SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

PŘÍLOHA I

Pegasys 135 mikrogramů injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje 135 mikrogramů peginterferonu alfa-2a* v 1 ml roztoku. Síla vypovídá o množství interferonu alfa-2a jako složky peginterferonu alfa-2a, bez ohledu na podíl pegylace.

*Léčivá látka, peginterferonum alfa-2a, vzniká kovalentní konjugací proteinu interferonu alfa-2a, který je produkován technologií rekombinantní DNA v Escherichia coli, s bis-[monometoxypolyethylenglykolem].

Síla léčivého přípravku nemá být srovnávána s jinými pegylovanými či nepegylovanými proteiny stejné terapeutické třídy. Další informace viz bod 5.1.

Pomocná látka se známým účinkem: Benzylalkohol (10 mg/1 ml)

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok (injekce).

Roztok je čirý bezbarvý až světle nažloutlý.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Chronická hepatitida B

Přípravek Pegasys je indikován k léčbě dospělých pacientů s chronickou hepatitidou B, HBeAg pozitivních nebo negativních, s kompenzovaným jaterním onemocněním a u kterých je prokázána virová replikace, zvýšené hodnoty ALT a s histologicky prokázaným zánětem a/nebo fibrózou jater (viz body 4.4 a 5.1).

Chronická hepatitida C

Dospělí pacienti

Přípravek Pegasys je indikován v kombinaci s dalšími léčivými přípravky k léčbě chronické hepatitidy C (CHC) u pacientů s kompenzovaným onemocněním jater (viz body 4.2, 4.4 a 5.1).

Informace o specifické aktivitě genotypové infekce viru hepatitidy C (HCV) naleznete v bodech 4.2 a 5.1.

Pediatričtí pacienti ve věku 5 let a starší:

Přípravek Pegasys v kombinaci s ribavirinem je indikován k léčbě chronické hepatitidy C u dosud neléčených dětí a dospívajících ve věku 5 let a starších, kteří mají pozitivní nález HCV-RNA v séru.

Při rozhodování o zahájení léčby v dětství je důležité vzít v úvahu, že kombinovaná léčba vede k inhibici růstu. Reverzibilita inhibice růstu je nejistá. Rozhodnutí o léčbě má být provedeno na základě individuálního zhodnocení pacienta (viz bod 4.4).

4.2 Dávkování a způsob podání

Terapie může být vedena pouze lékařem, který má zkušenosti s léčením pacientů s hepatitidou B nebo C.

Věnujte také pozornost souhrnu údajů o přípravku příslušných léčivých přípravků, které jsou použity v kombinaci s přípravkem Pegasys.

Monoterapie při léčbě hepatitidy C má být zvážena pouze v případech kontraindikace s dalšími léčivými přípravky.

Dávkování

Chronická hepatitida B - dospělí pacienti

Doporučené dávkování a trvání léčby přípravkem Pegasys jak u HBeAg-pozitivní, tak u HBeAg-negativní chronické hepatitidy B je 180 mikrogramů podávaných ve formě subkutánní injekce do břicha nebo stehna jednou týdně po dobu 48 týdnů.

Chronická hepatitida C - dospělí pacienti dosud neléčení

Doporučovaná dávka přípravku Pegasys podávaného v monoterapii nebo v kombinaci s perorálním ribavirinem je 180 mikrogramů jednou týdně ve formě subkutánní injekce do břicha nebo stehna.

Doporučená dávka ribavirinu pro použití v kombinaci s přípravkem Pegasys je uvedena v tabulce 1. Dávka ribavirinu má být užívána s jídlem.

Trvání léčby - léčba přípravkem Pegasys v kombinaci s ribavirinem

Doba podávání terapie kombinované s ribavirinem u chronické hepatitidy C závisí na genotypu viru. Pacienti infikovaní virem HCV genotypu 1, kteří měli v týdnu 4 detekovatelnou HCV RNA, mají být léčeni 48 týdnů bez ohledu na virovou nálož před léčbou.

Léčbu v trvání 24 týdnů je třeba uvážit u pacientů infikovaných

-    virem genotypu 1, u nichž byla virová nálož na počátku léčby nízká (LVL) (< 800 000 IU/ml)

-    nebo virem genotypu 4,

u nichž byla HCV RNA ve 4. týdnu léčby již negativní a negativní zůstala i v týdnu 24.

Celková doba léčby trvající 24 týdnů však může být spojena s vyšším rizikem relapsu než léčba trvající 48 týdnů (viz bod 5.1). U těchto pacientů je při rozhodování o délce léčby zapotřebí vzít v úvahu snášenlivost kombinované terapie a další prognostické faktory, např. stupeň fibrózy. Při uvažování o zkrácení doby léčby u pacientů s genotypem 1 a vysokou virovou náloží na počátku léčby (> 800 000 IU/ml) má být postupováno se zvýšenou opatrností vzhledem k tomu, že jsou k dispozici omezené údaje naznačující negativní dopad na setrvalou virologickou odpověď.

Pacienti infikovaní HCV o genotypu 2 nebo 3, kteří mají detekovatelnou HCV RNA v týdnu 4, mají dostávat léčbu trvající 24 týdnů bez ohledu na virovou nálož před léčbou. O léčbě trvající pouze 16 týdnů lze uvažovat u vybraných pacientů s genotypem 2 nebo 3 s nízkou virovou náloží (LVL)

(< 800000 IU/ml) na počátku léčby, kteří měli po 4 týdnech léčby negativní HCV a zůstávají negativní do 16. týdne. Celkově může být 16týdenní léčba spojena s nižší možností odpovědi a je spojena s vyšším rizikem relapsu než 24týdenní léčba (viz bod 5.1). Při zvažování jiné než standardní 24týdenní doby trvání léčby je u těchto pacientů třeba brát v úvahu snášenlivost kombinované terapie a přítomnost dalších klinických nebo prognostických faktorů, jako je např. stupeň fibrózy. Při zkracování doby léčby u pacientů infikovaných virem o genotypu 2 nebo 3, kteří měli na počátku léčby vysokou virovou nálož (HVL) (> 800 000 IU/ml) a kteří byli po 4 týdnech léčby HCV negativní, je třeba postupovat se zvýšenou opatrností, neboť zkrácení léčby může mít významný negativní dopad na setrvalou virologickou odpověď (viz tabulka 1).

U pacie ntů infikovaných virem o genotypu 5 nebo 6 jsou k dispozici pouze omezené údaje, proto se doporučuje léčba kombinovaná s ribavirinem v dávce 1000/1200 mg, která má trvat 48 týdnů.

Tabulk a 1: Doporučené dávkování kombinované terapie u pacientů s HCV

Genotyp	Dávka přípravku Pegasys	Dávka ribavirinu	Délka léčby
Genotyp 1 LVL s RVR*	180 mikrogramů	< 75 kg = 1000 mg > 75 kg = 1200 mg	24 týdnů nebo 48 týdnů
Genotyp 1 HVL s RVR*	180 mikrogramů	< 75 kg = 1000 mg > 75 kg = 1200 mg	48 týdnů
Genotyp 4 s RVR	180 mikrogramů	< 75 kg = 1000 mg > 75 kg = 1200 mg	24 týdnů nebo 48 týdnů
Genotyp 1 nebo 4 bez RVR	180 mikrogramů	< 75 kg = 1000 mg > 75 kg = 1200 mg	48 týdnů
Genotyp 2 nebo 3 bez RVR**	180 mikrogramů	800 mg	24 týdnů
Genotyp 2 nebo 3 LVL s RVR**	180 mikrogramů	800 mg(a)	16 týdnů(a)nebo 24 týdnů
Genotyp 2 nebo 3 HVL s RVR**	180 mikrogramů	800 mg	24 týdnů

*RVR ("rapid viral response") = rychlá protivirová odpověď (nedetekovatelná HCV RNA) v týdnu 4 a nedetekovatelná HCV RNA v týdnu 24

**RVR ("rapid viral response") = rychlá protivirová odpověď (negativní HCV RNA) v týdnu 4 LVL = < 800 000 IU/ml; HVL = > 800 000 IU/ml

^(a) V současné době není jasné, jestli vyšší dávka ribavirinu (t.j. 1000 nebo 1200 mg/den, v závislosti na tělesné hmotnosti pacienta) má za následek vyšší počet SVR (trvalé virologické odpovědi) než dávka 800 mg/den, pokud je léčba zkrácena na 16 týdnů.

Konečný klinický účinek zkrácené 16týdenní léčby v porovnání s 24týdenní léčbou není známý vzhledem k potřebě opakované léčby u pacientů, kteří na léčbu neodpověděli, a u pacientů s relapsem.

Doporučovaná délka monoterapie přípravkem Pegasys je 48 týdnů.

Chronická hepatitida C -již léčení dospělí pacienti

Doporučená dávka přípravku Pegasys v kombinaci s ribavirinem je 180 ^.g jednou týdně subkutánně. Pacientům s tělesnou hmotností nižší než 75 kg má být bez ohledu na genotyp podávána dávka 1000 mg ribavirinu denně, pacientům s hmotností 75 kg a více má být bez ohledu na genotyp podávána dávka 1200 mg ribavirinu denně.

Pacienti s detekovatelným virem v týdnu 12 mají terapii ukončit. Doporučená celková délka léčby je 48 týdnů. Pokud jsou léčeni pacienti infikovaní virem genotypu 1, kteří dříve neodpovídali na léčbu peginterferonem v kombinaci s ribavirinem, je doporučená celková délka léčby 72 týdnů (viz bod 5.1).

Dospělí pacienti koinfikovaní HIV-HCV

Doporučené dávkování přípravku Pegasys podávaného samostatně nebo v kombinaci s ribavirinem je 180 mikrogramů podkožně jednou týdně po dobu 48 týdnů. Pacienti infikovaní HCV genotypem 1 s tělesnou hmotností <75 kg by měli dostávat dávku ribavirinu 1000 mg denně a pacienti s hmotností >75 kg 1200 mg denně. Pacienti infikovaní jiným genotypem HCV než genotypem 1 mají dostávat 800 mg ribavirinu denně. Léčba trvající méně než 48 týdnů nebyla dostatečně studována.

Trvání léčby při použití přípravku Pegasys v kombinaci s dalšími léčivými přípravky

Věnujte také pozornost souhrnu údajů o přípravku příslušných léčivých přípravků, které jsou použity

v kombinaci s přípravkem Pegasys.

Dosažení trvalé odpovědi lze předpokládat při časné virologické odpovědi hodnocené ve 12. týdnu, která je definována jako 2 log poklesu hladiny HCV RNA nebo její neměřitelné hodnoty (viz tabulky 2 a 12).

Tabulka 2: Předpokládaná virologická odpověď při doporučeném dávkovacím schématu

Genotyp	Negativní			Pozitivní
	Bez odpovědi ve 12. týdnu	Bez setrvalé odpovědi	Prediktivní hodnota	Odpověď ve 12. týdnu	Setrvalá odpověď	Prediktivní hodnota
Genotyp 1 (N=569)	102	97	95 % (97/102)	467	271	58 % (271/467)
Genotyp 2 a 3 (N=96)	3	3	100 % (3/3)	93	81	87% (81/93)

Negativní předpokládaná hodnota setrvalé odpovědi u nemocných léčených přípravkem Pegasys v monoterapii dosáhla 98 %.

Podobná negativní předpokládaná hodnota byla zjištěna u pacientů koinfikovaných HIV-HCV léčených monoterapií přípravkem Pegasys resp. kombinací s ribavirinem (100 % (130/130) resp. 98 % (83/85)). Pozitivní předpokládaná hodnota 45 % (50/110) a 70 % (59/84) byla zjištěna u genotypu 1 a genotypu 2/3 u pacientů současně infikovaných HIV i HCV, kteří obdrželi kombinovanou terapii.

Předpověditelnost odpovědi a nedostatečné odpovědi při léčbě přípravkem Pegasys v kombinaci s ribavirinem - u již léčených pacientů

Při znovu zahájení léčby v délce 48 nebo 72 týdnů u dříve nereagujících pacientů bylo prokázáno, že virová suprese v týdnu 12 (nedetekovatelná HCV RNA je definována jako <50 IU/ml) předpovídá setrvalou virologickou odpověď. Pravděpodobnost nedosažení setrvalé virologické odpovědi v týdnu 48 nebo 72 léčby, pokud virové suprese nebylo dosaženo v týdnu 12, byla 96 % (363/380), resp. 96 % (324/339). Pravděpodobnost udržení setrvalé virologické odpovědi v týdnu 48 nebo 72 léčby, pokud virové suprese bylo dosaženo v týdnu 12, byla 35 % (20 z 57), resp. 57 % (57 ze 100).

Přizpůsobení dávek při výskytu nežádoucích účinků u dospělých pacientů

Obecně

Pokud je vyžadováno přizpůsobení dávek z důvodu výskytu středně závažných až závažných nežádoucích účinků (klinických a/nebo laboratorních), obecně se doporučuje iniciální redukce dávky u dospělých pacientů na 135 mikrogramů. V některých případech je nezbytné snížit dávku na 90 nebo až na 45 mikrogramů. Opětovný návrat k původnímu dávkování může být uskutečněn až po ústupu nežádoucích účinků (viz body 4.4 a 4.8).

