Sp.zn.sukls182482/2014, sukls182490/2014, sukls182492/2014, sukls182493/2014

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Oxynalon 5 mg/2,5 mg

Oxynalon 10 mg/5 mg

Oxynalon 20 mg/10 mg

Oxynalon 40 mg/20 mg

tablety s prodlouženým uvolňováním

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Oxynalon 5 mg/2,5 mg

Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje oxycodoni hydrochloridum 5 mg (což odpovídá oxycodonum 4,5 mg) a naloxoni hydrochloridum 2,5 mg (ve formě naloxoni hydrochloridum dihydricum 2,74 mg, což odpovídá naloxonum 2,25 mg).

Oxynalon 10 mg/5 mg

Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje oxycodoni hydrochloridum 10 mg (což odpovídá oxycodonum 9 mg) a naloxoni hydrochloridum 5 mg (ve formě naloxoni hydrochloridum dihydricum 5,45 mg, což odpovídá naloxonum 4,5 mg).

Oxynalon 20 mg/10 mg

Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje oxycodoni hydrochloridum 20 mg (což odpovídá oxycodonum 18 mg) a naloxoni hydrochloridum 10 mg (ve formě naloxoni hydrochloridum dihydricum 10,9 mg, což odpovídá naloxonum 9 mg).

Oxynalon 40 mg/20 mg

Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje oxycodoni hydrochloridum 40 mg (což odpovídá oxycodonum 36 mg) a naloxoni hydrochloridum 20 mg (ve formě naloxoni hydrochloridum dihydricum 21,8 mg, což odpovídá naloxonum 18 mg).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta s prodlouženým uvolňováním.

Oxynalon 5 mg/ 2,5 mg

Bílé kulaté bikonvexní tablety s prodlouženým uvolňováním o průměru 4,7 mm a výšce 2,9-3,9 mm. Oxynalon 10 mg /5 mg

Růžové podlouhlé bikonvexní tablety s prodlouženým uvolňováním a dělicí rýhou na obou stranách, s délkou 10,2 mm, šířkou 4,7 mm a výškou 3,0-4,0 mm.

Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

Oxynalon 20 mg /10 mg

Bílé podlouhlé bikonvexní tablety s prodlouženým uvolňováním a dělicí rýhou na obou stranách, s délkou 11,2 mm, šířkou 5,2 mm a výškou 3,3-4,3 mm.

Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

Oxynalon 40 mg /20 mg

Růžové podlouhlé bikonvexní tablety s prodlouženým uvolňováním a dělicí rýhou na obou stranách, s délkou 14,2 mm, šířkou 6,7 mm a výškou 3,6-4,6 mm.

Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Silná bolest, kterou lze přiměřeně zvládnout pouze pomocí opioidních analgetik.

Opioidní antagonista naloxon se přidává, aby působil proti zácpě způsobené opioidem, neboť blokuje lokální působení oxykodonu v opioidních receptorech ve střevech.

Oxynalon je indikován k léčbě dospělých.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Analgesie

Analgetický účinek přípravku Oxynalon je ekvivalentní účinku přípravků s oxykodon-hydrochloridem s prodlouženým uvolňováním.

Dávkování má být upraveno individuálně podle intenzity bolesti a citlivosti pacienta. Nebude-li předepsáno jinak, má se přípravek Oxynalon podávat následovně:

Dospělí

Obvyklá počáteční dávka u pacientů, kteří opioidy doposud nedostávali, je 10 mg oxykodon-hydrochloridu/5 mg naloxon-hydrochloridu ve 12 hodinových intervalech.

Pacienti, kteří již dostávají opioidy, mohou začít na vyšších dávkách přípravku Oxynalon s prodlouženým uvolňováním, a to v závislosti na jejich předchozích zkušenostech s opioidy.

Oxynalon 5 mg/2,5 mg je určen pro titraci dávky při zahájení léčby opioidy a pro přizpůsobení individuální dávky.

Maximální denní dávka přípravku Oxynalon je 80 mg oxykodon-hydrochloridu a 40 mg naloxon-hydrochloridu. U pacientů vyžadujících vyšší dávky přípravku Oxynalon je třeba zvážit podávání dodatečného oxykodon-hydrochloridu s prodlouženým uvolňováním ve stejných časových intervalech, přičemž je třeba vzít v úvahu maximální denní dávku 400 mg oxykodon-hydrochloridu s prodlouženým uvolňováním. V případě dodatečného dávkování oxykodon-hydrochloridu může dojít k narušení prospěšného účinku naloxon-hydrochloridu na funkci střev.

Při úplném ukončení léčby přípravkem Oxynalon s následným přechodem na jiný opioid lze očekávat zhoršení funkce střev.

Někteří pacienti, kteří užívají Oxynalon podle pevného časového rozvrhu, vyžadují analgetika s okamžitým uvolňováním jako záchrannou medikaci při průlomové bolesti. Oxynalon je přípravek s prodlouženým uvolňováním, proto není určen k léčbě průlomové bolesti. Při léčbě průlomové bolesti by se jedna dávka záchranné medikace měla přibližně rovnat jedné šestině ekvivalentní denní dávky oxykodon-hydrochloridu. Potřeba více než dvou dávek záchranné medikace denně je obvykle signálem, že dávku přípravku Oxynalon je třeba zvýšit. Toto zvýšení je třeba provádět postupně, každý den nebo každý druhý den, dvakrát denně, přičemž se dávka oxykodon-hydrochloridu bude zvyšovat o 5 mg a dávka naloxon-hydrochoridu o 2,5 mg, nebo o 10 mg a 5 mg, až do dosažení stabilní dávky. Cílem je stanovit specifickou dávku podávanou pacientovi dvakrát denně, která si zachová přiměřený analgetický účinek a při níž bude minimální potřeba pomocné medikace po celou dobu léčby bolesti.

