Paricalcitol Teva 1 Mikrogram

Informace pro variantu: Měkká Tobolka (28,1rg), Měkká Tobolka (30,1rg), zobrazit další variantu

sp. zn. sukls51323/2015 a k sp. zn. sukls85332/2015

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

PARICALCITOL TEVA 1 mikrogram PARICALCITOL TEVA 2 mikrogramy

Měkké tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna měkká tobolka obsahuje paricalcitolum 1pg Jedna měkká tobolka obsahuje paricalcitolum 2pg

Pomocné látky se známým účinkem: jedna měkká tobolka obsahuje ethanol 1,42 mg Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA Měkká tobolka

1pg měkká tobolka: Podlouhlá, téměř bílá až světle šedá, neprůhledná měkká tobolka velikost 3 naplněná čirým roztokem

2pg měkká tobolka: Oválná, světle oranžová, neprůhledná, měkká tobolka velikost 3 naplněná čirým roztokem.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Paricalcitol Teva je indikován k prevenci a léčbě sekundárního hyperparatyreoidismu u pacientů s chronickou renální insuficiencí (chronické onemocnění ledvin, stadia 3 a 4) a chronickým renálním selháním (chronické onemocnění ledvin, stadium 5), pacientů na hemodialýze nebo peritoneální dialýze.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Chronické onemocnění ledvin, stadia 3 a 4

Přípravek Paricalcitol Teva se užívá buď jednou denně, nebo třikrát týdně, kdy se užívá každý druhý den.

Úvodní dávka

Úvodní dávka přípravku se odvozuje od výchozích hladin intaktního parathyroidního hormonu PTH (iPTH).

Výchozí hladina iPTH	Denní dávka	Dávkování třikrát týdnČL *
<500 pg/mL (56 pmol/L)	1 mikrogram	2 mikrogramy
>500 pg/mL (56 pmol/L)	2 mikrogramy	4 mikrogramy
* Neužívat častěji než každý druhý den

Titrace dávky

Dávkování musí být stanoveno individuálně, v závislosti na sérových nebo plazmatických hladinách iPTH, včetně monitorování sérových hladin kalcia a fosforu. Tabulka 2 uvádí navrhovaný postup k titraci dávek.

Tabulka č. 2 Titrace dávky

Hladina iPTH ve vztahu k výchozím hodnotám	Úprava dávek ve 2 až 4 týdenních intervalech
	Denní dávka	Dávkování třikrát týdně ¹
stejná nebo zvýšená	zvýšení 1 mikrogram	zvýšení 2 mikrogramy
snížení o <30%
snížení o >30%, <60%	beze změny	beze změny
Snížení o >60%	snížení 1 mikrogram	snížení 2 mikrogramy ²
iPTH <60 pg/mL (7 pmol/L)

¹ Neužívat častěji než každý druhý den.

Jestliže pacient užívá nejnižší dávku v dávkovacím schématu jednou denně nebo třikrát týdně, a je nutné snížení dávky, lze snížit i frekvenci dávkování.

Sérové hladiny kalcia mohou být pečlivě sledovány po zahájení léčby a v průběhu období titrace dávek. Pokud je zjištěna hyperkalcemie nebo přetrvává zvýšení kalcio-fosfátového součinu Ca x P nad 55 mg²/dl² (4,4 mmol²/l²), je nutné dávku kalciového vazače fosfátů snížit nebo jeho podávání přerušit. Alternativně je také možno snížit nebo dočasně léčbu přípravkem Paricalcitol Teva přerušit. Je-li léčba přípravkem Paricalcitol Teva přerušena, tak se při jejím opětovném nasazení, jakmile jsou sérové hladiny kalcia a kalcio-fosfátový součin v požadovaném rozmezí, musí začít s nižší dávkou.

Chronické onemocnění ledvin, stadium 5

Přípravek Paricalcitol Teva by měl být užíván třikrát týdně každý druhý den.

Úvodní dávka

Úvodní dávka přípravku Paricalcitol Teva v mikrogramech se odvozuje od výchozích hladin iPTH (pg/ml)/60 [(pmol/l)/7] až do maximální úvodní dávky 32 ^g.