Hematologické reakce (viz také tabulka 3)

Snížení dávky u dospělých pacientů je doporučováno při redukci počtu neutrofilních granulocytů

<    750/mm³. Pokud absolutní počet neutrofilních granulocytů (ANC) poklesne na < 500/mm³, léčba má být přerušena na tak dlouho, dokud se počet neutrofilů nevrátí na hodnoty > 1000/mm³. Léčba je opětovně zahajována dávkou přípravku Pegasys 90 mikrogramů za současné kontroly počtu neutrofilních granulocytů. Doporučení pro snižování dávky založené na ANC u pediatrických pacientů je uvedeno v tabulce 7.

Snížení dávky na 90 mikrogramů je doporučováno v případě poklesu počtu trombocytů na hodnoty

<    50 000/mm³. Přerušení terapie je doporučováno při snížení počtu trombocytů na <25 000/mm³.

Specifická doporučení pro zvládnutí léčbou vyvolané anémie u dospělých: dávka ribavirinu se redukuje na 600 miligramů za den (200 miligramů ráno a 400 miligramů večer), pokud se vyskytne kterákoliv z následujících situací: (1) u pacienta bez kardiovaskulárního onemocnění dojde k poklesu hemogl obinu na hodnoty <10 g/dl a > 8,5 g/dl; nebo (2) u pacienta se stabilizovaným kardiovaskulárním onemocněním klesne hemoglobin o hodnotu > 2 g/dl v průběhu 4 týdnů léčby. Návrat k původnímu dávkování se nedoporučuje. Ribavirin je nutno vysadit v následujících situacích: (1) u pacienta bez zřejmého kardiovaskulárního onemocnění, u kterého došlo k poklesu hemoglobinu na hodnoty < 8,5 g/dl; (2) u pacienta se stabilizovaným kardiovaskulárním onemocněním, který vykazuje dále hodnoty hemoglobinu < 12 g/dl i přesto, že mu byly dávky na dobu 4 týdnů sníženy. Pokud dojde k úpravě abnormalit, může být znovu zahájeno podávání ribavirinu v dávkách 600 miligramů denně s následným zvýšením na 800 miligramů denně - podle uvážení ošetřujícího lékaře. Návrat k původním dávkám se nedoporučuje.

Tabulka 3: Přizpůsobení dávek při výskytu nežádoucích účinků (Podrobnější návod viz

předchozí text)

	Snížení ribavirinu na 600 mg	Přerušení podávání ribavirinu	Snížení přípravku Pegasys na 135/90/45 mikrogramů	Přerušení podávání přípravku Pegasys	Vysazení kombinace
Absolutní počet neutrofilních granulocytů			< 750/mm3	< 500/mm3
Počet trombocytů			<50 000/mm3 > 25 000/mm3		< 25 000/mm3
Hladina hemoglobinu - bez srdečního onemocnění	<10 g/dl, a > 8,5 g/dl	< 8,5 g/dl
Hladina hemoglobinu - stabilní srdeční onemocnění	Snížení o > 2 g/dl během 4 týdnů	< 12 g/dl i přes redukci dávky na dobu 4 týdnů

Při intoleranci k ribavirinu pokračujeme v monoterapii přípravkem Pegasys.

Jaterní funkce

Kolísání hodnot jaterních testů je u pacientů s chronickou hepatitidou C běžné. U pacientů léčených přípravkem Pegasys, včetně pacientů s virologickou odpovědí, bylo pozorováno zvýšení hladin ALT oproti hodnotám vstupním (BL).

Izolované zvýšení hodnoty ALT (> 10x horní hranice normy (ULN), nebo > 2x BL u pacientů s BL ALT > 10x ULN), které se upravilo bez nutnosti modifikovat dávky, bylo v klinických studiích s chronickou hepatitidou C u dospělých pacientů pozorováno u 8 ze 451 pacientů léčených kombinovanou terapií. V případech progredujícího či perzistujícího zvýšení ALT má být dávka snížena nejprve na 135 mikrogramů. Pokud zvyšování hladiny ALT pokračuje i při snížení dávky nebo je spojeno s nálezy zvýšeného bilirubinu či jaterní dekompenzace, je nutno léčbu přerušit (viz bod 4.4). Doporučení pro snižování dávky založené na hladinách ALT u pediatrických pacientů je uvedeno v tabulce 7.

Pro pacienty s chronickou hepatitidou B nejsou neobvyklá přechodná zvýšení hodnot ALT, která mohou překročit až desetinásobek horní laboratorní normy a mohou být odrazem imunitní reakce eliminující virus. Léčba nemá být zahájena, pokud hodnota ALT překračuje desetinásobek horní laboratorní normy. Při výskytu vysokých hodnot ALT se má zvážit pokračování v léčbě s častějším monitorováním jaterních funkcí. Jestliže došlo k vysazení Pegasysu či redukci jeho dávky, lze opět zahájit léčbu Pegasysem či zvýšit jeho dávku po odeznění vysokých hodnot ALT (viz bod 4.4).

Starší pacienti

Pokud podáváme přípravek Pegasys starším pacientům, není nutné upravovat doporučovanou dávku 180 mikrogramů jednou týdně (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s renální poruchou v závěrečném stádiu má být podávána počáteční dávka 135 mikrogramů (viz bod 5.2). Bez ohledu na počáteční dávku či stupeň renální poruchy, musí být pacienti v průběhu léčby monitorováni a v případě výskytu nežádoucích účinků má být dávka přípravku Pegasys odpovídajícím způsobem snížena.

Porucha funkce jater

U nemocných s kompenzovanou jaterní cirhózou (například Child-Pugh A) byla prokázána účinnost a bezpečnost přípravku Pegasys. Přípravek Pegasys nebyl testován u nemocných s dekompenzovanou cirhózou (například Child-Pugh B/C nebo při krvácení z jícnových varixů) (viz bod 4.3).

Klasifikace Child-Pugh rozděluje pacienty do skupin A, B, a C nebo na "mírnou", "středně těžkou" a "těžkou" formu s ohledem na dosažené skóre 5-6, 7-9 a 10-15.

Modifikované vyhodnocení

Nález	Stupeň abnormality	Skóre
Encefalopatie	Není	1
	Stupeň 1-2	2
	Stupeň 3-4*	3
Ascites	Není	1
	Nepatrný	2
	Středně těžký	3
S-bilirubin (mg/dl)	<2	1
	2,0-3	2
SI jednotky =	>3	3
^mol/l)	<34	1
	34-51	2
	>51	3
S-albumin (g/dl)	>3,5	1
	3,5-2,8	2
	<2,8	3
INR	<1,7	1
	1,7-2,3	2
	>2,3	3

* Třídění podle autorů - Trey, Burns and Saunders (1966)

Pediatrická populace

Přípravek Pegasys je kontraindikován u novorozenců a malých dětí ve věku do 3 let, protože obsahuje pomocnou látku benzylalkohol (viz body 4.3 a 4.4).

U dětí a dospívajících ve věku 5 až 17 let s chronickou hepatitidou C, kteří mají plochu tělesného povrchu (BSA) větší než 0,7 m², jsou doporučené dávky pro přípravek Pegasys a ribavirin uvedeny v tabulce 4 a v tabulce 5. U pediatrických pacientů se doporučuje používat předplněné injekční stříkačky přípravku Pegasys. Předplněná pera přípravku Pegasys neumožňují vhodnou úpravu dávkování u těchto pacientů. Pacienti, kteří zahájí léčbu před svými 18. narozeninami, mají pokračovat v pediatrickém dávkování po celou dobu léčby.

Přípravek Pegasys se nemá používat u dětí s plochou tělesného povrchu (BSA) menší než 0,71 m², protože údaje pro tuto subpopulaci nejsou k dispozici.

K výpo čtu BSA se doporučuje použít Mostellerův vzorec:

Trvání léčby

Délka léčby přípravkem Pegasys v kombinaci s ribavirinem u pediatrických pacientů s chronickou hepatitidou C závisí na genotypu viru. Pacienti infikovaní virem s genotypem 2 nebo 3 mají podstoupit 24 týdnů léčby, zatímco pacienti infikovaní jakýmkoli jiným genotypem mají podstoupit 48 týdnů léčby.

Pacienti, u kterých jsou hladiny HCV-RNA stále detekovatelné navzdory úvodní 24týdenní léčbě, mají léčbu ukončit, protože je nepravděpodobné, že by u nich mohlo dojít při pokračování léčby k dosažení setrvalé virologické odpovědi.

Tabulka 4: Doporučení pro dávkování přípravku Pegasys u pediatrických pacientů ve věku 5 až

U dětí a dospívajících ve věku 5 až 17 let s chronickou hepatitidou C je doporučená dávka ribavirinu založena na tělesné hmotnosti pacienta s cílovou dávkou 15 mg/kg/den, která je rozdělena do dvou denních dávek. U dětí a dospívajících s tělesnou hmotností 23 kg nebo vyšší je dávkování za použití tablet 200 mg ribavirinu uvedeno v tabulce 5. Pacienti a opatrovníci se nesmí pokoušet rozlamovat 200 mg tablety.

Tabulka 5: Doporučení pro dávkování ribavirinu u pediatrických pacientů ve věku 5 až 17 let

Tělesná hmotnost kg (lb)	Denní dávka ribavirinu (přibližně 15 mg/kg/den)	Počet tablet ribavirinu
23 - 33 (51-73)	400 mg/den	1 x 200 mg tableta ráno 1 x 200 mg tableta odpoledne
34 -46 (75-101)	600 mg/den	1 x 200 mg tableta ráno 2 x 200 mg tablety odpoledne
47 - 59 (103-131)	800 mg/den	2 x 200 mg tablety ráno 2 x 200 mg tablety odpoledne
60 -74 (132-163)	1000 mg/den	2 x 200 mg tablety ráno 3 x 200 mg tablety odpoledne
>75 (>165)	1200 mg/den	3 x 200 mg tablety ráno 3 x 200 mg tablety odpoledne

Přizpůsobení dávek při výskytu nežádoucích účinků u pediatrických pacientů

Před zvažováním přerušení nebo ukončení léčby lze u pediatrických pacientů na základě toxicity (viz tabulka 6) provést až tři úrovně úpravy dávkování.

Úvodní dávka	1. úroveň snížení	2. úroveň snížení	3. úroveň snížení
(^g)	(^g)	(^g)	(^g)
65	45	30	20
90	65	45	20
135	90	65	30
180	135	90	45

Pokud dojde k projevům toxicity, která může souviset s podáváním přípravku Pegasys a/nebo ribavirinu, lze snížit dávku jednoho nebo obou léčivých přípravků. Dále lze ukončit léčbu ribavirinem nebo kombinovanou léčbu přípravkem Pegasys s ribavirinem. Je důležité poznamenat, že ribavirin se nesmí nikdy podávat v monoterapii. Doporučení pro úpravu dávky z důvodu toxicity, o které je známo, že souvisí s podáváním přípravku Pegasys, a která je specifická pro pediatrickou populaci, jsou uvedena v tabulce 7. Pokud nebylo uvedeno jinak, ve všech dalších případech toxicity se postupuje podle doporučení pro dospělé.

Tabulka 7: Doporučená úprava dávkování přípravku Pegasys při toxicitě u pediatrických pacientů__

Toxicita	Úprava dávky přípravku Pegasys
Neutropenie	750-999 buněk/mm3: 1.-2. týden - okamžitá úprava dávky na 1. úroveň; 3.-48. týden: bez úpravy dávky. 500-749 buněk/mm3: 1.-2. týden - přerušení léčby až do úpravy na >750 buněk/mm3, poté pokračování podle 1. úrovně dávkování, týdenní kontroly po dobu dalších tří týdnů k ověření ANC >750 buněk/mm3; 3.48. týden - okamžitá úprava dávky na 1. úroveň. 250-499 buněk/mm3: 1.-2. týden - přerušení léčby do úpravy na >750 buněk/mm3, poté pokračování podle 2. úrovně dávkování; 3.- 48. týden - přerušení léčby do úpravy na >750 buněk/mm3, poté pokračování podle 1. úrovně dávkování. < 250 buněk/mm3 (nebo febrilní neutropenie) ukončení léčby.
Zvýšení alaninaminotransferázy (ALT)	Při přetrvávajícím zvýšení nebo postupném zvyšování >5 ale <10 x ULN, snížení dávky na 1. úroveň a pravidelné týdenní kontroly ALT k zajištění setrvávající nebo klesající hladiny ALT. Při přetrvávání hodnot ALT >10 x ULN ukončení léčby.

U pediatrických pacientů se toxicita související s léčbou ribavirinem, jako je anémie vznikající při léčbě, léčí snížením plné dávky. Úroveň snížení dávky je uvedena v tabulce 8.

Plná dávka (přib ližně 15 mg/kg/den)	Jednostupňová úprava dávky (přibližně 7,5 mg/kg/den)	Počet tablet ribavirinu
400 mg/den	200 mg/den	1 x 200 mg tableta ráno
600 mg/den	400 mg/den	1 x 200 mg tableta ráno 1 x 200 mg tableta odpoledne
800 mg/den	400 mg/den	1 x 200 mg tableta ráno 1 x 200 mg tableta odpoledne
1000 mg/den	600 mg/den	1 x 200 mg tableta ráno 2 x 200 mg tablety odpoledne
1200 mg/den	600 mg/den	1 x 200 mg tableta ráno 2 x 200 mg tablety odpoledne

U pediatrických pacientů s HCV ve věku 3 až 5 let, nebo u pacientů, u kterých selhala předchozí léčba, jsou k dispozici omezené zkušenosti s léčbou přípravkem Pegasys. K dispozici nejsou žádné údaje týkající se pediatrických pacientů koinfikovaných viry HCV/HIV nebo s poruchou renálních funkcí.

