tím k aktivaci prostaglandinového systému). Je možné, že tento mechanismus přispívá k účinku inhibitorů ACE na snížení krevního tlaku a že je částečně zodpovědný za jejich nežádoucí účinky (např. kašel).

Perindopril působí prostřednictvím svého účinného metabolitu perindoprilátu. Další metabolity nemají in vitro žádnou ACE-inhibiční aktivitu.

Hypertenze:

Perindopril je účinný u všech stupňů hypertenze: mírné, středně těžké, těžké; způsobuje snížení systolického a diastolického tlaku jak vleže, tak vstoje.

Perindopril snižuje periferní cévní odpor, což vede ke snížení krevního tlaku. Následkem toho se zvyšuje periferní průtok krve bez účinku na srdeční frekvenci.

Pravidlem je zvýšení průtoku krve ledvinami, zatímco rychlost glomerulární filtrace (GRF) obvykle zůstává nezměněna.

Maximálního antihypertenzního účinku je dosaženo za 4 - 6 hodin po podání jedné dávky a přetrvává nejméně 24 hodin: účinek v čase minimální účinnosti představuje přibližně 87-100 % účinku v čase maximální účinnosti.

Ke snížení krevního tlaku dochází rychle. U respondentů je normalizace krevního tlaku dosaženo během měsíce a přetrvává bez výskytu tachyfylaxe.

Ukončení léčby nevede k rebound fenoménu.

Perindopril redukuje hypertrofii levé komory.

U člověka byly prokázány vazodilatační vlastnosti perindoprilu. Perindopril zlepšuje elasticitu velkých arterií a snižuje poměr media/lumen malých arterií.

Současná léčba s thiazidovými diuretiky vede k synergii aditivního typu. Kombinace inhibitoru ACE a thiazidu také snižuje riziko hypokalemie vyvolávané diuretickou léčbou.

Pacienti se stabilní ischemickou chorobou srdeční:

Studie EUROPA byla multicentrická, mezinárodní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie v délce trvání 4 roky.

Bylo randomizováno dvanáct tisíc dvě stě osmnáct (12 218) pacientů starších 18 let léčených 8 mg perindoprilu-erbuminu (ekvivalentní 10 mg perindopril-arginin) (n = 6 110) nebo placebem (n = 6 108).

Populace pacientů zařazených do studie měla prokázanou ischemickou chorobu srdeční bez výskytu klinických příznaků srdečního selhání. Celkově 90 % pacientů mělo předchozí infarkt myokardu a/nebo předchozí koronární revaskularizaci. Většina pacientů užívala studovanou léčbu navíc ke standardní terapii včetně antiagregancií, hypolipidemik a betablokátorů.

Hlavním kritériem účinnosti byl kombinovaný cíl zahrnující kardiovaskulární mortalitu, nefatální infarkt myokardu a/nebo srdeční zástavu s úspěšnou resuscitací. Léčba perindoprilem-erbuminem v dávce 8 mg (ekvivalentní 10 mg perindoprilu-argininu) jednou denně vedla k signifikantnímu absolutnímu snížení v primárním cíli o 1,9 % (snížení relativního rizika o 20 %, 95%CI [9,4; 28,6] -

p<0,001).

U pacientů s anamnézou infarktu myokardu a/nebo revaskularizace bylo pozorováno absolutní snížení o 2,2 %, což odpovídá RRR o 22,4 % (95%CI [12,0; 31,6] - p<0,001) v primárním cíli ve srovnání s placebem.

Pediatrické použití:

Bezpečnost a účinnost perindoprilu u dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebyla stanovena.

V otevřené, nekomparativní klinické studii u 62 dětí s hypertenzí ve věku od 2 do 15 let s glomerulární filtrací > 30 ml/min/1,73 m² byl pacientům podáván perindopril v průměrné dávce 0,07 mg/kg. Dávka byla individuálně upravena dle profilu jednotlivých pacientů a odpovědi krevního tlaku až do maximální dávky 0,135 mg/kg/den.

59 pacientů dokončilo tříměsíční období studie a 36 pacientů dokončilo prodloužení studie, tj. byli sledováni nejméně 24 měsíců (průměrná délka studie: 44 měsíců).

Systolický a diastolický krevní tlak zůstal stabilní od zařazení do posledního hodnocení u pacientů, kteří byli již dříve léčeni jinými antihypertenzivy, a snížil se u dříve neléčených pacientů.