Titrace dávky

Následné dávkování by mělo být stanoveno individuálně, v závislosti na hladinách iPTH a sérových hladinách kalcia a fosforu. Navrhovaná titrace dávek tobolek parikalcitolu se vypočítá z následujícího vzorce:

Titrační dávka (mikrogramy) = nejaktuálnější hladina iPTH (v pg/ml)

NEBO

Titrační dávka (mikrogramy) = nejaktuálnější hladina iPTH (v pmol/l)

Sérové hladiny kalcia a fosforu by měly být pečlivě sledovány po zahájení léčby, během období titrace dávek a při společném užívání se silnými inhibitory P450 3A. Pokud jsou pozorovány zvýšené sérové hladiny kalcia nebo zvýšení součinu Ca x P a pacient užívá kalciové vazače fosfátů, je třeba dávku kalciových vazačů fosfátů snížit, nebo lék vysadit, případně lze pacienta převést na jiný vazač fosfátů bez obsahu kalcia.

Je-li hladina sérového kalcia >11,0 mg/dl (2,8 mmol/l), hodnota součinu Ca x P >70 mg²/dl² (5,6 mmol²/l²) nebo iPTH <150 pg/ml, měla by být dávka snížena na dávku o 2 - 4 ^g nižší než je dávka vypočtená dle nejaktuálnějšího iPTH/60 (pg/ml) [iPTH/7 (pmol/l)]. Jsou-li potřeba další úpravy, pak by dávka tobolek parikalcitolu měla být snížena nebo dávkování přerušeno, dokud se tyto parametry neznormalizují.

I když hladina iPTH dosahuje požadovaného rozmezí (150-300 pg/ml), mohou být z důvodu dosažení stabilní hladiny iPTH nutné malé, individuálně přizpůsobené úpravy dávkování. V situacích, kdy jsou hladiny iPTH, vápníku či fosforu sledovány s menší frekvencí než jednou týdně, je oprávněné užít nižší úvodní dávku a pozvolnější titraci dávky.

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce jater

U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater není potřeba žádná úprava dávkování. Nejsou žádné zkušenosti s dávkováním u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz bod 5.2).

Pediatrická populace :

Bezpečnost a účinnost přípravku Paricalcitol Teva nebyla u dětí hodnocena (viz bod 5.1).

Starší lidé:

Nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v bezpečnosti a účinnosti mezi staršími pacienty (65-75 let) a pacienty mladšími, nelze však vyloučit vyšší citlivost u některých starších jedinců.

Způsob podání

Perorální podání. Přípravek Paricalcitol Teva může být užíván spolu s jídlem nebo nalačno.

4.3 Kontraindikace

Parikalcitol nesmí být podán pacientům s prokázanou intoxikací vitaminem D, hyperkalcemií nebo hypersenzitivitou na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Nadměrná suprese parathormonu může mít za následek zvýšení hladin kalcia v séru a může vést k nízkoobratovému metabolickému kostnímu onemocnění. Pro dosažení odpovídajících fyziologických výsledků je nutné monitorování pacienta a individuální titrace dávky.

Pokud se rozvine klinicky významná hyperkalcemie a pacient dostává kalciové vazače fosfátů, je nutné jejich dávku snížit nebo jejich podávání přerušit.

Chronická hyperkalcemie může být spojena s generalizovanou vaskulární kalcifikací a kalcifikací dalších měkkých tkání.

Toxicita digitalisu je znásobena při hyperkalcemii jakéhokoliv původu, je tedy zapotřebí opatrnosti, pokud je digitalis předepsán spolu s parikalcitolem (viz bod 4.5).

U predialyzovaných pacientů může parikalcitol zvyšovat, stejně jako jiné aktivátory receptorů vitaminu D, hladinu kreatininu v séru (a tedy snížit odhadovanou glomerulární filtraci (estimated glomerular filtration rate (eGFR), avšak beze změny skutečných hodnot glomerulární filtrace (glomerular filtration rate (GFR)).

Opatrnosti je zapotřebí při současném podávání parikalcitolu s ketokonazolem (viz bod 4.5).

Současně s parikalcitolem nemají být užívány léčivé přípravky obsahující fosfát nebo léčivé přípravky příbuzné vitaminu D z důvodu zvýšeného rizika vzniku hyperkalcemie a zvýšení součinu Ca x P (viz bod 4.5).