Způsob podání

Přípravek Pegasys je podáván subkutánně do břicha nebo stehna. Ve studiích po podání přípravku Pegasys do ramene byla expozice přípravku Pegasys snížená (viz bod 5.2).

Přípravek Pegasys je určen k podání pacientem nebo opatrovníkem. Jedna injekční lahvička se má použít pouze jednou osobou a je určena pro jednorázové použití.

Je doporučeno příslušné vyškolení pro jiné než zdravotnické pracovníky, kteří podávají tento léčivý přípravek. „Instrukce pro uživatele“, které jsou poskytnuty v krabičce, musí být pacientem důsledně dodrženy.

4.3 Kontraindikace

•    Hypersenzitivita na léčivou látku, alfa interferony, nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1

•    Autoimunitní hepatitida

•    Závažná jaterní dysfunkce nebo dekompenzace jaterní cirhózy

•    Závažné preexistující kardiovaskulární onemocnění v anamnéze, včetně nestabilních či nekontrolovatelných srdečních onemocnění v předchozích 6 měsících (viz bod 4.4)

•    Pacienti koinfikovaní HIV-HCV s cirhózou, kteří mají Child-Pugh skóre > 6, výjimkou je skóre podmíněné pouze nepřímou hyperbilirubinemií vyvolanou léčivými přípravky, jako jsou atazanavir a indinavir

•    Kombinace s telbivudinem (viz bod 4.5)

•    Novorozenci a malé děti do 3 let věku - vzhledem k přítomnosti pomocné látky benzylalkohol (údaje o benzylalkoholu viz bod 4.4)

•    U pediatrických pacientů, kteří v současné době trpí závažným psychiatrickým onemocněním nebo jej mají v anamnéze, zvláště pak závažnou depresi, sebevražedné představy nebo sebevražedný pokus.

Pro zahájení léčby jsou nezbytné dále uvedené předpoklady

-    Počet trombocytů > 90 000/mm³

-    Absolutní počet neutrofilních granulocytů > 1500/mm³

-    Adekvátně kontrolované funkce štítné žlázy (TSH a T4)

Hematologické testy mají být opakovány po 2 až 4 týdnech a biochemické testy je nutno zopakovat ve 4. týdnu. Další vyšetření mají být prováděna periodicky v průběhu léčby (včetně sledování hladiny glukózy).

Podávání přípravku Pegasys bylo v klinických studiích provázeno poklesem celkového počtu bílých krvinek (WBC) a poklesem absolutního počtu neutrofilních granulocytů (ANC), docházelo k němu obvykle v průběhu prvních dvou týdnů léčby (viz bod 4.8). Po 8 týdnech léčby již zpravidla k dalšímu poklesu nedocházelo. Po úpravě dávky nebo po přerušení léčby byl pokles ANC vratný (viz bod 4.2), u většiny pacientů bylo normálních hodnot dosaženo do 8 týdnů a k návratu na hodnoty před zahájením léčby došlo přibližně po 16 týdnech.

Léčba přípravkem Pegasys byla provázena poklesem počtu trombocytů, který se po ukončení léčby navracel k původním hodnotám (viz bod 4.8). V některých případech byla nezbytná úprava dávkování (viz bod 4.2).

Anémie (hemoglobin <10 g/dl) byla v klinických studiích pozorována až u 15 % pacientů s chronickou hepatitidou C, léčených kombinací přípravku Pegasys s ribavirinem. Frekvence výskytu anémie závisela na délce léčby a na dávce ribavirinu (viz bod 4.8). Riziko výskytu anémie je vyšší u žen.

Podávání přípravku Pegasys v kombinaci s jinými léky s potenciálními myelosupresivními účinky vyžaduje zvýšenou pozornost.

V literatuře byl hlášen výskyt pancytopenie a útlum kostní dřeně, ke kterým došlo v průběhu 3 až 7 týdnů současného podávání peginterferonu a ribavirinu s azathioprinem. Tato myelotoxicita byla reverzibilní v průběhu 4 až 6 týdnů po vysazení antivirové terapie proti hepatitidě C a současně podávaného azathioprinu a znovu se neobjevila, pokud byla obnovena pouze jedna ze dvou terapií, tj. buď pouze léčba peginterferonem a ribavirinem, nebo pouze azathioprinem (viz bod 4.5).

Užití kombinované terapie přípravkem Pegasys s ribavirinem u pacientů s chronickou hepatitidou C, u kterých selhala přecházející léčba, nebylo adekvátně studováno u pacientů, kteří přerušili předchozí terapii kvůli hematologickým nežádoucím účinkům. Lékaři vedoucí léčbu u těchto pacientů mají opatrně zvažovat poměr rizika oproti prospěchu při opakovaném zahájení léčby.

Endokrinní systém

Při podávání alfa interferonů, včetně přípravku Pegasys, byly popisovány abnormality ve funkcích štítné žlázy, popřípadě zhoršení již existující poruchy štítné žlázy. Před zahájením léčby přípravkem Pegasys je nutno stanovit hladiny TSH a T4. Terapie může být zahájena, popřípadě v ní může být pokračováno, za předpokladu, že jsou hladiny TSH farmakologicky udržovány v mezích normy. Dojde-li v průběhu léčby k rozvoji klinických příznaků odpovídajících možné dysfunkci štítné žlázy, je třeba zkontrolovat hladinu TSH (viz bod 4.8). Při podávání přípravku Pegasys byl pozorován výskyt hypoglykemie, hyperglykemie a diabetes mellitus (viz bod 4.8). U pacientů s těmito onemocněními, která není možno účinně kontrolovat odpovídající medikací, nemá být zahájena ani monoterapie přípravkem Pegasys, ani kombinovaná terapie přípravkem Pegasys a ribavirinem. Projeví-li se tato onemocnění u pacientů během léčby a nelze je kontrolovat medikací, je třeba léčbu přípravkem Pegasys nebo Pegasys/ribavirin přerušit.

Kardiovaskulární systém

Léčba alfa interferony včetně přípravku Pegasys byla provázena rozvojem hypertenze, supraventrikulárních arytmií, kongestivního srdečního selhávání, bolestmi na hrudi a infarktem myokardu. U pacientů s preexistujícími srdečními abnormalitami je doporučována před zahájením léčby přípravkem Pegasys kontrola elektrokardiogramu. Při výskytu jakékoli poruchy kardiovaskulárního systému je třeba intenzitu léčby snížit nebo ji zastavit. U pacientů s kardiovaskulárním onemocněním musí vést výskyt anémie ke snížení dávek nebo přerušení podávání ribavirinu (viz bod 4.2).

Jaterní funkce

Pokud dojde v průběhu léčby k jaterní dekompenzaci, musí být podávání přípravku Pegasys přerušeno. Při léčbě přípravkem Pegasys bylo pozorováno zvýšení hladin ALT nad hodnoty naměřené před zahájením léčby, a to i u pacientů s virologickou odpovědí. Pokud se i přes redukci dávky hladina ALT dále zvyšuje a je klinicky významná nebo je provázena zvýšením přímého bilirubinu, léčba musí být přerušena (viz bod 4.2 a bod 4.8).

Pro chronickou hepatitidu B, na rozdíl od chronické hepatitidy C, nejsou neobvyklé exacerbace onemocnění během léčby, pro které jsou charakteristické přechodné a potenciálně závažné vzestupy hodnot sérové ALT. V klinických studiích s Pegasysem užívaným v léčbě hepatitidy B byly pozorované vzestupy hodnot transamináz doprovázeny mírnými změnami v dalších testech jaterních funkcí bez známek dekompenzace jater. Asi v polovině případů, kdy došlo k více než desetinásobnému vzestupu hodnot transamináz nad horní laboratorní limit, byla dávka Pegasysu snížena nebo byl Pegasys vysazen až do poklesu hodnot transamináz, zatímco u zbytku pacientů léčba pokračovala v původním dávkování. Ve všech případech byly doporučeny častější kontroly jaterních funkcí.

Hypersenzitivita

Závažné akutní hypersenzitivní reakce (například kopřivka, angioedém, bronchokonstrikce, anafylaktické reakce) byly během léčby alfa interferony pozorovány jen zřídka. Pokud se vyskytnou, podávání přípravku musí být přerušeno a neprodleně musí být zahájena příslušná léčba. Přechodné exantémy nemusí nutně vést k přerušení léčby.

Autoimunitní choroby

Při léčbě alfa interferony byl popsán vznik autoprotilátek a rozvoj autoimunitních onemocnění.

Zvýšené riziko existuje u nemocných s predispozicí k rozvoji autoimunních onemocnění. Pozorně musí být sledováni nemocní s příznaky autoimunních onemocnění; musí být posouzen přínos a riziko pokračující terapie interferonem (viz také bod 4.4 Endokrinní systém a bod 4.8)

U pacientů s chronickou hepatitidou C léčených interferonem byly hlášeny případy výskytu Vogt-Koyanagi-Haradova (VKH) syndromu. Tento syndrom je granulomatózní zánětlivé onemocnění postihující oči, sluchový systém, mozkové pleny a kůži. Pokud je podezření na VKH syndrom, antivirová léčba má být přerušena a zvážena léčba kortikosteroidy (viz bod 4.8).

Horečka/Tnfekce

I když se horečka může vyskytovat jako součást pseudochřipkových příznaků (flu-like syndrom), které jsou častým průvodním jevem léčby interferony, je nutno vyloučit jiné příčiny perzistující horečky, hlavně závažné infekce (bakteriální, virové, plísňové), a to zejména u pacientů s neutropenií. Během léčby interferony alfa, včetně přípravku Pegasys, byly hlášeny závažné infekce (bakteriální, virové, mykotické) a sepse. Je třeba ihned zahájit vhodnou antiinfekční terapii a uvážit přerušení léčby přípravkem Pegasys.

Oční změny

Při léčbě přípravkem Pegasys byly ve vzácných případech popsány retinopatie zahrnující hemoragie sítnice, tečky před očima (mušky), edém oční papily, optická neuropatie a obstrukce retinální artérie či vény, které mohou vést ke ztrátě zraku. Před zahájením léčby přípravkem Pegasys musí všichni nemocní podstoupit vstupní oftalmologické vyšetření. Každý pacient, který si stěžuje na snížení či ztrátu zraku, musí prodělat kompletní oční vyšetření. Dospělí a pediatričtí pacienti s preexistujícím očním onemocněním (jako například nemocní s diabetickou nebo hypertenzní retinopatií) musí být v průběhu léčby přípravkem Pegasys opakovaně vyšetřováni očním lékařem. Léčba přípravkem Pegasys musí být ukončena při objevení se nových nebo zhoršení dřívějších očních poruch.

Plicní změny

Během léčby přípravkem Pegasys byly pozorovány plicní příznaky včetně dyspnoe, plicních infiltrátů, pneumonie a pneumonitidy. Léčba musí být přerušena při výskytu přetrvávajících či nevysvětlitelných plicních infiltrátů nebo plicního funkčního postižení.

Kožní onemocnění

Podávání alfa interferonů bývá spojeno s exacerbací nebo rozvojem psoriázy a sarkoidózy. Přípravek Pegasys musí být podáván u pacientů s psoriázou obezřetně a v případě objevení se nebo zhoršení psoriatických lézí musí být vysazen.

Transplantace

Bezpečnost a účinnost léčby přípravky Pegasys a ribavirin nebyla u pacientů po transplantaci jater a jiných transplantacích stanovena. Při užití přípravku Pegasys (ať už samotného, nebo v kombinaci s ribavirinem) byly hlášeny případy odmítnutí jaterního a ledvinového transplantátu.

Současná infekce viry HIV a HCV

Prosíme prostudujte si příslušný souhrn údajů o přípravku pro antiretrovirové léky, které jsou užívány současně s léčbou HCV k porozumění a zvládnutí toxických účinků každého jednotlivého přípravku a možnosti překrytí těchto toxických účinků s Pegasysem, a to jak v kombinaci s ribavirinem nebo bez něho. Ve studii NR15961 u pacientů, kteří byli léčeni současně stavudinem a interferonem jak s ribavirinem nebo bez něho, byla četnost výskytu pankreatitidy a/nebo laktátové acidózy 3 % (12/398).

Pacienti současně infikovaní HIV, kteří jsou léčeni vysoce aktivní antiretrovirovou terapií (HAART), mají vyšší riziko rozvoje laktátové acidózy. Přidání přípravku Pegasys a ribavirinu k HAART vyžaduje zvýšené sledování nemocných (viz Souhrn údajů o přípravku obsahujícího ribavirin).

