Příloha č. 1 k opravě rozhodnutí o nové registraci sp.zn.sukls143832/2010, 143834/2010 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

Paricalcitol Fresenius 5 pg/ml, injekční roztok Paricalcitol Fresenius 2 pg/ml, injekční roztok

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Paricalcitol Fresenius 5 ug/ml. injekční roztok

1    ml injekčního roztoku obsahuje 5 mikrogramů paricalcitolum.

2    ml injekčního roztoku obsahuje 10 mikrogramů paricalcitolum.

Paricalcitol Fresenius 2 ug/ml. injekční roztok 1 ml injekčního roztoku obsahuje 2 mikrogramy paricalcitolum.

Pomocné látky: Bezvodý ethanol (11% v/v. 0.110 ml/1ml) a propylenglykol Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok

Čirý a bezbarvý vodný roztok bez viditelných částic

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Parikalcitol je indikován k prevenci a léčbě sekundárního hyperparathyroidismu u hemodialyzovaných pacientů s chronickým selháním ledvin léčených hemodialýzou.

4.2    Dávkování a způsob podání

Injekční roztok parikalcitolu je podáván hemodialyzačním katetrem.

Dospělí

1) Úvodní dávka se vypočítá podle výchozích hladin parathormonu (PTH):

Úvodní dávka parikalcitolu se vypočítá podle vzorce:

Úvodní dávka (mikrogramy) = výchozí hladina intaktního PTH v pmol/l

8

nebo

= výchozí hladina intaktního PTH v pg/mL 80

a podá se intravenózním (i.v.) bolusem ne častěji než obden kdykoliv během dialýzy.

V klinických studiích byla maximální bezpečně podaná dávka až 40 pg.

2) Titrační dávka:

V současné době akceptovaný cílový rozptyl hladin PTH u pacientů na dialýze v konečném stadiu selhání ledvin jsou hladiny maximálně 1,5-3x vyšší než je horní hranice normální hodnoty u neuremických pacientů, tj. 15,9 až 31,8 pmol/l (150-300 pg/ml) pro intaktní PTH. K dosažení příslušných fyziologických výsledných parametrů je nutné pečlivé sledování a individuální titrace dávek. Pokud je zjištěna hyperkalcemie nebo přetrvává zvýšení upraveného kalcio-fosfátového součinu Ca x P nad 5,2 mmol²/l² (65 mg²/dl²), je nutné snížit dávku nebo léčbu přípravkem Paricalcitol Fresenius přerušit do doby, než dojde k normalizaci těchto parametrů. Poté se opět zahájí podávání parikalcitolu, a to nižší dávkou. Může být nezbytné dávky snížit v souladu s poklesem hladin PTH jako odpověď na léčbu.

V tabulce je uveden navrhovaný postup pro titraci dávky:

Navrhované dávkovači doporučení (Úprava dávkování ve 2 až 4-týdenních intervalech)
Hladina iPTH ve vztahu k výchozím hodnotám	Úprava dávky parikalcitolu
Stejná nebo zvýšená	Zvýšení o 2 až 4 pg
Snížení o < 30%
Snížení o > 30%, < 60%	Beze změny
Snížení o > 60%	Snížení o 2 až 4 pg
iPTH < 15,9 pmol/l (150 pg/ml)

Jakmile je určena dávka, je nutné stanovovat hladiny kalcia a fosfátů v séru nejméně v měsíčních intervalech. Stanovení intaktního PTH v séru se doporučuje každé 3 měsíce. Během úpravy dávky parikalcitolu může být potřebné provádět častější laboratorní vyšetření.

Poškození jater

Koncentrace nevázaného parikalcitolu u pacientů s mírným až středně těžkým jaterním postižením jsou obdobné jako u zdravých osob. U této populace pacientů není zapotřebí provádět úpravu dávky. U pacientů s těžkým jaterním postižením nejsou žádné zkušenosti s dávkováním.

Pediatrická populace (0-18 let)

Bezpečnost a účinnost parikalcitolu u dětí nebyla stanovena. Zkušenosti s podáváním u dětí jsou omezené a žádná data pro děti do 5 let věku nejsou k dispozici. Aktuálně dostupné údaje týkající se dětských pacientů jsou uvedeny v bodě 5.1.

Geriatrická populace

U pacientů ve věku 65 let a starších jsou jenom omezené zkušenosti s užíváním parikalcitolu během klinických studií fáze III. V těchto studiích nebyl pozorován žádný celkový rozdíl v účinnosti nebo bezpečnosti mezi pacienty ve věku 65 a staršími a pacienty mladšími.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku.

