Ovaleap 450 Iu/0,75 Ml

Sdružené informace o léčivém přípravku

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ovaleap 300 IU/0,5 ml injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml roztoku obsahuje 600 IU (ekvivalent 44 mikrogramů) follitropinum alfa*.

Jedna zásobní vložka obsahuje 300 IU (ekvivalent 22 mikrogramů) follitropinum alfa v 0,5 ml injekčního roztoku.

*Folitropin alfa (rekombinantní lidský folikuly stimulující hormon [r-hFSH]) je vyráběný z ovariálních buněk (CHO DHFR") křečka čínského technologií rekombinování DNA.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok (injekce).

Čirý, bezbarvý roztok. pH naředěného roztoku je 6,8-7,2.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Dospělé ženy

• Anovulace (včetně syndromu polycystických ovarií) u žen, které neodpovídaly na léčbu klomifen citrátem.

• Stimulace tvorby vícečetných folikulů u žen podstupujících superovulaci za účelem asistované reprodukce (ART), např. in vitro fertilizaci (IVF), intra-fallopický přenos gamet a intra-fallopický přenos zygot.

• Spolu s luteinizačním hormonem (LH) je přípravek Ovaleap doporučován ke stimulaci rozvoje folikulů u žen s vážnou nedostatečností LH a FSH. V klinických studiích byly tyto pacientky definovány endogenními sérovými hladinami LH < 1,2 IU/l.

Dospělí muži

• Ovaleap je indikován spolu s lidským choriovým gonadotropinem (hCG) ke stimulaci spermatogeneze u mužů s kongenitálním či získaným hypogonadotropním hypogonadismem.

4.2 Dávkování a způsob podání

Zvláštní požadavky

Léčba folitropinem alfa by měla být zahájena pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou poruch

fertility.

Doporučená dávka folitropinu alfa odpovídá dávkování používanému u močových FSH. Klinické hodnocení folitropinu alfa ukazuje, že by se jeho denní dávky, režim podávání a postupy pro monitorování léčby neměly lišit od jiných v současnosti používaných léčivých přípravků obsahujících močový FSH. Doporučuje se dodržovat zahajovací dávkování uvedené níže.

Srovnávací klinické studie ukázaly, že pacientky vyžadují v průměru nižší kumulativní dávku a kratší dobu léčby folitropinem alfa ve srovnání s urinárním FSH. Proto je za vhodnou považována nižší celková dávka folitropinu alfa než je obecně používaná dávka urinárního FSH a to nejen pro optimalizaci vývoje folikulů, ale také pro minimalizaci rizika nežádoucí ovariální hyperstimulace (viz bod 5.1).

Ženy s anovulací (včetně syndromu polycystických ovarií)

Folitropin alfa může být podáván jako cyklus denních injekcí. U menstruujících žen by měla být léčba zahájena během prvních 7 dnů menstruačního cyklu.

Běžně používaný režim se zahajuje dávkou 75-150 IU FSH denně a zvyšuje se dle potřeby o 37,5 IU, nebo 75 IU v 7 či nejlépe 14denních intervalech do dosažení adekvátní, ne však nadměrné odpovědi. Léčba by měla být upravena dle individuální odpovědi pacientky zhodnocené měřením velikosti folikulu ultrazvukem a/nebo měřením sekrece estrogenu. Maximální denní dávka obvykle nepřekračuje 225 IU FSH. Pokud pacientka ani po 4 týdnech na léčbu neodpovídá, měl by být tento cyklus vynechán a pacientka by měla podstoupit další hodnocení, po kterém by měla znovu zahájit léčbu vyššími zahajovacími dávkami, než ve vynechaném cyklu.

Po dosažení optimální odpovědi by měla být podána jednorázová injekce 250 mikrogramů rekombinantního lidského choriogonadotropinu alfa (r-hCG) nebo 5 000 IU až 10 000 IU hCG, a to 24-48 hodin po poslední injekci folitropinu alfa. Pacientce se doporučuje pohlavní styk v ten samý den a den po podání hCG. Alternativně může být provedena nitroděložní inseminace (IUI).

V případě dosažení nadměrné odpovědi by měla být léčba zastavena a hCG nepodán (viz bod 4.4). Léčba by měla být znovu zahájena v dalším cyklu v nižší dávce než v cyklu předchozím.

Ženy podstupující stimulaci ovarií za účelem tvorby vícečetných folikulů před in vitro fertilizací nebo jinou technikou ART.

Běžně užívaným režimem na superovulaci je podání 150-225 IU folitropinu alfa denně, které se zahajuje 2. nebo 3. dnem cyklu. Léčba pokračuje do dosažení adekvátní tvorby folikulů (což se měří monitorováním sekrece estrogenu a/nebo ultrazvukovým vyšetřením), dávka se upravuje dle odpovědi pacientky, obvykle nepřekračuje 450 IU denně. V průměru je adekvátní tvorby folikulů dosaženo desátý den léčby (v rozmezí 5-20 dnů).

24-48 hodin po poslední injekci folitropinu alfa se podá jednorázová injekce 250 mikrogramů r-hCG nebo 5 000 IU až 10 000 IU hCG k vyvolání finálního dozrání folikulů.

Down-regulace agonistou nebo antagonistou gonadotropin-uvolňujícího hormonu (GnRH) se dnes běžně používá k potlačení návalu endogenního LH a ke kontrole tonických hladin LH. V běžně užívaném protokolu se folitropin alfa zahajuje přibližně 2 týdny po zahájení léčby agonistou, pokračuje se v podávání obou přípravků až do dosažení adekvátní tvorby folikulů. Např. po 2 týdnech léčby agonistou se podává 150-225 IU folitropinu alfa po dobu prvních 7 dnů. Dávka se potom upraví dle ovariální odpovědi.

Celkové zkušenosti s IVF ukazují, že procento úspěšnosti léčby zůstává stabilní během prvních 4 pokusů, a potom postupně klesá.

Ženy s anovulací z důvodu vážné nedostatečnosti LH a FSH.

U žen s nedostatečností LH a FSH (hypogonadototropní hypogonadismus) je cílem léčby folitropinem alfa spolu s lutropinem alfa tvorba jednoho zralého Graafova folikulu, ze kterého může být po podání hCG uvolněn oocyt. Folitropin alfa by měl být podáván jako cyklus jedné injekce denně spolu s lutropinem alfa. Jelikož tyto pacientky mají amenoreu a mají nízkou sekreci endogenního estrogenu, léčba může být zahájena kdykoli.

Doporučuje se zahájení dávkou 75 IU lutropinu alfa denně se 75 až 150 IU FSH. Léčba by měla být přizpůsobena individuální odpovědi pacientky hodnocené měřením velikosti folikulu ultrazvukem a dle estrogenní odpovědi.

Pokud je potřebné zvýšení dávky FSH, úprava dávky by měla probíhat v 7-14denních intervalech po 37,5 IU-75 IU. Může být přijatelné prodloužit délku stimulace v jednom cyklu až na 5 týdnů.

Po dosažení optimální odpovědi by měla být podána jednorázová injekce 250 mikrogramů r-hCG nebo 5 000 IU až 10 000 IU hCG, a to 24-48 hodin po poslední injekci folitropinu alfa. Pacientce se doporučuje pohlavní styk v ten samý den a den po podání hCG. Případně může být provedeno IUI.

Může být zvážena podpora luteální fáze, neboť nedostatek látek s luteotropní aktivitou (LH/hCG) může vést k předčasnému zániku corpus luteum.

V případě dosažení nadměrné odpovědi by měla být léčba zastavena a hCG nepodán. Léčba by měla být znovu zahájena v dalším cyklu v nižších dávkách FSH než v cyklu předchozím.

Muži s hypogonadotropním hypogonadismem

Folitropin alfa by měl být podáván v dávce 150 IU třikrát týdně současně s hCG, minimálně po dobu 4 měsíců. Pokud po této době pacient neodpovídá, může být v kombinované léčbě pokračováno; současné klinické zkušenosti ukazují, že k dosažení spermatogeneze může být nutná léčba nejméně 18 měsíců.

Zvláštní populace

Starší populace

Neexistuje žádné relevantní použití folitropinu alfa u starší populace. Bezpečnost ani účinnost folitropinu alfa u starších pacientů nebyla stanovena.

Zhoršená funkce ledvin nebo jater

Bezpečnost, účinnost ani farmakokinetika folitropinu alfa u pacientů se zhoršenou funkcí ledvin nebo jater nebyla stanovena.

Pediatrická populace

Neexistuje žádné relevantní použití folitropinu alfa u pediatrické populace.

Způsob podání

Přípravek Ovaleap je určen k subkutánnímu podání. První injekce přípravku Ovaleap by měla být podávána pod přímým lékařským dohledem. Podávání přípravku Ovaleap samotnou pacientkou /samotným pacientem by mělo být prováděno pouze u pacientek/pacientů, kteří jsou dobře motivováni, adekvátně proškoleni a mají přístup k radě odborníka.

Jelikož Ovaleap vícedávková zásobní vložka je určen na několik injekcí, je třeba dát pacientovi přesné pokyny, aby se zabránilo chybnému použití vícedávkové formy přípravku.

Ovaleap zásobní vložka je určený pro použití pouze ve spojení s perem Ovaleap, které je k dispozici samostatně. Návod k podávání přípravku pomocí pera Ovaleap je uveden v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

• hypersenzitivita na léčivou látku folitropin alfa, FSH nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1,

• nádory hypotalamu nebo hypofýzy,

• zvětšení vaječníků nebo cysta na vaječníku, která není důsledkem polycystického ovariálního syndromu,

• gynekologické krvácení neznámé etiologie,

• karcinom vaječníků, dělohy nebo prsu.

Ovaleap se nesmí používat u stavů, kdy nelze předpokládat účinnou odpověď, jako jsou:

• primární selhání vaječníků,

• malformace pohlavních orgánů, inkompatibilní s těhotenstvím,

• fibroidní nádory dělohy inkompatibilní s těhotenstvím,

• primární nedostatečnost varlat.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Folitropin alfa je vysoce účinnou gonadotropní látkou, která může vyvolat mírné až závažné nežádoucí reakce a která by měla být používána pouze lékaři s velkými zkušenostmi v oblasti neplodnosti a její léčby.