Upozornění na složky přípravku:

Tento léčivý přípravek obsahuje malé množství ethanolu (alkoholu), méně než 100 mg na 1 ^g a 2 ^g tobolku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Ketokonazol: Ketokonazol je známým nespecifickým inhibitorem některých enzymů cytochromu P450. Dostupná data z in vívo a in vitro analýz naznačují, že ketokonazol může interagovat s enzymy, které jsou zodpovědné za metabolismus parikalcitolu a jiných analogů vitaminu D. Při současném podávání parikalcitolu s ketokonazolem je zapotřebí opatrnosti. Účinek vícečetných dávek ketokonazolu užívaných v dávce 200 mg dvakrát denně (BID) po dobu 5 dnů na farmakokinetiku tobolek parikalcitolu byl studován u zdravých osob. Cmax parikalcitolu byl ovlivněn minimálně, ale AUC_0-<X) byl v přítomnosti ketokonazolu přibližně zdvojnásoben. Průměrný poločas rozpadu parikalcitolu byl v přítomnosti ketokonazolu 17,0 hodin v porovnání s poločasem 9,8 hodin, pokud byl parikalcitol podáván samostatně (viz bod 4.4). Výsledky této studie ukazují, že po perorálním nebo intravenózním podáním parikalcitolu není maximální zvýšení AUC_INF parikalcitolu, pramenící z jeho interakce s ketokonazolem, pravděpodobně větší, než přibližně dvojnásobné.

Specifické interakční studie nebyly provedeny. Toxicita digitalisu je znásobena při hyperkalcemii jakéhokoliv původu, proto je třeba opatrnosti, je-li je digitalis předepsán současně s parikalcitolem.

Současně s parikalcitolem by neměly být užívány fosfát nebo léčivé přípravky příbuzné vitaminu D z důvodu zvýšeného rizika vzniku hyperkalcemie a zvýšení součinu Ca x P (viz bod 4.4).

Vysoké dávky přípravků s obsahem kalcia nebo thiazidových diuretik mohou zvýšit riziko hyperkalcemie.

Přípravky obsahující magnézium (např. antacida) by neměly být užívány současně s přípravky obsahujícími vitamin D, protože by mohlo dojít ke vzniku hypermagnezemie.

Přípravky obsahující aluminium (např. antacida, vazače fosfátů) by neměly být dlouhodobě podávány zároveň s léčivými přípravky obsahujícími vitamin D, protože by mohlo dojít ke zvýšení obsahu aluminia v krvi a vzniku aluminiové kostní toxicity.

Léky, které narušují střevní absorpci vitaminů rozpustných v tucích, jako je cholestyramin, mohou narušovat vstřebávání parikalcitolu z tobolek.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Neexistují adekvátní údaje o použití parikalcitolu u těhotných žen. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko při jeho použití u lidí není známo, z tohoto důvodu by neměl být parikalcitol u těhotných žen užíván, pokud to není nezbytně nutné.

Kojení

Není známo, zda je parikalcitol vylučován do lidského mateřského mléka. Studie na zvířatech ukázaly, že parikalcitol nebo jeho metabolity jsou v malém množství vylučovány do mateřského mléka. Při rozhodování, zda pokračovat/přerušit kojení nebo pokračovat/přerušit léčbu přípravkem paricalcitol Teva, je třeba vzít v úvahu přínos kojení pro dítě a přínos léčby přípravkem Paricalcitol Teva pro ženu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a používat stroje nebyly provedeny, avšak předpokládá se, že parikalcitol má na schopnost řídit a používat stroje jen zanedbatelný vliv.

4.8 Nežádoucí účinky

Chronické onemocnění ledvin, stadia 3 a 4

Bezpečnost tobolek parikalcitolu byla hodnocena ve třech 24-týdenních, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných multicentrických klinických studiích s 220 pacienty s chronickým onemocněním ledvin ve stadiích 3 a 4. Mezi pacienty léčenými parikalcitolem a pacienty na placebu nebyl pozorován žádný statisticky signifikantní rozdíl v incidenci hyperkalcemie u parikalcitolu (2/106; 2%) ve srovnání s placebem (0/111; 0%) nebo zvýšení součinu kalcia a fosforu u parikalcitolu (13 pacientů ze 106; 12%) ve srovnání s placebem (7 pacientů ze 111; 6%).

Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem u pacientů léčených parikalcitolem byla vyrážka, která se vyskytla u 2% pacientů.

Chronické onemocnění ledvin, stadium 5

Bezpečnost tobolek parikalcitolu byla hodnocena v 12-týdenní, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované multicentrické klinické studii s 88 pacienty s chronickým onemocněním ledvin ve stadiu

5. Mezi pacienty léčenými parikalcitolem a pacienty na placebu nebyl pozorován žádný statisticky signifikantní rozdíl v incidenci hyperkalcemie u parikalcitolu (1 pacient z 61; 2%) ve srovnání s placebem (0 pacientů z 26; 0,0%) nebo zvýšení součinu kalcia a fosforu u parikalcitolu (6 pacientů ze 61; 10%) ve srovnání s placebem (1 pacient z 26; 4%).