Intoxikace vitaminem D Hyperkalcemie

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Nadměrná suprese parathormonu může mít za následek zvýšení hladin kalcia v séru a může vést k metabolickému kostnímu onemocnění. Pro dosažení řádných fyziologických výsledků je nutné monitorování pacienta a individuální titrace dávky.

Pokud dojde k rozvoji klinicky významné hyperkalcemie u pacientů užívajících vazače fosfátů na bázi vápníku, je vhodné dávku kalciového vazače fosfátů snížit nebo jeho podávání přerušit.

Toxicita digitalisu je potencována hyperkalcemií jakékoliv příčiny, proto je při podávání digitalisu souběžně s parikalcitolem nutná opatrnost (viz bod 4.5).

Opatrnosti je zapotřebí při současném užívání parikalcitolu spolu s ketokonazolem (viz bod 4.5).

Tento léčivý přípravek obsahuje 11% v/v ethanolu (alkoholu). Ethanol je škodlivý u pacientů s alkoholismem.

Obsah ethanolu je nutné vzít v úvahu u těhotných nebo kojících žen, dětí a vysoce rizikových skupin, jako jsou pacienti s jaterním onemocněním nebo epilepsií.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Žádné studie interakcí nebyly s parikalcitolem v injekční formě provedeny. Nicméně interakční studie zaměřená na současné užívání ketokonazolu a parikalcitolu byla provedena u lékové formy tobolek.

Fosfát nebo léčivé přípravky příbuzné vitaminu D se nesmí podávat společně s parikalcitolem vzhledem ke zvýšenému riziku hyperkalcemie a zvýšení součinu Ca x P.

Vysoké dávky přípravků s obsahem kalcia nebo thiazidová diuretika mohou zvyšovat riziko hyperkalcemie.

Přípravky s obsahem hliníku (např. antacida, vazače fosfátů) se nesmí dlouhodobě podávat s léčivými přípravky s obsahem vitaminu D, protože se mohou vyskytovat zvýšené hladiny hliníku v krvi a může dojít k hliníkové kostní toxicitě.

Přípravky s obsahem hořčíku (např. antacida) se nesmí používat současně s přípravky s obsahem vitaminu D, protože se může vyskytnout hypermagnezémie.

Ketokonazol je známý nespecifický inhibitor několika enzymů cytochromu P450. Dostupné údaje ze zkoumání in vitro a in vivo naznačují, že ketokonazol může reagovat s enzymy, které jsou odpovědné za metabolismus parikalcitolu a jiných analogů vitaminu D. Pokud je parikalcitol podáván s ketokonazolem, je zapotřebí opatrnosti (viz bod 4.4). U zdravých jedinců byl sledován vliv vícečetného podání ketokonazolu, podávaného v dávce 200 mg dvakrát denně (BID) po dobu 5 dní na farmakokinetiku parikalcitolu ve formě tobolek. V přítomnosti ketokonazolu byla Cmax parikalcitolu ovlivněna jen minimálně, zato AUCq-<» se přibližně zdvojnásobila. Průměrný poločas parikalcitolu v přítomnosti ketokonazolu byl 17 hodin, v porovnání s 9,8 hodinami, kdy byl parikalcitol podáván samostatně. Výsledky této studie naznačují, že po perorálním podáním parikalcitolu pravděpodobně není maximální zvýšení AUC0-<» parikalcitolu, pramenící z jeho interakce s ketokonazolem, větší, než přibližně dvojnásobné.

Toxicita digitalisu je znásobena při hyperkalcemii jakéhokoliv původu, proto je třeba opatrnosti, je-li digitalis předepsán současně s parikalcitolem (viz bod 4.4).

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství:

Neexistují adekvátní údaje o použití parikalcitolu u těhotných žen. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko při použití u lidí není známo, proto by parikalcitol neměl být v průběhu těhotenství užíván, pokud to není zcela nezbytně nutné.

Kojení:

Studie na zvířatech ukázaly, že parikalcitol nebo jeho metabolity jsou v malém množství vylučovány do mateřského mléka. Při rozhodování, zda pokračovat/přerušit kojení nebo pokračovat/přerušit léčbu parikalcitolem, je třeba vzít v úvahu přínos kojení pro dítě a přínos léčby parikalcitolem pro ženu.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a používat stroje nebyly provedeny.

4.8    Nežádoucí účinky

Parikalcitolem bylo ve fázi II/III/IV klinických studií léčeno přibližně 600 pacientů. Celkově hlásilo nežádoucí účinky 6% pacientů léčených tímto přípravkem.