Léčba gonadotropinem klade určité časové nároky na lékaře a pomocný zdravotnický personál i na dostupnost vhodných monitorovacích zařízení. U žen vyžaduje bezpečné a účinné použití folitropinu alfa monitorování ovariální odpovědi ultrazvukem, buď samotným, nebo lépe v kombinaci s měřením sérových hladin estradiolu, a to pravidelně. Odpověď jednotlivých pacientů na podání FSH se může lišit, u některých pacientů je odpověď na FSH slabá, u jiných naopak velmi silná. U žen i mužů by měla být používána nejnižší ještě účinná dávka dle cíle léčby.

Porfýrie

Pacienti s porfýrií nebo s výskytem porfýrie v rodině by měli být během léčby folitropinem alfa pečlivě sledováni. Zhoršení nebo projevení se tohoto stavu může vyžadovat ukončení léčby.

Léčba užen

Před zahájením léčby by mělo být určeno, že infertilita páru je vhodná k této léčbě a měly by být zhodnoceny všechny předpokládané kontraindikace otěhotnění. Pacientky by měly být zvláště vyšetřeny na hypotyreózu, nedostatečnost kůry nadledvin, hyperprolaktinémii a tyto stavy adekvátně léčeny.

Pacientky podstupující stimulaci růstu folikulů, buď z důvodu léčby anovulační infertility, nebo při ART zákroku, mají zvýšené riziko zvětšení ovarií či rozvoje hyperstimulace. Výskyt takových příhod může být omezen dodržením doporučené dávky folitropinu alfa a způsobu podání a pečlivým monitorováním během léčby. K přesné interpretaci známek rozvoje folikulu a jeho zrání je třeba, aby měl lékař zkušenosti s hodnocením příslušných testů.

V klinických studiích se prokázalo zvýšení ovariální senzitivity vůči folitropinu alfa při současném podávání s lutropinem alfa. Pokud se považuje za vhodné zvýšení dávky FSH, mělo by být prováděno nejlépe v 7-14 denních intervalech po 37,5-75 IU.

Nebylo provedeno přímé srovnání folitropinu alfa/LH s lidským menopauzálním gonadotropinem (hMG). Srovnání se staršími údaji nasvědčuje, že četnost ovulací dosažená s folitropinem alfa/LH je srovnatelná s hMG.

Syndrom ovariální hyperstimulace (OHSS)

Jedním z očekávaných účinků kontrolované stimulace ovarií je určité zvětšení ovarií. Častěji k němu dochází u žen se syndromem polycystických ovarií a obvykle odezní bez léčby.

Na rozdíl od zvětšení ovarií bez komplikací je OHSS stav, který se může projevit s různou závažností. Je charakterizován výrazným zvětšením ovarií, vysokou hladinou pohlavních hormonů v séru a zvýšením vaskulární permeability, což může vést ke kumulaci tekutiny v peritoneální, pleurální a vzácně perikardiální dutině.

U závažných případů OHSS mohou být pozorovány následující příznaky: bolest břicha, abdominální distenze, závažné zvětšení ovarií, zvýšení hmotnosti, dyspnoe, oligurie a gastrointestinální symptomy jako nauzea, zvracení a průjem. Klinické vyšetření může odhalit hypovolémii, hemokoncentraci, elektrolytovou nerovnováhu, ascites, hemoperitoneum, pleurální výpotek, hydrothorax nebo akutní plicní nedostatečnost. Velmi vzácně může být vážný OHSS zkomplikován torzí ovaria nebo tromboembolickou příhodou, např. plicní embolií, ischemickou cévní mozkovou příhodou nebo infarktem myokardu.

K nezávislým rizikovým faktorům, které mohou vést k rozvoji syndromu OHSS, patří syndrom polycystických ovarií s vysokou absolutní nebo rychle se zvyšující hladinou estradiolu v séru (např. >900 pg/ml nebo 3 300 pmol/l při anovulaci, >3 000 pg/ml nebo >11 000 pmol/l při ART) a velký počet rozvíjejících se ovariálních folikulů (např. >3 folikuly o průměru >14 mm při anovulaci nebo >20 folikulů o průměru >12 mm při ART).

Dodržování doporučené dávky folitropinu alfa a režimů podávání a pečlivé sledování léčby, minimalizuje výskyt ovariální hyperstimulace a vícečetného těhotenství (viz body 4.2 a 4.8). K včasné identifikaci rizikových faktorů se doporučuje sledovat stimulační cykly ultrazvukovým vyšetřením a měřením hladiny estradiolu.

Podle některých důkazů lze usuzovat na to, že hCG hraje klíčovou roli jako spouštěč OHSS a že tento syndrom může být v případě, že dojde k otěhotnění, závažnější a dlouhodobější. Proto pokud se objeví příznaky hyperstimulace ovarií, např. zvýšení hladiny estradiolu v séru >5 500 pg/ml nebo > 20 200 pmol/l a/nebo > 40 folikulů celkem, doporučuje se hCG nepodávat a pacientce doporučit, aby vynechala pohlavní styk nebo použila bariérové metody antikoncepce po dobu nejméně 4 dnů. OHSS se může velmi rychle (během 24 hodin) nebo během několika dní rozvinout v závažnou zdravotní příhodu. Objeví se většinou po přerušení hormonální léčby a svého maxima dosahuje asi 7 až 10 dní po další léčbě. Pacientky po podání hCG by měly být sledovány alespoň po dobu 2 týdnů.

Při ART může odsátí všech folikulů před ovulací snížit výskyt hyperstimulace.

Mírný až středně závažný OHSS obvykle odezní spontánně. Pokud se vyskytne závažný OHSS, doporučuje se léčbu gonadotropinem ukončit, pokud ještě probíhá. Pacientka by měla být hospitalizována a měla by být zahájena vhodná léčba.

Vícečetné těhotenství

U pacientek podstupujících indukci ovulace je výskyt vícečetných těhotenství zvýšený ve srovnání s přirozeným početím. Většinou se jedná o dvojčata. S vícečetným těhotenstvím, zvláště při dvou a více plodech, je spojeno zvýšené riziko pro matku i plod.

K minimalizaci rizika vícečetného těhotenství se doporučuje pečlivé monitorování ovariální odpovědi.

U pacientek podstupujících ART souvisí riziko vícečetného těhotenství hlavně s počtem umístěných embryí, jejich kvalitou a věkem pacientky.

Před zahájením léčby by měly být pacientky upozorněny na riziko vícečetného porodu.

Potraty

U pacientek podstupujících stimulaci růstu folikulů pro indukci ovulace nebo ART je riziko potratu ve srovnání s přirozeným početím vyšší.

Mimoděložní těhotenství

Ženy s anamnézou onemocnění vejcovodů mají zvýšené riziko mimoděložního těhotenství, ať k němu dojde spontánním početím nebo po léčbě neplodnosti. Bylo zjištěno, že prevalence mimoděložního těhotenství je ve srovnání s normální populaci vyšší.

Nádorová onemocnění reprodukčního systému

U žen, které podstoupily více léčebných režimů neplodnosti, byla zaznamenána nádorová onemocnění reprodukčního systému, benigní i maligní. Nebylo dosud stanoveno, zda léčba gonadotropiny zvyšuje riziko těchto nádorů u neplodných žen či ne.

Kongenitální malformace

Prevalence kongenitálních malformací po ART může být mírně vyšší než po spontánním otěhotnění. Je to považováno za důsledek rozdílů v charakteristice rodičů (např. věk matky, kvalita spermatu) a důsledek vícečetných těhotenství.

Tromboembolické příhody

U žen, které v nedávné době prodělaly nebo ještě trpí nějakým tromboembolickým onemocněním a u žen s všeobecně známými rizikovými faktory tromboembolických příhod, jako je osobní či rodinná anamnéza, může léčba gonadotropiny ještě zvýšit riziko zhoršení, resp. vzniku takových příhod. U těchto žen je třeba zvážit přínos podávání gonadotropinu vůči riziku. Je však třeba poznamenat, že riziko tromboembolických příhod představuje i samotné těhotenství a OHSS.

Léčba u mužů

Zvýšené hladiny endogenního FSH nasvědčují primárnímu selhání varlat. Takoví pacienti neodpovídají na léčbu folitropinem alfa/hCG. Folitropin alfa se nesmí používat, jestliže nedošlo k účinné odpovědi.

Jako součást vyhodnocení odpovědi se doporučuje analýza semene 4 až 6 měsíců po zahájení léčby.

Obsah sodíku

Ovaleap obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, tj. v podstatě je „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Průvodní podávání folitropinu alfa s jinými přípravky používanými ke stimulaci ovulace (např. hCG, klomifen citrát) může zvýšit folikulární odpověď, zatímco průvodní podávání GnRH agonisty nebo antagonisty k vyvolání hypofyzární desenzibilizace může zvýšit dávku folitropinu alfa nutnou k dosažení adekvátní ovariální odpovědi. Během léčby folitropinem alfa nebyly zaznamenány žádné další klinicky signifikantní interakce s jiným léčivým přípravkem.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Neexistuje indikace pro použití přípravku Ovaleap během těhotenství. Údaje získané z malého souboru těhotných žen (méně než 300 ukončených těhotenství) nenaznačují žádné malformační účinky nebo fetální/neonatální toxicitu folitropinu alfa.

Ve studiích na zvířatech nebyl pozorován žádný teratogenní účinek (viz bod 5.3). V případě užívání během těhotenství nejsou k dispozici dostatečné klinické údaje k vyloučení případného teratogenního účinku folitropinu alfa.

Kojení

Ovaleap není indikován během kojení.