Koinfikovaní pacienti s pokročilou cirhózou, kteří dostávají HAART, mají při léčení kombinací ribavirinu s interferony (včetně přípravku Pegasys) vyšší riziko jaterní dekompenzace a případného úmrtí. Změny základních parametrů, které mohou být u koinfikovaných pacientů s cirhózou spojeny s jaterní dekompenzací, zahrnují zvýšenou hladinu bilirubinu v séru, sníženou hladinu hemoglobinu, zvýšenou alkalickou fosfatázu nebo snížený počet trombocytů a léčbu didanosinem (ddI).

Nedoporučuje se současné podávání ribavirinu se zidovudinem z důvodu zvýšeného rizika anémie (viz bod 4.5).

Koinfikovaní pacienti musí být během léčby pečlivě monitorováni na zjištění známek a symptomů jaterní dekompenzace (včetně ascitu, encefalopatie, krvácení z varixů, snížené jaterní syntetické funkce, např. Child-Pugh skóre 7 nebo více). Child-Pugh skóre může být ovlivněno faktory, které se vztahují k léčbě (tj. nepřímá hyperbilirubinemie, snížený albumin), a nemusí nutně znamenat jaterní dekompenzaci. Léčba přípravkem Pegasys má být neprodleně přerušena u pacientů s jaterní dekompenzací.

U pacientů koinfikovaných HIV-HCV jsou k dispozici omezené údaje týkající se bezpečnosti a účinnosti léčby u pacientů s počtem CD4 buněk nižším než 200 buněk/^l. V léčbě pacientů s nízkým počtem CD4 je proto třeba postupovat opatrně.

Dentální a periodontální onemocnění

U pacientů léčených kombinací přípravku Pegasys a ribavirinu byla hlášena onemocnění zubů a periodontu, která mohou vést až ke ztrátě zubů. Při dlouhodobé kombinované léčbě přípravkem Pegasys a ribavirinem může navíc vznikat sucho v ústech, což může mít škodlivý vliv na zuby a sliznici dutiny ústní. Pacienti si mají pravidelně dvakrát denně pečlivě čistit zuby a chodit na pravidelné prohlídky k zubnímu lékaři. Mimoto může u některých pacientů docházet ke zvracení. Pokud se tato reakce vyskytne, doporučuje se po zvracení důkladně vypláchnout ústa.

Užití peginterferonu jako dlouhodobé udržovací monoterapie (neschválené použití)

V randomizované, kontrolované americké studii (HALT-C) u nereagujících pacientů s různým stupněm fibrózy, která vyhodnocovala 3,5 letou monoterapii přípravkem Pegasys v dávce 90 ^g/týden, nebylo pozorováno žádné významné snížení ve stupni progrese fibrózy nebo přidružených klinických příznaků.

Pomocná látka

Přípravek Pegasys obsahuje benzylalkohol. Nesmí být podáván předčasně narozeným dětem nebo novorozencům. Může způsobit toxické reakce a anafylaktoidní reakce u dětí do 3 let věku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Podávání 180 mikrogramů přípravku Pegasys jednou týdně po dobu jednoho měsíce u zdravých mužů nevedlo ke změnám farmakokinetických profilů mefenytoinu, dapsonu, debrisochinu a tolbutamidu a lze předpokládat, že Pegasys nemá vliv na metabolickou aktivitu izoenzymů 3A4, 2C9, 2C19 a 2D6 cytochromu P450 in vivo.

Ve stejné studii bylo pozorováno 25 % zvýšení plochy pod křivkou plazmatické koncentrace (AUC) theofylinu (markeru aktivity cytochromu P450 1A2), což dokládá inhibiční vliv přípravku Pegasys na aktivitu cytochromu P450 1A2. U pacientů, kteří užívají theofylin a přípravek Pegasys, mají být monitorovány sérové hladiny theofylinu a podle nich upravována dávka přípravku. Interakce mezi theofylinem a přípravkem Pegasys je nejvyšší po více než 4 týdnech terapie.

Pacienti infikovaní pouze virem hepatitidy C nebo pouze virem hepatitidy B

Ve farmakokinetické studii zahrnující 24 pacientů s HCV, kteří současně dostávali udržovací léčbu methadonu (střední dávka 95 mg; rozsah 30 mg až 150 mg), byla léčba přípravkem Pegasys 180 mg s.c. jednou týdně po dobu čtyř týdnů spojena s průměrnými hladinami methadonu vyššími o 10 % až 15 % oproti hladinám na začátku studie. Klinická významnost tohoto nálezu není známa; přesto u pacientů mají být monitorovány příznaky a symptomy toxicity methadonu. Zejména u pacientů dostávajících vysokou dávku methadonu je třeba mít na paměti riziko prodloužení QTc.

Vzhledem k inhibičnímu účinku na inozin-monofosfátdehydrogenázu může ribavirin ovlivnit metabolizmus azathioprinu, což případně může vést ke kumulaci 6-methyltioinozin-monofosfátu (6-MTIMP), který bývá spojován se vznikem myelotoxicity u pacientů léčených azathioprinem.

Současné podávání peginterferonu alfa-2a a ribavirinu s azathioprinem proto má být vyloučeno. V jednotlivých případech, kdy přínos podávání ribavirinu současně s azathioprinem opravňuje podstoupit možné riziko, je doporučováno důkladné monitorování hematologických parametrů po celou dobu souběžného podávání azathioprinu se zřetelem na odhalení známek myelotoxicity. V případě, že k ní dojde, má být léčba těmito léčivými přípravky ukončena (viz bod 4.4).

Výsledky farmakokinetických substudií v klíčových studiích fáze III neprokázaly farmakokinetické interakce mezi lamivudinem a přípravkem Pegasys u pacientů s infekcí HBV nebo mezi přípravkem Pegasys a ribavirinem u pacientů s infekcí HCV.

Klinická studie, která zkoumala podávání telbivudinu v dávce 600 mg denně v kombinaci s pegylovaným interferonem alfa-2a v dávce 180 mikrogramů jednou týdně, podávaným podkožně pro léčbu HBV, naznačuje, že tato kombinace je spojena s vyšším rizikem vzniku periferní neuropatie. Mechanismus vzniku těchto příhod není znám; a proto společná léčba telbivudinem a jinými interferony (pegylovanými nebo standardními) může také ve výsledku znamenat zvýšené riziko. Navíc, prospěch podání kombinace telbivudinu s interferonem alfa (pegylovaným či standardním) není dosud stanoven. Proto je kombinace přípravku Pegasys s telbivudinem kontraindikována (viz bod 4.3).

Pacienti infikovaní současně virem HIV a HCV

Žádná zjevná léková interakce nebyla zaznamenána u 47 pacientů infikovaných současně virem HIV a HCV, kteří ukončili 12týdenní farmakokinetickou část klinické studie zkoumající účinek ribavirinu na intracelulární fosforylaci některých nukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy (lamivudin a zidovudin nebo stavudin). Nicméně vzhledem k vysoké variabilitě výsledků byly intervaly spolehlivosti poněkud široké. Plazmatická expozice ribavirinu se nezdála být ovlivněna současným podáváním nukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy (NRTI).

Společné podávání ribavirinu a didanosinu není doporučeno. Expozice didanosinu nebo jeho aktivnímu metabolitu (dideoxyadenosin 5'-trifosfátu) je zvýšena in vitro, pokud je didanosin podáván společně s ribavirinem. Při užití s ribavirinem byly hlášeny případy fatálního jaterního selhání, stejně jako periferní neuropatie, pankreatitidy a symptomatické hyperlaktémie/laktátové acidózy.

Jestliže byl při léčbě HIV součástí léčebného režimu zidovudin, bylo hlášeno zhoršení anémie přisuzované ribavirinu, ačkoli přesný mechanismus je třeba ještě objasnit. Konkomitantní použití ribavirinu a zidovudinu se kvůli zvýšenému riziku anémie nedoporučuje (viz bod 4.4).

Je třeba uvážit náhradu zidovudinu v používané kombinované antiretrovirové terapii, pokud je tento již zaveden. To by mohlo být důležité zejména u pacientů, kteří mají zidovudinem indukovanou anémii v anamnéze.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

K dispozici nejsou žádné nebo pouze omezené údaje o použití peginterferonu alfa-2a u těhotných žen. Podávání interferonu alfa-2a u zvířat bylo provázeno reprodukční toxicitou (viz bod 5.3), potenciální riziko u lidí není známo. V těhotenství má být Pegasys použit jen tehdy, jestliže možný prospěch z léčby ospravedlňuje případné riziko pro plod.

Kojení

Není známo, zda peginterferon alfa-2a/metabolity jsou vylučovány do lidského mléka. Z důvodu možného výskytu nežádoucích účinků u kojených dětí má být kojení před zahájením léčby přerušeno.

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné údaje o vlivu peginterferonu alfa-2a na fertilitu u žen. Při podání peginterferonu alfa-2a samicím opic bylo pozorováno prodloužení menstruačního cyklu (viz bod 5.3).

Užití s ribavirinem

Na všech zvířecích druzích vystavených expozici ribavirinu byl prokázán jednoznačný teratogenní a/nebo embryocidní účinek tohoto přípravku. U těhotných žen je podávání ribavirinu kontraindikováno. Maximální péče musí být věnována tomu, aby ženy léčené Pegasysem v kombinaci s ribavirinem a partnerky mužů léčených touto kombinací neotěhotněly. Pacientky ve fertilním věku musí užívat účinnou antikoncepci v průběhu léčby a po dobu 4 měsíců po jejím ukončení. Mužští pacienti nebo jejich partnerky musí užívat účinnou antikoncepci v průběhu léčby a po dobu 7 měsíců po jejím ukončení. Další informace naleznete v SPC pro ribavirin.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Pegasys má zanedbatelný nebo mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Pacienti, u nichž dojde k výskytu závratí, zmatenosti, somnolence nebo únavy, mají být upozorněni, aby se vyvarovali řízení vozidel a obsluhy strojů.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Chronická hepatitida C

Výskyt a intenzita nejčastějších nežádoucích účinků po podání přípravku Pegasys byly obdobné jako u ostatních alfa-2a interferonů (viz tabulka 9). Nejčastější nežádoucí účinky po podání 180 mikrogramů přípravku Pegasys se zpravidla projevovaly v mírné nebo středně závažné intenzitě a bylo je možné zvládat bez nutnosti úpravy dávkování nebo přerušení léčby.

Chronická hepatitida B

V    klinických studiích s dobou léčby 48 týdnů a s následným 24týdenním obdobím sledování byl bezpečnostní profil Pegasysu u chronické hepatitidy B podobný tomu, jaký byl zaznamenán u chronické hepatitidy C. S výjimkou pyrexie byla četnost většiny hlášených nežádoucích účinků nápadně nižší u pacientů s CHB léčených přípravkem Pegasys v monoterapii oproti četnosti u pacientů s HCV léčených přípravkem Pegasys v monoterapii (viz tabulka 9). Nežádoucí účinky zaznamenané

v klinických studiích se vyskytly u 88 % pacientů léčených přípravkem Pegasys oproti 53 % pacientů ve srovnávací skupině léčené lamivudinem; závažné nežádoucí účinky se vyskytly u 6 % pacientů léčených přípravkem Pegasys oproti 4 % pacientů léčených lamivudinem. Nežádoucí účinky nebo laboratorní odchylky, které vedly k ukončení účasti ve studii, se vyskytly u 5 % pacientů léčených přípravkem Pegasys, zatímco ve skupině léčené lamivudinem ukončilo z těchto důvodů účast méně než 1 % pacientů. Procentuální zastoupení pacientů s cirhózou, kteří ukončili léčbu, bylo podobné jako v celkovém souboru pacientů obou léčebných skupin.

Chronická hepatitida C u dříve nereagujících pacientů

Celkový bezpečnostní profil přípravku Pegasys v kombinaci s ribavirinem u dříve nereagujících pacientů byl podobný jako u pacientů dosud neléčených. V klinické studii s pacienty nereagujícími na předchozí léčbu pegylovaným interferonem alfa-2b/ribavirinem, kde pacienti podstupovali léčbu trvající 48 nebo 72 týdnů, byla frekvence ukončení pro nežádoucí účinky nebo laboratorní abnormality spojené s léčbou přípravkem Pegasys a ribavirinem 6 % pro nežádoucí účinky a 7 % kvůli laboratorním abnormalitám při délce léčby 48 týdnů a 12 % pro nežádoucí účinky a 13 % kvůli laboratorním abnormalitám při délce léčby 72 týdnů. Podobně u pacientů s cirhózou nebo s přechodem do cirhózy byla frekvence ukončení kvůli nežádoucím účinkům léčby přípravkem Pegasys a ribavirinem vyšší u 72týdenní léčby (13 % u pacientů s cirhózou a 15 % u pacientů s přechodem do cirhózy) než u 48týdenní léčby (6 % u pacientů s cirhózou a 6 % u pacientů s přechodem do cirhózy). Pacienti, kteří ukončili předchozí terapii pegylovaným interferonem alfa-2b/ribavirinem kvůli hematologické toxicitě, byly ze zařazení do studie vyloučeni.

V    další klinické studii byli pacienti nereagující na terapii s pokročilou fibrózou nebo cirhózou (Ishak skóre 3 až 6) a s výchozím počtem trombocytů dosahujícím jen 50 000/mm³ léčeni po dobu 48 týdnů. Hematologické laboratorní abnormality pozorované v průběhu prvních 20 týdnů studie zahrnovaly anémii (26 % pacientů mělo hladinu hemoglobinu < 10 g/dl), neutropenii (30 % pacientů mělo ANC pod 750/mm³), a trombocytopenii (13% pacientů mělo počet trombocytů < 50 000 mm³) (viz bod 4.4.).