Všechny nežádoucí účinky, jak klinické, tak i laboratorní, jejichž výskyt byl v souvislosti s parikalcitolem přinejmenším možný, jsou uvedeny v tabulce 3 podle tříd orgánových systémů databáze MedDRA, upřednostněných názvů a četnosti. Frekvence výskytu nežádoucích účinků jsou seřazeny následujícím způsobem: velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1 000 až <1/100), vzácné (>1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze odhadnout).

Tabulka č.3 Nežádoucí účinky, hlášené z klinických studií u pacientů s chronickým onemocněním ledvin ve stadiích 3 a 4 a ve stadiu 5 pivotní studie fáze III

Třídy orgánových systémů	Upřednostněný název	Četnost
Poruchy imunitního systému	Hypersenzitivita*	Méně časté
Poruchy metabolismu a výživy	Hyperkalcemie**	Časté
	Hypokalcemie**	Časté
	Snížená chuť k jídlu**	Časté
Poruchy nervového systému	Závratě**	Časté
	Závratě *	Méně časté
	Dysgeuzie*	Méně časté
Gastrointestinální poruchy	Průjem**	Časté
	Gastroezofageální reflux**	Časté
	Nepříjemné pocity v žaludku*	Časté
	Zácpa*	Méně časté
	Sucho v ústech*	Méně časté

Poruchy kůže a podkoží	Akné** Vyrážka* Pruritus* Kopřivka*	Časté Časté Méně časté Méně časté
Poruchy pohybového systému a pojivové tkáně	Svalové křeče*	Méně časté
Poruchy reprodukčního systému a prsu	Citlivost prsů**	Časté
Vyšetření	Abnormální hodnoty jaterních enzymů*	Méně časté

* Nežádoucí účinky hlášené ve stadiích 3 a 4 u klinických studií pacientů s chronickým onemocněním ledvin

** Nežádoucí účinky_ve stadiu 5 pivotní studie fáze III

Tabulka č. 4 Následující nežádoucí účinky byly pozorovány v klinických studiích s parikalcitolem v injekci a v post-marketingovém sledování, včetně poregistračních klinických studiích s parikalcitolem

Třídy orgánových systémů	Preferované označení	Četnost
Infekce a infestace	Sepse	Méně časté
	Pneumonie	Méně časté
	Chřipka	Méně časté
	Pharyngitida	Méně časté
	Vaginální infekce	Méně časté
	Infekce	Méně časté
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)	Karcinom prsu	Méně časté
Poruchy krve a lymfatického	Leukopenie	Méně časté
systému	Anémie	Méně časté
	Lymfadenopatie	Méně časté
Poruchy imunitního systému	Hypersensitivita	Méně časné
	Laryngealní otok	Není známo
	Angioedém	Není známo
	Urtikarie	Není známo
Endokrinní poruchy	Hypoparathyroidismus	Časté
	Hyperparathyroidismus	Méně časté
Poruchy metabolismu a výživy	Hyperfosfatemie	Časté
	Hyperkalcemie	Časté
	Hypokalcemie	Méně časté
	Anorexie	Méně časté
	Hyperkalemie	Méně časté
Psychiatrické poruchy	Delirium	Méně časté
	Stav zmatenosti	Méně časté
	Agitovanost	Méně časté
	Nespavost	Méně časté
	Nervozita	Méně časté
	Depersonalizace	Méně časté
Poruchy nervového systému	Bolesti hlavy	Časté
	Dysgeusie	Časté
	Cévní mozková příhoda	Méně časté
	Tranzitorní ischemická ataka	Méně časté
	Kóma	Méně časté