Fertilita

Ovaleap je indikován pro použití v případě infertility (viz bod 4.1).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Ovaleap nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

K nejčastěji uváděným nežádoucím účinkům patří bolest hlavy, cysty na ovariích a reakce v místě vpichu injekční stříkačky (např. bolest, erytém, hematom, otok a/nebo podráždění v místě aplikace injekce).

Často je uváděn také mírný nebo středně závažný OHSS, který by měl být považován za riziko související se stimulací. Závažné případy OHSS jsou méně časté (viz bod 4.4).

Vzácně pak může docházet k tromboembolickým příhodám, které jsou zpravidla spojeny s OHSS (viz bod 4.4).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Pro frekvence výskytu uváděné dále platí tyto definice:

Velmi časté (>1/10)

Časté (>1/100 až <1/10)

Méně časté (>1/1 000 až <1/100)

Vzácné (>1/10 000 až <1/1 000)

Velmi vzácné (<1/10 000)

Není známo z dostupných údajů nelze určit.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky u žen

Třída orgánových systémů	Frekvence	Nežádoucí účinek
Poruchy imunitního systému	Velmi vzácné	Mírné až středně závažné reakce přecitlivělosti, včetně anafylaktických reakcí a šoku
Poruchy nervového systému	Velmi časté	Bolest hlavy
Cévní poruchy	Velmi vzácné	Tromboembolismus, obvykle spojený s vážným OHSS (viz bod 4.4)
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Velmi vzácné	Exacerbace či zhoršení astmatu
Gastrointestinální poruchy	Časté	Bolest břicha, distenze břicha, nepříjemné pocity v břiše, nevolnost, zvracení, průjem
Poruchy reprodukčního systému a prsu	Velmi časté	Ovariální cysty
	Časté	Mírný až středně závážný OHSS (včetně související symptomatologie)
	Méně časté	Vážný OHSS (včetně související symptomatologie) (viz bod 4.4)
	Vzácné	Komplikace závážného OHSS
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Velmi časté	Reakce v místě vpichu injekce (např. bolest, zarudnutí, modřiny, otok a/nebo podráždění v místě vpichu injekce)

Léčba u mužů

Tabulka 2: Nežádoucí účinky u mužů

Třída orgánových systémů	Frekvence	Nežádoucí účinek
Poruchy imunitního systému	Velmi vzácné	Mírné až středně závažné reakce přecitlivělosti, včetně anafylaktických reakcí a šoku
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Velmi vzácné	Exacerbace či zhoršení astmatu
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Časté:	Akné
Poruchy reprodukčního systému a prsu	Časté	Gynekomastie, varikokéla
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Velmi časté	Reakce v místě aplikace injekce (např. bolest, zarudnutí, modřiny, otok a/nebo podráždění v místě aplikace injekce)
Vyšetření	Časté	Přírůstek hmotnosti

Hlášení _podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Účinky předávkování folitropinem alfa nejsou známy, existuje však možnost vzniku OHSS (viz bod 4.4).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: pohlavní hormony a modulátory genitálního systému, gonadotropiny, ATC kód: G03GA05.

Ovaleap je tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem („biosimilar“), tj. léčivým přípravkem, u kterého byla prokázána podobná kvalita, bezpečnost a účinnost jako u referenčního léčivého přípravku GONAL-f. Podrobnější informace jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

Farmakodynamické účinky

U žen je nejdůležitějším účinkem parenterálního podání FSH tvorba zralých Graafových folikulů. U žen s anovulací je cílem léčby folitropinem alfa vyvinutí jednoho zralého Graafova folikulu, ze kterého se po podání hCG uvolní vajíčko.

Klinická účinnost a bezpečnost u žen

V klinických studiích byli pacienti se závažnou nedostatečností FSH a LH definováni endogenní hladinou LH v séru < 1,2 IU/l dle měření v referenční laboratoři. Je však třeba vzít v úvahu to, že existují rozdíly v měření LH v různých laboratořích.

V klinických studiích s přípravkem GONAL-f srovnávajících r-hFSH (folitropin alfa) a urinární FSH u ART (viz tabulka 3 níže) a u indukce ovulace byl folitropin alfa účinnější než urinární FSH ve smyslu nižší celkové dávky a kratší doby léčby, které jsou nutné pro spuštění dozrávání folikulu.

U ART vedla léčba folitropinem alfa v nižší celkové dávce a za kratší časové období než u urinárního FSH k vyššímu počtu získaných oocytů ve srovnání s urinárním FSH.

Tabulka 3: Výsledky studie GF 8407 (randomizovaná studie u paralelních skupin srovnávající účinnost a bezpečnost folitropinu alfa s urinárním FSH u ART)
	Folitropin alfa (n = 130)	Urinární FSH (n = 116)
Počet získaných oocytů	11,0 ± 5,9	8,8 ± 4,8
Počet dnů, kdy je nutná stimulace pomocí FSH	11,7 ± 1,9	14,5 ± 3,3
Celková požadovaná dávka FSH (počet ampulí s FSH 75 IU)	27,6 ± 10,2	40,7 ± 13,6
Potřeba zvýšit dávku (%)	56,2	85,3
Rozdíly mezi těmito 2 skupinami byly statisticky významné (p<0,05) pro všechna uvedená kritéria.

Klinická účinnost a bezpečnost u mužů

U mužů s nedostatkem FSH vyvolává folitropin alfa podávaný současně s hCG nejméně po dobu 4 měsíců spermatogenezi.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po intravenózním podání je folitropin alfa distribuován do extracelulámí tekutiny s úvodním poločasem asi 2 hodiny a eliminován z těla s terminálním poločasem asi jeden den. Distribuční objem v rovnovážném stavu a celková clearance je 10 l a 0,6 l/hod. Jedna osmina dávky folitropinu alfa se vylučuje močí.

Po podkožním podání je absolutní biologická dostupnost asi 70 %. Po opakovaném podání se folitropin alfa trojnásobně akumuluje a dosahuje rovnovážného stavu během 3-4 dní. U žen s potlačenou endogenní sekrecí gonadotropinu se ukázalo, že folitropin alfa efektivně stimuluje tvorbu folikulů a steroidogenezi navzdory neměřitelným hladinám LH.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií toxicity po jednorázovém a opakovaném podání a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka kromě toho, které je již uvedené v jiných částech tohoto souhrnu údajů o přípravku.

Neporušená fertilita byla zaznamenána u potkanů vystavených farmakologickým dávkám folitropinu alfa (> 40 IU/kg/d) prodlouženou dobu, ačkoli bylo zaznamenáno snížení plodnosti.

Je-li podáván ve vysokých dávkách (> 5 IU/kg/d), folitropin alfa způsobil snížení počtu životaschopných plodů bez teratogenního účinku a děložní dystokii podobnou té, která je pozorována u urinárního menopauzálního gonadotropinu (hMG). Jelikož je však Ovaleap kontraindikován v těhotenství, tato data mají omezený klinický význam.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného Hydroxid sodný (2 M) (na úpravu pH)

Mannitol Methionin Polysorbát 20 Benzylalkohol Benzalkonium chlorid Voda na injekci

6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky.

Doba použitelnosti a podmínky uchovávání po prvním otevření

Používaná zásobní vložka v peru musí být uchovávána po dobu maximálně 28 dnů. Neuchovávejte při teplotě nad 25 °C. Pacient si musí zapsat datum prvního užití do deníku pacienta, který je poskytován s perem Ovaleap Pen.

Víčko pera se musí nasadit zpět na pero po každé injekci, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C-8 °C).

Chraňte před mrazem.

Uchovávejte zásobní vložku ve vnějším obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Před otevřením a během doby použitelnosti může být léčivý přípravek vyjmut z chladničky a uchováván po dobu až 3 měsíců bez opětovného chlazení. Neuchovávejte při teplotě nad 25 °C. Pokud není po 3 měsících spotřebován, musí být zlikvidován.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho prvním otevření jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Zásobní vložka (sklo typ I) s pryžovým pístem (bromobutylová guma) a lemujícím víčkem (aluminium) s přepážkou (bromobutylová guma) obsahující 0,5 ml roztoku.

Injekční jehly (nerezová ocel; 0,33 mm x 12 mm, 29 G x 'A").

Velikost balení 1 zásobní vložka a 10 injekčních jehel.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.

Roztok nesmí být použit, pokud obsahuje částečky nebo není čirý.

Ovaleap je určen pouze pro použití s perem Ovaleap Pen. Návod na použití pera musí být důsledně dodržován.

Každá zásobní vložka musí být použita pouze jedním pacientem.

Prázdné zásobní vložky nesmí být znovu plněny. Ovaleap zásobní vložky nejsou určeny pro mísení s jakýmkoli jiným léčivým přípravkem v zásobních vložkách.

Použité jehly znehodnoťte okamžitě po aplikaci injekce.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva B.V.

Swensweg 5 2031GA Haarlem Nizozemsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/13/871/001

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 27. září 2013.

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ovaleap 450 IU/0,75 ml injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml roztoku obsahuje 600 IU (ekvivalent 44 mikrogramů) follitropinum alfa*.

Jedna zásobní vložka obsahuje 450 IU (ekvivalent 33 mikrogramů) follitropinum alfa v 0,75 ml injekčního roztoku.

*Folitropin alfa (rekombinantní lidský folikuly stimulující hormon [r-hFSH]) je vyráběný z ovariálních buněk (CHO DHFR") křečka čínského technologií rekombinování DNA.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok (injekce).

Čirý, bezbarvý roztok. pH naředěného roztoku je 6,8-7,2.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Dospělé ženy

• Anovulace (včetně syndromu polycystických ovarií) u žen, které neodpovídaly na léčbu klomifen citrátem.

Dospělí muži

• Ovaleap je indikován spolu s lidským choriovým gonadotropinem (hCG) ke stimulaci spermatogeneze u mužů s kongenitálním či získaným hypogonadotropním hypogonadismem.

4.2 Dávkování a způsob podání

Zvláštní požadavky

Léčba folitropinem alfa by měla být zahájena pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou poruch

fertility.