Chronická hepatitida C a koinfekce virem HIV

U nemocných současně infikovaných HIV-HCV byl po podání přípravku Pegasys samostatně nebo v kombinaci s ribavirinem popsán podobný klinický profil nežádoucích účinků jako u pacientů infikovaných pouze HCV. U pacientů s HIV-HCV s kombinovanou léčbou přípravkem Pegasys a ribavirinem byly u > 1% až < 2% pacientů hlášeny následující nežádoucí účinky: hyperlaktacidemie/laktátová acidóza, chřipka, pneumonie, afektivní labilita, apatie, tinitus, faryngolaryngeální bolest, cheilitida, získaná lipodystrofie a chromaturie. Podávání přípravku Pegasys bylo spojeno se snížením absolutního počtu CD4+ buněk v průběhu prvních čtyř týdnů léčby, aniž došlo ke snížení procentuálního zastoupení CD4+ buněk. Úbytek CD4+ buněk byl reverzibilní v

závislosti na snížení dávky nebo přerušení terapie. Při použití přípravku Pegasys nebyl pozorován žádný negativní dopad na kontrolu viremie HIV, a to ani v průběhu terapie ani při následném sledování nemocných. Údaje o bezpečnosti jsou k dispozici pouze u omezeného počtu koinfikovaných nemocných s počtem CD4+ buněk < 200/pl.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Tabulka 9 shrnuje nežádoucí účinky hlášené při monoterapii přípravkem Pegasys u pacientů s chronickou hepatitidou B či C a při kombinované léčbě přípravkem Pegasys a ribavirinem u pacientů s chronickou hepatitidou C. Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích jsou seskupeny podle četnosti následovně: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1000 až < 1/100), vzácné (> 1/10000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10000). U spontánních hlášení nežádoucích účinků po uvedení přípravku na trh není četnost známa (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky řazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 9: Nežádoucí účinky hlášené při monoterapii přípravkem Pegasys u pacientů

infikovaných HBV či HCV nebo při léčbě kombinované s ribavirinem u pacientů infikovaných HCy v klinických studiích a po uvedení přípravku na trh_

Orgánový systém	Velmi časté	Časté	Méně časté	Vzácné	Velmi vzácné	Četnost není známa
Infekce a infestace		Bronchitida, infekce horních cest dýchacích, kandidová infekce úst, herpes simplex, mykotické, virové a bakteriální infekce	Pneumonie, infekce kůže	Endokarditida, zánět zevního zvukovodu		Sepse
Novotvary benigní a maligní			Nádor jater
Poruchy krve a lymfatického systému		Trombocytopenie, anémie, lymfadenopatie		Pancytopenie	Aplastická anémie	Čistá aplazie buněk červené krevní řady
Poruchy imunitního systému			Sarkoidóza, tyreoiditida	Anafylaxe, systémový lupus erythematodes, revmatoidní artritida	Idiopatická nebo trombotická trombocyto- penická purpura	Odmítnutí jaterního a ledvinového transplantátu, Vogt- Koyanagi- Haradova choroba
Endokrinní poruchy		Hypotyreóza Hypertyreóza	Diabetes mellitus	Diabetická ketoacidóza
Poruchy metabolismu a výživy	Anorexie		Dehydratace
Psychiatrické poruchy	Deprese*, úzkost, insomnie*	Agrese, změny nálady, emoční poruchy, nervozita, snížení libida	Sebevražedné úmysly, halucinace	Sebevražda, psychotické poruchy		Mánie, bipolární poruchy, vražedné myšlenky

Orgánový systém	Velmi časté	Časté	Méně časté	Vzácné	Velmi vzácné	Četnost není známa
Poruchy nervového systému	Bolest hlavy, závratě*, poruchy koncentrace	Synkopa, migréna, poruchy paměti, slabost, hypestézie, hyperestézie, parestézie, třes, poruchy chuti, noční můry, somnolence	Periferní neuropatie	Kóma, křeče, obrna lícního nervu		Cerebrální ischemie
Poruchy oka		Rozmazané vidění, bolest oka, zánět oka, xeroftalmie	Retinální krvácení	Optická neuropatie, edém oční papily, retinální vaskulární poruchy, retinopatie, vřed rohovky	Ztráta zraku	Serózní odchlípení sítnice
Poruchy ucha a labyrintu		Vertigo, bolest ucha	Ztráta sluchu
Srdeční poruchy		Tachykardie, periferní otoky, palpitace		Infarkt myokardu, kongestivní selhání srdce, kardiomyopatie, angina pectoris, arytmie, fibrilace síní, perikarditida, supraventrikulární tachykardie
Cévní poruchy		Náhlé zrudnutí	Hypertenze	Krvácení do mozku, vaskulitida		Periferní ischemie
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Dušnost, kašel	Námahová dušnost, epistaxe, nasofaryngitida, zduření sliznic vedlejších nosních dutin, zduření nosní sliznice, rýma, bolest v krku	Sípání	Intersticiální pneumonitida včetně fatálního průběhu, plicní embolie		Plicní arteriální hypertenze5
Gastrointestinál ní poruchy	Průjem*, nauzea*, bolest břicha*	Zvracení, dyspepsie, dysfagie, ulcerace ústní dutiny, krvácení z dásní, glositida, stomatitida, plynatost, sucho v ústech	Krvácení do zažívacího traktu	Peptický vřed, pankreatitida		Ischemická kolitida, pigmentace jazyka
Poruchy jater a žlučových cest			Jaterní dysfunkce	Selhání jater, zánět žlučových cest, steatóza jater
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Alopecie, dermatitida, pruritus, suchá kůže	Psoriáza, kopřivka, ekzém, vyrážka, zvýšená potivost, kožní poruchy, fotosenzitivní reakce, noční pocení			Stevens- Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza, angioedém, multiformní erytém

Orgánový systém	Velmi časté	Časté	Méně časté	Vzácné	Velmi vzácné	Četnost není známa
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Myalgie, artralgie	Bolest zad, artritida, svalová slabost, bolest kostí, bolest šíje, muskuloskeletální bolest, svalové křeče		Myositida		Rabdomyolýza
Poruchy ledvin a močových cest				Renální insuficience
Poruchy reprodukčního systému a prsu		Impotence
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Pyrexie, ztuhlost*, bolest*, astenie, únava, reakce v místě vpichu, podrážděnost	Bolest na hrudi, onemocnění podobné chřipce, malátnost, letargie, návaly horka, žízeň
Vyšetření		Úbytek tělesné hmotnosti
Poranění, otravy a procedurální komplikace				Předávkování

* Tyto nežádoucí účinky byly časté (>1/100 až < 1/10) u pacientů s chronickou hepatitidou B léčených přípravkem Pegasys v monoterapii

§ Znění textu dle druhu přípravků obsahujících interferon viz dále Plicní arteriální hypertenze.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Plicní arteriální hypertenze

U přípravků s interferonem alfa byly hlášeny případy plicní arteriální hypertenze (PAH), zejména u pacientů s rizikovými faktory PAH (např. portální hypertenzí, infekcí HIV, cirhózou). Projevy byly hlášeny v různých časových odstupech, v typickém případě několik měsíců od zahájení léčby interferonem alfa.

Laboratorní hodnoty

Léčba přípravkem Pegasys byla spojena s abnormálními laboratorními hodnotami: zvýšením ALT, zvýšením bilirubinu, poruchami elektrolytů (hypokalemií, hypokalcemií, hypofosfatemií), hyperglykemií, hypoglykemií a elevací hladiny triglyceridů (viz bod 4.4). Až u 2 % pacientů léčených přípravkem Pegasys v monoterapii nebo v kombinaci s ribavirinem byly zaznamenány zvýšené hodnoty ALT, které vedly k úpravě dávky nebo k přerušení léčby.

Léčba přípravkem Pegasys byla provázena poklesem hodnot hematologických parametrů (leukopenie, neutropenie, lymfopenie, trombocytopenie a hemoglobinu). Po úpravě dávek přípravku došlo zpravidla k jejich zlepšení a v průběhu 4-8 týdnů po přerušení léčby k návratu hodnot na úroveň před léčbou (viz bod 4.2 a bod 4.4).

Středně závažná (ANC: 0,749 - 0,5 x 10⁹/l) a závažná (ANC: < 0,5 x 10⁹/l) neutropenie byla pozorována u 24 % (216/887), resp. 5 % (41/887) pacientů léčených po dobu 48 týdnů 180 mikrogramy přípravku Pegasys v kombinaci s 1000/1200 miligramy ribavirinu.

Anti-interferonové protilátky

Produkce neutralizujících anti-interferonových protilátek byla prokázána u 1-5 % pacientů léčených přípravkem Pegasys. Stejně jako v případě ostatních interferonů byl u chronické hepatitidy B zaznamenán zvýšený výskyt neutralizujících protilátek. U žádného z onemocnění to však nekorelovalo se ztrátou terapeutické odpovědi.

Tyreoidální funkce

Terapie přípravkem Pegasys byla spojena s nálezem klinicky významných odchylek v tyreoidálních laboratorních hodnotách, které vyžadovaly klinickou intervenci (viz bod 4.4). Frekvence výskytu (4,9 %) těchto odchylek byla u pacientů léčených kombinací přípravku Pegasys s ribavirinem (NV15801) obdobná jako u jiných interferonů.

Laboratorní hodnoty u pacientů koinfikovaných HIV-HCV

Ačkoli u nemocných současně infikovaných HIV-HCV docházelo k častějšímu výskytu hematologických projevů toxicity (neutropenie, trombocytopenie a anémie), ve většině případů postačovala úprava dávkování a podání růstových faktorů; vzácně bylo nutno předčasně přerušit léčbu. Snížení hladin ANC pod 500 buněk/mm³ bylo pozorováno u 13 % pacientů na monoterapii přípravkem Pegasys a u 11 % pacientů s kombinovanou terapií. Ke snížení počtu trombocytů pod 50000/mm³ došlo u 10 % pacientů na monoterapii přípravkem Pegasys a u 8 % pacientů s kombinovanou terapií. Anémie (hodnota hemoglobinu <10 g/dl) byla zaznamenána u 7 % pacientů na monoterapii přípravkem Pegasys a u 14 % pacientů s kombinovanou terapií.

Pediatrická populace

Chronická hepatitida C

V    klinickém hodnocení se 114 pediatrickými pacienty (ve věku 5 až 17 let) léčenými přípravkem Pegasys v monoterapii nebo v kombinaci s ribavirinem (viz bod 5.1) byla úprava dávky vyžadována přibližně u jedné třetiny pacientů a to nejčastěji z důvodu neutropenie a anémie. Obvykle byl bezpečnostní profil pozorovaný u pediatrických pacientů podobný profilu pozorovanému u dospělých.

V    této pediatrické studii byly nejčastějšími nežádoucími účinky u pacientů léčených kombinovanou léčbou přípravkem Pegasys a ribavirin po dobu až 48 týdnů onemocnění podobné chřipce (91 %), bolest hlavy (64 %), gastrointestinální porucha (56 %) a reakce v místě aplikace injekce (45 %). Úplný seznam nežádoucích účinků hlášených v této léčebné skupině (n=55) je uvedený v tabulce 10. Sedm pacientů, kteří byli léčeni kombinovanou léčbou přípravkem Pegasys a ribavirin po dobu 48 týdnů, ukončilo léčbu z důvodu bezpečnosti (deprese, abnormální výsledky při psychiatrickém vyšetření, přechodná slepota, retinální exsudáty, hyperglykemie, diabetes mellitus 1.typu a anémie). Nežádoucí účinky hlášené v této studii byly většinou mírné nebo středně závažné. Závažné nežádoucí účinky byly hlášeny u dvou pacientů ze skupiny léčené kombinovanou léčbou přípravkem Pegasys a ribavirin (hyperglykemie a cholecystektomie).