	Synkopa Závratě Myoklonus Parestezie Hypestezie	Méně časté Méně časté Méně časté Méně časté Méně časté
Poruchy oka	Glaukom	Méně časté
	Konjunktivitida	Méně časté
Poruchy ucha a labyrintu	Poruchy ucha	Méně časté
Srdeční poruchy	Srdeční zástava	Méně časté
	Flutter síní	Méně časté
	Arytmie	Méně časté
Cévní poruchy	Hypotenze	Méně časté
	Hypertenze	Méně časté
Respirační, hrudní a	Plicní edém	Méně časté
mediastinální poruchy	Epistaxe	Méně časté
	Dyspnoe	Méně časté
	Kašel	Méně časté
	Astma	Méně časté
Gastrointestinální poruchy	Krvácení z rekta	Méně časté
	Gastritida	Méně časté
	Dysfagie	Méně časté
	Průjem	Méně časté
	Zácpa	Méně časté
	Dyspepsie	Méně časté
	Zvracení	Méně časté
	Nauzea	Méně časté
	Sucho v ústech	Méně časté
	Kolitida	Méně časté
	Bolesti břicha	Méně časté
	Gastrointestinalní poruchy	Méně časté
	Gastrointestinalní krvácení	Není známo
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Pruritus	Časté
	Bulózní dermatitita	Méně časté
	Vyrážka	Méně časté
	Alopecie	Méně časté
	Hirsutismus	Méně časté
	Hyperhidroza	Méně časté
Poruchy svalové a kosterní	Artralgie	Méně časté
soustavy a pojivové tkáně	Myalgie	Méně časté
	Bolesti zad	Méně časté
	Ztuhlost kloubů	Méně časté
	Svalové záškuby	Méně časté
Poruchy reprodukčního	Bolesti prsou	Méně časté
systému a prsu	Erektilní dysfunkce	Méně časté
Celkové poruchy a reakce	Bolesti na hrudi	Méně časté
v místě aplikace	Poruchy chůze	Méně časté
	Edém	Méně časté
	Periferní edém	Méně časté
	Pyrexie	Méně časté
	Astenie	Méně časté
	Bolest	Méně časté
	Únava	Méně časté
	Žíznivost	Méně časté

	Bolest v místě injekčního vpichu Zhoršení stavu	Méně časté Méně časté
Vyšetření	Prodloužená doba krvácivosti	Méně časté
	Zvýšení	Méně časté
	aspartátaminotransferázy
	Úbytek tělesné hmotnosti	Méně časté
	Abnormality v laboratorních	Méně časté
	výsledcích
	Zvýšení kreatininu v krvi*	Méně časté

* Tento nežádoucí účinek byl pozorován ve studiích u predialyzovaných pacientů (viz bod 4.4). Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48,

100 41 Praha 10, webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Nadměrné užívání tobolek parikalcitolu může vést k hyperkalcemii, hyperkalciurii, hyperfosfatemii a nadměrné supresi paratyreoidálního hormonu. Zvýšený příjem kalcia a fosfátů spolu s užíváním tobolek přípravku Paricalcitol Teva může vést k podobným abnormalitám.

Léčba pacientů s klinicky významnou hyperkalcemií spočívá v okamžitém snížení dávky parikalcitolu nebo přerušení léčby parikalcitolem, dále zahrnuje dietu se sníženým přísunem kalcia a vysazení kalciových suplementů, mobilizaci pacientů, sledování dysbalancí tekutin a elektrolytů, analýzy elektrokardiografických abnormalit (především u pacientů užívajících digitalis) a hemodialýzy nebo peritoneální dialýzy proti dialyzátu bez obsahu kalcia, což je podmínkou.

Příznaky a projevy intoxikace vitaminem D, spojené s hyperkalcemií zahrnují:

Časné: slabost, bolesti hlavy, somnolence, nauzea, zvracení, sucho v ústech, zácpa, bolesti svalů, bolesti v kostech a kovová pachuť.

Pozdní: anorexie, úbytek tělesné hmotnosti, konjunktivitida (způsobená vápníkem), pankreatitida, fotofobie, rinorea, pruritus, hypertermie, snížení libida, zvýšení BUN, hypercholesterolemie, zvýšení AST a ALT, ektopické kalcifikace, hypertenze, srdeční arytmie, somnolence, smrt a vzácně rozvinutá psychóza.

Hladiny sérového kalcia je třeba opakovaně sledovat, dokud nedojde k normalizaci kalcemie. Parikalcitol nelze významně odstranit dialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiparathyreoidální léčiva - ATC kód: H05BX02 Mechanismus účinku

Parikalcitol je syntetický, biologicky aktivní analog vitaminu D kalcitriolu s úpravou na postranním řetězci (D2) a kruhu A (19-nor), který umožňuje selektivní aktivaci receptoru vitaminu D (VDR). Na rozdíl od kalcitriolu parikalcitol selektivně zvyšuje aktivaci VDR v příštítných tělíscích, aniž by zvyšoval aktivaci VDR ve střevě a je méně účinný na kostní resorpci. Parikalcitol rovněž zvyšuje regulaci receptoru citlivého na kalcium v příštítných tělíscích. Výsledkem této regulace je snížení hladin parathormonu (PTH) parikalcitolem inhibicí proliferace příštítných tělísek a snížením syntézy a sekrece PTH s minimálním dopadem na hladiny kalcia a fosforu. Parikalcitol může působit přímo na kostní buňky s cílem zachovat kostní objem a zlepšit mineralizační povrchy. Úprava patologických hladin PTH s normalizací homeostázy kalcia a fosforu může zabránit vzniku metabolického kostního onemocnění při chronickém onemocnění ledvin nebo ho léčit.