Dávkování

Ženy s anovulací (včetně syndromu polycystických ovarií)

Folitropin alfa může být podáván jako cyklus denních injekcí. U menstruujících žen by měla být léčba zahájena během prvních 7 dnů menstruačního cyklu.

Ženy podstupující stimulaci ovarií za účelem tvorby vícečetných folikulů před in vitro fertilizací nebo jinou technikou ART.

24-48 hodin po poslední injekci folitropinu alfa se podá jednorázová injekce 250 mikrogramů r-hCG nebo 5 000 IU až 10 000 IU hCG k vyvolání finálního dozrání folikulů.

Celkové zkušenosti s IVF ukazují, že procento úspěšnosti léčby zůstává stabilní během prvních 4 pokusů, a potom postupně klesá.

Ženy s anovulací z důvodu vážné nedostatečnosti LH a FSH.

Může být zvážena podpora luteální fáze, neboť nedostatek látek s luteotropní aktivitou (LH/hCG) může vést k předčasnému zániku corpus luteum.

Muži s hypogonadotropním hypogonadismem

Zvláštní populace

Starší populace

Neexistuje žádné relevantní použití folitropinu alfa u starší populace. Bezpečnost ani účinnost folitropinu alfa u starších pacientů nebyla stanovena.

Zhoršená funkce ledvin nebo jater

Bezpečnost, účinnost ani farmakokinetika folitropinu alfa u pacientů se zhoršenou funkcí ledvin nebo jater nebyla stanovena.

Pediatrická populace

Neexistuje žádné relevantní použití folitropinu alfa u pediatrické populace.

Způsob podání

Jelikož Ovaleap vícedávková zásobní vložka je určen na několik injekcí, je třeba dát pacientovi přesné pokyny, aby se zabránilo chybnému použití vícedávkové formy přípravku.

Ovaleap zásobní vložka je určený pro použití pouze ve spojení s perem Ovaleap, které je k dispozici samostatně. Návod k podávání přípravku pomocí pera Ovaleap je uveden v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

• hypersenzitivita na léčivou látku folitropin alfa, FSH nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1,

• nádory hypotalamu nebo hypofýzy,

• zvětšení vaječníků nebo cysta na vaječníku, která není důsledkem polycystického ovariálního syndromu,

• gynekologické krvácení neznámé etiologie,

• karcinom vaječníků, dělohy nebo prsu.

Ovaleap se nesmí používat u stavů, kdy nelze předpokládat účinnou odpověď, jako jsou:

• primární selhání vaječníků,

• malformace pohlavních orgánů, inkompatibilní s těhotenstvím,

• fibroidní nádory dělohy inkompatibilní s těhotenstvím,

• primární nedostatečnost varlat.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Porfýrie

Léčba užen

Syndrom ovariální hyperstimulace (OHSS)

Při ART může odsátí všech folikulů před ovulací snížit výskyt hyperstimulace.

Vícečetné těhotenství

K minimalizaci rizika vícečetného těhotenství se doporučuje pečlivé monitorování ovariální odpovědi.

U pacientek podstupujících ART souvisí riziko vícečetného těhotenství hlavně s počtem umístěných embryí, jejich kvalitou a věkem pacientky.

Před zahájením léčby by měly být pacientky upozorněny na riziko vícečetného porodu.

Potraty

U pacientek podstupujících stimulaci růstu folikulů pro indukci ovulace nebo ART je riziko potratu ve srovnání s přirozeným početím vyšší.

Mimoděložní těhotenství

Nádorová onemocnění reprodukčního systému

Kongenitální malformace

Tromboembolické příhody

Léčba u mužů

Jako součást vyhodnocení odpovědi se doporučuje analýza semene 4 až 6 měsíců po zahájení léčby.

Obsah sodíku

Ovaleap obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, tj. v podstatě je „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Kojení

Ovaleap není indikován během kojení.

Fertilita

Ovaleap je indikován pro použití v případě infertility (viz bod 4.1).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Ovaleap nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Často je uváděn také mírný nebo středně závažný OHSS, který by měl být považován za riziko související se stimulací. Závažné případy OHSS jsou méně časté (viz bod 4.4).

Vzácně pak může docházet k tromboembolickým příhodám, které jsou zpravidla spojeny s OHSS (viz bod 4.4).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Pro frekvence výskytu uváděné dále platí tyto definice:

Velmi časté (>1/10)

Časté (>1/100 až <1/10)

Méně časté (>1/1 000 až <1/100)

Vzácné (>1/10 000 až <1/1 000)

Velmi vzácné (<1/10 000)

Není známo z dostupných údajů nelze určit.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky u žen

Třída orgánových systémů	Frekvence	Nežádoucí účinek
Poruchy imunitního systému	Velmi vzácné	Mírné až středně závažné reakce přecitlivělosti, včetně anafylaktických reakcí a šoku
Poruchy nervového systému	Velmi časté	Bolest hlavy
Cévní poruchy	Velmi vzácné	Tromboembolismus, obvykle spojený s vážným OHSS (viz bod 4.4)
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Velmi vzácné	Exacerbace či zhoršení astmatu
Gastrointestinální poruchy	Časté	Bolest břicha, distenze břicha, nepříjemné pocity v břiše, nevolnost, zvracení, průjem
Poruchy reprodukčního systému a prsu	Velmi časté	Ovariální cysty
	Časté	Mírný až středně závážný OHSS (včetně související symptomatologie)
	Méně časté	Vážný OHSS (včetně související symptomatologie) (viz bod 4.4)
	Vzácné	Komplikace závážného OHSS
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Velmi časté	Reakce v místě vpichu injekce (např. bolest, zarudnutí, modřiny, otok a/nebo podráždění v místě vpichu injekce)

Léčba u mužů

Tabulka 2: Nežádoucí účinky u mužů

Třída orgánových systémů	Frekvence	Nežádoucí účinek
Poruchy imunitního systému	Velmi vzácné	Mírné až středně závažné reakce přecitlivělosti, včetně anafylaktických reakcí a šoku
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Velmi vzácné	Exacerbace či zhoršení astmatu
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Časté:	Akné
Poruchy reprodukčního systému a prsu	Časté	Gynekomastie, varikokéla
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Velmi časté	Reakce v místě aplikace injekce (např. bolest, zarudnutí, modřiny, otok a/nebo podráždění v místě aplikace injekce)
Vyšetření	Časté	Přírůstek hmotnosti

Hlášení _podezření na nežádoucí účinky

4.9 Předávkování

Účinky předávkování folitropinem alfa nejsou známy, existuje však možnost vzniku OHSS (viz bod 4.4).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: pohlavní hormony a modulátory genitálního systému, gonadotropiny, ATC kód: G03GA05.

Farmakodynamické účinky

Klinická účinnost a bezpečnost u žen

U ART vedla léčba folitropinem alfa v nižší celkové dávce a za kratší časové období než u urinárního FSH k vyššímu počtu získaných oocytů ve srovnání s urinárním FSH.

Tabulka 3: Výsledky studie GF 8407 (randomizovaná studie u paralelních skupin srovnávající účinnost a bezpečnost folitropinu alfa s urinárním FSH u ART)
	Folitropin alfa (n = 130)	Urinární FSH (n = 116)
Počet získaných oocytů	11,0 ± 5,9	8,8 ± 4,8
Počet dnů, kdy je nutná stimulace pomocí FSH	11,7 ± 1,9	14,5 ± 3,3
Celková požadovaná dávka FSH (počet ampulí s FSH 75 IU)	27,6 ± 10,2	40,7 ± 13,6
Potřeba zvýšit dávku (%)	56,2	85,3
Rozdíly mezi těmito 2 skupinami byly statisticky významné (p<0,05) pro všechna uvedená kritéria.

Klinická účinnost a bezpečnost u mužů

U mužů s nedostatkem FSH vyvolává folitropin alfa podávaný současně s hCG nejméně po dobu 4 měsíců spermatogenezi.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neporušená fertilita byla zaznamenána u potkanů vystavených farmakologickým dávkám folitropinu alfa (> 40 IU/kg/d) prodlouženou dobu, ačkoli bylo zaznamenáno snížení plodnosti.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného Hydroxid sodný (2 M) (na úpravu pH)

Mannitol Methionin Polysorbát 20 Benzylalkohol Benzalkonium chlorid Voda na injekci

6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky.

Doba použitelnosti a podmínky uchovávání po prvním otevření

Víčko pera se musí nasadit zpět na pero po každé injekci, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C-8 °C).

Chraňte před mrazem.

Uchovávejte zásobní vložku ve vnějším obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho prvním otevření jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Zásobní vložka (sklo typ I) s pryžovým pístem (bromobutylová guma) a lemujícím víčkem (aluminium) s přepážkou (bromobutylová guma) obsahující 0,75 ml roztoku.

Injekční jehly (nerezová ocel; 0,33 mm x 12 mm, 29 G x 'A").

Velikost balení 1 zásobní vložka a 10 injekčních jehel.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.

Roztok nesmí být použit, pokud obsahuje částečky nebo není čirý.

Ovaleap je určen pouze pro použití s perem Ovaleap Pen. Návod na použití pera musí být důsledně dodržován.

Každá zásobní vložka musí být použita pouze jedním pacientem.

Prázdné zásobní vložky nesmí být znovu plněny. Ovaleap zásobní vložky nejsou určeny pro mísení s jakýmkoli jiným léčivým přípravkem v zásobních vložkách.

Použité jehly znehodnoťte okamžitě po aplikaci injekce.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva B.V.

Swensweg 5 2031GA Haarlem Nizozemsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/13/871/002

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 27. září 2013.

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ovaleap 900 IU/1,5 ml injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml roztoku obsahuje 600 IU (ekvivalent 44 mikrogramů) follitropinum alfa*.

Jedna zásobní vložka obsahuje 900 IU (ekvivalent 66 mikrogramů) follitropinum alfa v 1,5 ml injekčního roztoku.

* Folitropin alfa (rekombinantní lidský folikuly stimulující hormon [r-hFSH]) je vyráběný z ovariálních buněk (CHO DHFR") křečka čínského technologií rekombinování DNA.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok (injekce).