Oxynalon se užívá ve stanovené dávce dvakrát denně podle pevného časového rozvrhu. Pro většinu pacientů je vhodné symetrické podávání léku (ve stejných dávkách ráno a večer) podle pevného časového rozvrhu (každých 12 hodin), ale u některých pacientů může být v závislosti na individuální bolesti vhodné asymetrické dávkování uzpůsobené podle modelu bolesti. Obecně platí, že má být zvolena nejnižší účinná analgetická dávka.

K léčbě nemaligní bolesti obvykle postačí dávky do 40 mg oxykodon-hydrochloridu a 20 mg naloxon-hydrochloridu, ale mohou být nutné i vyšší dávky.

Pokud již pacient nepotřebuje léčbu opioidy, je doporučeno dávku postupně snižovat (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Oxynalon nebyla stanovena u dětí a dospívajících ve věku do 18 let.Nejsou k dispozici žádné údaje.

Starší pacienti

Stejně jako u mladších dospělých se má dávkování upravit podle intenzity bolesti a individuální citlivosti jednotlivých pacientů.

Porucha _ funkce _ jater

Klinická studie ukázala, že u pacientů s poruchou funkce jater se plazmatické koncentrace oxykodonu i naloxonu zvyšují. Koncentrace naloxonu jsou ovlivněny ve vyšší míře než koncentrace oxykodonu (viz bod 5.2). Klinický význam relativně vysoké expozice naloxonu u pacientů s poruchou funkce jater zatím není jasný. Je nutná opatrnost při podávání přípravku Oxynalon pacientům s lehkou poruchou funkce jater (viz bod 4.4). U pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater je Oxynalon kontraindikován (viz bod 4.3).

Porucha funkce ledvin

Klinická studie ukázala, že plasmatické koncentrace oxykodonu i naloxonu se zvyšují u pacientů s poruchou funkce ledvin (viz bod 5.2). Koncentrace naloxonu jsou ovlivněny ve vyšší míře než koncentrace oxykodonu. Klinický význam relativně vysoké expozice naloxonu u pacientů s poruchou funkce ledvin není jasný. Je nutná opatrnost při podávání přípravku Oxynalon pacientům s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.4).

Pediatrická _ populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Oxynalon u dětí a dospívajících do 18 let nebyla stanovena.

K dispozici nejsou žádné údaje.

Způsob podání Perorální podání.

Přípravek Oxynalon se užívá ve stanovených dávkách dvakrát denně podle pevného časového rozvrhu. Tablety s prodlouženým uvolňováním je možné užívat s jídlem nebo bez jídla.

Oxynalon 5 mg/ 2,5 mg
Tablety přípravku Oxynalon se musí polykat celé, zapíjejí se dostatečným množstvím tekutiny a nesmí
se dělit, lámat, žvýkat ani drtit.

Oxynalon 10 mg/5mg, 20 mg/10 mg, 40 mg/20 mg

Tabletu je možné rozdělit na dvě stejné dávky. Tablety přípravku Oxynalon se zapíjejí dostatečným množstvím tekutiny a nesmí se lámat, žvýkat ani drtit.

4.3    Kontraindikace

•    Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1,

•    všechny případy, kdy j sou kontraindikovány opioidy,

•    závažná respirační deprese s hypoxií a/nebo hyperkapnií,

•    závažná chronická obstrukční plicní nemoc,

•    cor pulmonale,

•    závažné bronchiální astma,

•    paralytický ileus nevyvolaný opioidy,

•    středně těžká až těžká porucha funkce j ater

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Respirační deprese

Hlavním rizikem nadměrného používání opioidů je respirační deprese. Je třeba opatrnosti při podávání přípravku Oxynalon starším a oslabeným pacientům, pacientům s paralytickým ileem, způsobeným opioidy, pacientům se závažně zhoršenou funkcí plic, pacientům se spánkovou apnoe, s myxedémem, hypotyreózou, Addisonovou nemocí (insuficience kůry nadledvin), toxickou psychózou, cholelitiázou, hypertrofií prostaty, alkoholismem, delirium tremens, pankreatitidou, hypotenzí, hypertenzí, preexistujícím kardiovaskulárním onemocněním, poraněním hlavy (vzhledem k riziku zvýšení intrakraniálního tlaku), epileptickými záchvaty nebo predispozicí ke křečím anebo pacientům, kteří užívají inhibitory MAO.

Porucha funkce jater nebo ledvin

Opatrnosti je rovněž třeba při podávání přípravku Oxynalon pacientům s lehkou poruchou funkce jater nebo ledvin. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin je obzvlášť nutné pečlivé lékařské sledování.

Průjem

Výskyt průjmu může být považován za možný důsledek působení naloxonu.

Dlouhodobá léčba

U pacientů dlouhodobě léčených vyššími dávkami opioidů může přechod na přípravek Oxynalon zpočátku vyvolat abstinenční příznaky. Takoví pacienti mohou vyžadovat zvýšenou pozornost.

Přípravek Oxynalon není vhodný pro léčbu abstinenčních příznaků.

Během dlouhodobého podávání se může u pacienta vyvinout tolerance na léčivý přípravek a pro udržení požadovaného účinku je zapotřebí vyšších dávek. Dlouhodobé podávání přípravku Oxynalon může vést k fyzické závislosti. Abstinenční příznaky se mohou vyskytnout při náhlém přerušení terapie. Pokud již léčba přípravkem Oxynalon není nutná, je účelné postupně snižovat denní dávky, aby se předešlo abstinenčním příznakům.