Tabulka 10: Nežádoucí účinky hlášené u pediatrických pacientů infikovaných virem HCV a přiřazené k léčbě přípravkem Pegasys v kombinaci s ribavirinem ve studii NV17424_

Orgánový systém	Velmi časté	Časté
Infekce a infestace		Infekční mononukleóza, streptokoková faryngitida, chřipka, virová gastroenteritida, kandidóza, gastroenteritida, zubní absces, hordeolum, infekce močových cest, nazofaryngitida
Poruchy krve a lymfatického systému		Anémie
Poruchy metabolismu a výživy	Snížení chuti k jídlu	Hyperglykémie, diabetes mellitus 1.typu
Psychiatrické poruchy	Insomnie	Deprese, úzkost, halucinace, abnormální chování, agrese, vztek, porucha se zhoršenou pozorností/hyperaktivitou
Poruchy nervového systému	Bolest hlavy	Závrať, porucha v pozornosti, migréna
Poruchy oka		Přechodná slepota, retinální exsudáty, poruchy zraku, podráždění oka, bolest oka, svědění oka
Poruchy ucha a labyrintu		Bolest ucha
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy		Dyspnoe, epistaxe
Gastrointestinální poruchy	Gastrointestinální porucha	Bolest horní poloviny břicha, stomatitida, nauzea, aftózní stomatitida, porucha úst
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Vyrážka, pruritus, alopecie	Otok obličeje, polékový kožní vysev
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Muskuloskeletální bolest	Bolest zad, bolest končetin
Poruchy ledvin a močových cest		Dysurie, inkontinence, porucha močových cest
Poruchy reprodukčního systému a prsu		Vaginální výtok
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Onemocnění podobné chřipce, reakce v místě injekce, podrážděnost, únava	Pyrexie, hematom v místě punkce cévy, bolest
Vyšetření		Psychiatrické zhodnocení abnormální
Chirurgické a léčebné postupy		Extrakce zubu, cholecystektomie
Sociální okolnosti		Vzdělávací problém

U pediatrických pacientů byla pozorována inhibice růstu (viz bod 4.4). Pediatričtí pacienti léčení kombinovanou léčbou přípravkem Pegasys s ribavirinem vykazovali opoždění nárůstu tělesné hmotnosti a výšky po 48 týdnech léčby ve srovnání s výchozími hodnotami. Percentily „tělesné hmotnosti k věku“ a „výšky k věku“ normativní populace u pacientů během léčby klesaly. Na konci 2letého období následného sledování po léčbě se většina pacientů vrátila k původním percentilům normativní růstové křivky pro tělesnou hmotnost a výšku (průměrný percentil tělesné hmotnosti byl 64 % v úvodu léčby a 60 % po 2 letech od ukončení léčby, průměrný percentil tělesné výšky byl 54 % v úvodu léčby a 56 % po dvou letech od ukončení léčby). Na konci léčby na normativních růstových křivkách došlo u 43 % pacientů k poklesu percentilu tělesné hmotnosti o 15 percentilů nebo více a u 25 % (13 z 53) pacientů došlo k poklesu percentilu tělesné výšky o 15 percentilů nebo více. Po dvou letech od ukončení léčby zůstávalo 16 % (6 z 38) pacientů 15 percentilů nebo níže pod svojí výchozí křivkou tělesné hmotnosti a 11 % (4 z 38) pacientů zůstávalo 15 percentilů nebo níže pod svojí výchozí křivkou tělesné výšky.

Padesát pět procent (21 z 38) subjektů, které dokončily původní studii, bylo zařazeno do dlouhodobého rozšířeného sledování po léčbě v délce 6 let. Studie prokázala, že návrat k původní růstové křivce po 2 letech od ukončení léčby se udržel do 6 let po ukončení léčby. U několika málo subjektů, které byly po 2 letech od ukončení léčby o více než 15 percentilů pod svojí počáteční křivkou tělesné výšky, došlo k návratu k výchozím srovnatelným percentilům tělesné výšky do 6 let po ukončení léčby nebo u nich byly zaznamenány příčiny nesouvisející s léčbou. Kvůli nedostatečnému rozsahu dostupných údajů nelze jednoznačně vyvodit, že inhibice růstu způsobená užíváním přípravku Pegasys je vždy reverzibilní.

Laboratorní hodnoty

Pokles hladiny hemoglobinu, počtu neutrofilů a krevních destiček může vyžadovat snížení dávky nebo trvalé ukončení léčby (viz tabulka 3 a tabulka 7). Většina laboratorních abnormalit, které byly zaznamenány během klinického hodnocení, se krátce po ukončení léčby navrátila k původním hodnotám.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Popsána byla předávkování od dvou injekcí ve dvou dnech (místo 1x týdně) až po každodenní aplikaci po dobu jednoho týdne (například 1260 ^g / týden). Žádný pacient neměl neobvyklé, závažné či léčbu limitující příznaky. Týdenní dávky do 540 a 630 mikrogramů byly podávány v rámci klinických studií u nemocných s karcinomem ledvin a chronickou myeloidní leukemií. Projevem toxicity, která limitovala dávkování, byla únava, zvýšení jaterních enzymů, neutropenie a trombocytopenie, které provázejí léčbu interferony.

5.    FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: imunostimulancia, interferony, ATC kód: L03AB11 Mechanismus účinku

Navázáním PEG reagencie (bis-monometoxypolyetylenglykol) na interferon alfa-2a vzniká pegylovaný interferon alfa-2a (Pegasys). Přípravek Pegasys vykazuje in vitro antivirové a antiproliferační vlastnosti, které jsou charakteristické pro interferon alfa-2a.

Interferon alfa-2a je konjugován s bis-[monometoxypolyetylenglykolem] v substitučním poměru jeden mol polymeru / jeden mol proteinu. Průměrná molekulová hmotnost komplexu je přibližně 60000, přičemž proteinová složka má hmotnost zhruba 20000.

Farmakodynamické účinky

U pacientů s chronickou hepatitidou C, kteří odpovídají na léčbu 180 mikrogramy přípravku Pegasys, klesají hladiny HCV RNA bifázicky. První fáze poklesu se objevuje 24 až 36 hodin po podání první dávky přípravku Pegasys, po ní následuje fáze druhá, která u nemocných se setrvalou odpovědi probíhá následující 4 - 16 týdnů. V průběhu prvních 4 - 6 týdnů léčby kombinací ribavirinu s pegylovaným interferonem alfa-2a nebo interferonem alfa ribavirin prokazatelně neovlivňuje počáteční kinetiku virů.

Klinická účinnost a bezpečnost

Chronická hepatitida B

Do všech klinických studií byli zařazeni pacienti s chronickou hepatitidou B, u kterých byla aktivní virová replikace prokázána stanovením HBV DNA, zvýšením hodnot ALT a jaterní biopsií potvrzující chronickou hepatitidu. Do studie WV 16240 byli zařazeni pacienti s pozitivitou na HBeAg, zatímco do studie WV16241 byli zařazeni pacienti s negativním průkazem HBeAg a pozitivitou na anti-HBe. V obou studiích byla délka léčby 48 týdnů, následné sledování po dobu 24 týdnů. V obou studiích byl porovnáván Pegasys s placebem proti Pegasysu s lamivudinem nebo proti lamivudinu samotnému. Do těchto studií nebyli zařazeni pacienti současně infikovaní virem HIV.

Procento odpovědí na léčbu na konci následného sledování v těchto dvou studiích je uvedeno v tabulce 11. Ve studii WV16240 byly primárními cílovými parametry účinnosti léčby sérokonverze HBeAg a počet kopií HBV-DNA nižší než 10⁵ kopií/ml. Ve studii WV16241 byly primárními cílovými parametry účinnosti léčby normalizace hodnot ALT a počet kopií HBV-DNA nižší než 2 x 10⁴ kopií/ml. HBV DNA byla stanovena za využití COBAS AMPLICORD HBV MONITOR testu (citlivost stanovení 200 kopií/ml).

Celkem 283 z 1351 (21 %) pacientů mělo pokročilou fibrózu nebo cirhózu jater, 85 pacientů z 1351 (6 %) trpělo cirhózou. Nebyl zjištěn žádný rozdíl v odpovědi na léčbu u těchto pacientů ve srovnání s pacienty bez pokročilé fibrózy nebo cirhózy.

Tabulka 11: Sérologické, virologické a biochemické odpovědi u chronické hepatitidy B

	HBeAg pozitivní			HBeAg negativní / anti-HBe pozitivní
	Studie WV16240			Studie WV16241
Parametry	Pegasys	Pegasys	Lamivudin	Pegasys	Pegasys	Lamivudin
odpovědi	180 gg	180 gg	100 mg	180 gg	180 gg	100 mg
	&	&		&	&
	Placebo	Lamivudin		Placebo	Lamivudin
		100 mg			100 mg
	(N=271)	(N=271)	(N=272)	(N=177)	(N=179)	(N=181)
HBeAg Sérokonverze	32%#	27%	19%	N/A	N/A	N/A
Pokles HBV DNA *	32 %#	34%	22%	43 % #	44%	29%
ALT Normalizace	41 %#	39%	28%	59% #	60%	44%
HBsAg Sérokonverze	3%"#	3 %	0%	3%	2%	0%

pro HBeAg pozitivní pacienty: HBV DNA < 10⁵ kopií/ml

pro HBeAg negativní/anti-HBe - pozitivní pacienty: HBV DNA < 2 x 10⁴ kopií/ml

#hodnoty p (ve srovnání s lamivudinem) < 0,01 (stratifikace testem Cochran-Mantel-Haenszel)

Histologická odpověď byla obdobná ve všech třech léčebných skupinách v každé studii; u pacientů se setrvalou odpovědí 24 týdnů po skončení léčby byla také významně vyšší pravděpodobnost histologického zlepšení.

Všichni pacienti, kteří ukončili klinické studie III. fáze, mohli být zařazeni do studie dlouhodobého následného sledování (WV16866). U pacientů, kteří ukončili studii WV16240, kde byli léčeni monoterapií Pegasysem, a kteří byli poté zařazeni do studie dlouhodobého následného sledování, byla stabilní sérokonverze HBeAg po 12 měsících od ukončení léčby zjištěna u 48 % (73/153) pacientů. U pacientů léčených monoterapií Pegasysem ve studii WV16241 byly po 12 měsících od ukončení léčby stanoveny nízké hodnoty HBV DNA u 42 % (41/97) a normalizace hodnot ALT u 59 % (58/99) pacientů.

Chronická hepatitida C

Předpověditelnost odpovědi Odkaz na bod 4.2, tabulku 2.

Odpověď ve vztahu k dávce při monoterapii

Při přímém porovnání byla u nemocných s cirhózou dávka 180 mikrogramů přípravku Pegasys spojena s lepší setrvalou virologickou odpovědí než dávka 90 mikrogramů. U nemocných bez cirhózy bylo obdobných výsledků dosaženo při aplikaci 135 a 180 mikrogramů přípravku.

Konfirmační klinické studie u dosud neléčených dospělých pacientů

Do všech klinických studií byli zařazováni nemocní s chronickou hepatitidou C potvrzenou měřitelnou hladinou sérové HCV RNA, zvýšenými hladinami ALT (s výjimkou studie NR16071) a jaterní biopsií s nálezem chronické hepatitidy, kteří dosud nebyli léčeni interferonem. Do studie NV15495 byli specificky zařazeni nemocní s histologickou diagnózou cirhózy (asi 80 %) nebo s přechodem do cirhózy (asi 20 %). Do studie NR15961 (viz tabulka 20) byli zařazeni pouze pacienti současně infikovaní virem HIV a HCV. U těchto pacientů bylo onemocnění vyvolané virem HIV stabilní a průměrný počet T-lymfocytů CD4 byl přibližně 500 buněk/pl.

Léčebná schémata, trvání léčby a průběh studií u pacientů infikovaných HCV a pacientů současně infikovaných HIV-HCV, jsou zachycena v tabulkách 12, 13, 14 a v tabulce 20. Virologická odpověď byla definována jako neměřitelná HCV RNA pomocí HCV testu na přístroji COBAS AMPLICOR™, verze 2 (s detekčním limitem 100 kopií/ml resp. 50 mezinárodních jednotek/ml) a setrvalá odpověď byla definována jako jeden negativní vzorek naměřený přibližně 6 měsíců po ukončení léčby.

Tabulka 12:Virologická odpověď u HCV pacientů

	Monoterapie s přípravkem Pegasys				Kombinovaná terapie s přípravkem
						Pegasys
	Cirhóza a bez cirhózy		Cirhóza		Cirhóza a bez cirhózy
	Studie NV15496 +		Studie NV15495		Studie	Studie NV15801
	NV15497 + NV15801				NV15942
	Pegasys	Interferon	Pegasys	Interferon	Pegasys	Pegasys	Interferon
	180 pg	alfa-2a	180 pg	alfa-2a	180 pg	180 pg	alfa-2b
		6 MIU/3		3 MIU			3 MIU
		MIU			+	+	+
		+			Ribavirin	Ribavirin	Ribavirin
		3 MIU			1000/1200	1000/1200 mg	1000/1200 mg
					mg	(N=453)	(N=444)
	(N=701)		(N= 87)	(N=88)	(N=436)	48 týdnů	48 týdnů
	48 týdnů	(N=478) 48 týdnů	48 týdnů	48 týdnů	48 týdnů
Odpověď na konci	55-69 %	22-28 %	44%	14%	68%	69%	52%
léčby
Celková setrvalá odpověď	28-39 %	11-19%	30 %*	8 %*	63 %	54 %**	45 %**

* 95% CI pro rozdíl: 11 %-33 %    p-

** 95% CI pro rozdíl: 3 % -16 %    p-

hodnota (stratifikovaný Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,001 hodnota (stratifikovaný Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,003

V tabulce 13 a tabulce 14 jsou shrnuty údaje o virologické odpovědi u pacientů monoinfikovaných HCV léčených přípravkem Pegasys v kombinaci s ribavirinem ve vztahu ke genotypu a virové náloži před léčbou, respektive ve vztahu ke genotypu, virové náloži před léčbou a rychlé virologické odpovědi v týdnu 4. Výsledky studie NV15942 dávají podklad pro léčebná doporučení u jednotlivých genotypů viru, virové náloži na počátku léčby a virologické odpovědi v týdnu 4 (viz tabulky 1, 13 a 14).