Čirý, bezbarvý roztok. pH naředěného roztoku je 6,8-7,2.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Dospělé ženy

• Anovulace (včetně syndromu polycystických ovarií) u žen, které neodpovídaly na léčbu klomifen citrátem.

Dospělí muži

• Ovaleap je indikován spolu s lidským choriovým gonadotropinem (hCG) ke stimulaci spermatogeneze u mužů s kongenitálním či získaným hypogonadotropním hypogonadismem.

4.2 Dávkování a způsob podání

Zvláštní požadavky

Léčba folitropinem alfa by měla být zahájena pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou poruch

fertility.

Dávkování

Ženy s anovulací (včetně syndromu polycystických ovarií)

Folitropin alfa může být podáván jako cyklus denních injekcí. U menstruujících žen by měla být léčba zahájena během prvních 7 dnů menstruačního cyklu.

Ženy podstupující stimulaci ovarií za účelem tvorby vícečetných folikulů před in vitro fertilizací nebo jinou technikou ART.

24-48 hodin po poslední injekci folitropinu alfa se podá jednorázová injekce 250 mikrogramů r-hCG nebo 5 000 IU až 10 000 IU hCG k vyvolání finálního dozrání folikulů.

Celkové zkušenosti s IVF ukazují, že procento úspěšnosti léčby zůstává stabilní během prvních 4 pokusů, a potom postupně klesá.

Ženy s anovulací z důvodu vážné nedostatečnosti LH a FSH.

Může být zvážena podpora luteální fáze, neboť nedostatek látek s luteotropní aktivitou (LH/hCG) může vést k předčasnému zániku corpus luteum.

Muži s hypogonadotropním hypogonadismem

Zvláštní populace

Starší populace

Neexistuje žádné relevantní použití folitropinu alfa u starší populace. Bezpečnost ani účinnost folitropinu alfa u starších pacientů nebyla stanovena.

Zhoršená funkce ledvin nebo jater

Bezpečnost, účinnost ani farmakokinetika folitropinu alfa u pacientů se zhoršenou funkcí ledvin nebo jater nebyla stanovena.

Pediatrická populace

Neexistuje žádné relevantní použití folitropinu alfa u pediatrické populace.

Způsob podání

Jelikož Ovaleap vícedávková zásobní vložka je určen na několik injekcí, je třeba dát pacientovi přesné pokyny, aby se zabránilo chybnému použití vícedávkové formy přípravku.

Ovaleap zásobní vložka je určený pro použití pouze ve spojení s perem Ovaleap, které je k dispozici samostatně. Návod k podávání přípravku pomocí pera Ovaleap je uveden v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

• hypersenzitivita na léčivou látku folitropin alfa, FSH nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1,

• nádory hypotalamu nebo hypofýzy,

• zvětšení vaječníků nebo cysta na vaječníku, která není důsledkem polycystického ovariálního syndromu,

• gynekologické krvácení neznámé etiologie,

• karcinom vaječníků, dělohy nebo prsu.

Ovaleap se nesmí používat u stavů, kdy nelze předpokládat účinnou odpověď, jako jsou:

• primární selhání vaječníků,

• malformace pohlavních orgánů, inkompatibilní s těhotenstvím,

• fibroidní nádory dělohy inkompatibilní s těhotenstvím,

• primární nedostatečnost varlat.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Porfýrie

Léčba užen

Syndrom ovariální hyperstimulace (OHSS)

Při ART může odsátí všech folikulů před ovulací snížit výskyt hyperstimulace.

Vícečetné těhotenství

K minimalizaci rizika vícečetného těhotenství se doporučuje pečlivé monitorování ovariální odpovědi.

U pacientek podstupujících ART souvisí riziko vícečetného těhotenství hlavně s počtem umístěných embryí, jejich kvalitou a věkem pacientky.

Před zahájením léčby by měly být pacientky upozorněny na riziko vícečetného porodu.

Potraty

U pacientek podstupujících stimulaci růstu folikulů pro indukci ovulace nebo ART je riziko potratu ve srovnání s přirozeným početím vyšší.

Mimoděložní těhotenství

Nádorová onemocnění reprodukčního systému

Kongenitální malformace

Tromboembolické příhody

Léčba u mužů

Jako součást vyhodnocení odpovědi se doporučuje analýza semene 4 až 6 měsíců po zahájení léčby.

Obsah sodíku

Ovaleap obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, tj. v podstatě je „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Kojení

Ovaleap není indikován během kojení.

Fertilita

Ovaleap je indikován pro použití v případě infertility (viz bod 4.1).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Ovaleap nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Často je uváděn také mírný nebo středně závažný OHSS, který by měl být považován za riziko související se stimulací. Závažné případy OHSS jsou méně časté (viz bod 4.4).

Vzácně pak může docházet k tromboembolickým příhodám, které jsou zpravidla spojeny s OHSS (viz bod 4.4).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Pro frekvence výskytu uváděné dále platí tyto definice:

Velmi časté (>1/10)

Časté (>1/100 až <1/10)

Méně časté (>1/1 000 až <1/100)

Vzácné (>1/10 000 až <1/1 000)

Velmi vzácné (<1/10 000)

Není známo z dostupných údajů nelze určit.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky u žen

Třída orgánových systémů	Frekvence	Nežádoucí účinek
Poruchy imunitního systému	Velmi vzácné	Mírné až středně závažné reakce přecitlivělosti, včetně anafylaktických reakcí a šoku
Poruchy nervového systému	Velmi časté	Bolest hlavy
Cévní poruchy	Velmi vzácné	Tromboembolismus, obvykle spojený s vážným OHSS (viz bod 4.4)
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Velmi vzácné	Exacerbace či zhoršení astmatu
Gastrointestinální poruchy	Časté	Bolest břicha, distenze břicha, nepříjemné pocity v břiše, nevolnost, zvracení, průjem
Poruchy reprodukčního systému a prsu	Velmi časté	Ovariální cysty
	Časté	Mírný až středně závážný OHSS (včetně související symptomatologie)
	Méně časté	Vážný OHSS (včetně související symptomatologie) (viz bod 4.4)
	Vzácné	Komplikace závážného OHSS
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Velmi časté	Reakce v místě vpichu injekce (např. bolest, zarudnutí, modřiny, otok a/nebo podráždění v místě vpichu injekce)

Léčba u mužů

Tabulka 2: Nežádoucí účinky u mužů

Třída orgánových systémů	Frekvence	Nežádoucí účinek
Poruchy imunitního systému	Velmi vzácné	Mírné až středně závažné reakce přecitlivělosti, včetně anafylaktických reakcí a šoku
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Velmi vzácné	Exacerbace či zhoršení astmatu
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Časté:	Akné
Poruchy reprodukčního systému a prsu	Časté	Gynekomastie, varikokéla
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Velmi časté	Reakce v místě aplikace injekce (např. bolest, zarudnutí, modřiny, otok a/nebo podráždění v místě aplikace injekce)
Vyšetření	Časté	Přírůstek hmotnosti

Hlášení _podezření na nežádoucí účinky

4.9 Předávkování

Účinky předávkování folitropinem alfa nejsou známy, existuje však možnost vzniku OHSS (viz bod 4.4).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: pohlavní hormony a modulátory genitálního systému, gonadotropiny, ATC kód: G03GA05.

Farmakodynamické účinky

Klinická účinnost a bezpečnost u žen

U ART vedla léčba folitropinem alfa v nižší celkové dávce a za kratší časové období než u urinárního FSH k vyššímu počtu získaných oocytů ve srovnání s urinárním FSH.

Tabulka 3: Výsledky studie GF 8407 (randomizovaná studie u paralelních skupin srovnávající účinnost a bezpečnost folitropinu alfa s urinárním FSH u ART)
	Folitropin alfa (n = 130)	Urinární FSH (n = 116)
Počet získaných oocytů	11,0 ± 5,9	8,8 ± 4,8
Počet dnů, kdy je nutná stimulace pomocí FSH	11,7 ± 1,9	14,5 ± 3,3
Celková požadovaná dávka FSH (počet ampulí s FSH 75 IU)	27,6 ± 10,2	40,7 ± 13,6
Potřeba zvýšit dávku (%)	56,2	85,3
Rozdíly mezi těmito 2 skupinami byly statisticky významné (p<0,05) pro všechna uvedená kritéria.

Klinická účinnost a bezpečnost u mužů

U mužů s nedostatkem FSH vyvolává folitropin alfa podávaný současně s hCG nejméně po dobu 4 měsíců spermatogenezi.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neporušená fertilita byla zaznamenána u potkanů vystavených farmakologickým dávkám folitropinu alfa (> 40 IU/kg/d) prodlouženou dobu, ačkoli bylo zaznamenáno snížení plodnosti.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného Hydroxid sodný (2 M) (na úpravu pH)

Mannitol Methionin Polysorbát 20 Benzylalkohol Benzalkonium chlorid Voda na injekci

6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky.

Doba použitelnosti a podmínky uchovávání po prvním otevření

Víčko pera se musí nasadit zpět na pero po každé injekci, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C-8 °C).

Chraňte před mrazem.

Uchovávejte zásobní vložku ve vnějším obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho prvním otevření jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Zásobní vložka (sklo typ I) s pryžovým pístem (bromobutylová guma) a lemujícím víčkem (aluminium) s přepážkou (bromobutylová guma) obsahující 1,5 ml roztoku.

Injekční jehly (nerezová ocel; 0,33 mm x 12 mm, 29 G x 'A").

Velikost balení 1 zásobní vložka a 20 injekčních jehel pro použití s perem Ovaleap Pen.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.

Roztok nesmí být použit, pokud obsahuje částečky nebo není čirý.

Ovaleap je určen pouze pro použití s perem Ovaleap Pen. Návod na použití pera musí být důsledně dodržován.

Každá zásobní vložka musí být použita pouze jedním pacientem.

Prázdné zásobní vložky nesmí být znovu plněny. Ovaleap zásobní vložky nejsou určeny pro mísení s jakýmkoli jiným léčivým přípravkem v zásobních vložkách.