Více než 75 % dětí mělo při posledním hodnocení systolický a diastolický krevní tlak pod úrovní 95. percentilu.

Bezpečnost odpovídala známému bezpečnostnímu profilu perindoprilu.

Duální blokáda systému renin-angiotcnzin-aldostcron (RAAS) - data z klinických studií:

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alonc and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II.

Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poruch cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.

V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutní poruchy funkce ledvin a/nebo hypotenze.

Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat současně.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu ke standardní terapii inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po perorálním podání je absorpce perindoprilu rychlá a maximálních koncentrací je dosaženo během 1 hodiny. Plazmatický poločas perindoprilu je 1 hodina.

Perindopril je proléčivo. Dvacet sedm procent podané dávky perindoprilu se dostane do krevního oběhu jako aktivní metabolit perindoprilát. Kromě účinného perindoprilátu má perindopril pět dalších metabolitů, všechny jsou neúčinné. Maximálních plazmatických koncentrací perindoprilátu je dosaženo za 3 až 4 hodiny.

Požití potravy snižuje přeměnu perindoprilu na perindoprilát, tudíž biologickou dostupnost, proto má být perindopril-arginin užíván perorálně v jedné denní dávce ráno před jídlem.

Byl dokázán lineární vztah mezi dávkou perindoprilu a jeho expozicí v plazmě.

Distribuce

Distribuční objem je přibližně 0,2 l/kg u nenavázaného perindoprilátu. Vazba perindoprilátu na plazmatické proteiny je 20 %, hlavně na angiotenzin konvertující enzym, ale je závislá na koncentraci.

Eliminace

Perindoprilát je eliminován močí a konečný poločas nenavázané frakce je přibližně 17 hodin, vyúsťující po 4 dnech v rovnovážný stav.

Zvláštní populace

Eliminace perindoprilátu se snižuje u starých lidí a u pacientů se srdečním nebo renálním selháním. Úprava dávkování u renální insuficience je žádoucí v závislosti na stupni poruchy (podle clearance kreatininu).

Clearance perindoprilátu při dialýze je 70 ml/min.

U pacientů s cirhózou je kinetika perindoprilu změněna: hepatální clearance původní molekuly je o polovinu snížena. Množství vytvořeného perindoprilátu však není sníženo, proto není nutná úprava dávkování (viz body 4.2 a 4.4).

Ve studiích chronické perorální toxicity (na potkanech a opicích) jsou cílovým orgánem ledviny, s reverzibilními poruchami.

Ve studiích in vitro a in vivo nebyla pozorována mutagenita.

Reprodukční toxikologické studie (na potkanech, myších, králících a opicích) neprokázaly žádné známky embryotoxicity nebo teratogenity. U inhibitorů angiotenzin-konvertujícího enzymu jako lékové skupiny se ukázalo, že vyvolávají nežádoucí účinky na pozdní vývoj plodu, což vede k úmrtí plodu a vrozeným vadám u hlodavců a králíků: byly pozorovány renální léze a zvýšení perinatální a postnatální mortality.

V dlouhodobých studiích na potkanech a myších nebyla pozorována kancerogenita.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

Magnesium-stearát

Hydrofobní koloidní oxid křemičitý

Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)

Glycerol-dibehenát Maltodextrin Monohydrát laktózy

Potah tablety:

Částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol (E1203)

Oxid titaničitý (E171)

Makrogol 3350 (E1521)

Mastek (E553b)

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

18 měsíců

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Blistry: Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

HDPE lahvička: Uchovávejte lahvičku pevně uzavřenou, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5    Druh obalu a obsah balení OPA/Al/PVC//Al blistry

HDPE lahvičky obsahující 2 vysoušedla, jsou zapečetěné folií indikující neporušenost obalu a uzavřeny dětským bezpečnostním uzávěrem (PP).

Velikosti balení:

Blistry: 5, 10, 14, 20, 30, 50, 60, 90, 100 a 120 potahovaných tablet HDPE lahvička: 30, 60, 90 a 500 potahovaných tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikurvegur 76-78 220 Hafnarfjordur Island

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

58/105/16-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

9.3.2016

10.    DATUM REVIZE TEXTU

9.3.2016

15/15

1

Frekvence počítána z klinických studií, kde nežádoucí účinky byly zaznamenány ze spontánních hlášení