Psychická závislost

Existuje možnost vzniku psychické závislosti (adikce) na opioidní analgetika, včetně přípravku Oxynalon. Oxynalon se má používat obzvlášť opatrně u pacientů s anamnézou závislosti na alkoholu a drogách. Samotný oxykodon má podobný profil zneužívání jako jiní silní opioidní agonisté.

Oxynalon 5 mg/ 2,5 mg

Aby se nenarušilo prodloužené uvolňování, musí se tablety s prodlouženým uvolňováním užívat celé, nerozdělené, nerozlámané, nerozdrcené a nerozžvýkané. Dělení tablet, lámání, žvýkání nebo drcení tablet pro usnadnění spolknutí vede k rychlejšímu uvolnění aktivních látek a může dojít k absorpci potenciálně letální dávky oxykodonu (viz bod 4.9).

Oxynalon 10 mg/5mg, 20 mg/10 mg, 40 mg/20 mg

Aby se nenarušilo prodloužené uvolňování, musí se tablety s prodlouženým uvolňováním užívat celé, nerozlámané, nerozdrcené a nerozžvýkané. Lámání, žvýkání nebo drcení tablet pro usnadnění spolknutí vede k rychlejšímu uvolnění aktivních látek a může dojít k absorpci možné letální dávky oxykodonu (viz bod 4.9).

Pacienti, u kterých se vyskytla somnolence a/nebo epizody náhlého nástupu spánku, se musí zdržet řízení vozidel nebo obsluhy strojů. Dále je nutno zvážit snížení dávky nebo ukončení léčby. Vzhledem k možným aditivním účinkům je nutná opatrnost v případech, kdy pacienti užívají jiné léky se sedativním působením v kombinaci s přípravkem Oxynalon (viz body 4.5 a 4.7).

Alkohol

Souběžné užívání alkoholu a přípravku Oxynalon může zvýšit nežádoucí účinky přípravku; je třeba se vyvarovat jejich souběžného užívání.

Pediatrická populace

Studie bezpečnosti a účinnosti přípravku Oxynalon u dětí a dospívajících do 18 let nebyly provedeny. Proto se použití u dětí a dospívajících do 18 let nedoporučuje.

Nádorové onemocnění

Neexistují klinické zkušenosti u pacientů s nádorem ve spojení s peritoneální karcinomatózou nebo se subokluzivním syndromem v pokročilém stadiu nádorového onemocnění trávicího traktu nebo pánve. Proto se užívání přípravku Oxynalon u těchto pacientů nedoporučuje.

Chirurgický zákrok

Přípravek Oxynalon se nedoporučuje pro předoperační použití ani pro pooperační použití prvních 12-24 hodin. Podle typu a rozsahu chirurgického zákroku, podle zvolené anestezie, další medikace a individuálního stavu pacienta závisí přesné načasování pro zahájení pooperační léčby přípravkem Oxynalon na pečlivém posouzení rizik a prospěchu u každého jednotlivého pacienta.

Zneužívání

Jakémukoliv zneužití přípravku Oxynalon drogově závislými osobami se má zabránit.

Je-li přípravek Oxynalon zneužit parenterálně, intranazálně nebo perorálně osobami závislými na agonistech opioidních receptorů jako je heroin, morfin nebo methadon, potom se očekává, že se dostaví výrazné abstinenční příznaky - kvůli charakteristice naloxonu jako antagonisty opioidních receptorů - anebo zintenzivní již existující abstinenční příznaky (viz bod 4.9).

V případě zneužívání přípravku k parenterálním žilním injekcím mohou vést pomocné látky v tabletě s prodlouženým uvolňováním (zvláště mastek) k nekróze místní tkáně, granulomům plic nebo k jiným závažným, potenciálně fatálním účinkům.

Doping

Sportovci musí mít na paměti, že tento léčivý přípravek může v antidopingových testech způsobit pozitivní reakci. Používání přípravku Oxynalon jako dopingu se může stát zdravotním rizikem.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Látky s depresivním účinkem na CNS (např. jiné opioidy, sedativa, hypnotika, antidepresiva, fenothiaziny, neuroleptika, antihistaminika a antiemetika) mohou zvyšovat depresivní účinek přípravku Oxynalon na CNS (např. respirační deprese).

Alkohol může zesilovat farmakodynamické účinky přípravku Oxynalon; je třeba se vyvarovat souběžného užívání.

Klinicky relevantní změny v mezinárodním normalizovaném poměru (INR nebo Quick-value) v obou směrech byly pozorovány u jednotlivců, pokud se společně aplikoval oxykodon a kumarinová antikoagulancia.

Oxykodon je primárně metabolizován přes CYP3A4 a částečně přes CYP2D6 (viz bod 5.2). Aktivity těchto metabolických cest mohou být inhibovány nebo indukovány podáváním různých léků nebo doplňků. Může být proto nutné odpovídajícím způsobem upravit dávky přípravku Oxynalon.

Inhibitory CYP3A4 jako makrolidová antibiotika (např. klarithromycin, erythromycin, telithromycin), azolová antimykotika (např. ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol), inhibitory proteáz (např. ritonavir, indinavir, nelfinavir, sachinavir), cimetidin a grapefruitová šťáva mohou způsobit snížení clearance oxykodonu, což může vést ke zvýšení koncentrací oxykodonu v plazmě. Snížení dávky přípravku Oxynalon a následná úprava titrace může být nezbytná.