Použité jehly znehodnoťte okamžitě po aplikaci injekce.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva B.V.

Swensweg 5 2031GA Haarlem Nizozemsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/13/871/003

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 27. září 2013.

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

A. VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce biologické léčivé látky

Teva Biotech GmbH DornierstraBe 10 D-89079 Ulm Německo

Název a adresa výrobců odpovědných za propouštění šarží

Teva Biotech GmbH DornierstraBe 10 D-89079 Ulm Německo

Teva Pharmaceuticals Europe B.V.

Swensweg 5 NL-2031 GA Haarlem Nizozemsko

Teva Operations Poland Sp. z o.o. ul. Mogilska 80 31-546 Kraków Polsko

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za propouštění dané šarže.

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz Příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2.)

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti

Držitel rozhodnutí o registraci předkládá pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek v souladu s požadavky uvedenými v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a zveřejněném na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,

• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací,

které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

Pokud se shodují data předložení aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR) a aktualizovaného RMP, je možné je předložit současně.

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Ovaleap 300 IU/0,5 ml injekční roztok Follitropinum alfa

2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna zásobní vložka obsahuje 300 IU (ekvivalent 22 mikrogramů) folitropinu alfa v 0,5 ml roztoku. Jeden ml roztoku obsahuje 600 IU (ekvivalent 44 mikrogramů) folitropinu alfa.

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného, hydroxid sodný (2 M) (na úpravu pH), mannitol, methionin, polysorbát 20, benzylalkohol, benzalkonium chlorid, voda na injekci.

4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Injekční roztok

1 zásobní vložka obsahující 0,5 ml roztoku a 10 injekčních jehel

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Pro použití s perem Ovaleap Pen.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Používejte prosím následujícím způsobem: Subkutánní podání

6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8. POUŽITELNOST

EXP

Během používání může být zásobní vložka v peru uchovávána při teplotě do 25 °C po dobu až 28 dnů.

9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ_

Uchovávejte v chladničce.

Chraňte před mrazem.

Uchovávejte zásobní vložku ve vnějším obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Před otevřením je možné uchovávat při teplotě do 25 °C po dobu až 3 měsíců. Pokud není po 3 měsících spotřebován, musí být zlikvidován.

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva B.V. Swensweg 5 2031GA Haarlem Nizozemsko

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/13/871/001

13. ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15. NÁVOD K POUŽITÍ

16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Ovaleap 300 IU/0,5 ml

17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM

PC:

SN:

NN:

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Ovaleap 450 IU/0,75 ml injekční roztok Follitropinum alfa

2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna zásobní vložka obsahuje 450 IU (ekvivalent 33 mikrogramů) folitropinu alfa v 0,75 ml roztoku. Jeden ml roztoku obsahuje 600 IU (ekvivalent 44 mikrogramů) folitropinu alfa.

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného, hydroxid sodný (2 M) (na úpravu pH), mannitol, methionin, polysorbát 20, benzylalkohol, benzalkonium chlorid, voda na injekci.

4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Injekční roztok

1 zásobní vložka obsahující 0,75 ml roztoku a 10 injekčních jehel

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Pro použití s perem Ovaleap Pen.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Používejte prosím následujícím způsobem: Subkutánní podání

6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8. POUŽITELNOST

EXP

9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ_

Uchovávejte v chladničce.

Chraňte před mrazem.

Uchovávejte zásobní vložku ve vnějším obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Před otevřením je možné uchovávat při teplotě do 25 °C po dobu až 3 měsíců. Pokud není po 3 měsících spotřebován, musí být zlikvidován

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva B.V. Swensweg 5 2031GA Haarlem Nizozemsko

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/13/871/002

13. ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15. NÁVOD K POUŽITÍ

16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Ovaleap 450 IU/0,75 ml

17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC:

SN:

NN:

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Ovaleap 900 IU/1,5 ml injekční roztok Follitropinum alfa

2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna zásobní vložka obsahuje 900 IU (ekvivalent 66 mikrogramů) folitropinu alfa v 1,5 ml roztoku. Jeden ml roztoku obsahuje 600 IU (ekvivalent 44 mikrogramů) folitropinu alfa.

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného, hydroxid sodný (2 M) (na úpravu pH), mannitol, methionin, polysorbát 20, benzylalkohol, benzalkonium chlorid, voda na injekci.

4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Injekční roztok

1 zásobní vložka obsahující 1,5 ml roztoku a 20 injekčních jehel

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Pro použití s perem Ovaleap Pen.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Používejte prosím následujícím způsobem: Subkutánní podání

6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8. POUŽITELNOST

EXP

9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ_

Uchovávejte v chladničce.

Chraňte před mrazem.

Uchovávejte zásobní vložku ve vnějším obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Před otevřením je možné uchovávat při teplotě do 25 °C po dobu až 3 měsíců. Pokud není po 3 měsících spotřebován, musí být zlikvidován

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva B.V. Swensweg 5 2031GA Haarlem Nizozemsko

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/13/871/003

13. ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15. NÁVOD K POUŽITÍ

16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Ovaleap 900 IU/1,5 ml

17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC:

SN:

NN:

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Ovaleap 300 IU/0,5 ml injekce

Follitropinum alfa

s.c.

2. ZPŮSOB PODÁNÍ

3. POUŽITELNOST

EXP

4. ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.

5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

0,5 ml

6. JINÉ

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Ovaleap 450 IU/0,75 ml injekce

Follitropinum alfa

s.c.

2. ZPŮSOB PODÁNÍ

3. POUŽITELNOST

EXP

4. ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.

5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

0,75 ml

6. JINÉ

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Ovaleap 900 IU/1,5 ml injekce

Follitropinum alfa

s.c.

2. ZPŮSOB PODÁNÍ

3. POUŽITELNOST

EXP

4. ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.

5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

1,5 ml

6. JINÉ

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro pacienta

Ovaleap 300 IU/0,5 ml injekční roztok Ovaleap 450 IU/0,75 ml injekční roztok Ovaleap 900 IU/1,5 ml injekční roztok

Follitropinum alfa

Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou. Jak hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4.

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.

• Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit,

a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Ovaleap a k čemu se používá

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Ovaleap používat

3. Jak se přípravek Ovaleap používá

4. Možné nežádoucí účinky

5 Jak přípravek Ovaleap uchovávat

6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Ovaleap a k čemu se používá Co je přípravek Ovaleap

Tento přípravek obsahuje léčivou látku folitropin alfa, která je téměř identická s přirozeným hormonem vytvářeným ve Vašem těle označeným jako „hormon stimulující folikuly“ (FSH). FSH je gonadotropin, druh hormonu, které hraje důležitou roli v plodnosti a rozmnožování člověka. U žen je FSH potřebný pro růst a vývoj vývoj váčků obsahujících vajíčka (folikulů) ve vaječnících. U mužů je FSH potřebný pro tvorbu spermií.

K čemu se přípravek Ovaleap používá

U dospělých žen se přípravek Ovaleap používá:

• k podpoře ovulace (uvolnění zralého vajíčka z vaječníku) u žen, které nemohou ovulovat a které neodpovídají na léčbu lékem zvaným „klomifen citrát“,

• k vyvolání tvorby folikulů u žen podstupujících procedury asistované reprodukce (procedury, které Vám mohou pomoci otěhotnět), jako např. „in vitro fertilizaci“, „intra-fallopický přenos gamet“ nebo „intra-fallopický přenos zygot“,

• společně s dalším lékem nazývaným „lutropin alfa“ (druh jiného gonadotropinu, „luteinizačního hormonu“ nebo LH) k podpoře ovulace u žen, které neovolují, protože jejich tělo vytváří pouze příliš malé množství FSH a LH.

U dospělých mužů se Ovaleap používá:

• v kombinaci s dalším lékem nazývaným „lidský choriový gonadotropin“ (hCG), k vyvolání tvorby spermatu u mužů, kteří trpí neplodností z důvodu nízkých hladin některých hormonů.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Ovaleap užívat Neužívejte přípravek Ovaleap:

• jestliže jste alergická/ý na folitropin alfa, FSH nebo na kteroukoliv další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6),

• jestliže máte nádor hypotalamu a hypofýzy (části mozku),

• jste-li žena a:

• máte-li zvětšené vaječníky nebo váčky s tekutinou na vaječnících (ovariální cysty) neznámého původu,

• trpíte-li nevysvětleným krvácením z vagíny,

• máte-li rakovinu vaječníků, dělohy nebo prsu,

• trpíte-li jakýmkoli onemocněním, které obvykle brání normálnímu otěhotnění, např. tzv. ovariálním selháním (předčasnou menopauzou), fibroidními nádory dělohy nebo deformací reprodukčních orgánů,

• jste-li muž a:

• trpíte-li poškozením varlat, které je neléčitelné.

Pokud se Vás některý z výše popsaných stavů týká, tento přípravek neužívejte. Nejste-li si jisti, poraďte se s lékařem nebo lékárníkem, než tento lék začnete používat.

Upozornění a opatření

Před zahájením léčby byste měli být Vy a Váš partner vyšetřeni s ohledem na plodnost lékařem, který má zkušenosti s léčbou poruch plodnosti.

Porfýrie

Před začátkem léčby informujte svého lékaře, pokud Vy nebo někdo z Vaší rodiny má porfýrii. To je onemocnění, které se může přenášet z rodičů na děti, a nemůžete při něm rozkládat porfyriny (organické látky).

Lékaře informujte ihned, jestliže:

1. Vaše pokožka začne slábnout a začnou se na ní snadno tvořit puchýře, zvláště v místech, která jsou často vystavena slunečnímu světlu a/nebo Vás bude bolet žaludek nebo končetiny.

Pokud se u Vás objeví výše uvedené příznaky, může lékař doporučit ukončení léčby.

Syndrom ovariální hyperstimulace (OHSS)

U žen tento lék zvyšuje riziko rozvoje OHSS. To je stav, kdy se folikuly rozvinou příliš a stanou se z nich velké cysty.