Klinická účinnost a bezpečnost

Chronické onemocnění ledvin, stadia 3 a 4

Primárního cíle z hlediska účinnosti, jenž byl definován jako nejméně dvě po sobě jdoucí snížení iPTH o >30% oproti výchozí hodnotě, bylo dosaženo u 91% pacientů, léčených tobolkami parikalcitolu a u 13% pacientů, léčených placebem (p<0,001). Sérová kostní specifická alkalická fosfatáza a sérový osteokalcin byly u pacientů léčených parikalcitolem ve srovnání s placebem signifikantně sníženy (p<0,001), což souvisí s úpravou vysokého kostního obratu z důvodu sekundárního hyperparatyreoidismu. U pacientů léčených parikalcitolem nebylo ve srovnání s pacienty, léčenými placebem, pozorováno zhoršení žádného z parametrů renálních funkcí při hodnocení rychlosti glomerulární filtrace a sérového kreatininu (dle rovnice MDRD = Modification of Diet in Renal Disease). Signifikantně vyšší množství pacientů léčených parikalcitolem zaznamenalo ve srovnání s pacienty léčenými placebem snížení množství bílkoviny v moči, jež bylo hodnoceno semikvantitativně pomocí diagnostického proužku.

Chronické onemocnění ledvin, stadium 5

Primárního cíle z hlediska účinnosti, jež byl definován jako nejméně dvě po sobě jdoucí snížení iPTH o > 30% oproti výchozí hodnotě, bylo dosaženo u 88% pacientů léčených tobolkami parikalcitolu a u 13% pacientů léčených placebem (p<0,001).

Pediatrická populace

Pediatrická klinická data, vztahující se k parikalcitolu v injekcích (IV):

Bezpečnost a účinnost parikalcitolu byla hodnocena ve 12ti-týdenní randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii s 29 dětskými pacienty ve věku 5 - 19 let v konečném stádiu onemocnění ledvin na hemodialýze. Šesti nejmladším pacientům, kteří byli v této studii léčeni parikalcitolem IV, bylo 5 - 12 let. Úvodní dávka parikalcitolu IV byla 0,04 pg/kg třikrát týdně v závislosti na výchozí hodnotě iPTH menší než 500 pg/ml, nebo 0,08 pg/kg třikrát týdně v závislosti na výchozí hodnotě iPTH > 500 pg/kg. Dávka parikalcitolu IV byla upravována po přírůstcích 0,04 pg/kg v závislosti na hodnotách sérového iPTH, kalcia a součinu Ca x P. Tuto studii dokončilo 67% pacientů léčených parikalcitolem IV a 14% pacientů užívajících placebo. 60% subjektů ze skupiny pacientů léčených parikalcitolem IV zaznamenalo 2 po sobě jdoucí 30% poklesy iPTH oproti výchozím hodnotám, v porovnání s 21% pacientů ve skupině léčené placebem. 71% pacientů léčených placebem bylo ze studie vyřazeno kvůli nadměrnému zvýšení hodnot iPTH. Hyperkalcemie nevznikla u žádného ze sledovaných subjektů, jak ve skupině pacientů léčených parikalcitolem IV, tak ve skupině pacientů na placebu. Nejsou dostupné žádné údaje o pacientech mladších 5 let.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Parikalcitol je velmi dobře vstřebáván. Průměrná absolutní biologická dostupnost parikalcitolu po perorálním podání v dávce 0,24 ^g/kg byla u zdravých subjektů přibližně 72%; maximální plazmatická koncentrace (C_max) byla za tři hodiny po podání 0,630 ng/ml (1,512 pmol/ml) a plocha pod křivkou koncentrace/čas (AUC₀._OT) byla 5,25 ng^h/ml (12,60 pmol^h/ml). Průměrná absolutní biologická dostupnost byla u pacientů na hemodialýze 79% a u pacientů na peritoneální dialýze 86% s horní hranicí 93% u hemodialýzy a 112% u peritoneální dialýzy při 95% intervalu spolehlivosti.

Studie hodnotící interakci s potravou provedená u zdravých subjektů ukázala, že Cmax a AUC₀._OTzůstávaly beze změn při podání parikalcitolu spolu s vysoce tučným jídlem v porovnání se stavem nalačno. Z tohoto důvodu může být parikalcitol užíván nezávisle na jídle.

C_max a AUC₀__W parikalcitolu se u zdravých subjektů proporcionálně zvyšovaly v dávkovacím rozmezí od 0,06 do 0,48 ^g/kg. Po vícečetném dávkování u zdravých subjektů, ať při podávání denně nebo třikrát týdně, byla expozice v ustáleném stavu dosažena během sedmi dnů.

Distribuce

Parikalcitol se rozsáhle váže na plazmatické proteiny (> 99 %). Poměr mezi hladinou parikalcitolu v krvi a jeho koncentrací v plazmě byl v průměru 0,54 v rozmezí koncentrací od 0,01 do 10 ng/ml (0,024 do 24 pmol/ml), což ukazuje, že velmi malé množství léčiva přechází do krevních buněk. Průměrný zdánlivý distribuční objem po podání parikalcitolu v dávce 0,24 ^g/kg byl u zdravých subjektů 34 litrů.

Biotransformace

Po perorálním podání dávky 0,48 ^g/kg³ H-parikalcitolu byla výchozí léčivá látka rozsáhle metabolizována a pouze asi 2% dávky se vyloučilo v nezměněné formě ve stolici, přičemž v moči nebyla detekována žádná výchozí látka. Přibližně 70% radioaktivity bylo vyloučeno stolicí a 18% se objevilo v moči. Největší podíl systémové expozice pochází z výchozí léčivé látky. V plazmě byly detekovány dva metabolity související s parikalcitolem. Jeden byl identifikován jako 24(R)-hydroxy parikalcitol, zatímco další identifikován nebyl. 24(R)-hydroxy parikalcitol je méně účinný než parikalcitol v in vivo modelu suprese PTH (parathyreoidálního hormonu) u potkana.

Údaje in vitro naznačují, že parikalcitol je metabolizován několika hepatálními a non-hepatálními enzymy včetně mitochondriálního CYP24 a rovněž CYP3A4 a UGT1A4. Mezi identifikované metabolity patří produkt 24(R)-hydroxylace a rovněž 24,26-a 24,28-dihydroxylace a přímé glukuronidace.

Eliminace

U zdravých subjektů je průměrný biologický poločas parikalcitolu v hodnoceném dávkovacím rozmezí 0,06 až 0,48 ^g/kg pět až sedm hodin. Stupeň akumulace odpovídal biologickému poločasu a frekvenci dávkování. Provedení hemodialýzy nemělo na eliminaci parikalcitolu v podstatě žádný vliv.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší lidé

Farmakokinetika parikalcitolu nebyla u pacientů ve věku nad 65 let studována.

Pediatrická populace

Farmakokinetika parikalcitolu nebyla u pacientů ve věku méně než 18 let studována.

Pohlaví

Farmakokinetika parikalcitolu byla po jednorázovém podání dávek v dávkovacím rozmezí 0,06 až 0,48 pg/kg nezávislá na pohlaví.

Porucha funkce jater

Ve studii prováděné s intravenózní formou parikalcitolu bylo užití parikalcitolu (v dávce 0,24 pg/kg) porovnáváno u pacientů s lehkou (n = 5) a středně těžkou (n = 5) poruchou funkce jater (v souladu s klasifikací Child-Pugh) a u subjektů s normálními jaterními funkcemi (n = 10). Farmakokinetika nevázaného parikalcitolu byla podobná u celého rozsahu jaterních funkcí hodnocených v této studii. U pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce jater není nutná žádná úprava dávkování. Vliv závažné poruchy funkce jater na farmakokinetiku parikalcitolu nebyl hodnocen.