Rozdíly mezi jednotlivými léčebnými schématy nebyly významněji ovlivněny přítomností nebo nepřítomností cirhózy, proto léčebná doporučení pro genotyp 1, 2 nebo 3 nejsou ovlivněna touto vstupní charakteristikou.

s ri	javirinem v	závislosti na genotypu a virové náloži před			léčbou u HCV pacientů
	Studie NV15942				Studie NV15801
	Pegasys	Pegasys	Pegasys	Pegasys	Pegasys	Interferon
	180 pg	180 pg	180 pg	180 pg	180 pg	alfa-2b 3 MIU
	&	&	&	&	&	&
	Ribavirin	Ribavirin	Ribavirin	Ribavirin	Ribavirin	Ribavirin
	800 mg	1000/1200 mg	800 mg	1000/1200 mg	1000/1200 mg	1000/1200 mg
	24 týdnů	24 týdnů	48 týdnů	48 týdnů	48 týdnů	48 týdnů
Genotyp 1	29%	42%	41 %	52 %	45%	36%
Malá virová nálož	(29/101)	(49/118)*	(102/250)*	(142/271)*	(134/298)	(103/285)
Velká virová	41 %	52 % (37/71)	55 % (33/60)	65 % (55/85)	53% (61/115)	44 % (41/94)
nálož	(21/51) 16% (8/50)	26 % (12/47)	36% (69/190)	47% (87/186)	40 % (73/182)	33% (62/189)
Genotyp 2/3	84 %	81 %	79 % (78/99)	80% (123/153)	71 %	61 % (88/145)
Malá virová nálož	(81/96)	(117/144)	88 % (29/33)	77 % (37/48)	(100/140)	65 % (34/52)
Velká virová	85 %	83 % (39/47)	74 % (49/66)	82% (86/105)	76 % (28/37)	58 % (54/93)
nálož	(29/34) 84 % (52/62)	80 % (78/97)			70 % (72/103)
Genotyp 4	(0/5)	(8/12)	(5/8)	(9/11)	(10/13)	(5/11)

Nízká virová nálož = < 800 000 IU/ml; vysoká virová nálož = > 800 000 IU/ml

*    Pegasys 180 mikrogramů & ribavirin 1000/1200 miligramů, 48 týdnů vs. Pegasys 180 mikrogramů & ribavirin

800 miligramů, 48 týdnů: poměr pravděpodobnosti (95 % CI) = 1,52 (1,07-2,17) p-hodnota (stratifikovaný Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,020

*    Pegasys 180 mikrogramů & ribavirin 1000/1200 miligramů, 48 týdnů vs. Pegasys 180 mikrogramů & ribavirin 1000/1200 miligramů, 24 týdnů: poměr pravděpodobnosti (95 % CI) = 2,12 (1,30-3,46) p-hodnota (stratifikovaný Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,002

Možnost zkrácení léčby na 24 týdnů byla u pacientů s genotypem 1a 4 zkoumána na základě dosažení setrvalé rychlé virologické odpovědi pozorované u pacientů s rychlou virologicku odpovědí v týdnu 4 ve studiích NV15942 a ML17131 (viz tabulka 14).

v týdnu 4 u HCV pacientů s genotypem 1a 4 po léčbě přípravkem Pegasys v kombinaci s ribavirinem

Studie NV15942			Studie ML17131
	Pegasys	Pegasys	Pegasys
	180 mikrogramů	180 mikrogramů	180 mikrogramů
	&	&	&
	Ribavirin	Ribavirin	Ribavirin
	1000/1200 mg	1000/1200 mg	1000/1200 mg
	24 týdnů	48 týdnů	24 týdnů
Genotyp 1 RVR	90% (28/31)	92 % (47/51)	77 % (59/77)
Nízká virová nálož	93 % (25/27)	96 % (26/27)	80 % (52/65)
Vysoká virová nálož	75 % (3/4)	88 % (21/24)	58 % (7/12)
Genotyp 1 bez RVR	24 % (21/87)	43 % (95/220)	-
Nízká virová nálož	27 % (12/44)	50% (31/62)	-
Vysoká virová nálož	21 % (9/43)	41 % (64/158)	-
Genotyp 4 RVR	(5/6)	(5/5)	92% (22/24)
Genotyp 4 bez RVR	(3/6)	(4/6)	-

Nízká virová nálož = < 800 000 IU/ml; vysoká virová nálož = > 800 000 IU/ml

RVR = rychlá protivirová odpověď (nedetekovatelná HCV RNA) v týdnu 4 a nedetekovatelná HCV RNA v týdnu 24

Navzdory omezenému množství údajů dostupná data ukazují, že zkrácení doby léčby na 24 týdnů může být spojeno s vyšším rizikem relapsu (viz tabulka 15).

Tabulka 15: Relaps virologické odpovědi na konci léčby u pacientů s rychlou odpovědí na léčbu

	Studie NV15942		Studie NV15801
	Pegasys	Pegasys	Pegasys
	180 mikrogramů	180 mikrogramů	180 mikrogramů
	&	&	&
	Ribavirin	Ribavirin	Ribavirin
	1000/1200 mg	1000/1200 mg	1000/1200 mg
	24 týdnů	48 týdnů	48 týdnů
Genotyp 1 RVR	6,7% (2/30)	4,3% (2/47)	0% (0/24)
Nízká virová nálož	3,8% (1/26)	0% (0/25)	0% (0/17)
Vysoká virová nálož	25% (1/4)	9,1% (2/22)	0% (0/7)
Genotyp 4 RVR	(0/5)	(0/5)	0% (0/4)

Možnost zkrácení léčby na 16 týdnů u pacientů s genotypem 2 nebo 3 na základě setrvalé virologické odpovědi zjištěné u pacientů s rychlou virologickou odpovědí v týdnu 4 byla zkoumána ve studii NV17317 (viz tabulka 16).

Ve studii NV17317, která zahrnovala pacienty infikované virem o genotypu 2 nebo 3, dostávali všichni pacienti Pegasys 180 mikrogramů s.c. jednou týdně a ribavirin v dávce 800 mg a byli randomizováni do skupiny léčené buď 16, nebo 24 týdnů. Celková léčba po dobu 16 týdnů vedla k nižší setrvalé virologické odpovědi (65 %) ve srovnání v 24týdenní léčbou (76 %) (p<0,0001).

Setrvalá virologická odpověď dosažená po 16 týdnech léčby a po 24 týdnech léčby byla také sledována retrospektivní analýzou pacientů, kteří byli HCV RNA negativní ve 4. týdnu a měli iniciální LVL (viz tabulka 16).

Tabulka 16: Setrvalá virologická odpověď dosahovaná celkově a v závislosti na rychlé virové

V současné době není jasné, jestli vyšší dávka ribavirinu (t.j. 1000 nebo 1200 mg/den, v závislosti na hmotnosti pacienta) má za následek vyšší počet SVR (trvalé virologické odpovědi) než dávka 800 mg/den, pokud je léčba zkrácena na 16 týdnů.

Získaná data naznačují, že zkrácení léčby na 16 týdnů je spojeno s vyšším rizikem relapsu (viz tabulka 17).

Tabulka 17: Relaps virologické odpovědi po ukončení léčby u pacientů s genotypem 2 nebo 3 _s rychlou virologickou odpovědí_

	Studie NV17317
	Pegasys 180 mikrogramů & ribavirin 800 mg 16 týdnů	Pegasys 180 mikrogramů & ribavirin 800 mg 24 týdnů	Rozdíl v léčbě [95% CI]	p- hodnota
Genotyp 2 nebo 3 s RVR Nízká virová nálož	15% (67/439)	6% (23/386)	9,3% [5,2%; 13,6%]	p<0,0001
Vysoká virová nálož	6% (10/155) 20% (57/284)	1% (2/141) 9% (21/245)	5% [0,6% ; 10,3%] 11,5% [5,6% ; 17,4%]	p=0,04 p=0,0002

Nízká virová nálož = < 800 000 IU/ml; vysoká virová nálož = > 800 000 IU/ml RVR = rychlá protivirová odpověď (nedetekovatelná HCV RNA) v týdnu 4

Lepší účinnost přípravku Pegasys ve srovnání s interferonem alfa-2a byla prokázána také na histologické odpovědi, a to i u pacientů s cirhózou a/nebo s koinfekcí HIV-HCV.

Léčba chronické hepatitidy C u dříve nereagujících dospělých pacientů

Ve studii MV17150 byli pacienti, kteří nereagovali na předchozí terapii pegylovaným interferonem alfa-2b s ribavirinem, randomizováni do čtyř rozdílných skupin léčby:

•    Pegasys 360 pg/týden po dobu 12 týdnů, následovaných 180 pg/týden po dobu dalších 60 týdnů;

•    Pegasys 360 pg/týden po dobu    12 týdnů následovaných    180    pg/týden po    dobu dalších 36 týdnů;

•    Pegasys 180 pg/týden po dobu    72 týdnů;

•    Pegasys 180 pg/týden po dobu    48 týdnů.

Všichni pacienti dostávali ribavirin (1000 nebo 1200 mg/denně) v kombinaci s přípravkem Pegasys. Všechna ramena léčby měla 24týdenní další sledování bez léčby.

Mnohočetná regrese a průměrné analýzy skupin hodnotící trvání léčby a užití zaváděcí dávky jednoznačně prokázaly, že trvání léčby po dobu 72 týdnů je primárním činitelem pro dosažení setrvalé virologické odpovědi. Rozdíly v udržení setrvalé virologické odpovědi (SVR) založené na trvání léčby, demografických parametrech a nejlepších dosažených odpovědích na předcházející léčbu, jsou přehledně shrnuty v tabulce 18.

Tabulka 18: Virologická odpověd (VR) a setrvalá virologická odpověd (SVR) u pacientů s virologickou odpovědí v týdnu 12 po kombinované léčbě PEGASYSEM a ribavirinem u pacientů, kteří neodpovídali na předchozí kombinovanou léčbu peginterferonem alfa-2b + ribavirinem

	Studie MV17150
	Pegasys 360/180	Pegasys 360/180	Pegasys 360/180
	nebo	nebo	nebo
	180 mikrogramů	180 mikrogramů	180 mikrogramů
	&	&	&
	Ribavirin	Ribavirin	Ribavirin
	1000/1200 mg	1000/1200 mg	1000/1200 mg
	72 nebo 48 týdnů	72 týdnů	48 týdnů
	(N = 942)	CO C-- II Z,	08 kO II £
	Pacienti s	SVR u pacientů s	SVR u pacientů s
	VR (virologická	VR (virologická	VR (virologická
	odpověď) v týdnu	odpověď) v týdnu	odpověď) v týdnu
	12 a	12 b	12 b
	(N = 876)	(N = 100)	(N = 57)
Celkově	18% (157/876)	57% (57/100)	35% (20/57)
Nízká virová nálož	35% (56/159)	63% (22/35)	38% (8/21)
Vysoká virová nálož	14% (97/686)	54% (34/63)	32% (11/34)
Genotyp 1 / 4	17% (140/846)	55% (52/94)	35% (16/46)
Nízká virová nálož	35% (54/154)	63% (22/35)	37% (7/19)
Vysoká virová nálož	13% (84/663)	52% (30/58)	35% (9/26)
Genotyp 2 / 3	58% (15/26)	(4/5)	(3/10)
Nízká virová nálož	(2/5)	—	(1/2)
Vysoká virová nálož	(11/19)	(3/4)	(1/7)
Cirhóza - status Cirhóza	8% (19/239)	(6/13)	(3/6)
Bez cirhózy	22% (137/633)	59% (51/87)	34% (17/50)
Nejlepší odpověd během předchozí léčby >2log10 pokles HCV RNA	28% (34/121)	68% (15/22)	(6/12)
<2logj0 pokles HCV RNA	12% (39/323)	64% (16/25)	(5/14)
Chybějící nejlepší předchozí	19% (84/432)	49% (26/53)	29% (9/31)
odpověd

Vysoká virová nálož = > 800 000 IU/ml, nízká virová nálož = < 800 000 IU/ml.

a Pacienti, kteří dosáhli virové suprese (neprokazatelná HCV RNA, < 50 IU/ml) v týdnu 12 byli považováni za pacienty, kteří dosáhli virologické odpovědi v týdnu 12 Pacienti s chybějícím výsledkem HCV RNA v týdnu 12 byli vyřazeni z analýzy. b Pacienti, kteří dosáhli virové suprese v týdnu 12, ale chyběly výsledky HCV RNA na konci sledovaného období, byli považováni za pacienty bez dosažené odpovědi.

Ve studii HALT-C byli pacienti s chronickou hepatitidou C a pokročilou fibrózou nebo cirhózou, kteří nereagovali na předchozí monoterapii interferonem alfa, pegylovaným interferonem alfa nebo kombinovanou terapii s ribavirinem, léčeni přípravkem Pegasys v dávce 180 pg/týden a ribavirinem 1000/1200 mg denně. Pacienti, kteří dosáhli nedetekovatelných hladin HCV RNA po 20 týdnech léčby, zůstali na léčbě přípravkem Pegasys s ribavirinem v kombinované terapii po celkovou dobu 48 týdnů a poté byli sledováni dalších 24 týdnů po ukončení terapie. Pravděpodobnost setrvalé virologické odpovědi se různila v závislosti na předchozím léčebném režimu; viz tabulka 19.