Informujte ihned svého lékaře, pokud:

- máte bolesti v dolní části břicha,

- se rychle zvýší Vaše tělesná hmotnost,

- se cítíte špatně nebo zvracíte,

- máte problémy s dýcháním.

Pokud se u Vás objeví výše uvedené příznaky, Váš lékař Vás může požádat, abyste ukončila užívání tohoto přípravku (viz také část 4 „Závažné nežádoucí účinky u žen“).

Pokud nemáte ovulaci a pokud se dodržují doporučené dávky a podávání je správně načasováno, je OHSS málo pravděpodobný. Léčba přípravkem Ovaleap zřídka způsobuje závažný OHSS, pokud není podán lék používaný k vyvolání finálního dozrání folikulů (obsahující lidský choriový gonadotropin, hCG). Pokud se u Vás OHSS projeví, je možné, že Vám lékař v průběhu daného cyklu léčby nebude podávat hCG. Můžete být požádána, abyste se po dobu aspoň 4 dnů zdržela pohlavního styku nebo používala některou z bariérových metod antikoncepce.

Vícečetné těhotenství

Při užívání přípravku tohoto přípravku máte vyšší riziko, že otěhotníte s více než jedním plodem zároveň (tzv. „vícečetné těhotenství“, typicky se jedná o dvojčata), než kdyby bylo dítě počato přirozeně. S vícečetným těhotenstvím mohou být spojeny zdravotní komplikace pro Vás nebo pro Vaše děti. Riziko vícečetného těhotenství můžete snížit užíváním správné dávky tohoto přípravku ve správnou dobu. Míra rizika vícečetného těhotenství při podstupování asistované reprodukce závisí na Vašem věku, kvalitě a počtu umístěných oplodněných vajíček nebo embryí.

Potrat

Při podstupování asistované reprodukce nebo stimulace Vašich vaječníků, aby produkovaly vajíčka, máte vyšší pravděpodobnost potratu než průměrná žena.

Mimoděložní těhotenství

Pokud podstupujete asistovanou reprodukci a pokud máte poruchu vejcovodů, máte větší šanci, že Vaše těhotenství bude mimo dělohu (mimoděložní těhotenství) než průměrná žena.

Problémy se srážlivostí krve (tromboembolické příhody)

Jestliže jste někdy v minulosti trpěla krevními sraženinami v nohách nebo plicích nebo jste prodělala srdeční infarkt či mozkovou cévní příhodu, případně těmito onemocněními trpěl někdo z Vaší rodiny, informujte svého lékaře. Riziko, že se u Vás takové problémy během léčby přípravkem Ovaleap projeví nebo zhorší, může být vyšší.

Muži se zvýšenou hladinou FSH v krvi

U mužů může být zvýšená hladina přirozeného FSH v krvi známkou poškození varlat. V takových případech obvykle není tento přípravek účinný. Rozhodne-li se u Vás lékař léčbu přípravkem Ovaleap vyzkoušet, může Vás v rámci sledování léčby požádat o poskytnutí semene na testy 4 až 6 měsíců po zahájení léčby.

Děti a dospívající

Tento přípravek není indikován pro použití u dětí a dospívajících mladších 18 let.

Další léčivé přípravky a přípravek Ovaleap

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat.

1. Užíváte-li Ovaleap s dalšími léky, které podporují ovulaci, jako je lidský choriový gonadotropin (hCG) nebo klomifen citrát, může to zvyšovat odpověď folikulů na léčbu.

- Užíváte-li Ovaleap ve stejnou dobu jako agonistu nebo antagonistu „hormonu uvolňujícího

gonadotropin“ (GnRH) (léky, které snižují hladinu pohlavních hormonů a zabraňují ovulaci), je možné, že budete k vytváření folikulů muset používat vyšší dávku přípravku Ovaleap.

Těhotenství a kojení

Jste-li těhotná nebo kojíte-li, tento přípravek neužívejte.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Tento přípravek neovlivňuje schopnost řídit a obsluhovat stroje.

Důležité informace o některých složkách přípravku Ovaleap

Tento přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, tj. v podstatě je „bez sodíku“.

3. Jak se přípravek Ovaleap užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Tento lék se podává injekcí do tkáně těsně pod kůží (subkutánní injekce).

Doporučená dávka přípravku je

O tom, kolik léčivých přípravků a jak často budete užívat, rozhodne Váš lékař. Níže popisované dávky jsou uváděny v mezinárodních jednotkách (IU).

Ženy

Jestliže neovulujete a máte nepravidelnou menstruaci, případně nemenstruujete vůbec

1. Tento přípravek je obvykle podáván denně.

2. Máte-li nepravidelnou menstruaci, začněte tento přípravek používat během prvních

7 dnů menstruačního cyklu. Pokud nemenstruujete vůbec, můžete ho začít používat kterýkoli den, kdy se Vám to bude hodit.

3. Obvyklá počáteční dávka tohoto přípravku je 75 až 150 IU denně.

4. Dávka tohoto přípravku Vám může být zvyšována vždy jednou za 7 nebo 14 dnů o 37,5 až 75 IU, dokud se u Vás neprojeví žádoucí odpověď.

5. Maximální denní dávka tohoto přípravku obvykle nebývá vyšší než 225 IU.

6. Jakmile se u Vás projeví žádoucí odpověď, dostanete hCG nebo „rekombinantní hCG“

(r -hCG, tedy hCG získaný v laboratoři pomocí speciální metody s použitím DNA). Jedna injekce bude obsahovat 250 mikrogramů r-hCG nebo 5 000 až 10 000 IU hCG a to v době 24 až 48 hodin po poslední injekci přípravku Ovaleap. Nejlepší doba na pohlavní styk je v den injekce hCG a den poté.

Pokud u Vás lékař žádoucí odpověď nezaznamená do 4 týdnů, měl by být cyklus léčby přípravkem Ovaleap ukončen. V dalším léčebném cyklu Vám pak lékař bude podávat vyšší počáteční dávku tohoto přípravku než předtím.

Bude-li odpověď Vašeho organismu naopak příliš silná, bude léčba ukončena a nedostanete žádný hCG [viz také bod 2, „Syndrom ovariální hyperstimulace (OHSS)“]. V dalším cyklu Vám bude lékař podávat nižší dávku přípravku Ovaleap než předtím.

Je-li třeba, aby Vaše tělo vytvořilo několik vajíček k odběru před zákrokem asistované reprodukce

1. Obvyklá počáteční dávka tohoto přípravku je 150 až 225 IU denně počínaje 2. nebo 3. dnem menstruačního cyklu.

2. Dávku přípravku Ovaleap je možné podle Vaší odpovědi zvyšovat. Maximální denní dávka je 450 IU.

3. V léčbě se pokračuje, dokud se vajíčka nevyvinou do požadovaného stadia. Obvykle to trvá asi 10 dnů, ale může to trvat od 5 do 20 dnů. Ke zjištění, kdy požadované stadium nastane, použije Váš lékař krevní testy a případně vyšetření ultrazvukem.

4. Až budou vajíčka připravená, dostanete hCG nebo r-hCG. Jedna injekce bude obsahovat 250 mikrogramů r-hCG nebo 5 000 až 10 000 IU hCG, a to v době

24 až 48 hodin po poslední injekci přípravku Ovaleap. Vajíčka pak budou připravena k odebrání.

V ostatních případech je možné, že lékař nejprve přeruší ovulaci tím, že Vám podá agonistu nebo antagonistu hormonu uvolňujícího gonadotropin (GnRH). S léčbou přípravkem Ovaleap se pak začíná přibližně 2 týdny po zahájení podávání agonisty. Přípravek Ovaleap a agonista GnRH jsou podávány až do doby, než se folikuly rozvinou do požadovaného stadia.

Jestliže neovulujete, nemenstruujete a byla Vám zjištěna velmi nízká hladina hormonů FSH a LH

A. Obvyklá počáteční dávka přípravku Ovaleap je 75 až 150 IU podávaná společně se 75 IU

lutropinu alfa.

B. Oba tyto léky budete používat denně po dobu až 5 týdnů.

C. Dávka přípravku Ovaleap Vám může být zvyšována vždy jednou za 7 nebo 14 dnů o 37,5 až

75 IU, dokud se u Vás neprojeví žádoucí odpověď.

D. Jakmile se u Vás projeví žádoucí odpověď, dostanete hCG nebo r-hCG. Jedna injekce bude

obsahovat 250 mikrogramů r-hCG nebo 5 000 až 10 000 IU hCG, a to v době 24 až 48 hodin po poslední injekci přípravku Ovaleap. Nejlepší doba na pohlavní styk je v den injekce hCG a den poté. Jako alternativa může být provedena také nitroděložní inseminace vpravením spermatu do děložní dutiny.

Pokud u Vás lékař žádoucí odpověď nezaznamená do 5 týdnů, měl by být cyklus léčby přípravkem Ovaleap ukončen. V dalším léčebném cyklu Vám pak lékař bude podávat vyšší počáteční dávku tohoto přípravku než předtím.

Muži

Obvyklá dávka tohoto přípravku je 150 IU podávaná společně s hCG.

Tyto dva léčivé přípravky budete používat třikrát týdně po dobu minimálně 4 měsíců.

Pokud u Vás lékař nezaznamená odpověď na léčbu do 4 měsíců, bude Vám moci navrhnout, abyste tyto dva přípravky používal po dobu dalších aspoň 18 měsíců.

Jak se injekce podávají?

Tento lék se podává pomocí pera Ovaleap Pen. Pero Ovaleap Pen je prostředek určený pro podávání injekcí do tkáně těsně pod kůži („pero“).

Váš lékař Vám může navrhnout, že se naučíte, jak si podávat injekci s tímto přípravkem samostatně. Váš lékař nebo zdravotní sestra Vám poskytnou instrukce, jak to provést, a návod můžete také najít v samostatných pokynech pro použití pera. Nepokoušejte se podávat si sám/sama přípravek Ovaleap bez tohoto tréninku, který Vám poskytne Váš lékař nebo zdravotní sestra.