Porucha funkce ledvin

Farmakokinetika parikalcitolu po jeho jednorázovém podání byla charakterizována u pacientů s chronickým onemocněním ledvin ve stadiu 3 nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin [n = 15, GFR (rychlost glomerulární filtrace) = 36,9 až 59,1 ml/min/1,73 m²], pacientů s chronickým onemocněním ledvin ve stadiu 4 nebo závažnou poruchou funkce ledvin (n = 14, GFR = 13,1 až 29,4 ml/min/1,73 m2) a u chronického onemocnění ledvin ve stadiu 5 či v konečných stadiích onemocnění ledvin [n = 14 u hemodialyzovaných (HD) a n = 8 u pacientů s peritoneální dialýzou (PD)]. Obdobně jako u endogenního 1,25(OH)2D3 je farmakokinetika parikalcitolu po perorálním podání signifikantně ovlivněna poruchou funkce ledvin, jak je vidět v tabulce 5. Ve srovnání se zdravými subjekty pacienti s chronickým onemocněním ledvin ve stadiích 3, 4 a 5 vykazují snížení CL (clearance)/F (filtrace) a zvýšení poločasu.

Tabulka č.5 Srovnání průměrných ±SD parametrů farmakokinetiky v různých stadiích _ii_postižení ledvin versus ^ zdravé subjekty_

Parametr farm akokinetiky	Zdravé subjekty	Chronické onemocnění ledvin Stadium 3	Chronické onemocnění ledvin Stadium 4	Chronické onemocnění ledvin Stadium 5
Parametr farm akokinetiky	Zdravé subjekty	Chronické onemocnění ledvin Stadium 3	Chronické onemocnění ledvin Stadium 4	HD	PD
n	25	15	14	14	8
Dávka (pg/kg)	0.240	0.047	0.036	0.240	0.240
CL/F (L/h)	3.6 ± 1.0	1.8 ± 0.5	1.5 ± 0.4	1.8 ± 0.8	1.8 ± 0.8
t/(h)	5.9 ± 2.8	16.8 ± 2.6	19.7 ± 7.2	13.9 ± 5.1	17.7 ± 9.6
fu* (%)	0.06 ± 0.01	0.06 ± 0.01	0.07 ± 0.02	0.09 ± 0.04	0.13 ± 0.08

* Měřeno při koncentraci parikalcitolu 15 nmol.

Farmakokinetický profil tobolek parikalcitolu po perorálním podání u chronického onemocnění ledvin ve stadiích 3 až 5 byl srovnatelný. Z tohoto důvodu není nutné žádné zvláštní dávkování mimo toho, které je doporučováno (viz bod 4.2).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Charakteristické nálezy u studií toxicity s opakovanými dávkami u hlodavců a psů se obecně připisovaly kalcemické aktivitě parikalcitolu. K účinkům nejednoznačně souvisejícím s hyperkalcemií patřilo snížení počtu leukocytů a atrofie thymu u psů a změny hodnot APTT (zvýšení u psů a snížení u potkanů). Změny bílého krevního obrazu nebyly v klinických studiích s parikalcitolem pozorovány.

Parikalcitol neovlivňoval fertilitu u potkanů a nebyly zjištěny důkazy jeho teratogenní aktivity u potkanů nebo králíků. Vysoké dávky jiných přípravků s vitaminem D podávaných během březosti u zvířat vedly k teratogenezi. Bylo prokázáno, že parikalcitol při podání v dávkách toxických pro matku ovlivňuje životaschopnost plodů a podporuje významný vzestup perinatální a postnatální mortality novorozených potkanů.

V souboru analýz genotoxicity in vitro a in vivo nebyl zjištěn genotoxický potenciál parikalcitolu.

Studie kancerogenity u hlodavců neukázaly na žádná speciální rizika při používání u lidí.

Podávané dávky parikalcitolu nebo jeho systémová expozice byly mírně vyšší než terapeutické dávky nebo systémová expozice parikalcitolu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky:

Střední nasycené triacylglyceroly Bezvodý ethanol Butylhydroxytoluen (E321)

Obal tobolky:

1 ng

Želatina

Glycerol

Čištěná voda

Oxid titaničitý (E171)

Černý oxid železitý (E172) Žlutý oxid železitý (E172)

2 ^g

Želatina

Glycerol

Čištěná voda

Oxid titaničitý (E171)

Černý oxid železitý (E172) Červený oxid železitý (E172) Žlutý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky

Spotřebujte do 10 týdnů po prvním otevření lahvičky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 ⁰C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

HDPE lahvička s PP uzávěrem a vloženým vysoušedlem. Jedna lahvička obsahuje 28 nebo 30 měkkých tobolek.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Teva Pharmaceuticals CR s.r.o., Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Paricalcitol Teva 1 mikrogram: 56/026/12-C Paricalcitol Teva 2 mikrogramy: 56/027/12-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

18.1.2012

10. DATUM REVIZE TEXTU

11.7.2015