Tabulka 19: Setrvalá virologická odpověď ve studii HALT-C u dříve léčených, ale _nereagujících pacientů_

Pacienti koinfikovaní HIV-HCV

Virologické odpovědi dosažené u HIV-HCV koinfikovaných pacientů léčených přípravkem Pegasys v monoterapii a léčených kombinací přípravku Pegasys a ribavirinu ve vztahu ke genotypu a virové náloži před léčbou jsou shrnuty níže v tabulce 20.

Tabulka 20: Setrvalá virologická odpověď na terapii kombinací přípravku Pegasys

Studie NR15961
	Interferon alfa-2a	Pegasys	Pegasys
	3 MIU	180 mikrogramů	180 mikrogramů
	+	+	+
	Ribavirin 800 mg	Placebo	Ribavirin 800 mg
	48 týdnů	48 týdnů	48 týdnů
Všichni pacienti	12% (33/285)*	20 % (58/286)*	40% (116/289)*
Genotyp 1	7% (12/171)	14 % (24/175)	29% (51/176)
Malá virová nálož	19% (8/42)	38% (17/45)	61 % (28/46)
Velká virová nálož	3 % (4/129)	5 % (7/130)	18% (23/130)
Genotyp 2-3	20% (18/89)	36 % (32/90)	62 % (59/95)
Malá virová nálož	27 % (8/30)	38% (9/24)	61 % (17/28)
Velká virová nálož	17% (10/59)	35 % (23/66)	63 % (42/67)

Malá virová nálož = < 800,000 IU/ml; velká virová nálož = > 800,000 IU/ml

*    Pegasys 180 mikrogramů & ribavirin 800 mg vs. Interferon alfa-2a 3 MIU & ribavirin 800 mg: poměr pravděpodobnosti (95 % CI) = 5,40 (3,42 až 8,54), p-hodnota (stratifikovaný Cochran-Mantel-Haenszel test) = < 0,0001

*    Pegasys 180 mikrogramů & ribavirin 800 mg vs. Pegasys 180 mikrogramů: poměr pravděpodobnosti (95 % CI) = 2,89 (1,93 až 4,32), p-hodnota (stratifikovaný Cochran-Mantel-Haenszel test) = < 0,0001

*    Interferon alfa-2a 3 MIU & ribavirin 800 mg vs. Pegasys 180 mikrogramů: poměr pravděpodobnosti (95 % CI) = 0,53 (0,33 až 0,85), p-hodnota (stratifikovaný Cochran-Mantel-Haenszel test) = < 0,0084

Následná studie (NV18209) s koinfikovanými pacienty HCV genotyp 1 a HIV srovnávala léčbu, kdy byl podáván přípravek Pegasys 180 ^g/týden, s ribavirinem 800 mg nebo 1000 mg (<75 kg)/1200 mg (>75 kg) denně po dobu 48 týdnů. Studie neměla dostatečnou sílu k hodnocení účinnosti. Bezpečnostní profily v obou skupinách s ribavirinem odpovídaly známému bezpečnostnímu profilu přípravku Pegasys v kombinované léčbě s ribavirinem a nenaznačily žádné významné odchylky, s výjimkou mírného zvýšení anémie v rameni s vysokou dávkou ribavirinu.

Pacienti s HCV s normálními hodnotami ALT

Ve studii NR16071 byli HCV pacienti s normálními hodnotami ALT randomizováni do skupiny léčené přípravkem Pegasys 180 mikrogramů týdně společně s ribavirinem 800 miligramů denně po dobu 24 nebo 48 týdnů s následujícím obdobím bez léčby v délce trvání 24 nebo 72 týdnů.Udávaná délka doby setrvalé virologické odpovědi byla obdobná skupinám s odpovídající léčbou ve studii NV15942.

Pediatrická populace

Do řešitelem sponzorované studie CHIPS (Chronic Hepatitis C International Paediatric Study -Mezinárodní pediatrická studie s chronickou hepatitidou C) bylo zařazeno 65 dětí a dospívajících (618 let) s chronickou HCV infekcí, kteří byli léčeni přípravkem Pegasys v dávce 100 ^g/m² subkutánně jednou týdně a ribavirinem v dávce 15 mg/kg/den po dobu 24 týdnů (genotypy 2 a 3), nebo 48 týdnů (všechny ostatní genotypy). Předběžné a omezené údaje týkající se bezpečnosti neukázaly žádné neobvyklé odchýlení od známého bezpečnostního profilu této léčebné kombinace u dospělých s chronickou HCV infekcí, především ale, což je důležité, nebyl zaznamenán možný vliv na růst. Výsledky ohledně účinnosti byly podobné výsledkům zaznamenaným u dospělých.

Ve studii NV17424 (PEDS-C) byli dříve neléčení pediatričtí pacienti ve věku 5 až 17 let (55 % <12 let věku) s kompenzovanou chronickou hepatitidou C a detekovatelným HCV RNA léčeni přípravkem Pegasys v dávce 180 ^g x BSA/1,73 m² jednou týdně po dobu 48 týdnů podávaným společně s ribavirinem nebo bez ribavirinu v dávce 15 mg/kg/den. Všichni pacienti byli sledováni po dobu 24 týdnů po léčbě. Celkem 55 pacientů dostalo úvodní kombinovanou léčbu přípravkem Pegasys a ribavirin a 51 % z nich byly dívky a 82 % běloši a 82 % pacientů bylo infikováno virem HCV genotypu 1. Výsledky této studie hodnotící účinnost u těchto pacientů jsou shrnuty v tabulce 21.

Tabulka 21: Setrvalá virologická odpověď ve studii NV1742^ ■

	Pegasys 180 ^ x BSA/1,73 m2 + Ribavirin 15 mg/kg (N=55)*
Všechny genotypy HCV**	29 (53 %)
HCV genotyp 1	21/45 (47 %)
HCV genotyp 2 a 3	8/10 (80 %)

*Výsledky naznačují nedetekovatelnou HCV-RNA definovanou jako HCV-RNA méně než 50 IU/ml ve 24. týdnu po léčbě za použití testu AMPLICOR HCV verze 2.

**Schéma trvání léčby bylo 48 týdnů bez ohledu na genotyp.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po jednorázovém podání subkutánní injekce 180 mikrogramů přípravku Pegasys zdravým dobrovolníkům byly sérové koncentrace peginterferonu alfa-2a měřitelné za 3 až 6 hodin. Přibližně 80 % maxima sérových koncentrací bylo dosaženo v průběhu 24 hodin. Absorpce přípravku Pegasys se stávala setrvalou s maximálními sérovými koncentracemi během 72 až 96 hodin po podání. Absolutní biologická dostupnost přípravku Pegasys byla obdobně jako u interferonu alfa-2a 84 %.

Distribuce

Peginterferon alfa-2a se shromažďoval přednostně v krevním řečišti a extracelulární tekutině, čemuž odpovídá distribuční objem v rovnovážném stavu (V_d), který je u lidí po intravenózní aplikaci 6 až 14 l. Výsledky studií hmotnostní bilance, tkáňové distribuce a celotělové autoradioluminografie, které byly provedené na potkanech, prokazují, že kromě vysoké koncentrace v krvi byl peginterferon alfa-2a distribuován do jater, ledvin a kostní dřeně.

Biotransformace

Metabolismus přípravku Pegasys nebyl kompletně prostudován, ale studie na potkanech ukázaly, že hlavním vylučovacím orgánem radioaktivně označeného materiálu jsou ledviny.

Eliminace

U lidí byla systémová clearance peginterferonu alfa-2a asi 100x nižší než u nativního interferonu alfa-2a. Po intravenózním podání zdravým dobrovolníkům byl terminální poločas peginterferonu alfa-2a průměrně 60 až 80 hodin v porovnání se 3-4 hodinami u standardního interferonu. Terminální poločas po subkutánní aplikaci pacientům byl delší, s průměrnou hodnotou 160 hodin (84 až 353 hodin).

Terminální poločas nemusí odrážet pouze eliminační fázi látky, ale také setrvalou absorpci přípravku Pegasys.

Linearita/nelinearita

Proporčně k dávce přípravku Pegasys byla při dávkování jednou týdně pozorována stoupající expozice u zdravých dobrovolníků i u pacientů s chronickou hepatitidou B nebo C.

U pacientů s chronickou hepatitidou B nebo C byly sérové koncentrace peginterferonu alfa-2a po 6-8 týdnech podávání 1x týdně 2 - 3x vyšší než po jednorázovém podání. Po 8 týdnech podávání 1x týdně již nebyla pozorována další kumulace. Poměr maximální a minimální hladiny po 48 týdnech léčby se pohyboval v rozmezí 1,5 až 2. Sérové koncentrace peginterferonu alfa-2a byly setrvalé po celý týden (168 hodin).

Pacienti s renálním postižením

Renální postižení bylo spojeno s mírně sníženým CL/F a prodloužením poločasu. U pacientů (n=3) s CL_crea mezi 20-40 ml/min byl průměrný CL/F redukován o 25 % v porovnání s pacienty s normálními renálními funkcemi. U hemodialyzovaných pacientů v konečném stádiu renálního onemocnění byla naměřena 25 % až 45 % redukce clearance, a dávka 135 mikrogramů přípravku u nich účinkovala obdobně dlouhou dobu jako dávka 180 mikrogramů u pacientů s normální funkcí ledvin (viz bod 4.2).

Pohlaví

Farmakokinetika přípravku Pegasys po jednorázových subkutánních injekcích byla u zdravých mužů a žen srovnatelná.

Pediatrická populace

V populační farmakokinetické studii (NR16141) dostávalo 14 dětí ve věku 2 až 8 let s chronickou hepatitidou C přípravek Pegasys v monoterapii v dávce: 180 pg x BSA dítěte/1,73 m². Farmakokinetický model odvozený z této studie ukazuje lineární vliv BSA na zdánlivou clearance léku u studovaných věkových rozmezí. Tudíž čím nižší BSA dítěte, tím nižší clearance léku a vyšší výsledná expozice. Průměrná expozice (AUC) během dávkovacího intervalu se předpokládá o 25 až 70 % vyšší než AUC pozorovaná u dospělých pacientů dostávajících fixní dávku 180 pg.

Starší pacienti

U lidí starších 62 let byla absorpce přípravku Pegasys po jednorázové subkutánní aplikaci 180 mikrogramů v porovnání s mladými zdravými dobrovolníky opožděná, ale stále setrvalá (t_max 115 hodin u starších vs. 82 hodin u mladších). Hodnota AUC byla mírně zvýšena (1663 vs. 1295 ngh/ml), ale vrcholová koncentrace (9,1 vs. 10,3 ng/ml) byla u lidí starších 62 let podobná. S ohledem na výsledky expozice účinkům léku, farmakodynamickou odpověď a tolerabilitu není u geriatrických pacientů nutné dávku přípravku Pegasys snižovat (viz bod 4.2).

Jaterní poruchy

Farmakokinetika přípravku Pegasys byla u pacientů s hepatitidou B nebo C podobná jako u zdravých dobrovolníků. Srovnatelné expozice a farmakokinetické profily byly pozorovány u pacientů s cirhózou (Child-Pugh stupeň A) i bez ní.

Místo podání

Pro podkožní aplikaci přípravku Pegasys je doporučována oblast břicha a stehen, protože při aplikaci v těchto místech byla absorpce přípravku podle hodnot AUC vyšší asi o 20 - 30 %. Ve studiích byla expozice přípravku Pegasys při aplikaci do ramene při porovnání s podáním do podkoží břicha a stehna snížena.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Počet neklinických studií věnujících se toxicitě přípravku Pegasys je omezen z důvodu druhové specifity interferonů. Studie akutní a chronické toxicity byly prováděny na opicích rodu cynomolgus a nálezy pozorované po podávání peginterferonu byly podobné jako u interferonu alfa-2a.

S přípravkem Pegasys nebyly prováděny studie reprodukční toxicity. Podobně jako u jiných alfa interferonů bylo po podání peginterferonu alfa-2a opičím samičkám pozorováno prodloužení menstruačního cyklu. U opic rodu makak rhesus vedla léčba interferonem alfa-2a ke statisticky významnému zvýšení počtu samovolných potratů. Ačkoli teratogenní vliv na novorozená mláďata porozená v termínu nebyl pozorován, u lidí nelze vyloučit výskyt nežádoucích účinků.

Přípravek Pegasys + ribavirin

Užití přípravku Pegasys společně s ribavirinem u opic nevedlo ke vzniku nových příznaků, které by nebyly dříve pozorovány při podávání jednotlivých látek samostatně. Hlavní změnou provázející léčbu byla reverzibilní mírná až středně těžká anémie, jejíž míra byla vyšší, než při podávání jednotlivých přípravků samostatně.

6.    FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Chlorid sodný Polysorbát 80 Benzylalkohol Octan sodný Kyselina octová Voda na injekci

6.2    Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C). Chraňte před mrazem.

Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5    Druh obalu a obsah balení

1 ml injekčního roztoku v injekční lahvičce (sklo typu I), s čepičkou (butylová pryž). Velikost balení:

1 nebo 4 injekční lahvičky. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Injekční roztok je pouze pro jedno použití. Před podáním se doporučuje provést vizuální kontrolu roztoku (přítomnost viditelných částic, změna barvy).

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park

Welwyn Garden City AL7 1TW Velká Británie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/02/221/001

EU/1/02/221/002

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE