SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

PŘÍLOHA I

Pemetrexed Hospira 100 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok Pemetrexed Hospira 500 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok Pemetrexed Hospira 1 000 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Pemetrexed Hospira 100 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

Jedna injekční lahvička obsahuje pemetrexedum 100 mg (jako pemetrexedum dinatricum dihemihydricum).

Pomocné látky se známým účinkem:

Jedna 100mg injekční lahvička obsahuje přibližně 11 mg sodíku.

Pemetrexed Hospira 500 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

Jedna injekční lahvička obsahuje pemetrexedum 500 mg (jako pemetrexedum dinatricum dihemihydricum).

Pomocné látky se známým účinkem:

Jedna 500mg injekční lahvička obsahuje přibližně 54 mg sodíku.

Pemetrexed Hospira 1 000 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

Jedna injekční lahvička obsahuje pemetrexedum 1 000 mg (jako pemetrexedum dinatricum dihemihydricum).

Pomocné látky se známým účinkem:

Jedna 1 000mg injekční lahvička obsahuje přibližně 108 mg sodíku.

Po rekonstituci (viz bod 6.6) obsahuje jedna injekční lahvička pemetrexedum 25mg/ml. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

Bílý až světle žlotý nebo zelenožlutý lyofilizovaný prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Maligní mezoteliom pleury

Pemetrexed Hospira je v kombinaci s cisplatinou indikován k léčbě pacientů bez předchozí chemoterapie s neresekovatelným maligním mezoteliomem pleury.

Nemalobuněčný karcinom plic

Pemetrexed Hospira je v kombinaci s cisplatinou indikován v první linii k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk (viz bod 5.1).

Pemetrexed Hospira je indikován jako monoterapie k udržovací léčbě lokálně pokročilého nebo metastazujícího nemalobuněčného karcinomu plic jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk u pacientů, u kterých po chemoterapii založené na platině nedošlo k bezprostřední progresi onemocnění. (viz bod 5.1).

Pemetrexed Hospira je indikován ve druhé linii jako monoterapie k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk (viz bod 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Pemetrexed Hospira se smí podávat pouze pod dohledem lékaře s kvalifikací pro používání protinádorové chemoterapie.

Dávkování

Pemetrexed Hospira v kombinaci s cisplatinou

Doporučená dávka přípravku Pemetrexed Hospira je 500 mg/m² tělesného povrchu (body surface area - BSA) podávaná jako intravenózní infuze po dobu 10 minut první den každého 21denního cyklu. Doporučená dávka cisplatiny je 75 mg/m² BSA, podaná infuzí během dvou hodin přibližně 30 minut po ukončení infuze pemetrexedu v první den každého 21denního cyklu. Pacienti musejí dostávat přiměřenou antiemetickou terapii a hydrataci před podáním cisplatiny, případně i po jejím podání (informace o dávkování cisplatiny - viz rovněž Souhrn údajů o přípravku pro přípravky s obsahem cisplatiny).

Pemetrexed Hospira v monoterapii

U pacientů léčených pro nemalobuněčný karcinom plic po předcházející chemoterapii je doporučená dávka přípravku 500 mg/m² BSA podávaná jako intravenózní infuze po dobu 10 minut v první den každého 21denního cyklu.

Režim premedikace

Ke snížení výskytu a závažnosti kožních reakcí se podá kortikosteroid den před podáním pemetrexedu,v den jeho podání a v den po jeho podání. Kortikoid by měl být ekvivalentní 4 mg dexamethasonu podávanému perorálně 2x denně (viz bod 4.4).

Ke snížení toxicity musí pacienti léčení pemetrexedem dostávat rovněž vitaminovou suplementaci (viz bod 4.4). Pacienti musí denně užívat kyselinu listovou perorálně nebo multivitaminy s obsahem kyseliny listové (350-1 000 mikrogramů). Během sedmi dnů před první dávkou pemetrexedu se musí podat nejméně pět dávek kyseliny listové a její podávání musí pokračovat v průběhu celé léčby a po dobu 21 dní po poslední dávce pemetrexedu. Pacienti musejí rovněž dostat intramuskulární injekci vitamínu B₁₂ (1 000 mikrogramů) v týdnu před první dávkou pemetrexedu a poté jednou za každé tři cykly. Další injekce vitamínu B₁₂ se mohou podávat ve stejný den jako pemetrexed.

Monitorování

Pacienti používající pemetrexed musejí mít před každou dávkou monitorovaný celý krevní obraz, včetně diferenciálu a počtu trombocytů. Před každým podáním chemoterapie musí být provedeno biochemické vyšetření krve za účelem vyhodnocení funkce ledvin a jater. Před zahájením každého cyklu chemoterapie je nutné, aby pacienti měli následující výsledky vyšetření: absolutní počet neutrofilů musí být > 1 500 buněk/mm³ a počet trombocytů musí být > 100 000 buněk/mm³.

Clearance kreatininu musí být > 45 ml/min.

Celkový bilirubin musí být < 1,5 násobek horní hranice normálních hodnot. Alkalická fosfatáza (ALP), aspartátaminotransferáza (AST nebo SGOT) a alaninaminotransferáza (ALT nebo SGPT) musejí být < 3násobek horní hranice normálních hodnot. V případě postižení jater tumorem jsou akceptovatelné hodnoty alkalické fosfatázy, AST a ALT < 5násobek horní hranice normálních hodnot.

Úprava dávek

Úprava dávky při zahájení následného cyklu se provede na základě krevního obrazu v době nejhlubšího poklesu nebo na základě maximální nehematologické toxicity zjištěné v předchozím cyklu terapie. Léčbu lze odložit, aby byl dostatek času k úpravě. Po úpravě se pacienti léčí podle pokynů uvedených v tabulce 1, 2 a 3, které se použijí v případě podávání přípravku Pemetrexed Hospira v monoterapii nebo v kombinaci s cisplatinou.

Tabulka 1. Úprava dávek pro přípravek Pemetrexed Hospira (v monoterapii nebo v kombinaci ) a cisplatinu - hematologické toxicity
Absolutní počet neutrofilů v době nejhlubšího poklesu < 500/mm3 a počet trombocytů v době nejhlubšího poklesu > 50 000/mm3	75% předchozí dávky (Pemetrexed Hospira i cisplatiny)
Počet trombocytů v době nejhlubšího poklesu < 50 000 /mm3 bez ohledu na absolutní počet neutrofilů v době nejhlubšího poklesu	75% předchozí dávky (Pemetrexed Hospira i cisplatiny)
Počet trombocytů v době nejhlubšího poklesu < 50 000 /mm3 s krvácením3 bez ohledu na absolutní počet neutrofilů v době nejhlubšího poklesu	50% předchozí dávky (Pemetrexed Hospira i cisplatiny)
a dle obecných kritérií toxicity (CTC) podle National Cancer Institute (CTC v2.0, NCI 1998) definice CTC krvácení > stupeň 2.

Pokud u pacientů dojde k rozvoji nehematologické toxicity > 3 stupně (s výjimkou neurotoxicity), musí se Pemetrexed Hospira vysadit až do úpravy na hodnoty nižší nebo stejné, jako byly hodnoty před léčbou. Léčba se zahájí podle pokynů uvedených v tabulce 2.

Tabulka 2. Úprava dávek pro Pemetrexed Hospira (v monoterapii nebo v kombinaci ) a cisplatinu - nehematologické toxicity a,b
	Dávka přípravku Pemetrexed Hospira (mg/m2)	Dávka cisplatiny (mg/m2)
Jakákoli toxicita stupně 3 nebo 4 s výjimkou mukozitidy	75 % předchozí dávky	75 % předchozí dávky
Jakýkoli průjem s nutností hospitalizace (bez ohledu na stupeň) nebo průjem stupně 3 nebo 4	75 % předchozí dávky	75 % předchozí dávky
Mukozitida stupně 3 nebo 4	50 % předchozí dávky	100 % předchozí dávky
a Obecná kritéria toxicity podle National Cancer Institute (CTC v2.0; NCI 1998) b S výjimkou neurotoxicity

V případě neurotoxicity je doporučená úprava dávky pro přípravek Pemetrexed Hospira a cisplatinu uvedena v tabulce 3. Pokud se vyskytnou projevy neurotoxicity stupně 3 nebo 4, musejí pacienti léčbu přerušit.

Tabulka 3. Úprava dávek pro přípravek Pemetrexed Hospira (v monoterapii nebo v kombinaci ) a cisplatinu - neurotoxicita
Stupeň toxicity dle CTC3	Dávka Pemetrexedu Hospira (mg/m2)	Dávka cisplatiny (mg/m2)
0-1	100 % předchozí dávky	100 % předchozí dávky
2	100 % předchozí dávky	50 % předchozí dávky
a Obecná kritéria toxicity podle National Cancer Institute (CTC v2.0, NCI 1998)

Léčba přípravkem Pemetrexed Hospira musí být přerušena, pokud se u pacienta vyskytnou jakékoli projevy hematologické nebo nehematologické toxicity stupně 3 nebo 4 po 2 sníženích dávky nebo ihned, pokud se vyskytnou projevy neurotoxicity stupně 3 nebo 4.

Starší pacienti:

V klinických studiích nebyly žádné známky, že by pacienti ve věku 65 let nebo starší měli zvýšené riziko nežádoucích účinků v porovnání s pacienty mladšími 65 let. Není nutné žádné snížení dávky, kromě případů, kdy je toto snížení nezbytné pro všechny pacienty.

Pediatrická populace

Použití premetrexedu u maligního mezoteliomu pleury a nemalobuněčného karcinomu plic není u pediatrické populace relevantní.

Pacienti s poruchou funkce ledvin: (standardní Cockroftův a Gaultův vzorec nebo rychlost glomerulární filtrace měřená metodou clearance Tc99m-DPTA v séru): pemetrexed se primárně vylučuje v nezměněné formě ledvinami. V klinických studiích nebyla u pacientů s clearance kreatininu > 45 ml/min. zapotřebí žádná úprava dávky, kromě úprav doporučovaných pro všechny pacienty.

Údaje o použití pemetrexedu u pacientů s clearance kreatininu pod 45 ml/min jsou nedostatečné, a proto se u těchto pacientů používání pemetrexedu nedoporučuje (viz bod 4.4).

Pacienti s poruchou funkce jater: Nebyl zjištěn žádný vztah mezi AST (SGOT), ALT (SGPT) nebo celkovým bilirubinem a farmakokinetikou pemetrexedu. Nicméně, pacienti s poruchou funkce jater a bilirubinem > 1,5 x vyšším, než je horní hranice normální hodnoty nebo aminotransferázami > 3,0 x vyššími, než je horní hranice normálních hodnot (při chybění metastáz do jater) nebo > 5,0 x vyššími, než je horní hranice normálních hodnot (při přítomnosti metastáz v játrech), nebyli specificky studováni.

Způsob podání:

Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem Pemetrexed Hospira, nebo před jeho podáním, naleznete v bodě 6.6.

Pemetrexed Hospira se podává jako intravenózní infuze po dobu 10 minut první den každého 21denního cyklu. Pokyny pro rekonstituci a naředění přípravku Pemetrexed Hospira před jeho podáním naleznete v bodě 6.6.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Kojení (viz bod 4.6).

Současné podávání vakcíny proti žluté zimnici (viz bod 4.5).

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pemetrexed může potlačit funkci kostní dřeně, která se manifestuje jako neutropenie, trombocytopenie a anémie (nebo pancytopenie) (viz bod 4.8). Útlum kostní dřeně představuje obvykle toxicitu, která limituje velikost použité dávky. Pacienti musejí být během léčby sledováni z hlediska myelosuprese a pemetrexed se nesmí podat do doby, než se absolutní počet neutrofilů nevrátí na hodnoty > 1500 buněk/mm³ a počet trombocytů se nevrátí na hodnoty > 100 000 buněk/mm³. Úprava dávek v následujících cyklech je dána hodnotami absolutního počtu neutrofilů v době nejhlubšího poklesu, počtu trombocytů v době nejhlubšího poklesu a maximální nehematologickou toxicitou pozorovanou v předchozím cyklu (viz bod 4.2).

Pokud byla před léčbou podávána kyselina listová a vitamin B₁₂, byla hlášena menší toxicita a snížení hematologické a nehematologické toxicity stupně 3 nebo 4, jako je neutropenie, febrilní neutropenie a infekce s neutropenií stupně 3 nebo 4. Proto musejí být všichni pacienti léčení pemetrexedem poučeni,

aby užívali kyselinu listovou a vitamin B₁₂ jako profylaktické opatření ke snížení toxicity související s léčbou (viz bod 4.2).

U pacientů, kteří nedostávali před léčbou kortikosteroid, byly popsány kožní reakce. Podávání dexamethasonu (nebo ekvivalentního kortikosteroidu) před léčbou pemetrexedem může snížit výskyt a závažnost kožních reakcí (viz bod 4.2).

Nebyl studován dostatečný počet pacientů s clearance kreatininu pod 45 ml/min. Proto se nedoporučuje používání pemetrexedu u pacientů s clearance kreatininu < 45 ml/min. (viz bod 4.2).

Pacienti s lehkou až středně těžkou renální insuficiencí (clearance kreatininu 45-79 ml/min) by se měli vyvarovat užívání nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID), jako je ibuprofen a kyselina acetylsalicylová (> 1,3 g denně) dva dny před podáním pemetrexedu, v den jeho podání a dva dny po podání pemetrexedu (viz bod 4.5).

U pacientů s lehkou až středně těžkou renální insuficiencí, u kterých je terapie pemetrexedem vhodná, má být přerušeno užívání NSAID s dlouhým eliminačním poločasem účinku nejméně pět dnů před podáním pemetrexedu, v den jeho podání a nejméně dva dny po podání pemetrexedu. (viz bod 4.5).

V    souvislosti s podáváním pemetrexedu samotného nebo v kombinaci s jinými chemoterapeutiky byly hlášeny závažné renální příhody, včetně akutního selhání ledvin. U mnoha pacientů, u kterých

k renálním příhodám došlo, existovaly rizikové faktory pro rozvoj těchto příhod, včetně dehydratace, preexistující hypertenze nebo diabetu.

Efekt tekutiny ve třetím prostoru, jako je pleurální výpotek nebo ascites, na pemetrexed není zcela stanoven. Klinická studie fáze 2 s pemetrexedem u 31 pacienta se solidním tumorem a se stabilním výpotkem ve třetím prostoru neprokázala žádný rozdíl v plazmatických koncentracích a v clearance pemetrexedu normalizovaných podle dávky a v clearance pemetredexu oproti pacientům bez přítomnosti tekutiny v třetím prostoru. Proto je vhodné před začátkem léčby pemetrexedem zvážit drenáž tekutiny z třetího prostoru, ale nemusí to být nutné.

V    důsledku gastrointestinální toxicity pemetrexedu podávaném v kombinaci s cisplatinou byly popsány případy vážné dehydratace. Proto mají pacienti dostávat přiměřenou antiemetickou terapii a odpovídající hydrataci před podáním a případně i po podání medikace.

V    průběhu klinických studií s pemetrexedem byly méně často hlášeny závažné kardiovaskulární příhody, zahrnující infarkt myokardu a cerebrovaskulární příhody obvykle, když byl pemetrexed podáván v kombinaci s dalšími cytostatiky. Většina pacientů, u kterých byly tyto příhody pozorovány, měla preexistující kardiovaskulární rizikové faktory (viz bod 4.8).

Pokles imunity je častým jevem u pacientů s onkologickým onemocněním. Proto současné používání živých oslabených vakcín není doporučeno (viz bod 4.3 a 4.5).

Pemetrexed může mít geneticky škodlivé účinky. Pohlavně zralým mužům se doporučuje, aby během léčby a až 6 měsíců po jejím ukončení nepočali dítě. Doporučuje se používání antikoncepčních metod nebo abstinence. Vzhledem k možnosti, že by pemetrexed způsobil ireverzibilní neplodnost, se mužům doporučuje, aby před zahájením léčby vyhledali konzultaci o možnosti uchování spermií.

Ženy ve fertilním věku musejí během léčby pemetrexedem používat účinnou antikoncepční metodu (viz bod 4.6).

U pacientů léčených ozařováním před léčbou, v průběhu nebo následovně po léčbě pemetrexedem byly hlášeny případy postradiační pneumonitidy. Těmto pacientům by měla být věnována zvýšená pozornost a opatrnost je také zapotřebí při použití dalších radiosenzibilizujících látek.

Byly hlášeny případy kožní reakce v místě předchozího ozařování (radiation recall) u pacientů ozařovaných před delší dobou - před týdny až roky.

Pemetrexed Hospira 100 mg obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku, tj. v podstatě je „bez sodíku“.

Pemetrexed Hospira 500 mg obsahuje přibližně 54 mg sodíku v jedné injekční lahvičce. Nutno vzít v úvahu u pacientů na dietě s nízkým obsahem sodíku.

Pemetrexed Hospira 1 000 mg obsahuje přibližně 108 mg sodíku v jedné injekční lahvičce.

Nutno vzít v úvahu u pacientů na dietě s nízkým obsahem sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Pemetrexed se vylučuje hlavně ledvinami v nezměněné formě, a to tubulární sekrecí a v menším rozsahu glomerulární filtrací. Souběžné podávání nefrotoxických léků (např. aminoglykosidy, kličková diuretika, sloučeniny platiny, cyklosporin) může vést k opožděné clearance pemetrexedu. Tato kombinace se musí používat s opatrností. Pokud je to nutné, má být pečlivě monitorována clearance kreatininu.

Souběžné podávání látek, které se rovněž vylučují tubulární sekrecí (např. probenecid, penicilin), může vést k opožděné clearance pemetrexedu. Při kombinaci těchto látek je zapotřebí zvýšené opatrnosti. Pokud je to nutné, má být pečlivě monitorována clearance kreatininu.

U pacientů s normální renální funkcí (clearance kreatininu > 80 ml/min) mohou vysoké dávky nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID, jako je ibuprofen > 1600 mg denně) a vysoké dávky kyseliny acetylsalicylové (> 1,3 g denně) snížit eliminaci pemetrexedu a tím zvýšit výskyt nežádoucích účinků. Proto je zapotřebí při současném podávání vyšších dávek NSAID nebo kyseliny acetylsalicylové společně s pemetrexedem u pacientů s normální renální funkcí (clearance kreatininu > 80 ml/min) zvýšené opatrnosti.

Pacienti s lehkou až středně těžkou renální insuficiencí (clearance kreatininu od 45 do 79 ml/min) se mají vyvarovat současného používání pemetrexedu s NSAID (např. ibuprofen) nebo s vyššími dávkami kyseliny acetylsalicylové 2 dny před podáním pemetrexedu, v den jeho podání a nejméně 2 dny po podání pemetrexedu (viz bod 4.4).

Jelikož nejsou k dispozici údaje o potenciální interakci mezi pemetrexedem a NSAID s delším poločasem, jako je piroxikam a rofekoxib je potřebné jejich podávání u pacientů s lehkou až středně těžkou renální insuficiencí přerušit nejméně 5 dní před podáním pemetrexedu, v den jeho podání a nejméně 2 dny po podání pemetrexedu (viz bod 4.4). Pokud je současné podávání NSAID nezbytné, mají být pacienti důkladně monitorováni z hlediska toxicity, zejména myelosuprese a gastrointestiální toxicity.

Pemetrexed prochází omezeným jaterním metabolismem. Výsledky studií in vitro s lidskými jaterními mikrozomy ukázaly, že nelze předpovědět, zda pemetrexed způsobí klinicky významnou inhibici metabolické clearance léků metabolizovaných CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 a CYP1A2.

Interakce běžné u všech cytotoxických látek

Vzhledem ke zvýšenému riziku trombózy u pacientů s maligním onemocněním je časté používání antikoagulační léčby. Vysoká intraindividuální variabilita koagulačního stavu při těchto chorobách a možnost interakce mezi perorálními antikoagulancii a protinádorovou chemoterapií vyžaduje zvýšenou frekvenci monitorování INR (International Normalised Ratio), pokud se rozhodneme léčit pacienta perorálními antikoagulancii.

Kontraindikované souběžné používání: vakcína proti žluté zimnici: riziko fatálního generalizovaného vakcinačního onemocnění (viz bod 4.3/

Nedoporučené současné používání: živé oslabené vakcíny (vyjma žluté zimnice, kdy je současné používání kontraindikováno): riziko systémové reakce s možným fatálním vyústěním. Toto riziko je zvýšeno u osob s již existujícím poklesem imunity způsobeným základním onemocněním. Kde je to možné použijte inaktivované vakcíny (poliomyelitis) (viz bod 4.4).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Antikoncepce u mužů a u žen

Ženy ve fertilním věku musí v průběhu léčby pemetrexedem používat účinnou antikoncepci. Pemetrexed může mít geneticky škodlivé účinky. Pohlavně zralým mužům se doporučuje, aby během léčby a až 6 měsíců po jejím ukončení nepočali dítě. Doporučuje se používání antikoncepčních metod nebo abstinence.

Těhotenství

Neexistují údaje o použití pemetrexedu u těhotných žen, avšak je podezření, že pemetrexed tak jako ostatní antimetabolity způsobuje vážné vrozené vady, pokud je podáván v těhotenství. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Pemetrexed se nemá používat v těhotenství, pokud to není jednoznačně nezbytné a po pečlivém zvážení potřeby léčby u matky a rizika pro plod (viz bod 4.4).

Kojení

Není známo, zda se pemetrexed vylučuje do lidského mateřského mléka a nežádoucí účinky u kojeného dítěte nelze vyloučit. Při léčbě pemetrexedem musí být kojení přerušeno (viz bod 4.3).

Fertilita

Vzhledem k možnosti způsobit léčbou pemetrexedem ireverzibilní neplodnost, se mužům doporučuje, aby před zahájením léčby vyhledali konzultaci o možnosti uchování spermií.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pemetrexed Hospira má minimální nebo mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Bylo však popsáno, že pemetrexed může způsobovat únavu. Pacienti proto mají být upozorněni, aby neřídili nebo neobsluhovali stroje v případě, že se tyto nežádoucí účinky objeví.

4.8    Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky v souvislosti s pemetrexedem používaným ať už v monoterapii nebo v kombinaci, jsou útlum kostní dřeně, manifestující se jako anémie, neutropenie, leukopenie, trombocytopenie; a gastrointestinální toxicita, manifestující se jako anorexie, nauzea, zvracení, průjem, zácpa, faryngitida, mukozitida a stomatitida. Další nežádoucí účinky zahrnují renální toxicitu, zvýšení hladin aminotransferáz, alopecii, únavu, dehydrataci, vyrážku, infekci/sepsi a neuropatii. Mezi vzácné nežádoucí účinky patří Stevens-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

V tabulce je uvedena frekvence a závažnost nežádoucích účinků, které byly hlášeny u více než 5 % ze 168 pacientů s mezoteliomem, kteří byli randomizováni k léčbě cisplatinou a pemetrexedem a u 163 pacientů s mezoteliomem, kteří byli randomizováni k léčbě cisplatinou v monoterapii. V obou léčebných ramenech byla pacientům, u kterých dosud nebyla prováděna chemoterapie, přidána kyselina listová a vitamin B₁₂.

Frekvence nežádoucích účinků je definována: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1 000 až < 1/100), vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Třída orgánových systémů	Frekvence	Nežádoucí účinek*	pemetrexed/cisplatina (N = 168)		cisplatina (N = 163)
			Všechny stupně toxicity (%)	Toxicita stupně 3-4 (%)	Všechny stupně toxicity (%)	Toxicita stupně 3-4 (%)
Poruchy krve a lymfatického systému	Velmi časté	N eutrofily/granulocyty - snížení	56,0	23,2	13,5	3,1
		Leukocyty -snížení	53,0	14,9	16,6	0,6
		Hemoglobin - snížení	26,2	4,2	10,4	0,0
		Trombocyty - snížení	23,2	5,4	8,6	0,0
Poruchy metabolismu a výživy	Časté	Dehydratace	6,5	4,2	0,6	0,6
Poruchy nervového systému	Velmi časté	Neuropatie - senzorická	10,1	0,0	9,8	0,6
	Časté	Porucha chuti	7,7	0,0***	6,1	0,0***
Poruchy oka	Časté	Konjunktivitida	5,4	0,0	0,6	0,0
Gastrointestinální poruchy	Velmi časté	Průjem	16,7	3,6	8,0	0,0
		Zvracení	56.5	10,7	49.7	4,3
		Stomatitida/faryngitida	23,2	3,0	6,1	0,0
		Nauzea	82,1	11,9	76,7	5,5
		Anorexie	20,2	1,2	14,1	0,6
		Zácpa	11,9	0,6	7,4	0,6
	Časté	Dyspepsie	5,4	0,6	0,6	0,0
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Velmi časté	Vyrážka	16,1	0,6	4,9	0,0
		Alopecie	11,3	0,0***	5,5	0,0***
Poruchy ledvin a močových cest	Velmi časté	Kreatinin -zvýšení	10,7	0,6	9,8	1,2
		Snížení clearance kreatininu**	16,1	0,6	17,8	1,8
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Velmi časté	Únava	47,6	10,1	42,3	9,2

* Viz obecná kritéria toxicity podle National Cancer Institute, verze 2 pro každý stupeň toxicity s výjimkou termínu „snížení clearance kreatininu“

** Který je odvozen z termínu „renální/urogenitální, jiné“.

*** V souladu s National Cancer Institute CTC (v2.0, NCI 1998), by případy poruchy chuti a alopecie měly být hlášeny pouze jako stupeň 1 nebo 2._

Pro účely této tabulky byla použita hraniční hodnota 5 % pro zařazení všech příhod, kdy hlásící osoba považovala příhodu za možnou souvislost s léčbou pemetrexedem a cisplatinou.

Klinicky relevantní projevy toxicity (dle CTC), které byly hlášeny v > 1 % a < 5 % u pacientů náhodným výběrem přidělených k léčbě cisplatinou a pemetrexedem, jsou: renální selhání, infekce, horečka, febrilní neutropenie, zvýšení AST, ALT a GGT, kopřivka a bolest na hrudi.

Klinicky relevantní projevy toxicity (dle CTC), které byly hlášeny v < 1 % pacientů náhodným výběrem přidělených k léčbě cisplatinou a pemetrexedem, jsou: arytmie a motorická neuropatie.

V tabulce je uvedena frekvence a závažnost nežádoucích účinků, které byly hlášeny u více než 5 % z 265 pacientů, kteří byli randomizováni k léčbě pemetrexedem v monoterapii se suplementací kyselinou listovou a vitaminem B₁₂ a u 276 pacientů, kteří byli randomizováni k léčbě docetaxelem

v monoterapii. U všech pacientů byla stanovena diagnóza lokálně pokročilého nebo metastazujícího nemalobuněčného karcinomu plic a již byli léčeni chemoterapií.

Třída orgánových systémů	Frekvence	Nežádoucí účinek* *	pemetrexed (N = 265)		docetaxel (N = 276)
			Všechny stupně toxicity (%)	Toxicita stupně 3-4 (%)	Všechny stupně toxicity (%)	Toxicita stupně 3-4 (%)
Poruchy krve a lymfatického systému	Velmi časté	Neutrofily/granulocyty -snížení	10,9	5,3	45,3	40,2
		Leukocyty -snížení	12,1	4,2	34,1	27,2
		Hemoglobin snížení	19,2	4,2	22,1	4,3
	Časté	Trombocyty - snížení	8,3	1,9	1,1	0,4
Gastrointestinální poruchy	Velmi časté	Průjem	12,8	0,4	24,3	2,5
		Zvracení	16,2	1,5	12,0	1,1
		Stomatitida/faryngitida	14,7	1,1	17,4	1,1
		Nauzea	30,9	2,6	16,7	1,8
		Anorexie	21,9	1,9	23,9	2,5
	Časté	Zácpa	5,7	0,0	4,0	0,0
Poruchy jater a žlučových cest	Časté	SGPT (ALT) - zvýšení	7,9	1,9	1,4	0,0
		SGOT (AST) - zvýšení	6,8	1,1	0,7	0,0
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Velmi časté	V yrážka/ deskvamace	14,0	0,0	6,2	0,0
	Časté	Pruritus	6,8	0,4	1,8	0,0
		Alopecie	6,4	0,4**	37,7	2,2**
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Velmi časté	Únava	34,0	5,3	35,9	5,4
	Časté	Horečka	8,3	0,0	7,6	0,0

* Viz obecná kritéria toxicity podle National Cancer Institute, verze 2 pro každý stupeň toxicity.

** V souladu s National Cancer Institute CTC (v2.0, NCI 1998), by případy alopecie měly být hlášeny pouze jako stupeň 1 nebo 2.

Pro účely této tabulky byla použita hraniční hodnota 5 % pro zařazení všech příhod, kdy hlásící osoba považovala příhodu za možnou souvislost s léčbou pemetrexedem.

Klinicky relevantní projevy toxicity (dle CTC), které byly hlášeny v > 1 % a <5 % u pacientů náhodným výběrem přidělených k léčbě pemetrexedem, j sou: infekce bez neutropenie, febrilní neutropenie, alergická reakce/hypersenzitivita, zvýšení kreatininu, motorická neuropatie, senzorická neuropatie, erythema multiforme a bolest břicha.

Klinicky relevantní projevy toxicity (dle CTC), které byly hlášeny v < 1 % pacientů náhodným výběrem přidělených k léčbě pemetrexedem, jsou: supraventrikulární arytmie.

Klinicky relevantní laboratorní projevy toxicity stupně 3 a 4 byly obdobné při hodnocení integrovaných výsledků 3 studií fáze 2 sledujících monoterapii pemetrexedem (n = 164) a studie fáze 3 sledující monoterapii pemetrexedem (popsána výše), s výjimkou neutropenie (12,8 % oproti 5,3 %) a zvýšení alaninaminotransferázy (15,2 % oproti 1,9 %). Tyto rozdíly byly pravděpodobně dány rozdíly v populaci pacientů, protože do studií fáze 2 byli zařazeni pacienti dosud neléčení chemoterapií a pacientky s karcinomem prsu, předem intenzivně léčené s již existujícími metastázami do jater a/nebo s patologickými výchozími funkčními jaterními testy.

V tabulce níže je uvedena frekvence a závažnost nežádoucích účinků pravděpodobně souvisejících se studovanou medikací, které byly hlášeny u více než 5 % z 839 pacientů s NSCLC, kteří byli

randomizováni k léčbě cisplatinou v kombinaci s pemetrexedem a z 830 pacientů s NSCLC, kteří byli randomizováni k léčbě cisplatinou v kombinaci s gemcitabinem. Všichni pacienti dostali studijní léčbu jako zahajovací léčbu lokálně pokročilého nebo metastazujícího nemalobuněčného karcinomu plic a pacienti v obou skupinách byli plně suplementováni kyselinou listovou a vitamínem B₁₂.

Třída orgánových systémů	Frekvence	Nežádoucí účinek**	pemetrexed/cisplatina (N = 839)		gemcitabin/cisplatina (N = 830)
			Všechny stupně toxicity (%)	Toxicita stupně 3-4 (%)	Všechny stupně toxicity (%)	Toxicita stupně 3-4 (%)
Poruchy krve a lymfatického systému	Velmi časté	Hemoglobin - snížení	33,0*	5,6*	45,7*	9,9*
		Neutrofily/granulocyty - snížení	29,0*	15,1*	38,4*	26,7*
		Leukocyty - snížení	17,8	4,8*	20,6	7,6*
		Trombocyty - snížení	10,1*	4,1*	26,6*	12,7*
Poruchy nervového systému	Časté	Neuropatie-senzorická	8,5*	0,0*	12,4*	0,6*
		Porucha chuti	8,1	0,0***	8,9	0,0***
Gastrointestinální poruchy	Velmi časté	Nauzea	56,1	7,2*	53,4	3,9*
		Zvracení	39,7	6,1	35,5	6,1
		Anorexie	26,6	2,4*	24,2	0,7*
		Zácpa	21,0	0,8	19,5	0,4
		Stomatitida/faryngitida	13,5	0,8	12,4	0,1
		Průjem bez kolostomie	12,4	1,3	12,8	1,6
	Časté	Dyspepsie/pálení žáhy	5,2	0,1	5,9	0,0
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Velmi časté	Alopecie	11,9*	0***	21,4*	0,5***
	Časté	V yrážka/ deskvamace	6,6	0,1	8,0	0,5
Poruchy ledvin a močových cest	Velmi časté	Kreatinin - zvýšení	10,1*	0,8	6,9*	0,5
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Velmi časté	Únava	42,7	6,7	44,9	4,9

Pro účely této tabulky byla použita hraniční hodnota 5 % pro zařazení všech příhod, kdy hlásící osoba považovala příhodu za eventuálně související s léčbou pemetrexedem a cisplatinou.

Klinicky relevantní toxicita, která byla hlášena u > 1 % a <5 % pacientů náhodným výběrem přidělených k léčbě pemetrexedem a cisplatinou, zahrnovala: zvýšení hodnot AST, zvýšení hodnot ALT, infekci, febrilní neutropenii, renální selhání, pyrexii, dehydrataci, konjunktivitidu a snížení clearance kreatininu.

Klinicky relevantní toxicita, která byla hlášena u < 1 % pacientů náhodným výběrem přidělených k léčbě pemetrexedem a cisplatinou, zahrnovala: zvýšení hodnot GGT, bolest na hrudi, arytmie a motorickou neuropatii.

Klinicky relevantní toxicita byla v celkové populaci u pacientů používajících pemetrexed v kombinaci s cisplatinou podobná bez ohledu na pohlaví.

V tabulce níže je uvedena frekvence a závažnost nežádoucích účinků pravděpodobně souvisejících se studijní medikací, které byly v klinických hodnoceních udržovací léčby pemetrexedem v monoterapii (JMEN: N=663) a pokračující udržovací léčby pemetrexedem (PARAMOUNT: N=539) hlášeny u více než 5 % z 800 pacientů, kteří byli randomizováni k léčbě samotným pemetrexedem a 402 pacientů, kteří byli randomizováni k léčbě placebem. U všech pacientů byl diagnostikován NSCLC stadia IIIB nebo IV a všichni podstoupili předchozí terapii založenou na platině. Pacienti v obou ramenech studie byli plně suplementováni kyselinou listovou a vitaminem B₁₂.

Třída orgánových systémů	Frekvence*	Nežádoucí účinek**	pemetrexed*** (N = 800)		placebo*** (N = 402)
			Všechny stupně toxicity (%)	Toxicita stupně 3 - 4 (%)	Všechny stupně toxicity (%)	Toxicita stupně 3 - 4 (%)
Poruchy krve a lymfatického systému	Velmi časté	Hemoglobin snížení	18,0	4,5	5,2	0,5
	Časté	Leukocyty snížení	5,8	1,9	0,7	0,2
		Neutrofily snížení	8,4	4,4	0,2	0,0
Poruchy nervového systému	Časté	Neuropatie- senzorická	7,4	0,6	5,0	0,2
Gastrointestinální poruchy	Velmi časté	Nauzea	17,3	0,8	4,0	0,2
		Anorexie	12,8	1,1	3,2	0,0
	Časté	Zvracení	8,4	0,3	1,5	0,0
		Mukozitida/stomatitida	6,8	0,8	1,7	0,0
Poruchy jater a žlučových cest	Časté	SGPT (ALT) vzestup	6,5	0,1	2,2	0,0
		SGOT(AST) vzestup	5,9	0,0	1,7	0,0
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Časté	V yrážka/ deskvamace	8,1	0,1	3,7	0,0
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Velmi časté	Únava	24,1	5,3	10,9	0,7
	Časté	Bolest	7,6	0,9	4,5	0,0
		Edém	5,6	0,0	1,5	0,0
Poruchy ledvin	Časté	Renální poruchy****	7,6	0,9	1,7	0,0

Klinicky relevantní projevy toxicity (dle CTC) jakéhokoli stupně, které byly hlášeny u > 1 % a <5% pacientů náhodným výběrem přidělených k léčbě pemetrexedem zahrnují: febrilní neutropenii, infekci, snížení počtu trombocytů, průjem, zácpu, alopecii, pruritus/svědění, horečku (bez neutropenie), onemocnění očního povrchu (včetně konjunktivitidy), zvýšené slzení, závrať a motorickou neuropatii.

Klinicky relevantní projevy toxicity (dle CTC), které byly hlášeny u < 1 % pacientů náhodným výběrem přidělených k léčbě pemetrexedem, jsou: alergická reakce/hypersenzitivita, multiformní erytém a supraventrikulární arytmie a plicní embolie.

Bezpečnost byla hodnocena u pacientů, kteří byli randomizováni k léčbě pemetrexedem (N=800). Výskyt nežádoucích účinků byl hodnocen u pacientů, kteří dostali < 6 cyklů udržovací léčby pemetrexedem (N=519)a srovnán s výskytem u pacientů, kteří dostali > 6 cyklů léčby pemetrexedem. (N=281). S déle trvající expozicí bylo pozorováno zvýšení výskytu nežádoucích účinků (všech stupňů). Významné zvýšení výskytu neutropenie stupně 3/4 potenciálně související s hodnoceným lékem, bylo pozorováno při delší expozici pemetrexedu (<6 cyklů: 3,3%, > 6 cyklů: 6,4%: p=0,046).

U jednotlivých stupňů 3/4/5 dalších nežádoucích účinků, nebyly při delší expozici pozorovány statisticky významné rozdíly.

V    průběhu klinických studií s pemetrexedem byly méně často hlášeny závažné kardiovaskulární a cerebrovaskulární příhody, zahrnující infarkt myokardu, anginu pectoris a tranzitorní ischemické ataky obvykle, když byl pemetrexed podáván v kombinaci s dalšími cytostatiky. Většina pacientů, u kterých byly tyto příhody pozorovány, měla preexistující kardiovaskulární rizikové faktory.

V    průběhu klinických studií s pemetrexedem byly vzácně hlášeny potenciálně závažné případy hepatitidy.

Méně často byla u pacientů v průběhu klinických studií s pemetrexedem hlášena pancytopenie.

Méně často byly v klinických studiích u pacientů léčených pemetrexedem hlášeny případy kolitidy (včetně intestinálního a rektálního krvácení, někdy s fatálním průběhem, intestinální perforace, nekrózy a zánětu céka).

Méně často byly v klinických studiích u pacientů léčených pemetrexedem hlášeny případy intersticiální pneumonitidy s respirační nedostatečností, někdy s fatálním průběhem.

U pacientů léčených pemetrexedem byly méně často hlášeny případy edému.

Méně často byla u pacientů v průběhu klinických studií s pemetrexedem hlášena ezofagitida/radiační ezofagitida.

V    průběhu klinických studií s pemetrexedem byly často hlášeny sepse, někdy s fatálním průběhem.

V    průběhu postmarketingového sledování byly hlášeny u pacientů léčených pemetrexedem následující nežádoucí účinky:

V    souvislosti s podáváním pemetrexedu samotného nebo v kombinaci s jinými chemoterapeutiky byly méně často hlášeny případy akutního selhání ledvin (viz bod 4.4).

U pacientů léčených ozařováním před léčbou, v průběhu nebo následně po léčbě pemetrexedem byly méně často hlášeny případy postradiační pneumonitidy (viz bod 4.4).

U pacientů, kteří podstoupili léčbu ozařováním, byly vzácně hlášeny případy kožní reakce v místě předchozího ozařování (radiation recall) (viz bod 4.4).

Méně často byly hlášeny případy periferní ischémie, které někdy vedly k nekróze končetiny.

Vzácně byly hlášeny případy tvorby puchýřů včetně Stevens-Johnsonova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy, které byly v některých případech fatální.

Vzácně byla u pacientů léčených pemetrexedem hlášena hemolytická anémie, vyvolaná imunitní reakcí.

Vzácně byly hlášeny případy anafylaktického šoku.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V*.

4.9 Předávkování

K popsaným symptomům předávkování patří neutropenie, anémie, trombocytopenie, mukozitida,senzorická polyneuropatie a vyrážka. K předpokládaným komplikacím předávkování patří útlum kostní dřeně, který se manifestuje neutropenií, trombocytopenií a anémií. Kromě toho lze pozorovat infekce s horečkou nebo bez ní, průjem, případně mukozitida. V případě podezření na předávkování, musí být u pacientů sledován krevní obraz a pacienti mají dostávat podle potřeby podpůrnou léčbu. V léčbě předávkování pemetrexedem se má zvážit podávání kalcium-folinátu nebo kyseliny folinové.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, analogy kyseliny listové, ATC kód: L01BA04

Pemetrexed je je tzv. „multi-targeted“ antifolikum, protinádorová látka působící narušení několika klíčových metabolických procesů závislých na kyselině listové, které jsou nezbytné pro replikaci buněk.

Studie in vitro prokázaly, že pemetrexed se chová jako „multi-targeted“ antifolikum tím, že inhibuje thymidylátsyntázu (TS), dihydrofolátreduktázu (DHFR) a glycinamid ribonukleotid formyltransferázu (GARFT), které jsou klíčové enzymy závislé na folátu pro biosyntézu thymidinu a purinových nukleotidů de novo. Pemetrexed je transportován do buněk redukovaným nosičem folátu a membránovým folátovým vazebným proteinovým transportním systémem. Jakmile je pemetrexed v buňce, přeměňuje se rychle a efektivně na polyglutamátové formy pomocí enzymu folylpolyglutamátsyntetáza. Polyglutamátové formy se zadržují v buňkách a jsou ještě silnějšími inhibitory TS a GARFT. Polyglutamace je proces závislý na čase a koncentraci, ke kterému dochází v nádorových buňkách a v menší míře i v normálních tkáních. Polyglutamátové metabolity mají zvýšený intracelulární poločas, což vede k protrahovanému účinku léku v maligních buňkách.

Klinická, účinnost:

Mezoteliom

Studie EMPHACIS byla multicentrická, randomizovaná, jednoduše zaslepená studie fáze 3 s pemetrexedem a cisplatinou oproti cisplatině u pacientů s maligním mezoteliomem pleury, kteří dosud neprodělali chemoterapii. V této studii bylo prokázáno, že pacienti léčení pemetrexedem a cisplatinou měli klinicky významnou výhodu mediánu přežívání, trvající 2,8 měsíce v porovnání s pacienty léčenými cisplatinou v monoterapii.