První injekce tohoto přípravku by měla být podána v přítomnosti lékaře nebo zdravotní sestry.

Ovaleap injekční roztok v zásobních vložkách byl vyvinut pro použití s perem Ovaleap Pen. Musíte pečlivě dodržovat zvláštní pokyny pro použití pera Ovaleap Pen. Návod k použití pera bude poskytnut společně s perem Ovaleap Pen. Správná léčba však vyžaduje úzkou a stálou spolupráci s Vaším lékařem.

Použité jehly zlikvidujte ihned po aplikaci injekce.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Ovaleap, než jste měl(a)

Účinky předávkování přípravkem Ovaleap nejsou známy. Lze však očekávat syndrom ovariální hyperstimulace (OHSS), který je popsán v bodě 4 „Závažné nežádoucí účinky u žen“ K OHSS však může dojít jen po současném podání hCG [viz také bod 2 „Syndrom ovariální hyperstimulace (OHSS)“].

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Ovaleap

Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku. Jakmile to zjistíte, poraďte se se svým lékařem.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Důležité nežádoucí účinky

Závažné nežádoucí účinky u žen a mužů

• Alergické reakce, jako je kožní vyrážka, vyvýšené svědivé plochy na kůži a závažné alergické reakce se slabostí, poklesem krevního tlaku, problémy s dýcháním a otokem obličeje byly hlášeny velmi vzácně (mohou se vyskytnout až u 1 z 10 000 osob). Pokud si myslíte, že máte tento typ reakce, musíte ihned ukončit užívání injekcí Ovaleap a vyhledat lékařskou pomoc.

Závažné nežádoucí účinky u žen

Bolest v podbřišku v kombinaci s nevolností nebo zvracením může být příznakem tzv. syndromu ovariální hyperstimulace (OHSS). To může znamenat, že vaječníky reagovaly na léčbu nadměrně a vytvořily se velké vaječníkové cysty [viz též bod 2 „Syndrom ovariální hyperstimulace (OHSS)“]. Takový nežádoucí účinek je častý (může se vyskytnout až u 1 z 10 osob).

OHSS může být závažný s jasně zvětšenými vaječníky, sníženou tvorbou moči, přírůstkem tělesné hmotnosti, dýchacími potížemi a případně hromaděním tekutiny v břiše nebo v hrudníku. Takový nežádoucí účinek je méně častý (může se vyskytnout až u 1 ze 100 osob).

Vzácně mohou být s OHSS spojeny komplikace v podobě přetočení vaječníku nebo vzniku krevní sraženiny (mohou se vyskytnout až u 1 z 1 000 osob).

Ve velmi vzácných případech se mohou objevit komplikace spojené se vznikem krevních sraženin (tromboembolické příhody) nezávisle na OHSS (mohou se vyskytnout až u 1 z 10 000 osob). Ty pak mohou způsobovat například bolest na hrudi, dušnost, mozkovou cévní příhodu nebo srdeční infarkt [viz též bod 2 „Syndrom ovariální hyperstimulace (OHSS)“].

Zpozorujete-li jakýkoli z výše uvedených nežádoucích účinků, obraťte se ihned na svého lékaře, který Vás možná požádá, abyste přestal(a) přípravek Ovaleap používat.

Další nežádoucí účinky u žen

Velmi časté (mohou se vyskytnout u více než 1 z 10 osob)

• Místní reakce v místě aplikace injekce, jako je bolest, zarudnutí, vznik krevní podlitiny, otok nebo podráždění

• Bolest hlavy

• Váčky s tekutinou na vaječnících (ovariální cysty)

Časté (mohou se vyskytnout až u 1 z 10 osob)

• Bolest břicha

• Nadýmání

• Křeče v břiše

• Pocit nevolnosti

• Zvracení

• Průjem

Velmi vzácné (mohou se vyskytnout až u 1 z 10 000 osob)

• Může se Vám zhoršit astma.

Další nežádoucí účinky u mužů

Velmi časté (mohou se vyskytnout u více než 1 z 10 osob)

• Místní reakce v místě vpichu, např. bolest, zarudnutí, vznik krevní podlitiny, otok nebo podráždění

Časté (mohou se vyskytnout až u 1 z 10 osob)

• Otékání žil nad varlaty nebo za nimi (varikokéla)

• Zvětšení prsů

• Akné

• Přibývání hmotnosti

Velmi vzácné (mohou se vyskytnout až u 1 z 10 000 osob)

• Může se Vám zhoršit astma.

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Ovaleap uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku a vnější krabičce za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte v chladničce (2 °C-8 °C).

Chraňte před mrazem.

Uchovávejte zásobní vložku ve vnější krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Před otevřením a během doby použitelnosti může být tento přípravek uchováván po dobu až 3 měsíců bez opětovného uchovávání v chladničce. Neuchovávejte při teplotě nad 25 °C. Pokud není přípravek po 3 měsících spotřebován, musí být zlikvidován.

Používaná zásobní vložka v peru může být uchovávána po dobu maximálně 28 dnů. Neuchovávejte při teplotě nad 25 °C. Zapište si datum prvního použití do deníku pacienta, který bude poskytnut s perem Ovaleap Pen.

Nasaďte víčko pera zpátky na pero Ovaleap Pen po každé injekci, aby byla zásobní vložka chráněna před světlem.

Nepoužívejte tento přípravek, pokud si všimnete, že je zakalený nebo pokud obsahuje částečky.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Ovaleap obsahuje

- Léčivou látkou je follitropinum alfa.

Ovaleap 300 IU/0,5 ml: Jedna zásobní vložka obsahuje 300 IU (ekvivalent 22 mikrogramů) folitropinu alfa v 0,5 ml injekčního roztoku.

- Ovaleap 450 IU/0,75 ml: Jedna zásobní vložka obsahuje 450 IU (ekvivalent 33 mikrogramů) folitropinu alfa v 0,75 ml injekčního roztoku.

- Ovaleap 900 IU/1,5 ml: Jedna zásobní vložka obsahuje 900 IU (ekvivalent 66 mikrogramů) folitropinu alfa v 1,5 ml injekčního roztoku.

Jeden ml roztoku obsahuje 600 IU (ekvivalent 44 mikrogramů) follitropinum alfa.

- Dalšími složkami jsou dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného, hydroxid sodný (2 M) (na úpravu pH), mannitol, methionin, polysorbát 20, benzylalkohol, benzalkonium chlorid, voda na injekce.

Jak přípravek Ovaleap vypadá a co obsahuje toto balení

Ovaleap je injekční roztok (injekce). Ovaleap je čirý a bezbarvý roztok.

Ovaleap 300 IU/0,5 ml je k dispozici v baleních obsahujících 1 zásobní vložku a 10 injekčních jehel. Ovaleap 450 IU/0,75 ml je k dispozici v baleních obsahujících 1 zásobní vložku a 10 injekčních jehel. Ovaleap 900 IU/1,5 ml je k dispozici v baleních obsahujících 1 zásobní vložku a 20 injekčních jehel.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci

Teva B.V.

Swensweg 5 2031GA Haarlem Nizozemsko

Výrobce

Teva Biotech GmbH DornierstraBe 10 89079 Ulm Německo

Teva Pharmaceuticals Europe B.V. Swensweg 5 2031 GA Haarlem Nizozemsko

Teva Operations Poland Sp. z o.o. ul. Mogilska 80 31-546 Kraków Polsko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

Belgie/Belgique/Belgien

Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG Tél/Tel: +32 3 820 73 73

BtnrapHH

TeBa OapMacroTHKMC Etnrapnn EOOfl Ten: +359 2 489 95 82

Česká republika

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.

Tel: +420 251 007 111

Danmark

Teva Denmark A/S Tlf: +45 44 98 55 11

Deutschland

TEVA GmbH Tel: +49 731 402 08

Lietuva

UAB "Sicor Biotech"

Tel: +370 5 266 0203

Luxembourg/Luxemburg

Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG,

Belgique/Belgien

Tél/Tel: +32 3 820 73 73

Magyarország

Teva Gyógyszergyár Zrt.

Tel.: +36 1 288 64 00

Malta

Teva Pharmaceuticals Ireland, L-Irlanda Tel: +353 51 321740

Nederland

Teva Nederland B.V.

Tel: +31 800 0228 400

Eesti Norge

UAB "Sicor Biotech" Eesti filiaal Teva Norway AS

Tel: +372 661 0801 Tlf: +47 66 77 55 90

EXláSa

Teva EAAág A.E.

Osterreich

ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH

Tel: +43 1 97 007 Polska

Tr(k: +30 210 72 79 099 Espaňa

Teva Pharma, S.L.U.

Tél: +34 91 387 32 80

France

Teva Santé

Tél: +33 1 55 91 78 00 Hrvatska

Pliva Hrvatska d.o.o.

Tel: +385 1 37 20 000

Ireland

Teva Pharmaceuticals Ireland Tel: +353 51 321740

Ísland

Teva Finland, Finnland Sími: +358 20 180 5900

Italia

Teva Italia S.r.l.

Tel: +39 02 89 17 98 1

Kúrcpog

Teva EÍlág A.E., EÍÍáSa TnÍ: +30 210 72 79 099

Latvija

UAB "Sicor Biotech" filiale Latvija Tel: +371 673 23 666

Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.

Tel.: +48 22 345 93 00

Portugal

Teva Pharma - Produtos Farmaceuticos, Lda Tel: +351 21 476 75 50

Románia

Teva Pharmaceuticals S.R.L Tel: +40 21 230 65 24

Slovenija

Pliva Ljubljana d.o.o.

Tel: +386 1 58 90 390

Slovenská republika

TEVA Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.

Tel: +421 2 57 26 79 11

Suomi/Finland

Teva Finland

Puh/Tel: +358 20 180 5900 Sverige

Teva Sweden AB Tel: +46 42 12 11 00

United Kingdom

Teva UK Limited Tel: +44 1977 628500

Tato příbalová informace byla naposledy revidována {měsíc RRRR}.

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.