Induktory CYP3A4 jako rifampicin, karbamazepin, fenytoin a třezalka tečkovaná mohou indukovat metabolismus oxykodonu a způsobit zvýšení clearance léčivé látky, což má za následek pokles koncentrací oxykodonu v plazmě. Doporučuje se zvýšená opatrnost a může být nutná další titrace, aby bylo dosaženo odpovídající úrovně tlumení příznaků.

Teoreticky mohou léčivé přípravky, které inhibují aktivitu CYP2D6, jako paroxetin, fluoxetin a chinidin, způsobit snížení clearance oxykodonu, což může vést ke zvýšení koncentrace oxykodonu v plazmě. Souběžné podávání s CYP2D6 inhibitory nemělo významný vliv na eliminaci oxykodonu ani na farmakodynamické účinky oxykodonu.

Studie metabolismu in vitro ukazují, že se neočekávají žádné klinicky významné interakce mezi oxykodonem a naloxonem. Pravděpodobnost klinicky relevantních interakcí mezi paracetamolem, kyselinou acetylsalicylovou nebo naltrexonem a kombinací oxykodonu a naloxonu je v případě terapeutických koncentrací minimální.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Neexistují žádné údaje o užívání přípravku Oxynalon těhotnými ženami a při porodu. Omezené údaje o užívání oxykodonu v těhotenství u člověka nepřinášejí důkaz o zvýšení rizika vrozených vad.

O užívání naloxonu v těhotenství nejsou k dispozici dostatečná klinická data. Systémová expozice žen naloxonu po užívání přípravku Oxynalon je však poměrně nízká (viz bod 5.2).

Oxykodon i naloxon přecházejí do placenty. Studie kombinace oxykodonu a naloxonu na zvířatech nebyla provedena (viz bod 5.3). Studie oxykodonu a naloxonu podávaných samostatně zvířatům neprokázaly teratogenní ani embryotoxické účinky.

Dlouhodobé užívání oxykodonu v těhotenství může vést k abstinenčním příznakům u novorozence. Pokud se podává při porodu, může oxykodon způsobit u novorozence respirační depresi.

Přípravek Oxynalon se má užívat v těhotenství pouze v případě, že prospěch převáží nad možnými riziky pro nenarozené dítě nebo novorozence.

Kojení

Oxykodon přechází do mateřského mléka. Byl naměřen poměr koncentrace mezi mlékem a plazmou 3,4:1, proto jsou možné účinky oxykodonu na kojence. Není známo, zda naloxon také přechází do mateřského mléka. Po užití přípravku Oxynalon jsou systémové hladiny naloxonu velmi nízké (viz bod 5.2).

Riziko pro kojence však nelze vyloučit, především po užití více dávek přípravku Oxynalon kojící matkou.

Kojení má být během léčby přípravkem Oxynalon přerušeno.

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se fertility.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Oxynalon má středně silný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. To platí zejména na počátku léčby přípravkem Oxynalon, po zvýšení dávky nebo rotaci anebo v případě, že se přípravek Oxynalon kombinuje s jinými látkami tlumícími CNS. Pacienti, u nichž je konkrétní dávka stabilizována, nemusí být nutně omezováni. Proto se pacienti mají poradit se svým lékařem, zda mohou řídit vozidlo nebo obsluhovat stroje.

Pacienti léčeni přípravkem Oxynalon, u nichž se vyskytla somnolence a / nebo epizody náhlého nástupu spánku, musí být informováni, aby neřídili vozidla a nevykonávali aktivity, kde zhoršená pozornost může vystavit je samotné nebo ostatní riziku vážného úrazu nebo smrti (například při obsluze strojů), dokud tyto opakující se epizody a somnolence nevymizí (viz též body 4.5 a 4.4.).

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky jsou rozděleny do dvou částí: nežádoucí účinky při léčbě bolesti a nežádoucí účinky léčivé látky oxykodon-hydrochloridu.

Níže uvedené frekvence jsou podkladem pro posouzení nežádoucích účinků:

Velmi časté    > 1/10

Časté    > 1/100 až < 1/10

Méně časté > 1/1 000 až < 1/100

Vzácné    > 1/10 000 až< 1/1 000

Velmi vzácné > 1/10 000

Není známo z dostupných údajů nelze určit

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti. Nežádoucí účinky při léčbě bolesti

Systém orgánových tříd MedDRA	Časté	Méně časté	Vzácné	Velmi vzácné	Není známo
Poruchy imunitního systému		Hypersensitivita
Poruchy metabolismu a výživy	Snížená chuť k jídlu nebo ztráta chuti k jídlu
Psychiatrické poruchy	Insomnie	Neklid, abnormální myšlení, úzkost, zmatenost, deprese, nervozita			Euforická nálada, halucinace, noční můry
Poruchy nervového systému	Závrať, bolest hlavy, somnolence	Křeče1, zhoršená pozornost, poruchy řeči, synkopa, tremor			Parestezie, sedace

Systém orgánových tříd MedDRA	Časté	Méně časté	Vzácné	Velmi vzácné	Není známo
Poruchy oka		Porucha zraku
Poruchy ucha a labyrintu	Vertigo
Srdeční poruchy		Angina pectoris2, palpitace	Tachykardie
Cévní poruchy	Návaly horka	Snížený krevní tlak, zvýšený krevní tlak
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy		Dyspnoe, rinorea, kašel	Zívání		Respirační deprese
Gastrointestinální poruchy	Bolest břicha, zácpa, průjem, sucho v ústech, dyspepsie, zvracení, nauzea, flatulence	Distenze břicha	Problémy se zuby		Eruktace
Poruchy jater a žlučových cest		Zvýšení hodnot jaterních enzymů, žlučová kolika
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Pruritus, kožní reakce, hyperhidróza
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně		Svalové spasmy, záškuby svalů, myalgie
Poruchy ledvin a močových cest		Časté nucení na močení			Retence moči
Poruchy reprodukčního systému a prsu					Erektilní dysfunkce
Celkové poruchy	Astenické	Bolest na hrudi,

Systém orgánových tříd MedDRA	Časté	Méně časté	Vzácné	Velmi vzácné	Není známo
a reakce v místě aplikace	stavy, únava	třesavka, syndrom z vysazení léku, malátnost, bolest, periferní edém
Vyšetření		Snížení tělesné hmotnosti	Zvýšení tělesné hmotnosti
Poranění, otravy a procedurální komplikace		Zranění v důsledku nehody

¹    zvláště u pacientů s epilepsií nebo s predispozicí ke křečím

²    zvláště u pacientů s koronárním onemocněním v anamnéze

Další nežádoucí účinky léčivé látky oxykodon-hydrochlorid

Vzhledem ke svým farmakologickým vlastnostem může oxykodon způsobit respirační depresi, miózu, bronchiální spasmy a spasmy hladkého svalstva a může potlačit kašlací reflex.

Systém orgánových tříd MedDRA	Časté	Méně časté	Vzácné	Velmi vzácné	Není známo
Infekce a infestace			Herpes simplex
Poruchy imunitního systému					Anafylaktická reakce
Poruchy metabolismu a výživy		Dehydratace	Zvýšená chuť k jídlu
Psychiatrické poruchy	Změna nálady a osobnosti, snížená aktivita, psychomotori cká hyperaktivita	Agitovanost, poruchy vnímání (např. derealizace), snížené libido, léková závislost

Poruchy nervového systému		Porucha koncentrace, migréna, dysgeuzie, hypertonie, mimovolní svalové kontrakce, hypestezie, abnormální koordinace
Poruchy ucha a labyrintu		Poruchy sluchu
Cévní poruchy		Vasodilatace
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy		Dysfonie
Gastrointestinální poruchy	Škytavka	Dysfagie, ileus, tvorba vředů v ústech, stomatitida	Meléna, krvácivost dásní
Poruchy jater a žlučových cest					Cholestáza
Poruchy kůže a podkožní tkáně		Suchá kůže	Urtikarie
Poruchy ledvin a močových cest	Dysurie
Poruchy reprodukčního systému a prsu					Amenorea
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace		Otok, žízeň, tolerance léků

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky intoxikace

Podle anamnézy pacienta se předávkování přípravkem Oxynalon může projevit příznaky, které jsou způsobeny buď oxykodonem (agonista opioidních receptorů) nebo naloxonem (antagonista opioidních receptorů).

Příznaky předávkování oxykodonem zahrnují miózu, respirační depresi, somnolenci přecházející do stuporu, ochablost kosterního svalstva, bradykardii a hypotenzi. V závažnějších případech se může vyskytnout kóma, nekardiogenní plicní edém a oběhové selhání s fatálními následky.

Symptomy předávkování samotným naloxonem jsou nepravděpodobné.

Léčba intoxikace

Abstinenční příznaky z předávkování naloxonem je třeba léčit symptomaticky v dobře kontrolovaném prostředí.

Klinické příznaky naznačující předávkování oxykodonem lze léčit podáním opioidních antagonistů (např. 0,4-2 mg naloxon-hydrochloridu intravenózně). Podání je třeba opakovat ve dvou až tříminutových intervalech dle klinické potřeby. Také je možné aplikovat infuzi 2 mg naloxon-hydrochloridu v 500 ml 0,9% chloridu sodného nebo 5% dextrózy (0,004 mg/ml naloxonu). Infuzi je třeba podat v poměru k dříve podaným dávkám bolusu a podle reakce pacienta.

Je třeba zvážit výplach žaludku.

V případě potřeby lze použít podpůrné prostředky (umělé dýchání, kyslík, vazopresory a infuze) pro zvládnutí oběhového šoku při předávkování. Při srdeční zástavě nebo arytmii je třeba provést srdeční masáž nebo defibrilaci. V případě potřeby je nutno provést umělé dýchání. Je třeba zachovat metabolismus tekutin a elektrolytů.

5.    FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Nervový systém, analgetika, opioidní analgetika (anodyna), přírodní opiové alkaloidy,

ATC kód: N02AA55

Mechanismus účinku

Oxykodon a naloxon mají afinitu pro kappa, mí a delta receptory opiátů v mozku, míše a v periferních orgánech (např. střevo). Oxykodon působí jako agonista opioidního receptoru na těchto receptorech a váže se na endogenní opioidní receptory v CNS. Naloxon je naopak čistý antagonista, působící na všechny typy opioidních receptorů.

Farmakodynamické účinky

Kvůli výraznému first-pass metabolismu je biologická dostupnost naloxonu po perorálním podání <3%, a proto je klinicky relevantní systémový účinek nepravděpodobný. Kvůli lokálnímu konkurenčnímu antagonismu opioidním receptorem zprostředkovaného oxykodonového účinku naloxonu ve střevu snižuje naloxon poruchy funkce vyprazdňování, které jsou typické pro léčení opioidy.

Klinická účinnost a bezpečnost

Opioidy mohou ovlivnit hypotalamo-hypofyzárně-adrenální nebo gonadální osy. Ke sledovaným změnám patří zvýšení prolaktinu v séru a snížená hladina kortizolu a testosteronu v plazmě. Klinické příznaky se mohou vyskytnout jako důsledek těchto hormonálních změn.

Preklinické studie předkládají různé účinky přírodních opioidů na složky imunitního systému.

Klinický význam těchto nálezů není znám. Není známo, zda oxykodon, polosyntetický opioid, má podobné účinky na imunitní systém, jako opioidy přírodní.

Analgesie

Dvanáctitýdenní dvojitě zaslepená studie s paralelní skupinou provedená u 322 pacientů trpících zácpou způsobenou opioidy ukázala, že pacienti léčení kombinací oxykodon-hydrochloridu a naloxon-hydrochloridu měli v posledním týdnu léčby průměrně o jednu spontánní stolici (bez laxativ) více ve srovnání s pacienty, kteří pokračovali v užívání podobných dávek tablet oxykodon-hydrochloridu s prodlouženým uvolňováním (p<0,0001). Užívání laxativ v prvních čtyřech týdnech bylo ve skupině léčené oxykodonem a naloxonem významně nižší než ve skupině léčené pouze oxykodonem (31 % oproti 55 %, p<0,0001). Podobných výsledků bylo dosaženo ve studii zahrnující 265 pacientů bez nádorového onemocnění, kteří užívali denní dávky oxykodon-hydrochloridu/naloxon-hydrochloridu 60 mg/30 mg až 80 mg/40 mg, ve srovnání s pacienty léčenými pouze oxykodon-hydrochloridem ve stejných dávkách.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Oxvkodon-hvdrochlorid

Absorpce

Oxykodon má při perorálním podání vysokou absolutní biologickou dostupnost až 87 %.

Distribuce

Po absorpci je oxykodon distribuován do celého těla. Přibližně 45 % je vázáno na plazmatické bílkoviny. Oxykodon prochází placentou a může být zjištěn v mateřském mléce.

Biotransformace

Oxykodon je metabolizován ve střevech a játrech na noroxykodon a oxymorfon a na různé glukuronidové konjugáty. Noroxykodon, oxymorfon a noroxymorfon se vytvářejí pomocí systému cytochromu P450. Chinidin snižuje tvorbu oxymorfonu u člověka bez podstatného ovlivnění farmakodynamiky oxykodonu. Vliv metabolitů na celkový farmakodynamický účinek je nevýznamný.

Eliminace

Oxykodon a jeho metabolity jsou vylučovány močí i stolicí.

Naloxon-hydrochlorid

Absorpce

Po perorálním podání má naloxon velmi nízkou systémovou dostupnost <3 %.

Distribuce

Naloxon přechází do placenty. Není známo, zda naloxon také přechází do mateřského mléka.

Biotransformace a eliminace

Po parenterálním podání je plazmatický poločas přibližně jedna hodina. Doba účinku závisí na dávce a cestě podání, intramuskulární injekce má delší účinek než intravenózní dávky. Naloxon je metabolizován v játrech a vylučuje se močí. Hlavními metabolity jsou naloxon-glukuronid, 6beta-naloxol a jeho glukuronidy.

Kombinace oxykodon-hydrochloridu/naloxon-hydrochloridu (přípravek Oxynalon)

Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy

Farmakokinetické vlastnosti oxykodonu v kombinaci oxykodon-hydrochloridu/naloxon-hydrochloridu jsou ekvivalentní vlastnostem tablet oxykodonu s prodlouženým uvolňováním podávanými společně s tabletami naloxonu s prodlouženým uvolňováním.

Všechny síly přípravku Oxynalon jsou vzájemně zaměnitelné.

Po perorálním podání oxykodon-hydrochloridu/naloxon-hydrochloridu v maximální dávce zdravým subjektům jsou koncentrace naloxonu v plazmě tak nízké, že není možné provést validní farmakokinetickou analýzu. Je ovšem možné provést farmakokinetickou analýzu naloxon-3-glukuronidu jako markeru surogátu, protože jeho koncentrace v plazmě je pro měření dostatečně vysoká.

Po vysoce tučné snídani je biologická dostupnost o 16 % vyšší a maximální koncentrace oxykodonu v plazmě (C_max) přibližně o 30 % vyšší ve srovnání se stavem nalačno. To bylo hodnoceno jako klinicky irelevantní, a proto je možné užívat oxykodon-hydrochlorid/naloxon-hydrochlorid s jídlem nebo bez jídla (viz bod 4.2).

Studie metabolismu léku in vitro ukázaly, že výskyt klinicky relevantních interakcí s oxykodon-hydrochloridem/naloxon-hydrochloridem je nepravděpodobný.

Starší pacienti

Oxykodon

U starších pacientů se hodnota AUC_T oxykodonu zvýšila ve srovnání s mladšími dobrovolníky průměrně na 118 % (90% C.I.: 103, 135). Hodnota C_max oxykodonu se zvýšila průměrně na 114 % (90% C.I.: 102, 127). Hodnota C_min oxykodonu se zvýšila průměrně na 128 % (90% C.I.: 107, 152).

Naloxon

U starších pacientů se hodnota AUC_T naloxonu zvýšila ve srovnání s mladšími dobrovolníky průměrně na 182 % (90% C.I.: 123, 270). Hodnota C_max naloxonu se zvýšila průměrně na 173 % (90% C.I.: 107, 280). Hodnota C_min naloxonu se zvýšila průměrně na 317 % (90% C.I.: 142, 708).

Naloxon-3-glukuronid

U starších pacientů se hodnota AUC_T naloxon-3-glukuronidu zvýšila ve srovnání s mladšími dobrovolníky průměrně na 128 % (90% C.I.: 113, 147). Hodnota C_max naloxon-3-glukuronidu se zvýšila průměrně na 127 % (90% C.I.: 112, 144). Hodnota C_min naloxon-3-glukuronidu se zvýšila průměrně na 125 % (90% C.I.: 105, 148).

Porucha funkce jater

Oxykodon

U pacientů s poruchou funkce jater se hodnota AUCINF oxykodonu zvýšila průměrně na 143 % (90% C.I.: 111, 184) u lehké poruchy funkce jater, 319 % (90% C.I.: 248, 411) u středně těžké poruchy funkce jater a 310 % (90% C.I.: 241, 398) u těžké poruchy funkce jater ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Hodnota C_max oxykodonu se u pacientů s poruchou funkce jater zvýšila průměrně na 120 % (90% C.I.: 99, 144) u lehké poruchy funkce jater, 201 % (90% C.I.: 166, 242) u středně těžké poruchy funkce jater a 191 % (90% C.I.: 158, 231) u těžké poruchy funkce jater ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Hodnota t1/2Z oxykodonu se u pacientů s poruchou funkce jater zvýšila průměrně na 108 % (90% C.I.: 70, 146) u lehké poruchy funkce jater, 176 % (90% C.I.: 138, 215) u středně těžké poruchy funkce jater a 183 % (90% C.I.: 145, 221) u těžké poruchy funkce jater ve srovnání se zdravými dobrovolníky.

Naloxon

U pacientů s poruchou jater se hodnota AUC_t naloxonu zvýšila průměrně na 411 % (90% C.I.: 152, 1112) u lehké poruchy funkce jater, 11518 % (90% C.I.: 4259, 31149) u středně těžké poruchy funkce jater a 10666 % (90% C.I.: 3944, 28847) u těžké poruchy funkce jater ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Hodnota Cmax naloxonu se u pacientů s poruchou funkce jater zvýšila průměrně na 193 % (90% C.I.: 115, 324) u lehké poruchy funkce jater, 5292 % (90% C.I: 3148, 8896) u středně těžké poruchy funkce jater a 5252 % (90% C.I.: 3124, 8830) u těžké poruchy funkce jater ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Vzhledem k nedostatečnému množství údajů se ti_/2Z a odpovídající AUC_INF naloxonu nepočítaly. Srovnání biologické dostupnosti naloxonu bylo tudíž založeno na hodnotách AUCt.

Naloxon-3-glukuronid

U pacientů s poruchou jater se hodnota AUC_inf naloxon-3-glukuronidu zvýšila průměrně na 157 % (90% C.I.: 89, 279) u lehké poruchy funkce jater, 128 % (90% C.I.: 72, 227) u středně těžké poruchy funkce jater a 125 % (90% C.I.: 71, 222) u těžké poruchy funkce jater ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Hodnota C_max naloxon-3-glukuronidu se zvýšila průměrně na 141 % (90% C.I.: 100, 197) u lehké poruchy funkce jater a 118 % (90% C.I.: 84, 166) u středně těžké poruchy funkce jater, a snížila se na 98 % (90% C.I.: 70, 137) u těžké poruchy funkce jater ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Hodnota t_J/2Z naloxon-3-glukuronidu se u pacientů s lehkou poruchou funkce jater zvýšila průměrně na 117 % (90% C.I.: 72, 161) a snížila se na 77 % (90% C.I.: 32, 121) u středně těžké poruchy funkce jater a na 94% (90% C.I.: 49, 139) u těžké poruchy funkce jater ve srovnání se zdravými dobrovolníky.

Porucha funkce ledvin

Oxykodon

U pacientů s poruchou funkce ledvin se hodnota AUC_inf oxykodonu zvýšila průměrně na 153 % (90% C.I.: 130, 182) u lehké poruchy funkce ledvin, 166 % (90% C.I.: 140, 196) u středně těžké poruchy funkce ledvin a 224 % (90% C.I.: 190, 266) u těžké poruchy funkce ledvin ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Hodnota C_max oxykodonu se zvýšila průměrně na 110 % (90% C.I.: 94, 129) u lehké poruchy funkce ledvin, 135 % (90% C.I.: 115, 159) u středně těžké poruchy funkce ledvin a 167 % (90% C.I.: 142, 196) u těžké poruchy funkce ledvin ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Hodnota ty_2Z se zvýšila průměrně na 149 % u lehké poruchy funkce ledvin, 123% u středně těžké poruchy funkce ledvin a 142 % u těžké poruchy funkce ledvin ve srovnání se zdravými dobrovolníky.

Naloxon

U pacientů s poruchou funkce ledvin se hodnota AUC_t naloxonu zvýšila průměrně na 2850% (90% C.I.: 369, 22042) u lehké poruchy funkce ledvin, 3910% (90% C.I.: 506, 30243) u středně těžké poruchy funkce ledvin a 7612% (90% C.I.: 984, 58871) u těžké poruchy funkce ledvin ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Hodnota C_max naloxonu se zvýšila průměrně na 1076% (90% C.I.: 154, 7502) u lehké poruchy funkce ledvin, 858% (90% C.I.: 123, 5981) u středně těžké poruchy funkce ledvin a 1675% (90% C.I.: 240, 11676) u těžké poruchy funkce ledvin ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Vzhledem k nedostatečnému množství údajů se t_J/2Z a odpovídající AUC_INF naloxonu nepočítaly. Srovnání biologické dostupnosti naloxonu bylo tudíž založeno na hodnotách AUC_t. Poměry mohly být ovlivněny nemožností plně charakterizovat plazmatické profily naloxonu u zdravých jedinců.

Naloxon-3-glukuronid

U pacientů s poruchou funkce ledvin se hodnota AUC_inf naloxon-3-glukuronidu zvýšila průměrně na 220% (90% C.I.: 148, 327) u lehké poruchy funkce ledvin, 370% (90% C.I.: 249, 550) u středně těžké poruchy funkce ledvin a 525% (90% C.I.: 354, 781) u těžké poruchy funkce ledvin ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Hodnota C_max naloxon-3-glukuronidu se zvýšila průměrně na 148% (90%

C.I.: 110, 197) u lehké poruchy funkce ledvin, 202% (90% C.I.: 151, 271) u středně těžké poruchy funkce ledvin a 239% (90% C.I.: 179, 320) u těžké poruchy funkce ledvin ve srovnání se zdravými dobrovolníky. U hodnoty t_J/2Z naloxon-3-glukuronidu nedošlo v průměru k žádné významné změně mezi pacienty s poruchou funkce ledvin a zdravými jedinci.

Zneužití

Aby se zabránilo narušení prodlouženého uvolňování tablet, nesmí se přípravek Oxynalon drtit, lámat ani žvýkat, protože to vede k rychlejšímu uvolňování aktivních látek. Kromě toho má naloxon pomalé vylučování, je-li podán intranazálně. Obě tyto vlastnosti znamenají, že zneužití přípravku Oxynalon nebude mít zamýšlený účinek. U potkanů závislých na oxykodonu vedlo intravenózní podání oxykodonu/naloxonu v poměru 2:1 k abstinenčním příznakům.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nejsou k dispozici žádné údaje ze studií reprodukční toxicity pro kombinaci oxykodonu a naloxonu. Studie provedené pro jednotlivé složky na samicích i samcích potkanů ukázaly, že oxykodon v dávkách do 8 mg/kg tělesné hmotnosti nemá vliv na plodnost a raný vývoj embrya a nezpůsobil malformace u potkanů v dávkách do 8 mg/kg a u králíků v dávkách 125 mg/kg tělesné hmotnosti.

U králíků bylo při statistickém hodnocení jednotlivých plodů pozorováno zvýšení vývojových změn

v souvislosti s dávkou (zvýšený výskyt 27 obratlů před kostí křížovou, další páry žeber). Při statistickém hodnocení těchto parametrů pomocí vrhů se zvýšil pouze výskyt 27 obratlů před kostí křížovou a pouze ve skupině, které byla podávána dávka 125 mg/kg, což je dávka, která vyvolala silné farmakotoxické účinky u březích zvířat. Studie prenatálního a postnatálního vývoje F1 potkanů ukázala, že tělesná hmotnost potkanů, kterým byla podávána denní dávka 6 mg/kg, byla nižší ve srovnání s tělesnou hmotností kontrolní skupiny při dávkách snižujících hmotnost matky a příjem potravy (NOAEL 2 mg/kg tělesné hmotnosti.). Nebyl pozorován účinek na fyzické, reflexologické a smyslové vývojové parametry ani na indexy chování a reprodukce. Standardní studie perorální reprodukční toxicity naloxonu ukazují, že vysoké perorální dávky naloxonu nebyly teratogenní ani embryo/fetotoxické a nemají nepříznivý vliv na perinatální ani postnatální vývoj. Naloxon ve velmi vysokých dávkách (800 mg/kg/denně), které vyvolaly významnou toxicitu u samic potkanů (např. snížení tělesné hmotnosti, křeče), způsobil zvýšenou úmrtnost mláďat v období ihned po porodu.

U živých mláďat však nebyly pozorovány žádné účinky na vývoj nebo chování.

Dlouhodobé studie karcinogenity kombinace oxykodon/naloxon ani samostatného oxykodonu nebyly prováděny. U naloxonu se prováděla 24měsíční studie perorální karcinogenity u potkanů při dávkování až do 100 mg/kg/den. Výsledky ukazují, že naloxon není za těchto podmínek karcinogenní.

Oxykodon a naloxon jako samostatné složky vykazují klastogenní potenciál v případě in vitro studií. Žádné podobné účinky ovšem nebyly zjištěny za podmínek in vivo, a to ani při toxických dávkách. Výsledky naznačují, že mutagenní riziko přípravku Oxynalon je u lidí v případě terapeutických koncentrací možné s odpovídající jistotou vyloučit.

6.    FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Oxynalon 5 mg/2,5 mg tablety s prodlouženým uvolňováním Oxynalon 10 mg/5 mg tablety s prodlouženým uvolňováním Oxynalon 20 mg/10 mg tablety s prodlouženým uvolňováním Oxynalon 40 mg/20 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

Polyvinylacetát Povidon (K30)

Natrium-lauryl-sulfát Koloidní bezvodý oxid křemičitý Mikrokrystalická celulóza Magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety

Oxynalon 5 mg/2,5 mg Polyvinylalkohol Oxid titaničitý (E171) Makrogol 3350 Mastek

Oxynalon 10 mg/5 mg

Polyvinylalkohol

Oxid titaničitý (E171)

Červený oxid železitý (E172)

Makrogol 3350

Mastek

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

1 rok

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Dětské bezpečnostní Al/PVC/PE/PVDC blistry Velikost balení:

28, 56, 60, 98 tablet s prodlouženým uvolňováním.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 61118 Bad Vilbel Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Oxynalon 5 mg/2,5 mg: 65/ 117/16-C Oxynalon 10 mg/5 mg: 65/118/16-C Oxynalon 20 mg/10 mg: 65/119/16-C Oxynalon 40 mg/20 mg: 65/120/16-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

1.6.2016

10.    DATUM REVIZE TEXTU

1.6.2016

17