Během studie byla k léčbě zavedena dlouhodobá suplementace nízkými dávkami kyseliny listové a vitaminu B₁₂ s cílem snížit toxicitu. Primární analýza této studie byla provedena na populaci všech pacientů randomizovaně přidělených do léčebné skupiny, kteří dostávali hodnocený lék (randomizovaní a léčení). Byla provedena analýza podskupin u pacientů, kteří dostávali suplementaci kyselinou listovou a vitaminem B₁₂ v průběhu celé léčebné kúry hodnoceným lékem (úplná suplementace). Výsledky těchto analýz účinnosti jsou shrnuty v tabulce:

Účinnost pemetrexedu v kombinaci s cisplatinou oproti cisplatině u pacientů s maligním

mezoteliomem pleury

Parametr účinnosti	pemetrexed / cisplatina (N = 226)	Cisplatina (N = 222)	pemetrexed / cisplatina (N = 168)	cisplatina (N = 163)
Medián celkového přežívání (měsíce)	12,1	9,3	13,3	10,0
(95% CI)	(10,0-14,4)	(7,8-10,7)	(11,4-14,9)	(8,4-11,9)
Log rank hodnota p*	0,020		0,051
Medián doby do progrese tumoru (měsíce)	5,7	3,9	6,1	3,9
(95% CI)	(4,9-6,5)	(2,8-4,4)	(5,3-7,0)	(2,8-4,5)
Log rank hodnota p*	0,001		0,008
Doba do selhání léčby (měsíce)	4,5	2,7	4,7	2,7
(95% CI)	(3,9-4,9)	(2,1-2,9)	(4,3-5,6)	(2,2-3,1)
Log rank hodnota p*	0,001		0,001
Výskyt celkové odpovědi**	41,3%	16,7%	45,5%	19,6%
(95% CI)	(34,8-48,1)	(12,0-22,2)	(37,8-53,4)	(13,8-26,6)
Fisherova přesná hodnota p*	<0,001		<0,001
Zkratky: CI = interval spole *p-hodnota se týká srovnání **V rameni pemetrexed /cis 167)pacienti	hlivosti mezi rameny platina, randomizovaní a léčení (N = 225) a plně suplementovaní (N =

Statisticky významné zlepšení klinicky významných symptomů (bolest a dušnost) vyskytujících se při maligním mezoteliomu pleury v rameni s pemetrexedem /cisplatinou (212 pacientů) oproti rameni s léčbou pouze cisplatinou (218 pacientů) bylo prokázáno pomocí škály symptomů karcinomu plic.

Byly rovněž pozorovány statisticky významné rozdíly v plicních funkčních testech. Oddělení mezi léčebnými rameny bylo dosaženo zlepšením plicní funkce v rameni pemetrexed /cisplatina a zhoršením plicní funkce v čase u kontrolního ramene.

Existují omezené údaje u pacientů s maligním mezoteliomem pleury, léčených pemetrexedem v monoterapii. Pemetrexed v dávce 500 mg/m² byl studován jako lék podávaný monoterapii u 64 pacientů s maligním mezoteliomem pleury dosud neléčených chemoterapií. Celkový výskyt odpovědi na léčbu byl 14,1 %.

NSCLC, léčba v druhé linii:

V multicentrické, randomizované, otevřené studii fáze 3 s pemetrexedem a docetaxelem u pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým nemalobuněčným karcinomem plic po předchozí chemoterapii byl prokázán medián doby přežívání 8,3 měsíce u pacientů léčených pemetrexedem (ITT populace se záměrem léčit, N = 283) a 7,9 měsíců u pacientů léčených docetaxelem (ITT populace se záměrem léčit, N = 288). Předchozí chemoterapie nezahrnovala pemetrexed. Výsledky analýzy vlivu histologie NSCLC na celkové přežití svědčí ve prospěch pemetrexedu oproti docetaxelu u pacientů s NSCLC jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk (N=399; 9,3 oproti 8,0 měsíců,adjustovaný HR=0,78; 95 CI=0,61-1,00, p=0,047) a ve prospěch docetaxelu u karcinomu s histologickou strukturou z dlaždicových buněk (N=172; 6,2 oproti 7,4 měsíců, adjustovaný HR=1,56; 95% CI =1,08-2,26; p = 0,018). V histologických podskupinách nebyly pozorovány žádné klinicky důležité rozdíly v bezpečnostním profilu pemetrexedu.

Omezené klinické údaje z jiného randomizovaného kontrolovaného klinického hodnocení fáze 3 naznačují, že údaje o účinnosti pemetrexedu (Overall survival OS - celková doba přežití, Progression free survival PFS - doba přežívání bez progrese) jsou podobné pro skupinu pacientů s předchozí léčbou docetaxelem (N=41) a pacientů bez předchozí léčby docetaxelem (N=540).

Účinnost pemetrexedu a docetaxelu u pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic - ITT

populace

	pemetrexed	docetaxel
Doba přežívání (měsíce)	(N = 283)	(N = 288)
• Medián (m)	8,3	7,9
• 95% CI pro medián	(7,0-9,4)	(6,3-9,2)
• HR	0,99
• 95% CI pro HR	(0,82-1,20)
• Hodnota p pro neinferioritu (HR)	0,226
Doba přežívání bez progrese (měsíce)	(N = 283)	(N = 288)
• Medián	2,9	2,9
• HR (95% CI)	0,97 (0,82-1,16)
Doba do selhání léčby (TTTF - měsíce)	(N = 283)	(N = 288)
• Medián	2,3	2,1
• HR (95% CI)	0,84 (0,71-0.997)
Odpověď (n: kvalifikovaní pro odpověď)	(N = 264)	(N = 274)
• Výskyt odpovědi (%) (95% CI)	9,1 (5,9-13,2)	8,8 (5,7-12,8)
• Stabilní onemocnění (%)	45,8	46,4

Zkratky: CI = interval spolehlivosti; HR = poměr rizika; ITT = záměr léčit; N = celková velikost populace_

NSCLC, léčba v _první linii:

Multicentrická, randomizovaná, otevřená studie fáze 3 s pemetrexedem a cisplatinou oproti gemcitabinu s cisplatinou u pacientů bez předchozí chemoterapie s lokálně pokročilým nebo metastazujícím (stadium IIIb nebo IV) nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) prokázala, že premetrexed v kombinaci s cisplatinou (populace ITT Intent-to-treat), hodnocení všech randomizovaných pacientů, N =862) dosáhl primárního cílového parametru a prokázal podobný klinický účinek jako gemcitabin v kombinaci s cisplatinou (ITT N =863) na celkové přežití (adjustovaný poměr rizik (HR) 0,94; 95% CI 0,84-1,05). Všichni pacienti účastnící se této studie měli ECOG výkonnostní stav 0 nebo 1.

Primární analýza účinnosti byla založena na ITT populaci. Analýzy citlivosti pro hlavní cílové parametry byly také vyhodnoceny u populace pacientů splňujících vstupní kritéria protokolu (Protocol Qualified -PQ). Výsledky analýz účinnosti u populace PQ jsou v souladu s analýzami populace ITT a podporují noninferioritu kombinace AC oproti GC.

Doba přežívání bez progrese (Progression free survival - PFS) a výskyt celkové odpovědi byly podobné v obou ramenech léčby: medián PFS byl 4,8 měsíců pro premetrexed v kombinaci s cisplatinou oproti 5,1 měsíců pro gemcitabin v kombinaci s cisplatinou (adjustovaný poměr rizik (HR) 1,04; 95% CI 0,94-1,15) a četnost celkové odpovědi byla 30,6% (95% CI 27,3- 33,9) pro premetrexed s cisplatinou oproti 28,2% (95% CI 25,0-31,4) pro gemcitabin s cisplatinou. Údaje o PFS byly částečně potvrzeny nezávislým přezkoumáním (pro přezkoumání bylo náhodně vybráno 400/1725 pacientů).

Analýza vlivu histologického původu NSCLC na celkovou dobu přežití prokázala klinicky významné rozdíly mezi jednotlivými histologickými typy, viz níže uvedená tabulka.

Účinnost kombinace pemetrexedu+ cisplatina oproti kombinaci gemcitabin + cisplatina v první

linii nema	obuněčného karcinomu plic - ITT populace a histo				ogické podskupiny.
ITT populace a histologické podskupiny	Medián celkové doby přežití v měsících (95% CI)				Adjustovaný poměr rizik (HR) (95% CI)	Superio rita hodnota P
	pemetrexed + cisplatina		gemcitabin + cisplatina
ITT populace (N = 1725)	10,3 (9,8 - 11,2)	N = 862	10,3 (9,6 - 10,9)	N = 863	0,94a (0,84 - 1,05)	0,259
Adenokarcinom (N = 847)	12,6 (10,7 -13,6)	N = 436	10,9 (10,2 -11,9)	N = 411	0,84 (0,71-0,99)	0,033
Velkobuněčný (N = 153)	10,4 (8,6 - 14,1)	N = 76	6,7 (5,5 - 9,0)	C-- C-- II Z;	0,67 (0,48-0,96)	0,027
Jiný (N = 252)	8,6 (6,8 - 10,2)	Z II O Os	9.2 (8,1 - 10,6)	N = 146	1,08 (0,81-1,45)	0,586
Dlaždicobuněčný (N = 473)	9,4 (8,4 - 10,2)	N = 244	10,8 (9,5 - 12,1)	N = 229	1,23 (1,00-1,51)	0,050

Zkratky: CI = interval spolehlivosti; ITT = záměr léčit; N = celková velikost souboru.

a Statisticky významné pro noninferioritu, s celkovým intervalem spolehlivosti pro HR dostatečně pod 1,17645 hranicí noninferiority (p <0,001)._

V histologických podskupinách nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly v bezpečnostním profilu premetrexedu v kombinaci s cisplatinou.

U pacientů léčených premetrexedem v kombinaci s cisplatinou byl zapotřebí menší počet transfuzí (16,4% oproti 28,9%, p<0,001), transfúzí erytrocytů (16,1% oproti 27,3%, p<0,001) a transfúzí trombocytů (1,8% oproti 4,5%, p=0,002). Rovněž byl zapotřebí menší počet podání erytropoetinu/darbopoetinu (10,4% oproti 18,1%, p<0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1% oproti 6,1%, p=0,004) a přípravků obsahujících železo (4,3% oproti 7,0%, p=0,021).

NSCLC, udržovací léčba:

JMEN

Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze 3 kontrolovaná placebem (JMEN), srovnávala účinnost a bezpečnost udržovací léčby premetrexedem spolu s nejlepší možnou podpůrnou léčbou (BSC) (N=441) a podávání placeba spolu s BSC (N=222) u pacientů s lokálně pokročilým (stadium IIIB) nebo metastazujícím (stadium IV) nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC), u kterých nedošlo k progresi po 4 cyklech terapie první linie dvojkombinací obsahující cisplatinu nebo karboplatinu v kombinaci s gemcitabinem, paklitaxelem nebo docetaxelem. Kombinovaná léčba obsahující v první linii v dvojkombinaci premetrexed nebyla zahrnuta. Všichni pacienti účastnící se této studie měli ECOG výkonnostní stav 0 nebo 1. Udržovací léčba byla pacientům podávána do doby progrese nemoci. Účinnost a bezpečnost byly měřeny od doby randomizace po dokončení (indukční) terapie první linie. Střední hodnota počtu cyklů podaných pacientům byla 5 cyklů udržovací léčby premetrexedem a 3,5 cyklů podávání placeba. Celkem 213 pacientů (48,3%) dokončilo > 6 cyklů 103 pacientů (23,4%) > 10 cyklů léčby premetrexedem.

Studie dosáhla primárního cílového parametru a prokázala statisticky významné zlepšení PFS ve skupině premetrexedu oproti skupině placeba (N = 581, nezávisle hodnocená populace, medián

4,0 měsíců, resp. 2,0 měsíce) (poměr rizika = 0,60, 95% CI: 0.49-0.73, p < 0.00001). Nezávislé hodnocení pacientských skenů potvrdilo závěry hodnocení PFS ze strany zkoušejících. Střední hodnota celkové doby přežití (OS) pro celkovou populaci (N=663) byla 13,4 měsíců ve skupině premetrexedu a 10,6 měsíců ve skupině placeba, poměr rizik = 0,79 (95% CI: 0,65 až 0,95; p = 0,01192).

V    souladu s dalšími studiemi premetrexedu byl ve studii JMEN pozorován rozdíl v účinnosti

s ohledem na histologii NSCLC. U pacientů s NSCLC jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk (N=430, nezávisle hodnocená populace) byla střední doba přežívání bez progrese (PFS) 4,4 měsíce u premetrexedu a 1,8 měsíců u skupiny placeba, poměr rizik = 0,47, 95% CI:0,37-0,60, p= 0,00001. Střední hodnota celkové doby přežití (OS) u pacientů s NSCLC jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk (N=481) byla 15,5 měsíců ve skupině premetrexedu a 10,3 měsíce ve skupině placeba (poměr rizik = 0,70, 95% CI: 0,56-0,88, p=0,002). Střední doba OS včetně indukční fáze byla u pacientů s NSCLC jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk 18,6 měsíců ve skupině premetrexedu a 13,6 měsíců ve skupině placeba (poměr rizik =0,71, 95% CI: 0,56-0,88, p=0,002).

U pacientů s karcinomem histologického typu z dlaždicových buněk nenaznačují výsledky PFS a OS výhodu léčby premetrexedem oproti placebu.

V    histologických podskupinách nebyly pozorovány žádné klinicky důležité rozdíly v bezpečnostním profilu premetrexedu.

JMEN: Kaplan-Meierova křivka doby přežívání bez progrese (PFS) a celkové doby přežití u pacientů s NSCLC jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk, užívajících premetrexed nebo placebo

Pemelrexed

Placebo

0 5

Doba PFS (mesice)

PARAMOUNT

Mutlicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze 3 (PARAMOUNT) porovnávala účinnost a bezpečnost pokračující udržovací léčby premetrexedem plus BSC (N = 359) s léčbou placebem plus BSC (n = 180) u pacientů s lokálně pokročilým (stadium IIIB) nebo metastatickým (stadium IV) NSCLC jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk, u kterých nedošlo k progresi onemocnění po 4 cyklech první linie dvojkombinací premetrexed s cisplatinou. Z celkového počtu 939 pacientů léčených indukcí premetrexedem s cisplatinou, bylo 539 pacientů randomizováno na udržovací léčbu pemetrexedem nebo placebem. Z randomizovaných pacientů mělo 44,9% úplnou/částečnou odpověď a u 51,9 % došlo ke stabilizaci onemocnění po indukci premetrexedem s cisplatinou. Pacienti, kteří byli randomizováni k udržovací léčbě, museli mít výkonnostní stav ECOG 0 nebo 1. Medián doby od začátku indukční léčby premetrexedem s cisplatinou do začátku udržovací léčby byl 2,96 měsíce jak v rameni s pemetrexedem, tak v rameni s placebem. Randomizovaní pacienti dostávali udržovací léčbu do doby progrese onemocnění. Účinnost a bezpečnost byly měřeny od doby randomizace po ukončení prvoliniové (indukční) léčby. Střední hodnoty počtu cyklů podaných pacientům byly 4 cykly léčby premetrexedem a 4 cykly placeba. Celkem dokončilo >6 cyklů udržovací léčby premetrexedem 169 pacientů (47,1 %), což představovalo nejméně 10 cyklů premetrexedem celkem.

Studie splnila svůj primární cílový parametr a ukázala statisticky významné zlepšení PFS v rameni s premetrexedem ve srovnání s placebovým ramenem (N=472, nezávisle hodnocená populace, medián

3,9 měsíců a 2,6 měsíců v tomto pořadí) (poměr rizik = 0,64, 95% CI = 0,51-0,81, p = 0,0002). Nezávislé posouzení skenů pacientů potvrdilo nálezy z hodnocení PFS zkoušejícími.

Pro randomizované pacienty byl, měřeno od zahájení první linie indukční léčby premetrexedem s cisplatinou, medián PFS stanovený zkoušejícím 6,9 měsíců v rameni s premetrexedem a 5,59 měsíce v rameni s placebem (poměr rizik = 0,59 95% CI = 0,47-0,74).

Po indukci premetrexedem s cisplatinou (4 cykly), byla léčba premetrexedem statisticky lepší než placebo z hlediska celkového přežívání (medián 13,9 měsíce versus 11,0 měsíců, poměr rizik = 0,78, 95% CI = 0,64-0,96, p = 0,0195). V době, kdy byla tato finální analýza doby přežívání provedena, bylo v rameni s premetrexedem 28,7% pacientů naživu nebo byl kontakt s nimi ztracen oproti 21,7 % pacientům v rameni s placebem. Relativní léčebný účinek premetrexedu byl napříč podskupinami (včetně stadia nemoci, odpovědi na indukci, ECOG PS, kuřáckého statusu, pohlaví, histologie a věku) vnitřně konzistentní a podobný tomu, který byl pozorován v neadjustovaných analýzách OS a PFS. 1 a 2 letá četnost přežívání pacientů s premetrexedem byla 58% a 32% dle uvedeného pořadí, ve srovnání s 45 % a 21 % u pacientů s placebem. Od začátku indukční léčby premetrexedem s cisplatinou v první

linii byl medián OS pacientů 16,9 měsíce u ramene s premetrexedem a 14,0 měsíců u ramene s placebem (poměr rizik= 0,78, 95% CI= 0,64-0,96). Procento pacientů, kteří dostali postudijní léčbu bylo 64,3% u premetrexedu a 71,7% u placeba.

Bezpečnostní profily udržovací léčby premetrexedem ze dvou klinických hodnocení JMEN a PARAMOUNT byly podobné.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií referenčního přípravku obsahujícího pemetrexed u všech podskupin pediatrické populace ve schválených indikacích (viz bod 4.2).

5.2    Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti pemetrexedu po jeho podání v monoterapii byly hodnoceny u 426 pacientů s různými maligními solidními tumory, kterým byl lék podáván v dávkách od 0,2 do 838 mg/m² infuzí po dobu 10 minut. Distribuční objem pemetrexedu v ustáleném stavu činil 9 l/m². Studie in vitro ukazují, že pemetrexed se přibližně z 81 % váže na plazmatické proteiny. Různý stupeň poruchy funkce ledvin nevede k významnému ovlivnění této vazby. Pemetrexed podstupuje v omezené míře metabolismus v játrech. Pemetrexed se primárně vylučuje močí, přičemž 70-90 % podané dávky se odstraní močí v nezměněné formě během prvních 24 hodin po jeho podání. Studie in vitro naznačují, že pemetrexed je aktivně vylučován pomocí OAT3 (přenašeč organických aniontů).

Celková systémová clearance pemetrexedu je 91,8 ml/min. a eliminační poločas plazmy je 3,5 hodin u pacientů s normální funkcí ledvin (clearance kreatininu 90 ml/min). Variabilita clearance mezi pacienty je střední, a to 19,3 %. Celková systémová expozice pemetrexedu (AUC) a maximální plazmatická koncentrace rostou proporcionálně s dávkou. Farmakokinetika pemetrexedu je stejná i při více léčebných cyklech.

Farmakokinetické vlastnosti pemetrexedu nejsou ovlivněny souběžně podanou cisplatinou. Suplementace kyselinou listovou perorálně a vitaminem B₁₂ intramuskulárně neovlivňuje farmakokinetiku pemetrexedu.

5.3    Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Podání pemetrexedu březím myším vedlo ke snížení viability plodů, ke snížení hmotnosti plodů, neúplné osifikaci některých kosterních struktur a rozštěpu patra.

Podání pemetrexedu samcům myší vedlo k reprodukční toxicitě charakterizované snížením fertility a testikulámí atrofií. V devítiměsíční studii provedené na bíglech s použitím intravenózní bolusové injekce byl pozorován nález na varlatech (degenerace/nekróza seminiferní výstelky). To naznačuje, že pemetrexed může poškodit mužskou fertilitu. Fertilita žen nebyla studována.

Pemetrexed nebyl mutagenní in vitro ani u testu chromozomální aberace na buňkách ovarií čínských křečků ani u Amesova testu. V mikronukleárním testu in vivo u myši bylo prokázáno, že pemetrexed je klastogenní.

Studie hodnotící kancerogenní potenciál pemetrexedu nebyly provedeny.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Mannitol (E421)

Kyselina chlorovodíková (k nastavení pH)

Hydroxid sodný (k nastavení pH)

6.2    Inkompatibility

Pemetrexed je fyzikálně inkompatibilní s ředidly obsahujícími kalcium, jako je laktátový Ringerův roztok a Ringerův roztok. Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.

6.3    Doba použitelnosti

Neotevřená lahvička 3 roky

Rekonstituované a. infiizní roztoky

Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím připraveného rekonstituovaného a infuzního roztoku Pemetrexed Hospira prášek pro koncentrát pro infuzní roztok byla prokázána na dobu 24 hodin po rekonstituci při uchování při teplotě do 25°C. Z mikrobiologického hlediska se má být přípravek použít okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla delší než 24 hodin při teplotě 2°C - 8°C.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvička ze skla třídy I s pryžovou zátkou obsahující 100 mg, 500 mg nebo 1 000 mg pemetrexedu (jako dihemihydrát disodný soli pemetrexedu).

Balení: 1 lahvička

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a zacházení s ním

1.    Při rekonstituci a dalším ředění pemetrexedu k podání intravenózní infuze používejte aseptickou techniku.

2.    Vypočtěte dávku a počet potřebných injekčních přípravku Premetrexed Hospira. Každá injekční lahvička obsahuje větší množství pemetrexedu k usnadnění přenosu označeného množství.

3.    Rekonstituujte obsah 100mg injekční lahvičky se 4,2 ml injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) bez konzervačních látek. Rekonstituujte obsah 500mg injekční lahvičky s 20 ml injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) bez konzervačních látek. Rekonstituujte obsah 1 000mg injekční lahvičky s 40 ml injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) bez konzervačních látek. Výsledný roztok obsahuje 25 mg/ml pemetrexedu. Pohybujte jemným krouživým pohybem každou injekční lahvičkou, dokud se prášek zcela nerozpustí. Výsledný roztok je čirý a jeho barva kolísá od bezbarvé po žlutou nebo žlutozelenou, aniž by byla narušena jeho kvalita. pH rekonstituovaného roztoku se pohybuje mezi 6,6 a 7,8. Potřebné je další ředění.

4.    Náležitý objem rekonstituovaného roztoku pemetrexedu musí být dále naředěn na 100 ml injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) bez konzervačních látek a podá se intravenózní infuzí po dobu 10 minut.

5.    Infuzní roztoky pemetrexedu, připravené podle návodu, j sou kompatibilní s polyvinylchloridovými a polyolefinovými infuzními sety a infuzními vaky.

6.    Léčivé přípravky pro parenterální použití se musí před podáním vizuálně zkontrolovat, zda neobsahují pevné částice a nedošlo ke změně barvy. Jestliže zpozorujete pevné částice, přípravek nepodávejte.

7.    Roztok pemetrexedu je určen pouze na jedno použití. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Bezpečnostní opatření při přípravě a podání

Tak jako i u jiných potenciálně toxických protinádorových látek je nutné udržovat pozornost při zacházení s infuzním roztokem pemetrexedu a při jeho přípravě. Doporučuje se používat ochranné rukavice. Pokud dojde ke kontaktu roztoku pemetrexedu s kůží, umyjte ihned a důkladně kůži mýdlem a vodou. Pokud dojde ke kontaktu roztoku pemetrexedu se sliznicemi, opláchněte je důkladně vodou. Pemetrexed není zpuchýřující látka. V případě podání mimo žílu neexistuje specifické antidotum.

Bylo popsáno několik případů podání pemetrexedu mimo žílu, které hodnotící lékař nepovažoval za závažné. Únik pemetrexedu mimo žílu se léčí místními standardními postupy jako u jiných nezpuchýřujících látek.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Hospira UK Limited

Horizon

Honey Lane

Hurley

Maidenhead

SL6 6RJ

Velká Británie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO (A)

EU/1/15/1057/001

EU/1/15/1057/002

EU/1/15/1057/003

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

10.    DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

A.    VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C.    DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ /VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

Hospira UK Limited

Horizon, Honey Lane

Hurley

Maidenhead

SL6 6RJ

Velká Británie

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE • Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti

Požadavky pro předkládání pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

•    na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,

•    při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

Pemetrexed Hospira 100 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

pemetrexedum

Intravenózní podání

3.	POUŽITELNOST
EXP
4.	ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5.	OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET DÁVEK
100	mg
6.	JINÉ

Před použitím rekonstituujte a nařeďte.

Pemetrexed Hospira 500 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

pemetrexedum

Intravenózní podání

3.	POUŽITELNOST
EXP
4.	ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5.	OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET DÁVEK
500	mg
6.	JINÉ

Před použitím rekonstitutuujte a nařeďte.

Pemetrexed Hospira 1 000 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

pemetrexedum

Intravenózní podání

3.	POUŽITELNOST
EXP
4.	ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5.	OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET DÁVEK
1 000	mg
6.	JINÉ

Před použitím rekonstitutuujte a nařeďte.

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro uživatele

Pemetrexed Hospira 100 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok Pemetrexed Hospira 500 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok Pemetrexed Hospira 1 000 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

pemetrexedum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete dostávat tento přípravek, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

-    Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-    Máte-li jakékoliv další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.

-    Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1.    Co je Pemetrexed Hospira a k čemu se používá

2.    Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Pemetrexed Hospira používat

3.    Jak se Pemetrexed Hospira používá

4.    Možné nežádoucí účinky

5.    Jak Pemetrexed Hospira uchovávat

6.    Obsah balení s další informace

1. Co je Pemetrexed Hospira a k čemu se používá

Pemetrexed Hospira je léčivý přípravek používaný k léčbě zhoubných nádorů.

Pemetrexed Hospira se podává pacientům bez předchozí chemoterapie v kombinaci s dalším protinádorovým lékem cisplatinou k léčbě maligního mezoteliomu pleury, což je forma nádoru postihující plicní výstelku.

Pemetrexed Hospira se v kombinaci s cisplatinou podává také jako počáteční léčba u pacientů s pokročilými stádii rakoviny plic.

Pemetrexed Hospira Vám může být předepsán i pokud máte rakovinu plic v pokročilém stadiu a pokud Vaše onemocnění příznivě reagovalo na léčbu nebo zůstalo po počáteční chemoterapii převážně nezměněno.

Pemetrexed Hospira je rovněž určen k léčbě pacientů s pokročilými stadii rakoviny plic, u kterých došlo k dalšímu rozvoji onemocnění poté, co byla použita jiná úvodní chemoterapie.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Pemetrexed Hospira používat Nepoužívejte Pemetrexed Hospira

-    jestliže j ste alergický(á) na pemetrexed nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenoué v bodě 6).

-    pokud kojíte, musíte během léčby přípravkem Pemetrexed Hospira přestat kojit.

-    pokud jste nedávno byl(a) nebo máte být očkován(a) vakcínou proti žluté zimnici.

Upozornění a opatření

Před použitím přípravku Pemetrexed Hospira se poraďte se svým lékařem nebo nemocničním lékárníkem.

Pokud máte nebo jste měl(a) problémy s ledvinami, oznamte to svému lékaři nebo nemocničnímu lékárníkovi, protože by nemuselo být vhodné, abyste dostával(a) přípravek Pemetrexed Hospira.

Před každou infuzí Vám bude odebrána krev k vyšetření, zda máte v pořádku funkci ledvin a jater a ke kontrole, zda máte dostatečný počet krvinek, abyste mohl(a) dostat přípravek Pemetrexed Hospira. Váš lékař se může rozhodnout změnit dávku nebo odložit léčbu v závislosti na Vašem celkovém zdravotním stavu a v případě, že máte příliš nízký počet krvinek. Pokud používáte rovněž cisplatinu, Váš lékař se přesvědčí, že jste dostatečně hydratován(a) a před léčbou cisplatinou a po ní dostanete vhodné léky, které zabrání zvracení.

Oznamtesvému lékaři, pokud j ste podstoupil(a) nebo máte podstoupit léčbu ozařováním, protože může dojít k časné nebo opožděné reakci na ozařování při používání přípravku Pemetrexed Hospira.

Oznamte svému lékaři, jestliže jste byl(a) nedávno očkován(a), protože pak může při používání přípravku Pemetrexed Hospira dojít k nežádoucím účinkům.

Oznamte svému lékaři, že máte nebo jste měl(a) srdeční onemocnění.

Pokud u Vás došlo k nahromadění tekutiny okolo plic, může se lékař rozhodnout před podáním přípravku Pemetrexed Hospira tuto tekutinu odstranit.

Děti a dospívající

Použití pemetrexedu u pediatrické populace není relevantní.

Další léčivé přípravky a přípravek Pemetrexed Hospira

Oznamte svému lékaři, pokud užíváte nějaké léky proti bolesti nebo zánětu (otokům), jako jsou tzv. nesteroidní protizánětlivé léky (NSA), včetně léků, které jsou volně prodejné bez lékařského předpisu (jako je např. ibuprofen). Existuje mnoho druhů NSA s různou dobou účinnosti. Na základě plánovaného data infuze pemetrexedu a stavu funkce Vašich ledvin Vám lékař doporučí, které léky smíte užívat a kdy je smíte užívat. Pokud si nejste jistý (á), zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka, zda některý z Vašich léků není NSA.

Informujte svého lékaře nebo nemocničního lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo které jste užíval(a), a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Těhotenství, kojení a plodnostTěhotenství

Pokud jste těhotná, domníváte, že můžete být těhotná nebo plánujete otěhotnět, oznamte to svému lékaři. Používání pemetrexedu byste se v těhotenstvívyvarovat. Váš lékař s Vámi probere možná rizika používání pemetrexedu během těhotenství. Během léčby pemetrexedem musejí ženy používat vhodnou antikoncepci.

Kojení

Pokud kojíte, oznamte to svému lékaři. Během léčby pemetrexedem se musí kojení přerušit.

Plodnost

Muži by neměli počít dítě během léčby a po dobu 6 měsíců po skončení léčby pemetrexedem a z těchto důvodů by měli během léčby premetrexedem a po dobu 6 měsíců po jejím skončení používat účinnou antikoncepci. Pokud během léčby tímto přípravkem nebo během 6 měsíců po ukončení této léčby chcete počít dítě, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Můžete vyhledat konzultaci ohledně uchování spermií před zahájením léčby.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Pemetrexed Hospira může vyvolat únavu. Při řízení dopravních prostředků a obsluze strojů buďte opatmý(á).

Pemetrexed Hospira obsahuje sodík

Pemetrexed Hospira 100 mg obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku tj. je v podstatě „bez sodíku“.

Pemetrexed Hospira 500 mg obsahuje přibližně 54 mg sodíku v jedné injekční lahvičce. Nutno vzít v úvahu u pacientů na dietě s nízkým obsahem sodíku.

Pemetrexed Hospira 1 000 mg obsahuje přibližně 108 mg sodíku v jedné injekční lahvičce. Nutno vzít v úvahu u pacientů na dietě s nízkým obsahem sodíku.

3. Jak se Pemetrexed Hospira používá

Dávka přípravku Pemetrexed Hospira je 500 mg na jeden čtvereční metr plochy povrchu těla. Tato plocha se vypočítá z Vaší výšky a tělesné hmotnosti. Lékař poté z tohoto údaje vypočte potřebnou dávku. Tato dávka může být upravena, případně léčba může být oddálena v závislosti na počtu Vašich krvinek a Vašem celkovém zdravotním stavu. Než Vám bude přípravek podán, nemocniční lékárník, zdravotní sestra nebo lékař smíchá prášek přípravku Pemetrexed Hospira se sterilním roztokem chloridu sodného o koncentraci 0,9mg/ml (0,9%).

Pemetrexed Hospira dostanete vždy v infuzi do žíly. Tato infuze bude trvat přibližně 10 minut.

Pokud dostanete přípravek Pemetrexed Hospira v kombinaci s cisplatinou:

Lékař nebo nemocniční lékárník vypočítá potřebnou dávku na základě Vaší výšky a tělesné hmotnosti. Cisplatina se podává rovněž do žíly a podává se přibližně 30 minut po ukončení infuze přípravku Pemetrexed Hospira. Infuze cisplatiny bude trvat přibližně 2 hodiny.

Infuze budete obvykle dostávat 1x za 3 týdny.

Další léky:

Kortikosteroidy: Váš lékař Vám předepíše tablety se steroidem (v dávce odpovídající 4 mg dexamethasonu dvakrát denně), které budete užívat den před léčbou premetrexedem, v den jeho podání a následující den po jeho podání. Tento lék budete dostávat ke snížení frekvence a závažnosti kožních reakcí, které lze předpokládat během protinádorové léčby.

Doplňování léčby o vitamíny: během léčby přípravkem Pemetrexed Hospira Vám Váš lékař předepíše užívat kyselinu listovou (vitamín) nebo multivitamín s obsahem kyseliny listové (350 až 1 000 mikrogramů), který musíte užívat 1x denně. Během sedmi dní před první dávkou přípravku Pemetrexed Hospira si musíte vzít nejméně 5 dávek kyseliny listové. Po poslední dávce přípravku Pemetrexed Hospira musíte pokračovat 21 dní v užívání kyseliny listové. Dostanete rovněž injekci vitaminu B12 (1 000 mikrogramů), a to v týdnu před podáním přípravku Pemetrexed Hospira a dále přibližně každých 9 týdnů (což odpovídá 3 cyklům léčby přípravkem Pemetrexed Hospira). Vitamín B12 a kyselinu listovou dostanete ke snížení možných toxických účinků protinádorové léčby.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Jestliže zaznamenáte jakýkoliv z níže uvedených nežádoucích účinků, musíte ihned kontaktovat svého lékaře:

•    Horečka nebo infekce (časté): pokud máte teplotu 38 °C nebo vyšší, pocení nebo jiné známky infekce (protože můžete mít méně bílých krvinek než je obvykle, což je velmi časté). Infekce (sepse) může mít závažný průběh a může vést k úmrtí.

•    Pokud začnete pociťovat bolest na hrudi (časté) nebo máte rychlou srdeční frekvenci (méně časté).

•    Pokud máte bolest, zarudnutí, otok nebo vřídky v ústech (velmi časté).

•    Alergické reakce: pokud se vyvine kožní vyrážka (velmi časté), pocity pálení nebo brnění (časté), případně horečka (časté). Ve vzácných případech může být kožní reakce závažná a může vést k úmrtí. Obraťte se na svého lékaře, pokud se u Vás vyskytne závažná vyrážka nebo svědění anebo puchýře (Stevens-Johnsonův syndrom nebo toxická epidermální nekrolýza).

•    Pokud pozorujete únavu, slabost, snadnější zadýchávání nebo jste bledý(á) (protože můžete mít méně krevního barviva hemoglobinu, než je obvyklé, což je velmi časté).

•    Pokud pozorujete krvácení z dásní, nosu nebo úst, případně jiné krvácení, které se obtížně zastavuje, načervenalou nebo narůžovělou moč, neočekávanou tvorbu modřin (protože můžete mít nižší počet krevních destiček, než je obvyklé, což je velmi časté).

•    Pokud pozorujete náhlou dušnost, intenzivní bolest na hrudi nebo kašel s vykašláváním krve (méně časté) (může to znamenat přítomnost krevní sraženiny v plicních cévách).

Nežádoucí účinky pemetrexedu mohou zahrnovat:

Velmi časté (může se vyskytnout u více než 1 z 10 pacientů)

Snížení počtu bílých krvinek Nízké hladiny hemoglobinu (anémie)

Snížení počtu krevních destiček

Průjem

Zvracení

Bolest, zarudnutí, otok nebo vřídky v ústech Pocit na zvracení Ztráta chuti k jídlu Únava

Kožní vyrážka Vypadávání vlasů Zácpa

Ztráta hmatového citu

Ledviny: abnormální nálezy při vyšetření krve

Časté (může se vyskytnout u 1 až 10 pacientů ze 100)

Alergické reakce: kožní vyrážka/pocity pálení nebo brnění

Infekce včetně sepse

Horečka

Dehydratace

Selhání ledvin

Podráždění kůže a svědění

Bolest na hrudi

Svalová slabost

Zánět spojivek

Žaludeční nevolnost

Bolest břicha

Změny vnímání chuti

Játra: abnormální nálezy při vyšetření krve

Zvýšené slzení

Méně časté (může se vyskytnout u 1 až 10 pacientů z 1 000)

Náhlé selhání ledvin Zrychlení srdečního tepu

Zánět výstelky jícnu byl zaznamenán při kombinaci premexedu a ozařování.

Kolitida (zánět tlustého střeva, který může být doprovázen střevním krvácením nebo krvácením z konečníku)

Intersticiální pneumonitida (zjizvení plicních sklípků).

Otoky (hromadění tekutin v tělesných tkáních způsobující otékání). U některých pacientů se při užívání pemetrexedu vyskytla srdeční příhoda, cévní mozková příhoda nebo malá mozková příhoda, obvykle při používání v kombinaci s další protinádorovou terapií.

Pancytopenie-kombinované nízké počty bílých krvinek, červených krvinek a destiček U některých pacientů, kteří podstoupili před léčbou, v průběhu nebo po léčbě pemetrexedem ozařování, se může vyskytnout postradiační pneumonitida (zjizvení plicních sklípků v souvislosti s léčbou ozařováním).

Byly hlášeny případy bolesti, snížené teploty a změny zbarvení končetin.

Krevní sraženiny v plicních cévách (plicní embolie)

Vzácné (může se vyskytnout u 1 až 10 pacientů z 10 000)

Reakce zvaná „radiation recall“ (kožní vyrážka podobná výraznému spálení od sluníčka), která se objeví na kůži, která byla před delší dobou vystavena záření - před dny až roky.

Výskyt puchýřů (zpuchýřující onemocnění kůže)-včetně Stevens-Johnsonova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy

Hemolytická anémie vyvolaná imunitní reakcí (rozpad červených krvinek vyvolaný protilátkami) Hepatitida (zánět jater)

Anafylaktický šok (těžká alergická reakce)

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V*. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak Pemetrexed Hospira uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a lahvičce za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Rekonstituovaný a infuzní roztok: přípravek se musí použít okamžitě. Pokud je připraven podle návodu, pak chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím připraveného rekonstituovaného a infuzního roztoku pemetrexedu byla prokázána na dobu 24 hodin při uchování v chladu (2°C až 8°C).

Rekonstituovaný roztok je čirý a barva je od bezbarvé až po žlutou nebo zelenožlutou, aniž by byla ovlivněna kvalita přípravku. Parenterální přípravku musí být před podáním vizuálně zkontrolovány na přítomnost částic a změnu barvy. Pokud se vyskytnou částice, přípravek nepodávejte.

Tento léčivý přípravek je určen pouze pro jednorázové podání, jakýkoliv nespotřebovaný roztok je nutné zlikvidovat v souladu s místními požadavky.

6. Obsah balení a další informace Co Pemetrexed Hospira obsahuje

Léčivou látkou je pemetrexedum.

Pemetrexed Hospira 100 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok: Jedna injekční lahvička obsahuje pemetrexedum 100 miligramů (jako pemetrexedum dinatricum dihemihydricum ).

Pemetrexed Hospira 500 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok: Jedna injekční lahvička obsahuje pemetrexedum 500 miligramů (jako pemetrexedum dinatricum dihemihydricum).

Pemetrexed Hospira 1 000 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok: Jedna injekční lahvička obsahuje pemetrexedum 1 000 miligramů (jako pemetrexedum dinatricum dihemihydricum).

Po rekonstituci obsahuje roztok 25 mg/ml pemetrexedu. Před podáním je nutné další naředění, které provede zdravotnický pracovník.

Pomocné látky jsou mannitol (E421), kyselina chlorovodíková (k nastavení pH) a hydroxid sodný (k nastavení pH). Viz bod 2 “Pemetrexed Hospira obsahuje sodík”.

Jak Pemetrexed Hospira vypadá a co obsahuje toto balení

Pemetrexed Hospira je prášek pro koncentrát pro infuzní roztok ve skleněné injekční lahvičce. Je to bílý až světle žlutý nebo zelenožlutý lyofilizovaný prášek.

Jedno balení obsahuje injekční lahvičku o obsahu 100 mg, 500 mg nebo 1 000 mg pemetrexedu jako dihemihydrát disodné soli pemetrexedu.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

Hospira UK Limited

Horizon

Honey Lane

Hurley

Maidenhead

SL6 6RJ

Velká Británie

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci.

DE

Pfizer Pharma PFE GmbH Tel: + 49 (0) 800 8535555

BG / CZ / EE / EL / HR / HU / LT / LV / MT / PL / RO / SI / SK / UK

Hospira UK Limited Tel: + 44 (0) 1628 515500

DK / FI / IS / NO / SE Hospira Nordic AB Tel: + 46 (0) 8 672 85 00

FR

Hospira France

Tél: + 33 (0) 1 40 83 82 00

AT

Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H Tel: + 43 (0)1521 15-0

IE

Hospira Ireland Sales Limited Tel: 1800 633 363 (toll free)

+ 44 (0) 1304 616161

Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

Na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky je tato příbalová informace k dispozici ve všech úředních jazycích EU/EHP

Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky:

Návod k použití přípravku, zacházení s ním a k jeho likvidaci

1.    Při rekonstituci a dalším ředění pemetrexedu k podání intravenózní infuze používejte aseptickou techniku.

2.    Vypočtěte dávku a počet potřebných injekčních lahviček přípravku Pemetrexed Hospira. Injekční lahvička obsahuje větší množství pemetrexedu k usnadnění přenosu označeného množství.

3.    Rekonstituujte obsah 100mg injekční lahvičky se 4,2 ml injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) bez konzervačních látek, čímž vznikne roztok obsahující 25 mg/ml pemetrexedu.

Rekonstituujte obsah 500mg injekční lahvičky 20 ml injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) bez konzervačních látek, čímž vznikne roztok obsahující 25 mg/ml pemetrexedu.

Rekonstituujte obsah 1 000mg injekční lahvičky s 40 ml injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) bez konzervačních látek, čímž vznikne roztok obsahující 25 mg/ml pemetrexedu.

Pohybujte jemným krouživým pohybem každou injekční lahvičkou, dokud se prášek zcela nerozpustí. Výsledný roztok je čirý a jeho barva kolísá od bezbarvé po žlutou nebo žlutozelenou, aniž by byla narušena jeho kvalita. pH rekonstituovaného roztoku se pohybuje mezi 6,6 a 7,8. Potřebné je další ředění.

4.    Náležitý objem rekonstituovaného roztoku pemetrexedu musí být dále naředěn na 100 ml injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) bez konzervačních látek a podá se intravenózní infuzí

po dobu 10 minut.

5.    Infuzní roztoky pemetrexedu, připravené podle návodu, jsou kompatibilní s polyvinylchloridovými a polyolefinovými infuzními sety a infuzními vaky. Pemetrexed je inkompatibilní s rozpouštědly obsahujícími kalcium, jako je laktátový Ringerův roztok a Ringerův roztok.

6.    Léčivé přípravky pro parenterální použití se musí před podáním vizuálně zkontrolovat, zda neobsahují částečky a nedošlo ke změně barvy. Jestliže zpozorujete pevné částice, přípravek nepodávejte.

7.    Roztok pemetrexedu je určen pouze na jedno použití.

Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Bezpečnostní opatření při přípravě a podání: Tak jako i u jiných potenciálně toxických protinádorových látek je nutné udržovat pozornost při zacházení s infuzním roztokem pemetrexedu a při jeho přípravě. Doporučuje se používat ochranné rukavice. Pokud dojde ke kontaktu roztoku pemetrexedu s kůží, umyjte ihned a důkladně kůži mýdlem a vodou. Pokud dojde ke kontaktu roztoku pemetrexedu se sliznicemi, opláchněte je důkladně vodou. Pemetrexed není zpuchýřující látka.

V případě podání mimo žílu neexistuje specifické antidotum. Bylo popsáno několik případů podání pemetrexedu mimo žílu, které hodnotící lékař nepovažoval za závažné. Únik pemetrexedu mimo žílu se léčí podle místních standardních postupů jako u jiných nezpuchýřujících látek.

46