Nejčastější nežádoucí reakcí související s léčbou parikalcitolem byla hyperkalcemie u 4,7% pacientů. Hyperkalcemie je závislá na nadměrném snížení hladiny PTH a lze ji minimalizovat správnou titrací dávky.

Klinické a laboratorní nežádoucí účinky, jejichž výskyt v souvislosti s parikalcitolem je přinejmenším možný, jsou uvedeny dle tříd orgánových systémů MedDRA, upřednostňovaného názvu a frekvence. Jsou používány tyto kategorie četnosti:

Velmi časté (> 1/10);

Časté (>1/100, <1/10);

Méně časté (>1/1000, <1/100);

Vzácné (>1/10000, <1/1000);

Velmi vzácné (<1/10000);

Není známo (nemůže být z dostupných údajů stanoveno).

Třídy orgánových systémů	Preferované označení	Četnost
Infekční a parazitární onemocnění	Sepse, pneumonie, infekce, faryngitida, vaginální infekce, chřipka	Méně časté

Novotvary benigní, maligní a nespecifikované (včetně cyst a polypů)	Karcinom prsu	Méně časté
Poruchy krve a lymfatického systému	Anémie, leukopenie, lymfadenopatie	Méně časté
Poruchy imunitního systému	Hypersensitivita	Méně časté
	Angioedém, laryngální edém, urtikarie	Není známo
Endokrinní poruchy	Hypoparathyroidismus	Časté
	Hyperparathyroidismus	Méně časté
Poruchy metabolismu a výživy	Hyperkalcemie, hyperfosfatemie	Časté
	Hyperkalémie, hypokalcémie, anorexie	Méně časté
Psychiatrické poruchy	Stav zmatenosti, delirium, depersonalizace, agitovanost, nespavost, nervozita	Méně časté
Poruchy nervového systému	Bolesti hlavy, dysgeusie	Časté
	Kóma, cévní mozková příhoda, tranzitorní ischemická ataka, synkopa, myoklonus, hypestezie, parestezie, závratě	Méně časté
Oční poruchy	Glaukom, konjunktivitida	Méně časté
Poruchy ucha a labyrintu	Poruchy ucha	Méně časté
Srdeční poruchy	Srdeční zástava, arytmie, flutter síní	Méně časté
Cévní poruchy	Hypertenze, hypotenze	Méně časté
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Plicní edém, astma, dyspnoe, epistaxe, kašel	Méně časté
Gastrointestinální poruchy	Krvácení z rekta, kolitida, průjem, gastritida, dyspepsie, dysfagie, bolesti břicha, zácpa, nausea, zvracení, sucho v ústech, gastrointestinální poruchy	Méně časté
	Gastrointestinální krvácení	Není známo
Poruchy kůže a podkoží	Pruritus	Časté
	Bulózní dermatitida, Alopecie, hirsutismus, vyrážka, hyperhidroza	Méně časté
Poruchy pohybového systému a pojivové tkáně	Artralgie, ztuhlost kloubů, bolesti zad, bodání ve svalech, myalgie	Méně časté
Poruchy reprodukčního systému a poruchy prsů	Bolesti prsou, erektilní dysfunkce	Méně časté
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Poruchy chůze, periferní edém, bolest, bolest v místě injekčního vpichu, horečnaté stavy, bolest na hrudi, celkové zhoršení stavu, astenie, malátnost, žíznivost	Méně časté
Vyšetření	Prodloužená doba krvácivosti, zvýšení aspartataminotransferázy, abnormality v laboratorních výsledcích, úbytek hmotnosti	Méně časté

4.9 Předávkování

Nebyl hlášen žádný případ předávkování.

Předávkování parikalcitolem může vést k hyperkalcemii.

V případě předávkování je třeba příznaky a symptomy hyperkalcemie (hladiny sérového kalcia) monitorovat a hlásit lékaři. Je třeba zahájit vhodnou léčbu.

Parikalcitol není při dialýze významně eliminován. Léčba pacientů s klinicky významnou hyperkalcemií zahrnuje okamžitou redukci dávek nebo přerušení léčby parikalcitolem a dále dietu s nízkým obsahem kalcia, vysazení kalciových suplementů, zvýšení pohybové aktivity pacienta, pozorné sledování vodních či elektrolytových dysbalancí, analýzu kardiografických abnormalit (především u pacientů užívajících digitalis) a hemodialýzu nebo peritoneální dialýzu s využitím dialyzátu bez obsahu kalcia, jak je doporučováno.

Injekční roztok parikalcitolu obsahuje pomocnou látku propylenglykol v množství 39% v/v. V ojedinělých případech byly hlášeny toxické účinky spojené s podáním propylenglykolu ve vysokých dávkách, jako jsou deprese centrálního nervového systému, hemolýza a laktátová acidóza. Ačkoli se při podávání parikalcitolu neočekávají, protože je propylenglykol eliminován během průběhu dialýzy, je třeba vzít v úvahu riziko toxického účinku při předávkování.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiparathyreoidální léčiva,

ATC kód: H05BX02

Mechanismus účinku:

Parikalcitol je syntetický, biologicky aktivní analog vitaminu D kalcitriolu s úpravou na postranním řetězci (D2) a kruhu A (19-nor), který umožňuje aktivaci selektivního receptoru vitaminu D (VDR). Parikalcitol selektivně zvyšuje aktivaci VDR v příštítných tělíscích, aniž by zvyšoval VDR ve střevě a je méně účinný na kostní resorpci. Parikalcitol rovněž zvyšuje regulaci receptoru citlivého na kalcium (CaSR) v příštítných tělíscích. Výsledkem této regulace je snížení hladin parathormonu (PTH) parikalcitolem inhibicí proliferace příštítných tělísek a snížením syntézy a sekrece PTH s minimálním dopadem na hladiny kalcia a fosforu, a může účinkovat přímo na kostní buňky s cílem zachovat kostní objem a zlepšit mineralizační povrchy. Úprava abnormálních hladin PTH s normalizací homeostázy kalcia a fosforu může zabránit vzniku metabolického kostního onemocnění při chronickém renálním onemocnění nebo ho léčit.

Pediatrická populace: Bezpečnost a účinnost parikalcitolu byla zkoumána ve 12-týdenní randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii s 29 pediatrickými pacienty ve věku 5-19 let v konečném stadiu onemocnění ledvin na hemodialýze. Šest nejmladších pacientů, léčených parikalcitolem, bylo ve věku 5-12 let. Počáteční dávkování při hodnotách iPTH pod 500 pg/ml činilo 0,04 mikrogramů/kg parikalcitolu 3x týdně a při hodnotách iPTH > 500 pg/ml činilo dávkování 0,08 mikrogramů/kg 3x týdně. Dávky parikalcitolu

6/9

byly zvyšovány po přírůstcích 0,04 pg/kg v závislosti na sérových hladinách iPTH, vápníku a poměru Ca x P v séru. Studii dokončilo 67% pacientů, léčených parikalcitolem a 14% pacientů, léčených placebem. Ve skupině léčené parikalcitolem byly u 60% pacientů zaznamenány 2 po sobě jdoucí poklesy hladin iPTH o 30% oproti výchozím hladinám iPTH, ve srovnání s 21% pacientů ve skupině léčené placebem. 71% pacientů ze skupiny léčené placebem léčbu přerušilo z důvodu excesívní elevace hladin iPTH. Jak skupině léčené parikalcitolem, tak i ve skupině léčené placebem, se nevyskytl žádný případ rozvoje hyperkalcemie. Údaje o podávání pacientům pod 5 let věku nejsou k dispozici.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Distribuce

Farmakokinetika parikalcitolu byla studována u pacientů s chronickou renální insuficiencí (ChRI), u kterých byla nutná léčba hemodialýzou. Parikalcitol se podává jako intravenózní bolus. Za dvě hodiny po podání dávek v rozmezí od 0,04 do 0,24 pg/kg koncentrace parikalcitolu výrazně poklesly a poté klesaly logaritmicko-lineárně s průměrným poločasem asi 15 hodin. Při opakovaném podání parikalcitolu nebyla pozorována jeho akumulace.

Vylučování

V    klinické studii u zdravých osob se plazmatická radioaktivita po jednorázovém intravenózním podání 0,16 pg/kg bolusové dávky ³H-parikalcitolu (n=4) přičítala mateřské látce. Parikalcitol byl vylučován primárně hepatobiliárně, protože 74% podané radioaktivní dávky bylo vylučováno stolicí a pouze 16% bylo zjištěno v moči.

Metabolismus

V moči a ve stolici bylo detekováno několik neznámých metabolitů, přičemž v moči nebyl detekován žádný parikalcitol. Nebyla prováděna charakterizace a identifikace těchto metabolitů. Tyto metabolity představovaly dohromady 51% radioaktivity v moči a 59% radioaktivity ve stolici. Plazmatická vazba parikalcitolu na bílkoviny in vitro byla velmi výrazná (>99,9%) a nesaturovatelná v koncentračním rozmezí 1-100 ng/ml.

Farmakokinetická charakteristika parikalcitolu u pacientů s ChRI (dávka 0,24 pg/kg)
Parametr	N	Hodnoty (průměr ± SD)
Cmax (5 minut po podání bolusu)	6	1850 ± 664 (pg/ml)
AUCb-»	5	27382 ± 8230 (pg . hod/ml)
CL	5	0,72 ± 0,24 (l/hod.)
Vss	5	6 ± 2 (l)

Speciální populace

Pohlaví, rasa a věk: U dospělých sledovaných pacientů nebyly pozorovány žádné farmakokinetické rozdíly z hlediska věku nebo pohlaví. Nebyly zjištěny farmakokinetické rozdíly z hlediska rasy.

Poškození jater: Koncentrace nevázaného parikalcitolu u pacientů s mírným až středně těžkým poškozením jater jsou obdobné jako u zdravých osob a není tedy zapotřebí u těchto pacientů žádná úprava dávkování. U pacientů s těžkým poškozením jater nejsou s léčbou parikalcitolem žádné zkušenosti.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Charakteristické nálezy u studií toxicity s opakovanými dávkami u hlodavců a psů se obecně připisovaly kalcemické aktivitě parikalcitolu. K účinkům nejednoznačně souvisejícím s hyperkalcemií patřilo snížení počtu leukocytů a atrofie thymu u psů a změny hodnot APTT (zvýšení u psů a snížení u potkanů). V klinických studiích s parikalcitolem nebyly pozorovány změny bílého krevního obrazu.

Parikalcitol neovlivňoval fertilitu u potkanů a nebyly zjištěny důkazy jeho teratogenní aktivity u potkanů nebo králíků. Vysoké dávky jiných přípravků s vitaminem D podávaných během březosti u zvířat vedly k teratogenezi. Bylo prokázáno, že parikalcitol při podání v dávkách toxických pro matku ovlivňuje životaschopnost plodů a podporuje významný vzestup perinatální a postnatální mortality novorozených potkanů.

V souboru analýz genotoxicity in vitro a in vivo nebyl zjištěn genotoxický potenciál parikalcitolu.

Studie kancerogenity u hlodavců neukázaly na žádná speciální rizika při používání u lidí.

Podávané dávky parikalcitolu a/nebo jeho systémová expozice byly mírně vyšší než terapeutické dávky nebo systémová expozice parikalcitolu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Bezvodý ethanol (11% v/v)

Propylenglykol Voda na injekci

6.2    Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky.

Mezi propylenglykolem a heparinem dochází k interakci, přičemž se neutralizuje účinek heparinu. Injekční roztok parikalcitolu obsahuje jako pomocnou látku propylenglykol, a proto se má podávat jiným injekčním portem než heparin.

6.3    Doba použitelnosti

2 roky.

Po otevření ihned spotřebujte.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5    Druh obalu a velikost balení

Ampule z čirého skla typu I o objemu 2,00 ml ( sklo I. hydrolytické třídy).

8/9

Lahvičky z čirého skla typu I o objemu 3,00 ml uzavřené bromobutyl/flurotec zátkou a zajištěné ochrannou hliníkovou čepičkou s flip-off uzávěrem.

Typy balení přípravku Paricalcitol Fresenius jsou:

Paricalcitol Fresenius 5 ug /ml, injekční roztok:

Balení obsahující 1 ampuli po 1 Balení obsahující 5 ampulí po 1 Balení obsahující 1 ampuli po 2 Balení obsahující 5 ampulí po 2 Balení obsahující 1 lahvičku po Balení obsahující 5 lahviček po Balení obsahující 1 lahvičku po Balení obsahující 5 lahviček po

Paricalcitol Fresenius 2 ug /ml, injekční roztok:

Balení obsahující 1 ampuli po 1 ml injekčního roztoku Balení obsahující 5 ampulí po 1 ml injekčního roztoku Balení obsahující 1 lahvičku po 1 ml injekčního roztoku Balení obsahující 5 lahviček po 1 ml injekčního roztoku

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Parenterální léčivé přípravky je zapotřebí před podáním vizuálně zkontrolovat na obsah cizorodých látek a změnu barvy. Roztok je čirý a bezbarvý.

Pouze pro jednorázové použití. Jakékoliv nepoužité množství roztoku musí být zlikvidováno.

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Fresenius Medical Care Nephrologica Deutschland GmbH Else-Kroner-StraBe 1 61352 Bad Homburg v.d.H.

Německo

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO

Paricalcitol Fresenius 2 ug/ml:    56/535/11-C

Paricalcitol Fresenius 5 ug/ml:    56/536/11-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

31.8.2011

10. DATUM REVIZE TEXTU

27.9.2011

9/9